DE102010060311B3

DE102010060311B3 - Method for supporting planning, implementation and analysis of clinical studies for e.g. pharmacological data of patient, involves computing value of measurable parameter based on variable that is characteristic for combined compartments

Info

Publication number: DE102010060311B3
Application number: DE102010060311A
Authority: DE
Inventors: Max von Kleist; Prof. Dr. Schütte Christof
Original assignee: Freie Universitaet Berlin
Current assignee: KLEIST, MAX VON, DR., DE; Schuette Christof Prof Dr De
Priority date: 2010-11-02
Filing date: 2010-11-02
Publication date: 2012-02-02
Anticipated expiration: 2030-11-03

Abstract

The method involves providing an output simulation environment for prediction of a response of an individual on a substance (15). A simplified simulation environment is generated from the output simulation environment. A value of a measurable parameter representative for the substance is determined. A simplified candidate simulation environment is created by non-rational summary of compartments (1-14) of the output simulation environment. The value of the measurable parameter is computed based on an estimated variable that is characteristic for combined compartments. The compartments are veins, lungs, arteries, brain, heart, thymus, spleen, gastrointestinal organs, liver, kidney, lymph, bone, muscle and remaining organs.

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Unterstützung klinischer Studien gemäß dem Oberbegriff des Anspruchs 1. Ein derartiges Verfahren eignet sich insbesondere zur Unterstützung der Planung, Durchführung und Auswertung klinischer Studien.The invention relates to a method for supporting clinical studies according to the preamble of claim 1. Such a method is particularly suitable for supporting the planning, implementation and evaluation of clinical studies.

Aus dem Stand der Technik sind beispielsweise systembiologische, physiologiebasierte pharmakokinetische (PBPK) und physiologiebasierte toxikokinetische (PBTK) Simulationsverfahren bekannt, mittels derer bestimmte pharmakokinetische, toxikologische oder Effekt-assoziierte Parameter simuliert werden. Durch diese Simulationen ist dann die Vorhersage von Wirkstoffkonzentrationen, -effekten und -toxizitäten möglich. Ausgangswerte der Parameter werden dabei durch präklinische Versuche ermittelt. Letztlich ist es also möglich, auf der Grundlage präklinischer Versuche Aussagen für Konzentrationen, Effekte und Toxizitäten von Wirkstoffen in klinischen Versuchen zu treffen. Die Validierung der Vorhersagen von Wirkstoffkonzentrationen, -effekten und -toxizitäten ist für den Großteil der komplexen Simulationsumgebung nicht möglich, da aus ethischen und praktischen Gründen nur ein kleiner Teilbereich der vorhergesagten Größen tatsächlich messbar ist (Beispiel: Wirkstoffkonzentrationen im Blut oder im Urin sind gut messbar, während Wirkstoffkonzentrationen in der Leber oder im Gehirn und vergleichbaren Organen nicht zugänglich sind). Des Weiteren sind reale Patienten bezüglich ihrer physiologischen Eigenschaften und genetischen Prädispositionen inhomogen, was meistens nicht in Betracht gezogen wird.For example, systems biology, physiology-based pharmacokinetic (PBPK) and physiology-based toxicokinetic (PBTK) simulation methods are known in the prior art by which certain pharmacokinetic, toxicological or effect-associated parameters are simulated. These simulations then allow the prediction of drug concentrations, effects and toxicity. Initial values of the parameters are determined by preclinical tests. Ultimately, it is therefore possible to make statements for concentrations, effects and toxicities of drugs in clinical trials based on preclinical trials. The validation of predictions of drug concentrations, effects and toxicities is not possible for the majority of the complex simulation environment, because for ethical and practical reasons, only a small portion of the predicted quantities is actually measurable (example: drug concentrations in the blood or urine are easily measurable while drug concentrations in the liver or brain and similar organs are inaccessible). Furthermore, real patients are inhomogeneous with regard to their physiological properties and genetic predispositions, which is usually not considered.

