DE102010063127A1 - Liquid, orally administrable pharmaceutical compositions containing 5-chloro-N - ({(5S) -2-oxo-3- [4- (3-oxo-4-morpholinyl) -phenyl] -1,3-oxazolidin-5-yl } -methyl) -2-thiophenecarboxamide - Google Patents

Liquid, orally administrable pharmaceutical compositions containing 5-chloro-N - ({(5S) -2-oxo-3- [4- (3-oxo-4-morpholinyl) -phenyl] -1,3-oxazolidin-5-yl } -methyl) -2-thiophenecarboxamide Download PDF

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft flüssige pharmazeutische Zusammensetzungen, die 5-Chlor-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl)-phenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl}-methyl)-2-thiophencarboxamid enthalten, deren Herstellung und ihre Verwendung zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Erkrankungen.The present invention relates to liquid pharmaceutical compositions containing 5-chloro-N - ({(5S) -2-oxo-3- [4- (3-oxo-4-morpholinyl) phenyl] -1,3-oxazolidine-5 -yl} -methyl) -2-thiophencarboxamide contain, their preparation and their use for the prophylaxis and / or treatment of diseases.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft flüssige, oral applizierbare pharmazeutische Zusammensetzungen, die 5-Chlor-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl)-phenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl}-methyl)-2-thiophencarbox-amid enthalten, deren Herstellung und ihre Verwendung zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Erkrankungen.The present invention relates to liquid, orally administrable pharmaceutical compositions containing 5-chloro-N - ({(5S) -2-oxo-3- [4- (3-oxo-4-morpholinyl) -phenyl] -1,3- oxazolidin-5-yl} -methyl) -2-thiophenecarboxamide, their preparation and their use for the prophylaxis and / or treatment of diseases.

Die Verbindung 5-Chlor-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl)-phenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl}-methyl)-2-thiophencarboxamid ist aus WO 01/47919 bekannt und entspricht der Formel (I)

Figure 00010001
The compound 5-chloro-N - ({(5S) -2-oxo-3- [4- (3-oxo-4-morpholinyl) -phenyl] -1,3-oxazolidin-5-yl} -methyl) - 2-thiophenecarboxamide is off WO 01/47919 known and corresponds to the formula (I)
Figure 00010001

Die Verbindung der Formel (I) ist ein niedermolekularer, oral applizierbarer Inhibitor des Blutgerinnungsfaktors Xa, der zur Prophylaxe und/oder Behandlung verschiedener thromboembolischer Erkrankungen eingesetzt werden kann, insbesondere von Herzinfakt, Angina Pectoris (eingeschlossen instabile Angina), Reokklusionen und Restenosen nach einer Angioplastie oder aortokoronarem Bypass, Hirnschlag, transitorischen ischämischen Attacken, peripheren arteriellen Verschlusskrankheiten, Lungenembolien oder tiefen venösen Thrombosen, wie in WO 01/47919 beschrieben. Die Verbindung der Formel (I) ist bekannt unter dem INN Rivaroxaban oder dem Handelsnamen Xarelto®.The compound of the formula (I) is a low molecular weight, orally applicable inhibitor of the blood coagulation factor Xa, which can be used for the prophylaxis and / or treatment of various thromboembolic disorders, in particular cardiac infarction, angina pectoris (including unstable angina), reocclusions and restenosis after angioplasty or aortocoronary bypass, stroke, transient ischemic attacks, peripheral arterial occlusive disease, pulmonary embolism or deep venous thrombosis, as in WO 01/47919 described. The compound of formula (I) is known under the INN rivaroxaban or the trade name Xarelto ®.

Wenn im folgenden von der Verbindung der Formel (I) die Rede ist, so sind damit alle Kristallmodifikationen und die amorphe Form von 5-Chlor-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl)-phenyl]1,3-oxazolidin-5-yl}-methyl)-2-thiophencarboxamid sowie die jeweiligen Hydrate, Solvate und Co-Kristallisate, wie in WO 2009/149851 beschrieben, mit umfasst.When the following is the compound of formula (I), so are all crystal modifications and the amorphous form of 5-chloro-N - ({(5S) -2-oxo-3- [4- (3-oxo 4-morpholinyl) -phenyl] 1,3-oxazolidin-5-yl} -methyl) -2-thiophenecarboxamide and the respective hydrates, solvates and co-crystallizates, as in WO 2009/149851 described, comprising.

Bei der Formulierungsentwicklung sind die physikalisch-chemischen und biologischen Eigenschaften der Verbindung der Formel (I) zu berücksichtigen, beispielsweise die schlechte Wasserlöslichkeit (ca. 7 mg/L; 25°C) und der relativ hohe Schmelzpunkt von ca. 230°C der Verbindung der Formel (I) in der Kristallmodifikation, in der die Verbindung der Formel (I) bei der Herstellung nach dem in WO 01/47919 unter Beispiel 44 beschriebenen Verfahren erhalten wird und die im folgenden als Modifikation I bezeichnet wird.When developing the formulation, the physicochemical and biological properties of the compound of formula (I) must be taken into consideration, for example the poor water solubility (about 7 mg / L, 25 ° C) and the relatively high melting point of about 230 ° C of the compound of the formula (I) in the crystal modification in which the compound of the formula (I) is produced in the preparation according to the method described in WO 01/47919 obtained under Example 44 and which is referred to as modification I below.

Aufgrund der schlechten Wasserlöslichkeit können sich Schwierigkeiten wie eine unzureichende Bioverfügbarkeit sowie eine erhöhte biologische Variabilität der Absorptionsrate ergeben.Due to poor water solubility, difficulties such as inadequate bioavailability and increased biological variability of the absorption rate may result.

Um die Bioverfügbarkeit zu verbessern wurden verschiedene Entwicklungskonzepte verfolgt:
WO 2005/060940 beschreibt, wie durch eine spezielle Behandlung der Oberfläche der Verbindung der Formel (I) im Rahmen der Feuchtgranulierung und die Verwendung dieser Verbindung in hydophilisierter Form bei der Herstellung von festen, oral applizierbaren pharmazeutischen Zusammensetzungen eine signifikante Erhöhung der oralen Bioverfügbarkeit erreicht wird. Hier ist die Tablette B aus WO 2005/060940 zu betrachten.In order to improve the bioavailability different development concepts were pursued:
WO 2005/060940 describes how a significant increase in oral bioavailability is achieved by a special treatment of the surface of the compound of formula (I) in the context of wet granulation and the use of this compound in hydophilized form in the preparation of solid, orally administrable pharmaceutical compositions. Here is the tablet B off WO 2005/060940 consider.

WO 2007/039122 beschreibt schnellfreisetzende Darreichungsformen, die die Verbindung der Formel (I) in amorpher Form oder einer semi-stabilen Kristallmodifikation enthalten. Die Verwendung dieser Modifikationen rühren zu einer verbesserten Löslichkeit und Bioverfügbarkeit. WO 2007/039122 describes fast-release dosage forms containing the compound of formula (I) in amorphous form or a semi-stable crystal modification. The use of these modifications results in improved solubility and bioavailability.