Die in klinischen Studien, also in Phase-I- bis Phase-III-Studien, erhobenen pharmakologischen und toxikologischen Patientendaten werden im Stand der Technik in der Regel mithilfe von minimalen Simulationsumgebungen analysiert, deren Parameter für jeden Patienten geschätzt werden. Daher wird in diesem Ansatz das individuelle Ansprechverhalten der Patienten reflektiert. Ein Beispiel einer derartigen minimalen Simulationsumgebung ist eine Populationspharmakokinetik. In der Regel wird dabei eine möglichst einfache Simulationsumgebung ausgewählt, die die erwünschten Daten wiedergeben kann. Hierbei ist es wichtig, dass die benutzte Simulationsumgebung minimal ist, das heißt aus einer minimalen Anzahl an zu schätzenden Parametern besteht, da es ansonsten nicht möglich ist, die einzelnen Parameter der Simulationsumgebung eindeutig zu bestimmen („Parameteridentifizierbarkeit”). Bei diesem Ansatz gibt es eine große Unsicherheit bezüglich der gewählten Simulationsumgebung und der Interpretation der zugrunde liegenden physiologischen Prozesse. Variabilitäten bezüglich geschätzter Parameter lassen sich dabei nicht eindeutig physiologischen Prozessen zuordnen und ex vivo validieren. Folglich ist nicht klar, welche physiologischen und genetischen Faktoren eine reale Patientensubpopulation definieren, so dass ein Risiko für Über- bzw. Unterdosierung eines Wirkstoffes existiert.The pharmacological and toxicological patient data collected in clinical trials, ie Phase I through Phase III trials, is typically analyzed in the art using minimal simulation environments whose parameters are estimated for each patient. Therefore, in this approach, the individual response of patients is reflected. An example of such a minimal simulation environment is population pharmacokinetics. As a rule, the simplest possible simulation environment is selected, which can reproduce the desired data. Here it is important that the simulation environment used is minimal, that is, consists of a minimum number of parameters to be estimated, since otherwise it is not possible to uniquely determine the individual parameters of the simulation environment ("parameter identifiability"). In this approach, there is great uncertainty about the chosen simulation environment and the interpretation of the underlying physiological processes. Variability in estimated parameters can not be clearly assigned to physiological processes and validated ex vivo. Consequently, it is not clear which physiological and genetic factors define a real subpopulation of patients, so that there is a risk of overdose or underdose of an active ingredient.

Ein anderer Ansatz verfolgt die Verwendung komplexerer Simulationsumgebungen, um ein individuelles Ansprechverhalten von Patienten zu simulieren. Derzeit ist es allerdings nicht möglich, den Bezug zu den minimalen Simulationsumgebungen, welche in der klinischen Wirkstoffentwicklung Verwendung finden, herzustellen. Außerdem ist dieser Ansatz mit einem erheblichen Rechenaufwand verbunden.Another approach is to use more complex simulation environments to simulate individual patient responsiveness. At present, however, it is not possible to relate to the minimal simulation environments used in clinical drug development. In addition, this approach is associated with a considerable amount of computation.

Aus der DE 101 60 270 A1 ist ein computergestütztes Verfahren bekannt, durch das anhand von physikalischen und chemischen (molekularen) Eigenschaften von Substanzen das ADME-Verhalten dieser Substanzen vorhergesagt werden soll. Die Abkürzung ADME steht dabei für Absorption, Distribution, Metabolismus und Exkretion. Dazu wird ein bestimmtes, definiertes biophysikalisches Modell verwendet, das auch ein physiologiebasiertes pharmakokinetisches Modell sein kann. Durch dieses Modell wird der Zusammenhang zwischen den physikalischen und chemischen Eingangsgrößen und dem ADME-Verhalten der entsprechenden Substanzen hergestellt. Das heißt, das in dieser deutschen Patentanmeldung beschriebene Verfahren kann zur Erstellung von Simulationsumgebungen verwendet werden, nicht jedoch zur Vereinfachung von Simulationsumgebungen.From the DE 101 60 270 A1 A computer-aided method is known by which the ADME behavior of these substances is to be predicted on the basis of physical and chemical (molecular) properties of substances. The abbreviation ADME stands for absorption, distribution, metabolism and excretion. For this purpose, a specific, defined biophysical model is used, which may also be a physiology-based pharmacokinetic model. This model establishes the relationship between the physical and chemical inputs and the ADME behavior of the corresponding substances. That is, the method described in this German patent application can be used to create simulation environments, but not to simplify simulation environments.