WO 2010/003641 beschreibt die Verbesserung der Freisetzung der Verbindung der Formel (I) aus pharmazeutischen Zusammensetzungen, die neben der Verbindung der Formel (I), einen Lösungsvermittler und einen Pseudoemulgator als Hilfsstoffe enthalten. Die beschriebenen Zusammensetzungen werden einerseits zu Tabletten verarbeitet oder als Granulate beziehungsweise Pellets in Sachets oder Kapseln abgefüllt. WO 2010/003641 describes the improvement of the release of the compound of the formula (I) from pharmaceutical compositions which contain, in addition to the compound of the formula (I), a solubilizer and a pseudo-emulsifier as adjuvants. On the one hand, the compositions described are processed into tablets or filled into sachets or capsules as granules or pellets.

Alle beschriebenen, schnellfreisetzenden Zusammensetzungen haben den Nachteil, dass es sich um feste, orale Zusammensetzungen wie Tabletten oder Kapseln handelt. Kinder, ältere Menschen und körperlich beeinträchtigte Personen haben Schwierigkeiten, feste Darreichungsformen wie Tabletten oder Kapseln ganz zu schlucken.All described fast-release compositions have the disadvantage that they are solid, oral compositions such as tablets or capsules. Children, elderly and physically disabled people have difficulty swallowing solid dosage forms such as tablets or capsules altogether.

Andererseits sind die beschriebenen Zusammensetzungen Granulate und Pellets in Sachets, die zwar leichter zu schlucken, aber nicht einfach nach den jeweiligen Körpermaßen der Patienten, insbesondere von Kinder, flexibel zu dosieren sind. On the other hand, the compositions described are granules and pellets in sachets which, although easier to swallow, are not easily dosed flexibly according to the respective body measurements of the patients, especially children.

Anders als Tabletten können flüssige Zusammensetzungen leicht geschluckt werden. Die Leichtigkeit des Schlucken fördert bei vielen Patienten zusätzlich die Einhaltung der ärztlichen Anweisungen.Unlike tablets, liquid compositions can be easily swallowed. The ease of swallowing in many patients also promotes compliance with medical advice.

Eine Anforderung an die flüssige Zusammensetzung ist es, die durch die Tablette erzielte Bioverfügbarkeit in Form und Höhe der Blutspiegel nachzuempfinden.One requirement of the liquid composition is to sense the bioavailability in the form and level of blood levels achieved by the tablet.

In flüssigen, oral applizierbaren pharmazeutischen Zusammensetzungen kann der Wirkstoff gelöst oder als Suspension vorliegen.In liquid, orally administrable pharmaceutical compositions, the active ingredient may be dissolved or present as a suspension.

Flüssige Suspensionen haben oft ein Stabilitätsproblem dahingehend, den Wirkstoff in Suspension zu halten. Bei Suspensionen besteht die Gefahr einer Sedimentation des Wirkstoffes, was zu einem Konzentrationsgefälle innerhalb des Behältnisses und zu Über- oder Unterdosierung führen kann.Liquid suspensions often have a stability problem in keeping the active ingredient in suspension. For suspensions, there is a risk of sedimentation of the drug, which can lead to a concentration gradient within the container and to over or under dosing.

Eine Schwierigkeit bei Suspensionen aus schwer löslichen Wirkstoffen ergibt sich aus der Tatsache, dass sich die winzigen Partikel über die vorhandene wenn auch sehr geringe Löslichkeit des Wirkstoffes in Wasser in der Kristallform und in der Größe verändern können. Das kann durch Kristallwachstum einerseits oder durch Veränderung der polymorphen Form der suspendierten Kristalle andererseits zu Problemen bei der Erhaltung der Bioverfügbarkeit führen.One difficulty with suspensions of poorly soluble active ingredients arises from the fact that the minute particles may change in the crystal form and in size due to the presence, albeit very low, solubility of the active ingredient in water. On the other hand, this can lead to problems in maintaining bioavailability by crystal growth on the one hand or by changing the polymorphic form of the suspended crystals on the other hand.

Pharmazeutische Suspensionen sollten fließfähig sein, damit die Dosis leicht und genau abgetrennt und appliziert werden kann. Damit ist für die Viskosität der Zubereitung eine Obergrenze vorhanden und damit eine Begrenzung der Menge an einzusetzenden Hilfsstoffen.Pharmaceutical suspensions should be flowable so that the dose can be easily and accurately separated and applied. This is an upper limit for the viscosity of the preparation and thus a limit on the amount of auxiliary substances to be used.

Unter Berücksichtigung der beschriebenen Schwierigkeiten ist es erforderlich ein System zu entwickeln, das eine ausreichende. Stabilität durch Minimierung der Sedimentation gewährleistet.Taking into account the difficulties described, it is necessary to develop a system that has a sufficient. Stability ensured by minimizing sedimentation.

Eine besondere Schwierigkeit bei der Entwicklung von Darreichungsformen für Kinder ist die Auswahl geeigneter Hilfsstoffe. Gerade einige solubilisierende Stoffe werden als kritisch gesehen und sollten vermieden werden. Natürliche Gummen wie Carageenan, Alginate, Tragacanth, Acacia gummi, wie in WO 2010/003641 als Pseudoemulsifier beschrieben, können allergische Reaktionen auslösen. Natriumlaurylsulfat wird ebenso kritisch gesehen.A particular difficulty in the development of dosage forms for children is the selection of suitable excipients. Especially some solubilizing substances are considered critical and should be avoided. Natural gums such as Carageenan, Alginate, Tragacanth, Acacia gum, as in WO 2010/003641 described as Pseudoemulsifier, can cause allergic reactions. Sodium lauryl sulfate is also viewed critically.

Ein weit verbreitetes Problem bei flüssigen Darreichungsformen ist der unangenehme Geschmack des Wirkstoffes und/oder verschiedener Hilfsstoffe, der sich manifestiert, wenn er in flüssiger Form vorliegt. Meist wird der Geschmack mit einem Süßstoff beziehungsweise Zucker oder einem Aroma überdeckt, das den bitteren oder unangenehmen Geschmack überwinden soll.A common problem with liquid dosage forms is the unpleasant taste of the active ingredient and / or various excipients which manifests itself when in liquid form. Mostly the taste is covered with a sweetener or sugar or a flavor, which should overcome the bitter or unpleasant taste.

Überraschenderweise wurde für die Verbindung der Formel (I) eine flüssige, oral applizierbare pharmazeutische Zusammensetzung gefunden, die sich als Darreichungsform besonders für geriatrische und pädiatrische Patienten eignet, d. h. für Kinder, ältere Menschen und körperlich beeinträchtigte Personen. Es handelt sich dabei um eine Suspension der Verbindung der Formel (I), die physikochemisch stabil ist. Die flüssige, oral applizierbare pharmazeutische Zusammensetzung zeigt gleichzeitig eine der Tablette B aus WO 2005/060940 entsprechende hohe Bioverfügbarkeit.Surprisingly, a liquid, orally administrable pharmaceutical composition was found for the compound of formula (I), which is suitable as a dosage form especially for geriatric and pediatric patients, ie for children, the elderly and physically disabled persons. It is a suspension of the compound of formula (I), which is physicochemically stable. The liquid, orally administrable pharmaceutical composition simultaneously displays one of the tablet B. WO 2005/060940 corresponding high bioavailability.

Weiterhin zeigt sich, dass die flüssige, oral applizierbare pharmazeutische Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung auch ohne Zuhilfenahme der in WO 2005/060940 und WO 2010/003641 beschriebenen solubilisierenden Hilfsstoffe, wie Carageenan, Alginate, Tragacanth, Acacia gummi, eine schnelle Freisetzung und ausreichende Bioverfügbarkeit aufweist.Furthermore, it is found that the liquid, orally administrable pharmaceutical composition of the present invention also without the aid of in WO 2005/060940 and WO 2010/003641 described solubilizing adjuvants such as carageenan, alginates, tragacanth, acacia rubber, a fast release and sufficient bioavailability.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist eine flüssige, oral applizierbare pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend 5-Chlor-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl)-phenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl}-methyl)-2-thiophencarboxamid (I).The present invention is a liquid, orally administrable pharmaceutical composition containing 5-chloro-N - ({(5S) -2-oxo-3- [4- (3-oxo-4-morpholinyl) -phenyl] -1,3 -oxazolidin-5-yl} -methyl) -2-thiophenecarboxamide (I).

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist eine flüssige, oral applizierbare pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend

  • (a) 5-Chlor-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl)-phenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl}-methyl)-2-thiophencarboxamid (I),
  • (b) mindestens eine verdickende und strukturgebende Komponente,
  • (c) mindestens ein Konservierungsmittel,
  • (d) gegebenenfalls Süßstoff oder Zucker,
  • (e) gegebenenfalls Aroma,
  • (f) gegebenenfalls mindestens einen pH-Regulator, und
  • (g) gegebenenfalls Xanthangummi.
The present invention is a liquid, orally administrable pharmaceutical composition containing
  • (a) 5-chloro-N - ({(5S) -2-oxo-3- [4- (3-oxo-4-morpholinyl) -phenyl] -1,3-oxazolidin-5-yl} -methyl) 2-thiophenecarboxamide (I),
  • (b) at least one thickening and structuring component,
  • (c) at least one preservative,
  • (d) optionally sweetener or sugar,
  • (e) optionally aroma,
  • (f) optionally at least one pH regulator, and
  • (g) optionally xanthan gum.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist eine flüssige, oral applizierbare pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend 5-Chlor-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl)-phenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl}-methyl)-2-thiophencarboxamid (I), die die Verbindung der Formel (I) schnell freisetzt. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind schnellfreisetzende pharmazeutische Zusammensetzungen insbesondere solche, die gemäß USP-Freisetzungsmethode mit Apparatur 2 (Paddle), wie im experimentellen Teil unter In-vitro Freisetzung beschrieben, einen Q-Wert (30 Minuten) von 75% besitzen.The present invention is a liquid, orally administrable pharmaceutical composition containing 5-chloro-N - ({(5S) -2-oxo-3- [4- (3-oxo-4-morpholinyl) -phenyl] -1,3 -oxazolidin-5-yl} -methyl) -2-thiophenecarboxamide (I), which rapidly releases the compound of formula (I). In the context of the present invention, fast-release pharmaceutical compositions are in particular those which have a Q value (30 minutes) of 75% according to USP release method with apparatus 2 (paddle), as described in the experimental part with in vitro release.

Bevorzugt ist eine flüssige, oral applizierbare pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend 5-Chlor-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl)-phenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl}-methyl)-2-thiophencarboxamid (I), dadurch gekennzeichnet, dass 80% der Verbindung der Formel (I) über einen Zeitraum von maximal 2 Stunden gemäß USP-Freisetzungsmethode mit Apparatur 2 (Paddle; 50 UpM) freigesetzt werden.Preference is given to a liquid, orally administrable pharmaceutical composition containing 5-chloro-N - ({(5S) -2-oxo-3- [4- (3-oxo-4-morpholinyl) -phenyl] -1,3-oxazolidine 5-yl) -methyl) -2-thiophenecarboxamide (I), characterized in that 80% of the compound of the formula (I) is released over a period of not more than 2 hours according to the USP release method with apparatus 2 (paddle, 50 rpm) ,

In einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung werden 80% der Verbindung der Formel (I) in einem Zeitraum von maximal 30 Minuten gemäß USP-Freisetzungsmethode mit Apparatur 2 (Paddle; 50 UpM) freigesetzt.In a preferred embodiment of the present invention, 80% of the compound of formula (I) is released in a period of a maximum of 30 minutes according to USP release method with apparatus 2 (paddle, 50 rpm).

In einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist die flüssige, oral applizierbare pharmazeutische Zusammensetzung eine Suspension.In a preferred embodiment of the present invention, the liquid, orally administrable pharmaceutical composition is a suspension.

In einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist die flüssige, oral applizierbare pharmazeutische Zusammensetzung eine stabile, wässrige Suspension.In a preferred embodiment of the present invention, the liquid, orally administrable pharmaceutical composition is a stable, aqueous suspension.

Flüssige, oral applizierbare pharmazeutische Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung umfassen Suspensionstrockensäfte und Suspensionsfertigsäfte.Liquid, orally administrable pharmaceutical compositions of the present invention include suspension dry squeezes and final suspension juices.

In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist die flüssige, oral applizierbare pharmazeutische Zusammensetzung eine stabile, wässrige Suspension, die durch Süßstoffe oder Zucker und Aromen einen angenehmen Geschmack erhält.In a further preferred embodiment of the present invention, the liquid, orally administrable pharmaceutical composition is a stable, aqueous suspension which is given a pleasant taste by sweeteners or sugars and flavors.

Die flüssige, oral applizierbare pharmazeutische Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung eignet sich besonders als Darreichungsform für geriatrische und pädiatrische Patienten, d. h. für Kinder, ältere Menschen und körperlich beeinträchtigte Personen.The liquid, orally administrable pharmaceutical composition of the present invention is particularly useful as a dosage form for geriatric and pediatric patients, i. H. for children, the elderly and physically disabled persons.

Die flüssige, oral applizierbare pharmazeutische Zusammensetzung kann mit handelsüblichen Dosierpipetten exakt dosiert und entsprechend der jeweiligen Körpermaße flexibel dosiert werden.The liquid, orally administrable pharmaceutical composition can be precisely dosed with commercially available dosing pipettes and dosed flexibly according to the respective body dimensions.

Die flüssige, oral applizierbare pharmazeutische Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung kann auch bei früh- und neugeborenen Kinder angewendet werden, indem sie über eine Nasensonde appliziert wird.The liquid, orally administrable pharmaceutical composition of the present invention may also be applied to premature and newborn infants by application via a nasogastric tube.

In einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird 5-Chlor-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl)-phenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl}-methyl)-2-thiophencarboxamid (I) in kristalliner Form eingesetzt.In a preferred embodiment of the present invention, 5-chloro-N - ({(5S) -2-oxo-3- [4- (3-oxo-4-morpholinyl) -phenyl] -1,3-oxazolidine-5- yl} -methyl) -2-thiophenecarboxamide (I) used in crystalline form.

In einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird 5-Chlor-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl)-phenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl}-methyl)-2-thiophencarboxamid (I) in mikronisierter Form eingesetzt. Die Verbindung der Formel (I) besitzt dabei vorzugsweise eine mittlere Partikelgröße X50 kleiner 10 μm, insbesondere zwischen 1 und 8 μm sowie X90 (90%-Anteil) kleiner 20 μm, insbesondere kleiner 15 μm.In a preferred embodiment of the present invention, 5-chloro-N - ({(5S) -2-oxo-3- [4- (3-oxo-4-morpholinyl) -phenyl] -1,3-oxazolidine-5- yl} -methyl) -2-thiophenecarboxamide (I) in micronized form. The compound of the formula (I) preferably has an average particle size X 50 of less than 10 μm, in particular of between 1 and 8 μm, and X 90 (90% proportion) of less than 20 μm, in particular less than 15 μm.