Aus der DE 102 56 315 A1 ist ein computergestütztes Verfahren zur Vorhersage des pharmakokinetischen Verhaltens von Wirkstoffen in Insekten bekannt. Auch bei diesem Verfahren wird ein bestimmtes, definiertes biophysikalisches Modell und ein bestimmtes physiologiebasiertes pharmakokinetisches Modell verwendet und bereitgestellt. Auch diese deutsche Patentanmeldung beschreibt kein Verfahren zur Vereinfachung einer Simulationsumgebung, sondern betrifft vielmehr einen spezifischen Arbeitsablauf, an dessen Anfang die physikochemischen Eigenschaften von Substanzen und an dessen Ende die Vorhersage von Konzentrationszeitverläufen steht.From the DE 102 56 315 A1 there is known a computerized method for predicting the pharmacokinetic behavior of drugs in insects. Also in this method, a particular, defined biophysical model and a particular physiology-based pharmacokinetic model is used and provided. Also, this German patent application does not describe a method for simplifying a simulation environment, but rather relates to a specific workflow at the beginning of the physicochemical properties of substances and at the end of the prediction of concentration time courses.

Aus der US 6,542,858 B1 ist ein computergestütztes Verfahren zur Vorhersage des Absorptionsverhaltens von Wirkstoffen bekannt. Dazu wird wiederum ein bestimmtes, definiertes biophysikalisches Modell und ein bestimmtes physiologiebasiertes pharmakokinetisches Modell für den Wirkstoffabsorptionsprozess verwendet und mittels einer Datenbank bereitgestellt. Die entsprechenden biophysikalischen Modelle beschreiben dabei die biophysikalischen Prozesse im Darm wie etwa den Strömungstransport, die Tablettenauflösung und die Wirkstoffabsorption. Die physiologiebasierten pharmakokinetischen Modelle umfassen mehrere hintereinander geschaltete Kompartimente, die die physiologischen Abschnitte des Gastrointestinaltrakts wie Magen, Zwölffingerdarm, Dünndarm und Dickdarm repräsentieren. Das Hauptaugenmerk dieses US-amerikanischen Patentes ist das Erstellen einer Rangfolge unterschiedlicher Wirkstoffformulierungen, um so eine optimale Galenik erzielen zu können.From the US 6,542,858 B1 is a computer-aided method for predicting the absorption behavior of drugs known. This in turn becomes a specific, defined biophysical model and used a particular physiology-based pharmacokinetic model for the drug absorption process and provided it via a database. The corresponding biophysical models describe the biophysical processes in the gut, such as flow transport, tablet dissolution and drug absorption. The physiology-based pharmacokinetic models include several sequential compartments that represent the physiological portions of the gastrointestinal tract, such as the stomach, duodenum, small intestine, and large intestine. The main focus of this US patent is to create a ranking of different drug formulations in order to achieve optimal galenics.

Aus dem Stand der Technik sind ferner Verfahren zur Vereinfachung von Simulationsumgebungen bekannt. Dabei werden unterschiedliche Ansätze zur Vereinfachung angewandt, die im Allgemeinen zwar einen gewissen Grad der Vereinfachung erzielen, aber nicht gewährleisten, dass die minimale Simulationsumgebung gefunden wird.Methods for simplifying simulation environments are also known from the prior art. In doing so, different approaches to simplification are used which, while generally achieving some degree of simplification, do not guarantee that the minimal simulation environment will be found.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es daher, ein Verfahren zur Unterstützung klinischer Studien bereitzustellen, bei dem eine besonders vorteilhafte Vereinfachung einer bereitgestellten Simulationsumgebung zum Einsatz kommt.The object of the present invention is therefore to provide a method for supporting clinical studies, in which a particularly advantageous simplification of a provided simulation environment is used.

Diese Aufgabe wird mit einem Verfahren mit den Merkmalen des Anspruchs 1 gelöst.This object is achieved by a method having the features of claim 1.