Die Verbindung der Formel (I) liegt in der erfindungsgemäßen flüssigen, oral applizierbaren pharmazeutischen Zusammensetzung in einer Konzentration von 0.01 bis 10% vor, vorzugsweise in einer Konzentration von 0.05 bis 2%, bezogen auf die Gesamtmasse der pharmazeutischen Zusammensetzung. Die Menge der Verbindung der Formel (I) in der flüssigen, oral applizierbaren pharmazeutischen Zusammensetzung beträgt vorzugsweise 0.5 bis 30 mg.The compound of the formula (I) is present in the liquid, orally administrable pharmaceutical composition according to the invention in a concentration of 0.01 to 10%, preferably in a concentration of 0.05 to 2%, based on the total mass of the pharmaceutical composition. The amount the compound of the formula (I) in the liquid, orally administrable pharmaceutical composition is preferably 0.5 to 30 mg.

Die erfindungsgemäße flüssige, oral applizierbare pharmazeutische Zusammensetzung enthält als suspendierendes System, mindestens eine verdickende und strukturgebende Komponente. Die verdickende und strukturgebende Komponente besteht beispielsweise aus hydrophilen wasserlöslichen Polymeren wie Hydrokolloiden, quellenden oder gelierenden Polymeren. Beispiele geeigneter Hydrokolloide sind modifizierte Stärke, Hydroxyethylcellulose, Methylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Dextrane, Polyvinylpyrollidone, cellulosehaltige Polymere wie mikrokristalline Cellulose, Carboxymethylcellulose und Derivate und Kombinationen davon, ist darauf aber nicht beschränkt.The liquid, orally administrable pharmaceutical composition according to the invention contains, as a suspending system, at least one thickening and structuring component. The thickening and structuring component consists for example of hydrophilic water-soluble polymers such as hydrocolloids, swelling or gelling polymers. Examples of suitable hydrocolloids are, but are not limited to, modified starch, hydroxyethyl cellulose, methyl cellulose, hydroxypropylmethyl cellulose, dextranes, polyvinyl pyrollidones, cellulosic polymers such as microcrystalline cellulose, carboxymethyl cellulose and derivatives and combinations thereof.

Eine bevorzugte Ausführungsform enthält eine Kombination aus mikrokristalliner Cellulose und Carboxymethylcellulose (Mikrokristallines Cellulose Gel) vom Typ Mikrokristallines Cellulose Gel 591, Mikrokristallines Cellulose Gel 611 oder Mikrokristallines Cellulose Gel 811, wie sie zum Beispiel kommerziell von FMC Corp. (Fond Machinery and Chemical Corporation) als Avicel RC-591 oder Avicel CL-611 oder von JRS Pharma (J. Rettenmaier und Söhne) als Vivapur MCG 591 oder Vivapur MCG 611 oder Vivapur MCG 811 erhältlich ist.A preferred embodiment contains a combination of microcrystalline cellulose and carboxymethylcellulose (microcrystalline cellulose gel) of the type Microcrystalline Cellulose Gel 591, Microcrystalline Cellulose Gel 611 or Microcrystalline Cellulose Gel 811, for example as commercially available from FMC Corp. (Fond Machinery and Chemical Corporation) as Avicel RC-591 or Avicel CL-611 or JRS Pharma (J. Rettenmaier and Sons) as Vivapur MCG 591 or Vivapur MCG 611 or Vivapur MCG 811 is available.

Die verdickenden und strukturgebenden Komponenten werden in Konzentrationen von 0.1 bis 15%, bevorzugt zwischen 0.5 und 5% eingesetzt, bezogen auf die Gesamtmasse der pharmazeutischen Zusammensetzung. Eine bevorzugte Ausführungsform enthält 1.5 bis 2.5% mikrokristallines Cellulose Gel.The thickening and structuring components are used in concentrations of 0.1 to 15%, preferably between 0.5 and 5%, based on the total mass of the pharmaceutical composition. A preferred embodiment contains 1.5 to 2.5% microcrystalline cellulose gel.

Um die erfindungsgemäße flüssige, oral applizierbare pharmazeutische Zusammensetzung wohlschmeckend und auch für Kinder angenehm zu machen, enthält die erfindungsgemäße flüssige, oral applizierbare pharmazeutische Zusammensetzung gegebenenfalls Süßstoffe oder Zucker. Als Süßstoffe eignen sich Sucralose, Saccharin, Natrium-, Kalium- oder Calciumsaccharin, Kaliumacesulfam, Neotam, Alitam Glycyrrhizin oder Thaumatin. Als Zucker eignen sich Glukose, Mannitol, Fruktose, Saccharose, Maltose, Maltitol, Galaktose, Sorbitol, Xylitol. Die Konzentration von Süßstoffen bewegt sich im Bereich von 0 bis 0.5%, insbesondere im Bereich von 0 bis 0.2%, bezogen auf die Gesamtmasse der pharmazeutischen Zusammensetzung. Bevorzugt wird Sucralose in einer Konzentration von 0.01% verwendet. Die Konzentration der Zucker bewegt sich im Bereich von 0 bis 65%, vorzugsweise im Bereich von 0 bis 40%, bezogen auf die Gesamtmasse der pharmazeutischen Zusammensetzung. Bevorzugt wird Sorbitol in einer Konzentration von 24% eingesetzt.In order to make the liquid, orally administrable pharmaceutical composition according to the invention palatable and also pleasant to children, the liquid, orally administrable pharmaceutical composition according to the invention optionally contains sweeteners or sugars. Suitable sweeteners are sucralose, saccharin, sodium, potassium or calcium saccharin, potassium acesulfame, neotame, alitame glycyrrhizin or thaumatin. Suitable sugars are glucose, mannitol, fructose, sucrose, maltose, maltitol, galactose, sorbitol, xylitol. The concentration of sweeteners is in the range of 0 to 0.5%, in particular in the range of 0 to 0.2%, based on the total mass of the pharmaceutical composition. Preferably, sucralose is used at a concentration of 0.01%. The concentration of sugars is in the range of 0 to 65%, preferably in the range of 0 to 40%, based on the total mass of the pharmaceutical composition. Preferably sorbitol is used in a concentration of 24%.

Zusätzlich kommen gegebenenfalls Aromen zum Einsatz. Geeignete Aromen beinhalten natürliche und künstliche Aromastoffe und sind oft komplexe Gemische aus chemischen Substanzen, die in einem inerten Medium gelöst oder dispergiert sind. Mögliche Geschmacksrichtungen für Zusammensetzungen, die auch für Kinder geeignet erscheinen, sind unter anderem Vanille, Fruchtkomponenten wie Banane, Erdbeere, Himbeere, Tutti Frutti oder ein geschmacksmaskierendes Aroma, wie beispielsweise Aroma Masking Flavour der Firma Givaudan. Diese Aromen werden als Lösungen oder Dispersionen in geringen Mengen eingesetzt, die einen angenehmen Geruch und Geschmack gewährleisten. Der Gehalt an Aromen liegt im Bereich von 0 bis 2%, insbesondere im Bereich von 0 bis 1%, bezogen auf die Gesamtmasse der pharmazeutischen Zusammensetzung. Bevorzugt wird das Aroma Masking Flavour der Firma Givaudan in einer Konzentration von 0.1% eingesetzt.In addition, flavors are optionally used. Suitable flavors include natural and artificial flavors and are often complex blends of chemical substances dissolved or dispersed in an inert medium. Possible flavors for compositions that also appear to be suitable for children include vanilla, fruit components such as banana, strawberry, raspberry, tutti frutti or a taste-masking aroma, such as flavor masking flavor of Givaudan. These aromas are used as solutions or dispersions in small quantities, which ensure a pleasant smell and taste. The content of flavors is in the range of 0 to 2%, in particular in the range of 0 to 1%, based on the total mass of the pharmaceutical composition. Preferably, the flavor masking flavor of Givaudan company is used in a concentration of 0.1%.

Eine Verbesserung des Geschmacks kann gegebenenfalls durch Zugabe von pH-Regulatoren erreicht werden. Zur Einstellung eines leicht sauren pH-Wertes kommen Stoffe, wie unter anderem Zitronensäure, Weinsäure und/oder Ascorbinsäure zum Einsatz. Vorzugsweise wird der pH-Wert auf 3 bis 6 eingestellt, insbesondere auf pH 3 bis 5. Bevorzugt wird der pH-Wert auf 3.5 bis 5 eingestellt. Bevorzugt wird Zitronensäure bei einem pH-Wert von 4 verwendet.An improvement of the taste can optionally be achieved by adding pH regulators. To set a slightly acidic pH, substances such as citric acid, tartaric acid and / or ascorbic acid are used. Preferably, the pH is adjusted to 3 to 6, in particular to pH 3 to 5. Preferably, the pH is adjusted to 3.5 to 5. Preferably, citric acid is used at a pH of 4.

In einer besonders bevorzugten Form kann in die erfindungsgemäße flüssige, oral applizierbare pharmazeutische Zusammensetzung Xanthangummi gegebenenfalls integriert werden. Die Konzentration an Xanthangummi liegt im Bereich von 0 bis 2%, insbesondere im Bereich von 0 bis 0.5%, bezogen auf die Gesamtmasse der pharmazeutischen Zusammensetzung. Bevorzugt wird 0.05% Xanthangummi verwendet.In a particularly preferred form, xanthan gum may optionally be incorporated in the liquid, orally administrable pharmaceutical composition of the invention. The concentration of xanthan gum is in the range of 0 to 2%, in particular in the range of 0 to 0.5%, based on the total mass of the pharmaceutical composition. Preferably, 0.05% xanthan gum is used.

In der erfindungsgemäßen flüssigen, oral applizierbaren pharmazeutischen Zusammensetzung wird zur Verbesserung des Geschmacks gegebenenfalls Xanthangummi eingesetzt, um die unangenehme, leicht bittere Komponente des Verdickers Cellulosegel zu überdecken und ein angenehmes, geschmeidiges Mundgefühl zu erzeugen. Obwohl Xanthangummi in vielen Systemen zur Verzögerung der Freisetzung von Arzneistoffen eingesetzt wird und in WO 2010/003641 ausdrücklich ausgeschlossen wird, zeigt es in der flüssigen, oral applizierbaren pharmazeutischen Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung keinen negativen Einfluss auf die Freisetzung der Verbindung der Formel (I) und die Bioverfügbarkeit.In the liquid, orally administrable pharmaceutical composition of the present invention, xanthan gum is optionally used to improve the taste to mask the unpleasant, slightly bitter component of the thickener cellulose gel and to produce a pleasant, supple mouthfeel. Although xanthan gum is used in many systems for delaying the release of drugs and in WO 2010/003641 expressly excluded, it shows in the liquid, orally administrable pharmaceutical composition of the present invention has no negative impact on the release of the compound of the formula (I) and the bioavailability.

Die erfindungsgemäße flüssige, oral applizierbare pharmazeutische Zusammensetzung enthält ein Konservierungsmittel. Konservierungsmittel für die flüssige, oral applizierbare pharmazeutische Zusammensetzung sind beispielsweise Benzoesäure, Natriumbenzoat, Kaliumsorbat, Ethylendiamintetraessigsäure (EDTA) oder Salze der Ethylendiamintetraessigsäure, wie Dinatriumedetat, oder Parabene, wie Methyl-, Ethyl-, Propyl-, oder Butylparaben. Vorzugsweise werden Natriumbenzoat oder Parabene eingesetzt. Die Konzentration des Konservierungsmittels liegt im Bereich von 0.01 bis 1%, vorzugsweise im Bereich von 0.02 bis 0.2%, bezogen auf die Gesamtmasse der pharmazeutischen Zusammensetzung. Vorzugsweise wird 0.05% Natriumbenzoat oder eine Kombination aus 0.14% Methylparaben und 0.6% Propylparaben eingesetzt.The liquid, orally administrable pharmaceutical composition according to the invention contains a preservative. Preservatives for the liquid, orally administrable pharmaceutical composition are, for example, benzoic acid, sodium benzoate, potassium sorbate, ethylenediaminetetraacetic acid (EDTA) or salts of ethylenediaminetetraacetic acid, such as disodium edetate, or parabens, such as methyl, ethyl, propyl or butylparaben. Preferably, sodium benzoate or parabens are used. The concentration of the preservative is in the range of 0.01 to 1%, preferably in the range of 0.02 to 0.2%, based on the total mass of the pharmaceutical composition. Preferably 0.05% sodium benzoate or a combination of 0.14% methylparaben and 0.6% propylparaben is used.

Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Erkrankungen, insbesondere von thromboembolischen Erkrankungen wie Herzinfarkt, Angina Pectoris (eingeschlossen instabile Angina), Reokklusionen und Restenosen nach einer Angioplastie oder aortokoronarem Bypass, Hirnschlag, transitorische Attacken, periphere arterielle Verschlusskrankheiten, Lungenembolien oder tiefen venösen Thrombosen.Another object of the present invention is the use of the pharmaceutical composition according to the invention for the prophylaxis and / or treatment of diseases, in particular thromboembolic diseases such as myocardial infarction, angina pectoris (including unstable angina), reocclusions and restenosis after angioplasty or aortocoronary bypass, stroke, transitory attacks , peripheral vascular disease, pulmonary embolism or deep venous thrombosis.

Die Erfindung wird nachstehend durch bevorzugte Ausführungsbeispiele näher erläutert. Experimenteller Teil Abkürzungen CV coeffizient of variation (Variationskoeffizient) geo. geometrisch geo. Mittel geometrischer Mittelwert 1. Beispiel 1.1 Suspensionszusammensetzung Zusammensetzung [mg/ml] Menge in einer Charge von 9900 g [g] Rivaroxaban (I), mikronisiert 1 9.9 Mikrokristallines Cellulose Gel Typ 591 20 198 Xanthangummi 0.5 4.95 Zitronensäure 1.8 17.82 Sucralose 0.1 0.99 Natriumbenzoat 0.5 4.95 Masking Flavour (Givaudan) 1 9.9 Wasser 975.1 9653.49 The invention will be explained in more detail below by preferred embodiments. Experimental section Abbreviations CV coefficient of variation geo. geometric geo. medium geometric mean 1. Example 1.1 Suspension Composition Composition [mg / ml] Quantity in a batch of 9900 g [g] Rivaroxaban (I), micronised 1 9.9 Microcrystalline Cellulose Gel Type 591 20 198 xanthan gum 0.5 4.95 citric acid 1.8 17.82 sucralose 0.1 0.99 sodium benzoate 0.5 4.95 Masking Flavor (Givaudan) 1 9.9 water 975.1 9653.49