Bei einem derartigen Verfahren zur Unterstützung klinischer Studien wird zunächst wenigstens eine Ausgangssimulation bereitgestellt (Verfahrensschritt a)). Diese Ausgangssimulationsumgebung dient zur Vorhersage des Ansprechverhaltens eines Individuums auf einen Wirkstoff. Die Ausgangssimulationsumgebung weist eine Vielzahl von Kompartimenten auf; sie kann daher auch als Multi-Kompartiment-Modell bezeichnet werden. Dem Fachmann auf dem Gebiet der Simulationsumgebungen ist der Begriff „Kompartiment” hinreichend bekannt. Er beschreibt eine Topologie oder Struktur im Raum, die mathematisch beschrieben bzw. betrachtet wird. Im Falle von physiologiebasierten pharmakokinetischen Modellen entsprechen die Kompartimente eines Modells beispielsweise vordefinierten Organen oder Geweben eines Individuums. Allgemein gesprochen, repräsentieren Kompartimente der Simulationsumgebung Kompartimente eines Individuums, dessen Ansprechverhalten auf einen Wirkstoff durch die Simulationsumgebung abgebildet wird.In such a method for supporting clinical studies, at least one initial simulation is initially provided (method step a)). This seed simulation environment is used to predict the response of an individual to an agent. The output simulation environment has a plurality of compartments; It can therefore also be called a multi-compartment model. Those skilled in the field of simulation environments, the term "compartment" is well known. It describes a topology or structure in space that is mathematically described or considered. For example, in the case of physiology-based pharmacokinetic models, the compartments of a model correspond to predefined organs or tissues of an individual. Generally speaking, compartments of the simulation environment represent compartments of an individual whose response to an agent is mapped by the simulation environment.

Im nachfolgenden Verfahrensschritt b) wird zumindest eine vereinfachte Simulationsumgebung aus der Ausgangssimulationsumgebung erzeugt. Die vereinfachte Simulationsumgebung dient dabei wie die Ausgangssimulationsumgebung zur Vorhersage des Ansprechverhaltens eines Individuums auf einen Wirkstoff. Die vereinfachte Simulationsumgebung weist ferner eine geringere Anzahl an Kompartimenten auf als die Ausgangssimulationsumgebung.In the following method step b), at least one simplified simulation environment is generated from the initial simulation environment. Simplified simulation environment, like the original simulation environment, serves to predict the response of an individual to an agent. The simplified simulation environment also has fewer compartments than the output simulation environment.

Durch eine Reduktion der Anzahl der Kompartimente der vereinfachten Simulationsumgebung im Vergleich zur Ausgangssimulationsumgebung wird der Rechenaufwand, der zur Ausführung der vereinfachten Simulationsumgebung benötigt wird, gegenüber dem Rechenaufwand, der zur Ausführung der Ausgangssimulationsumgebung benötigt wird, signifikant reduziert.By reducing the number of compartments of the simplified simulation environment compared to the initial simulation environment, the computational effort required to execute the simplified simulation environment is significantly reduced over the computational effort required to execute the initial simulation environment.

Das beanspruchte Verfahren zeichnet sich dadurch aus, dass bei der Erzeugung der wenigstens einen vereinfachten Simulationsumgebung die nachfolgend näher erläuterten Schritte durchgeführt werden.The claimed method is characterized in that the steps explained in more detail below are carried out when generating the at least one simplified simulation environment.

So wird zunächst mindestens eine Größe angegeben, welche für den Wirkstoff in klinischen Experimenten messbar ist (z. B. die Wirkstoffkonzentrationen im Blutplasma über die Zeit). (Verfahrensschritt b1)). Dies kann durch eine Festlegung dieses Werts oder durch die Messung des Werts in einer Probe, welche aus dem Individuum stammt, erfolgen. Das heißt, hier werden in das Verfahren abgeschätzte oder reale Daten eingegeben.Thus, initially at least one size is specified, which is measurable for the active ingredient in clinical experiments (eg, the drug concentrations in the blood plasma over time). (Process step b1)). This can be done by setting this value or by measuring the value in a sample that comes from the individual. That is, estimated or real data is entered into the method here.