1.2 Herstellung1.2 Production

Herstellung der Placebolösung (inklusive Überschuss):Preparation of the placebo solution (including excess):

9000 g Wasser werden in einem Ansatzbehälter vorgelegt. 200 g Mikrokristallines Cellulose Gel Typ 591 und 5 g Xanthangummi werden nach und nach zugegeben. Es wird mit einem Ultraturrax T 50 mit S50N-G45F mindestens 15 Minuten bei Stufe 4 gerührt. Danach wird mit dem Ultraturrax mindestens 10 Minuten auf Stufe 6 gerührt. 5 g Natriumbenzoat werden zugegeben, es wird 30 Minuten mit einem Flügelrührer gerührt. 10 g Masking Flavour (Givaudan) werden zugegeben, es wird 30 Minuten mit einem Flügelrührer gerührt. 1 g Sucralose werden zugegeben, es wird 30 Minuten mit einem Flügelrührer gerührt. 18 g Zitronensäure werden zugegeben, es wird 30 Minuten mit einem Flügelrührer gerührt. Es wird mit Wasser auf 10000 g aufgefüllt und mit dem Ultraturrax 10 Minuten auf Stufe 3 homogenisiert.9000 g of water are placed in a mixing tank. 200 g of Microcrystalline Cellulose Gel Type 591 and 5 g of xanthan gum are added little by little. It is stirred with an Ultraturrax T 50 with S50N-G45F for at least 15 minutes at level 4. Thereafter, the Ultraturrax is stirred for at least 10 minutes at level 6. 5 g of sodium benzoate added, it is stirred for 30 minutes with a paddle stirrer. 10 g Masking Flavor (Givaudan) are added, it is stirred for 30 minutes with a paddle stirrer. 1 g sucralose are added, it is stirred for 30 minutes with a paddle stirrer. 18 g of citric acid are added, it is stirred for 30 minutes with a paddle stirrer. Make up to 10,000 g with water and homogenize with the Ultraturrax for 10 minutes at level 3.

Herstellung der Wirkstoffsuspension:Preparation of the active ingredient suspension:

3500 g Placebolösung werden vorgelegt. 9.9 g Rivaroxaban werden aufgestreut und mit 3500 g Placebolösung überdeckt. Mit dem Ultraturrax wird 60 Minuten lang auf Stufe 3–4 homogenisiert, wobei die Position des Ultraturrax alle 10 Minuten verändert wird. Der Wirkstoffgehalt dieser Suspension wird bestimmt. Aufgrund des gemessenen Wirkstoffgehalts wird mit weiterer Placebolösung auf die gewünschte Wirkstoffkonzentration verdünnt und mit dem Flügelrührer mindestens 45 Minuten gerührt. Die Wirkstoffsuspension wird sechs Mal durch einen Hochdruckhomogenisator bei 650 bis 750 bar gegeben. 2. Beispiel 2 2.1 Suspensionszusammensetzung Zusammensetzung [mg/ml] Menge in einer Charge von 2000 g [g] Rivaroxaban (I), mikronisiert 1 2 Mikrokristallines Cellulose Gel Typ 811 18 36 Xanthangummi 0.5 1 Zitronensäure 1.8 3.6 Sucralose 0.1 0.2 Natriumbenzoat 0.5 1 Masking Flavour (Givaudan) 1 2 Wasser 977.1 1954.2 3500 g Placebolösung be submitted. 9.9 g rivaroxaban are sprinkled and covered with 3500 g placebo solution. The Ultraturrax is homogenized for 60 minutes at level 3-4, changing the position of the Ultraturrax every 10 minutes. The active ingredient content of this suspension is determined. On the basis of the measured active substance content, the solution is diluted with additional placebo solution to the desired active ingredient concentration and stirred with the paddle stirrer for at least 45 minutes. The drug suspension is passed six times through a high pressure homogenizer at 650 to 750 bar. 2. Example 2 2.1 Suspension composition Composition [mg / ml] Quantity in a batch of 2000 g [g] Rivaroxaban (I), micronised 1 2 Microcrystalline Cellulose Gel Type 811 18 36 xanthan gum 0.5 1 citric acid 1.8 3.6 sucralose 0.1 0.2 sodium benzoate 0.5 1 Masking Flavor (Givaudan) 1 2 water 977.1 1954.2

2.2 Herstellung2.2 Production

Mischung von Rivaroxaban (I) mit Mikrokristallines Cellulose Gel Typ 811 (für 2 Chargen plus Überschuss):Mixture of rivaroxaban (I) with microcrystalline cellulose gel type 811 (for 2 batches plus excess):

Im 1 l Mischtopf eines Bohle Minigranulators werden 38.0 g Mikrokristallines Cellulose Gel Typ 811 vorgelegt. 4.4 g Rivaroxaban werden dazugegeben, weitere 19.2 g Mikrokristallines Cellulose Gel Typ 811 werden oben daraufgegeben. Es wird 30 Minuten lang bei 200 UpM gemischt.In the 1 l mixing pot of a Bohle minigranulator, 38.0 g of microcrystalline cellulose gel type 811 are introduced. 4.4 g of rivaroxaban are added, and another 19.2 g Type 811 microcrystalline cellulose gel are added on top. It is mixed for 30 minutes at 200 rpm.

Herstellung der Suspension: Preparation of the suspension:

1800 g Wasser werden im Becomix 2.5 l vorgelegt. 28 g der oben beschriebenen Mischung werden eingebracht. Es wird für 15 Minuten homogenisiert (Homogenisatoreinstellung 1500, Rührer 20 UpM im Wechsel, Vakuum 500 mbar). Weitere 10 g Mikrokristallines Cellulose Gel Typ 811 werden eingebracht. Die Einwaagegläser werden insgesamt mit 150.3 g Wasser gespült und das Spülwasser mit zugegeben. Es wird weitere 15 Minuten homogenisert (Homogenisatoreinstellung 1500 UpM, Rührer 20 UpM im Wechsel, Vakuum 500 mbar). 1.0 g Xanthangummi wird zugegeben und es wird 30 Minuten lang homogenisiert (Homogenisatoreinstellung 1500 UpM, Rührer 20 UpM im Wechsel, Vakuum 500 mbar). 1.0 g Natriumbenzoat, 0.2 g Sucralose, 2.0 g Masking Flavour (Givaudan) und 3.6 g Zitronensäure werden zugegeben und es wird weitere 30 Minuten homogenisiert (Homogenisatoreinstellung 1500 UpM, Rührer 20 UpM im Wechsel, Vakuum 500 mbar). Es kann eine weitere Stunde nachgerührt werden. 3. Beispiel 3 3.1 Suspensionszusammensetzung Zusammensetzung [mg/ml] Menge in einer Charge von 250 g [g] Rivaroxaban (I), mikrovisiert 1 0.25 Mikrokristallines Cellulose Gel Typ 591 20 5 Xanthangummi 0.5 0.125 Zitronensäure 1.2 0.3 Sorbitol 240 60 Methylparaben 1.4 0.35 Propylparaben 0.6 0.15 Masking Flavour (Givaudan) 1 0.25 Wasser 734.3 183.575 1800 g of water are presented in the Becomix 2.5 l. 28 g of the mixture described above are introduced. It is homogenized for 15 minutes (homogenizer setting 1500, stirrer 20 rpm alternating, vacuum 500 mbar). Another 10 g of microcrystalline cellulose gel type 811 are introduced. The weighing glasses are rinsed with a total of 150.3 g of water and the rinse water is added. It is homogenized for a further 15 minutes (homogenizer setting 1500 rpm, stirrer 20 rpm alternating, vacuum 500 mbar). 1.0 g of xanthan gum is added and homogenized for 30 minutes (homogenizer setting 1500 rpm, stirrer 20 rpm alternating, vacuum 500 mbar). 1.0 g of sodium benzoate, 0.2 g of sucralose, 2.0 g of Masking Flavor (Givaudan) and 3.6 g of citric acid are added and homogenized for a further 30 minutes (homogenizer setting 1500 rpm, stirrer 20 rpm alternating, vacuum 500 mbar). It can be stirred for another hour. 3. Example 3 3.1 Suspension Composition Composition [mg / ml] Quantity in a batch of 250 g [g] Rivaroxaban (I), microvailed 1 12:25 Microcrystalline Cellulose Gel Type 591 20 5 xanthan gum 0.5 0125 citric acid 1.2 0.3 sorbitol 240 60 methylparaben 1.4 12:35 Propylparaben 0.6 12:15 Masking Flavor (Givaudan) 1 12:25 water 734.3 183575

3.2 Herstellung3.2 Production

Herstellung der Placebolösung (inklusive Überschuss):Preparation of the placebo solution (including excess):

150 g Wasser werden vorgelegt. Bei 60°C werden 0.35 g Methyl- und 0.15 g Propylparaben gelöst.150 g of water are submitted. At 60 ° C, 0.35 g of methyl and 0.15 g of propylparaben are dissolved.

Nach dem Abkühlen werden 5 g Mikrokristallines Cellulose Gel Typ 591 portionsweise zugegeben und mit dem Ultraturrax mindestens 10 Minuten auf Stufe 1–2 und weitere 5 Minuten auf Stufe 6 gerührt. 0.125 g Xanthangummi werden zugegeben und mit dem Ultraturrax 15 Minuten auf Stufe 3 gerührt. 60 g Sorbitol werden zugegeben und mit dem Ultraturrax 5 Minuten auf Stufe 1 gerührt. 0.3 g Zitronensäure und 0.25 g Masking Flavour (Givaudan) werden zugegeben und es wird mit Wasser zu 249.75 g aufgefüllt. Es wird mit dem Flügelrührer 10 Minuten gerührt.After cooling, 5 g of Microcrystalline Cellulose Gel Type 591 are added in portions and stirred with the Ultraturrax at level 1-2 for at least 10 minutes and at level 6 for a further 5 minutes. 0.125 g of xanthan gum are added and stirred with the Ultraturrax for 15 minutes at level 3. 60 g of sorbitol are added and stirred with the Ultraturrax 5 minutes to level 1. Add 0.3 g of citric acid and 0.25 g of Masking Flavor (Givaudan) and make up to 249.75 g with water. It is stirred with the paddle stirrer for 10 minutes.

Herstellung der Wirkstoffsuspension:Preparation of the active ingredient suspension:

0.25 g Rivaroxaban werden in einem Becherglas vorgelegt und die Placebolösung wird portionsweise zugegeben. Dabei wird mit dem Ultraturrax mindestens 10 Minuten bei Stufe 2–3 homogenisert. Die fertige Suspension kann mehrmals über einen Hochdruckhomogenisator bei 650 bis 700 bar homogenisiert werden.0.25 g of rivaroxaban are placed in a beaker and the placebo solution is added in portions. It is homogenised with the Ultraturrax for at least 10 minutes at level 2-3. The finished suspension can be homogenized several times over a high-pressure homogenizer at 650 to 700 bar.

4. In-vitro Freisetzung4. In vitro release

Die in vitro Freisetzungsuntersuchungen werden gemäß USP-Freisetzungsmethode mit Apparatur 2 (Paddle) bei einer Temperatur von 37°C durchgeführt. Für die Tablette liegt die Umdrehungsgeschwindigkeit des Rührers bei 75 UpM (Umdrehungen pro Minute) in 900 ml einer Acetatpufferlösung von pH 4.5, die hergestellt wird aus 29.9 g Natriumacetattrihydrat und 16.6 ml Eisessig in 10 l Wasser. Für die Suspension (Beispiel 2) liegt die Umdrehungsgeschwindigkeit des Rührers bei 50 UpM (Umdrehungen pro Minute).The in vitro release studies are carried out according to the USP release method with apparatus 2 (paddle) at a temperature of 37 ° C. For the tablet, the speed of rotation of the stirrer is 75 rpm (revolutions per minute) in 900 ml of an acetate buffer solution of pH 4.5, which is prepared from 29.9 g sodium acetate trihydrate and 16.6 ml glacial acetic acid in 10 liters water. For the suspension (Example 2), the speed of rotation of the stirrer is 50 rpm (revolutions per minute).

Die Tablette, die als Vergleich verwendet wird, ist die in WO 2005/060940 beschriebene Formulierung der Tablette B mit einem Rivaroxabangehalt von 2.5 mg. Die 2.5 mg-Tablette wird analog wie in WO 2005/060940 unter Tablette B beschrieben mittels Wirbelschichtgranulation hergestellt und hat die folgende Zusammensetzung (in mg/Tablette): Rivaroxaban (I), mikronisiert 2.5 mg Mikrokristalline Cellulose 40.0 mg Laktose Monohydrat 35.7 mg Croscarmellose (Ac-Di-Sol®, FMC) 3.0 mg Hydroxypropylmethylcellulose, 5 cp 3.0 mg Natriumlaurylsulfat 0.2 mg Magnesiumstearat 0.6 mg 85.0 mg Mit Filmcoating: Hydroxypropylmethylcellulose 1.50 mg Polyethylenglycol 0.50 mg Titandioxid 0.50 mg 87.5 mg The tablet used as a comparison is the one in WO 2005/060940 described formulation of tablet B with a rivaroxaban content of 2.5 mg. The 2.5 mg tablet is analogous as in WO 2005/060940 prepared under tablet B by fluid bed granulation and has the following composition (in mg / tablet): Rivaroxaban (I), micronised 2.5 mg Microcrystalline cellulose 40.0 mg Lactose monohydrate 35.7 mg Croscarmellose (Ac-Di- Sol® , FMC) 3.0 mg Hydroxypropylmethylcellulose, 5 cp 3.0 mg sodium lauryl sulfate 0.2 mg magnesium stearate 0.6 mg 85.0 mg With filmcoating: hydroxypropyl methylcellulose 1.50 mg polyethylene glycol 0.50 mg Titanium dioxide 0.50 mg 87.5 mg

Die Menge der zur Bestimmung der in-vitro Freisetzung verwendeten Suspension (Beispiel 2) beträgt 2.5 ml, was einem Rivaroxabangehalt von 2.5 mg entspricht.The amount of suspension used to determine the in vitro release (Example 2) is 2.5 ml, which corresponds to a rivaroxaban content of 2.5 mg.