Anschließend wird eine vereinfachte Kandidatensimulationsumgebung erzeugt (Verfahrensschritt b2)). Diese Erzeugung findet durch eine beliebige, nicht-rationale (also eine regellose, zufallsbedingte bzw. zufällige) Zusammenfassung mindestens zweier Kompartimente der Ausgangssimulationsumgebung statt. Durch die nicht-rationale Zusammenfassung von Kompartimenten ergibt sich gegenüber einer rationalen Zusammenfassung der Vorteil, dass das Verfahren ohne weitere Eingabe von Daten voll automatisch ablaufen kann. Zwar gibt es im Hinblick auf die Anzahl der zusammenzufassenden Kompartimente im Falle einer nicht-rationalen, wahllosen Zusammenfassung von Kompartimenten eine obere Grenze für die mögliche Anzahl an Kompartimenten in der Ausgangssimulationsumgebung, da anderenfalls der benötigte Rechenaufwand in nicht handhabbare Dimensionen ansteigen würde, doch wird dieser scheinbare Nachteil gegenüber den weiter unten erläuterten Vorteilen mehr als aufgewogen.Subsequently, a simplified candidate simulation environment is generated (step b2)). This generation occurs through any non-rational (that is, random, random, or random) summary of at least two compartments of the initial simulation environment. Compared to a rational summary, the non-rational compilation of compartments offers the advantage that the procedure can proceed fully automatically without further input of data. While there is an upper limit to the number of compartments possible in the initial simulation environment in terms of the number of compartments to be pooled in the case of a non-rational, indiscriminate pool of compartments, otherwise the computational effort required will not be manageable dimensions would increase, but this apparent disadvantage over the advantages explained below is more than outweighed.

Mittels einer nicht-rationalen (zufallsbedingten) Zusammenfassung von Kompartimenten können nämlich auch solche Kompartimente miteinander zusammengefasst werden, deren Zusammenfassung aus physiologischer Sicht nicht sinnvoll erscheinen würde und die daher im Falle eines rationalen Zusammenfassungsansatzes unberücksichtigt bliebe. Gleichwohl kann eine derartige Zusammenfassung scheinbar nicht zusammengehörender Kompartimente kinetisch betrachtet sinnvoll sein und zu einer Vereinfachung der Simulationsumgebung führen, die dennoch eine hohe Qualität der letztlich erzeugten vereinfachten Simulationsumgebung zur Folge hat.By means of a non-rational (random) compilation of compartments, it is also possible to combine those compartments whose summary would not seem sensible from a physiological point of view and which would therefore be disregarded in the case of a rational summary approach. However, such a summary of seemingly unrelated compartments may be kinetically useful and lead to a simplification of the simulation environment, which nevertheless results in a high quality of the ultimately generated simplified simulation environment.

Eine nicht-rationale Zusammenfassung von Kompartimenten hat ferner den Vorteil, dass das absolute Optimum hinsichtlich der Qualität der vereinfachten Simulationsumgebung aufgefunden werden kann. Durch die Anwendung einer geeigneten Schleifenstruktur stoppt das beanspruchte Verfahren nämlich automatisch, wenn das absolute Optimum gefunden ist. Folglich bietet das Verfahren eine Garantie dafür, dass es keine bessere vereinfachte Simulationsumgebung gibt. Eine derartige Garantie ist denjenigen Verfahren, bei denen eine Vereinfachung auf rationaler Basis erfolgt, fremd. Dort werden nur lokale Optima gefunden, die im besten Fall zufällig dem absoluten Optimum nahekommen oder entsprechen können.A non-rational compilation of compartments also has the advantage that the absolute optimum in terms of the quality of the simplified simulation environment can be found. By applying a suitable loop structure, the claimed method automatically stops when the absolute optimum is found. Consequently, the method provides a guarantee that there is no better simplified simulation environment. Such a guarantee is alien to those procedures where simplification takes place on a rational basis. There, only local optima are found which, in the best case, can approach or correspond to the absolute optimum at random.