In der folgenden Tabelle 1 sind die freigesetzten Mengen Rivaroxaban (I) bezogen auf den deklarierten Gesamtgehalt der Tablette bzw. Suspension wiedergegeben: Tabelle 1: in-vitro Freisetzung 15 min 30 min 45 min 60 min Tablette (2.5 mg) 78.4% 91.7% 95.3% 96.9% Suspension (Beispiel 2) 79.5% 88.9% 91.9% 93.3% Table 1 below shows the released amounts of rivaroxaban (I) based on the declared total content of the tablet or suspension: TABLE 1 In vitro release 15 minutes 30 min 45 min 60 min Tablet (2.5 mg) 78.4% 91.7% 95.3% 96.9% Suspension (Example 2) 79.5% 88.9% 91.9% 93.3%

5. Untersuchung der Bioverfügbarkeit5. Study of bioavailability

Die Untersuchung der Bioverfügbarkeit wurde an gesunden, männlichen Probanden durchgeführt. Jeder Proband schluckte entweder eine Tablette ( WO 2005/060940 , Tablette B), die 10 mg Rivaroxaban (I) enthält, oder 10 ml der Suspension (Beispiel 1), die 10 mg Rivaroxaban (I) enthält. Im Anschluss wurden pro Proband 13 Blutproben über einen Zeitraum von 24 Stunden genommen und die Rivaroxabankonzentration in den Blutproben gezogen.The bioavailability study was performed on healthy, male volunteers. Each subject either swallowed one tablet ( WO 2005/060940 , Tablet B) containing 10 mg rivaroxaban (I) or 10 ml of the suspension (example 1) containing 10 mg rivaroxaban (I). Following this, 13 blood samples per subject were taken over a period of 24 hours and rivaroxaban concentrations were drawn in the blood samples.

In der folgenden Tabelle sind die entsprechenden pharmakokinetischen Parameter nach oraler Gabe von 10 mg Rivaroxaban (I) pro Proband aufgelistet. Tabelle 2: Pharmakokinetische Parameter Tablette (10 mg) Suspension (Beispiel 1) 10 mg n = 16 geo. Mittel %geo. CV 10 mg n = 16 geo. Mittel geo. CV AUC [mcg·h/L] 954 (26.68) 883 (28.10) AUC/D [h/L] 0.0954 (26.68) 0.0883 (28.10) Cmax [mcg/L] 105 (32.46) 92.6 (29.36) Cmax/D [1/L] 0,0105 (32.46) 0.00926 (29.36) t1/2 [h] 7.36 (22.68) 8.22 (30.62) tmax a [h] 1.75 (0.75–6.00) 2.50 (0.75–4,00)

  • a) median, (range)
The following table lists the corresponding pharmacokinetic parameters after oral administration of rivaroxaban 10 mg (I) per subject. Table 2: Pharmacokinetic parameters Tablet (10 mg) Suspension (Example 1) 10 mg n = 16 geo. Mean% geo. CV 10 mg n = 16 geo. Middle geo. CV AUC [mcg * h / L] 954 (26.68) 883 (28.10) AUC / D [h / L] 0.0954 (26.68) 0.0883 (28.10) C max [mcg / L] 105 (32.46) 92.6 (29.36) C max / D [1 / L] 0.0105 (32.46) 0.00926 (29.36) t 1/2 [h] 7.36 (22.68) 8.22 (30.62) t max a [h] 1.75 (0.75-6.00) 2.50 (0.75-4.00)
  • a) median, (range)

Die Suspension (Beispiel 1) zeigt eine vergleichbare Form der Blutspiegelkurve (Plasma-Konzentrations/Zeit-Profil) bei gleichzeitig hoher oraler Bioverfügbarkeit wie die Tablette ( WO 2005/060940 , Tablette B). Die Suspension erreicht 93% der AUC (area under the curve) der Tablette. Das 90%-Konfidenzintervall für die AUC reicht von 85% bis 101% und erfüllt damit das Bioäquivalenzkriterium (80–125%). Die Suspension erreicht 87% des Cmax (maximale Plasmakonzentration). Das 90%-Konfidenzintervall für Cmax reicht von 77% bis 98%. Damit wurden auch für Cmax die Bioäquivalenzkriterien annähernd erfüllt.The suspension (Example 1) shows a comparable form of the blood level curve (plasma concentration / time profile) with simultaneously high oral bioavailability as the tablet ( WO 2005/060940 , Tablet B). The suspension reaches 93% of the AUC (area under the curve) of the tablet. The 90% confidence interval for the AUC ranges from 85% to 101% and thus meets the bioequivalence criterion (80-125%). The suspension reaches 87% of Cmax (maximum plasma concentration). The 90% confidence interval for C max ranges from 77% to 98%. Thus, the bioequivalence criteria for C max were almost met.

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Claims (10)

Flüssige, oral applizierbare pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend 5-Chlor-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl)-phenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl}-methyl)-2-thiophencarboxamid (I)
Figure 00150001
Liquid, orally administrable pharmaceutical composition containing 5-chloro-N - ({(5S) -2-oxo-3- [4- (3-oxo-4-morpholinyl) -phenyl] -1,3-oxazolidin-5-yl } -methyl) -2-thiophenecarboxamide (I)
Figure 00150001
 Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, enthaltend (a) 5-Chlor-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl)-phenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl}-methyl)-2-thiophencarboxamid (I), (b) mindestens eine verdickende und strukturgebende Komponente, (c) mindestens ein Konservierungsmittel, (d) gegebenenfalls Süßstoff oder Zucker, (e) gegebenenfalls Aroma, (f) gegebenenfalls mindestens einen pH-Regulator, und (g) gegebenenfalls Xanthangummi.A pharmaceutical composition according to claim 1, comprising (a) 5-chloro-N - ({(5S) -2-oxo-3- [4- (3-oxo-4-morpholinyl) -phenyl] -1,3-oxazolidin-5-yl} -methyl) 2-thiophenecarboxamide (I), (b) at least one thickening and structuring component, (c) at least one preservative, (d) optionally sweetener or sugar, (e) optionally aroma, (f) optionally at least one pH regulator, and (g) optionally xanthan gum. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass 80% der Verbindung der Formel (I) über einen Zeitraum von maximal 2 Stunden gemäß USP-Freisetzungsmethode mit Apparatur 2 (Paddle; 50 UpM) freigesetzt werden.Pharmaceutical composition according to claim 1 or 2, characterized in that 80% of the compound of formula (I) are released over a period of a maximum of 2 hours according to the USP release method with apparatus 2 (paddle, 50 rpm). Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass es sich um eine Suspension handelt.Pharmaceutical composition according to one of claims 1 to 3, characterized in that it is a suspension. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung der Formel (I) in kristalliner Form eingesetzt wird.Pharmaceutical composition according to one of claims 1 to 4, characterized in that the compound of formula (I) is used in crystalline form. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass die verdickende und strukturgebende Komponente eine Kombination aus mikrokristalliner Cellulose und Carboxymethylcellulose ist.A pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 5, characterized in that the thickening and structuring component is a combination of microcrystalline cellulose and carboxymethylcellulose. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass das Konservierungsmittel Natriumbenzoat oder Parabene sind.Pharmaceutical composition according to any one of Claims 1 to 6, characterized in that the preservative is sodium benzoate or parabens. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass diese Xanthangummi enthält.Pharmaceutical composition according to one of claims 1 to 7, characterized in that it contains xanthan gum. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass diese Süßstoff oder Zucker enthält.Pharmaceutical composition according to one of claims 1 to 8, characterized in that it contains sweetener or sugar. Verwendung der pharmazeutischen Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 9 zur Behandlung und/oder Prophylaxe von thromboembolischen Erkrankungen.Use of the pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 9 for the treatment and / or prophylaxis of thromboembolic disorders.
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