In technischer Hinsicht kann die nicht-rationale Zusammenfassung von Kompartimenten zur Erzeugung der vereinfachten Kandidatensimulationsumgebung beispielsweise durch Verwendung einer stöchiometrischen Matrix erfolgen. In einer derartigen stöchiometrischen Matrix wird ein Zusammenhang zwischen den Reaktionen, die zwischen den betrachteten Kompartimente ablaufen, (beispielsweise den Werkstoffübergängen von einem Kompartiment zu einem anderen Kompartiment oder der Umsetzung eines Stoffs in einen anderen Stoff) und den stöchiometrischen Veränderungen der betrachteten Spezies in den jeweiligen Kompartimenten hergestellt. Die stöchiometrische Matrix gibt mit anderen Worten also an, welche Änderung durch welche Reaktion hervorgerufen wird.Technically, the non-rational compilation of compartments to create the simplified candidate simulation environment can be accomplished, for example, by using a stoichiometric matrix. In such a stoichiometric matrix, there is a correlation between the reactions that take place between the considered compartments (for example, the material transitions from one compartment to another compartment, or the conversion of one substance into another) and the stoichiometric changes of the species under consideration Compartments made. In other words, the stoichiometric matrix indicates which change is caused by which reaction.

Beispielsweise können die Reaktionen in den Spalten der Matrix und die stöchiometrischen Veränderungen der betrachteten Spezies (beispielsweise des Wirkstoffs) in den Zeilen der Matrix angegeben sein. Dann lässt sich aus der Matrix spaltenweise ablesen, welches Kompartiment bei welcher Reaktion eine stöchiometrische Veränderung der betrachteten Spezies erfährt. Ferner lässt sich ablesen, wie die stöchiometrische Veränderung quantitativ erfolgt.For example, the responses in the columns of the matrix and the stoichiometric changes of the species of interest (e.g., the drug) may be indicated in the rows of the matrix. Then it is possible to read from the matrix, column by column, which compartment undergoes a stoichiometric change in the observed species in which reaction. It can also be seen how the stoichiometric change occurs quantitatively.

Beispielsweise kann ein Molekül aus einem ersten Kompartiment durch die betrachtete Reaktion in ein anderes Molekül eines zweiten Kompartiments überführt werden. Dann wäre der entsprechende Eintrag in der stöchiometrischen Matrix „–1” für das erste Kompartiment und „+1” für das zweite Kompartiment. Die durch die betrachtete Reaktion nicht beeinträchtigten Kompartimente erhielten den Eintrag „0”. Wird eine Reaktion nach der Gleichung 2 A → A₂ bzw. A + B → AB betrachtet, waren die entsprechenden Eintrage „–2” für das erste Kompartiment und „+1” für das zweite Kompartiment.For example, a molecule from a first compartment can be converted by the reaction under consideration into another molecule of a second compartment. Then the corresponding entry in the stoichiometric matrix would be "-1" for the first compartment and "+1" for the second compartment. The compartments which were not affected by the observed reaction received the entry "0". If a reaction is considered according to the equation 2 A → A ₂ or A + B → AB, the corresponding entries were "-2" for the first compartment and "+1" for the second compartment.

Zur Zusammenfassung von Kompartimenten können dann die entsprechenden Zeilen der stöchiometrischen Matrix addiert werden. Dadurch reduziert sich der Umfang der stöchiometrischen Matrix, wodurch nachfolgende Berechnungen vereinfacht erfolgen können.To summarize compartments, the corresponding lines of the stoichiometric matrix can then be added. This reduces the size of the stoichiometric matrix, allowing subsequent calculations to be simplified.

Zum Modellieren eines Reaktionsverlaufs benötigt man neben der stöchiometrischen Matrix R auch eine Reaktionsfunktion a, die den Zusammenhang zwischen den Reaktionskonstanten p und den Reaktanten Y beschreibt und von diesen abhängt. Ferner werden das Volumen V der Kompartimente und initiale Bedingungen C0 (wie beispielsweise eine initiale Konzentration) benötigt.In order to model a reaction course, in addition to the stoichiometric matrix R, a reaction function a is required which describes the relationship between the reaction constants p and the reactants Y and depends on them. Further, the volume V of the compartments and initial conditions C0 (such as an initial concentration) are needed.

Dann lässt sich eine Veränderungen der betrachteten Reaktanten mit der Zeit bei einem konstanten Volumen der Kompartimente mittels der folgenden Gleichung beschreiben: V· dY / dt = R·a(Y,p) Then, a change in the reactants of interest over time at a constant volume of the compartments can be described by the following equation: V · dY / dt = R · a (Y, p)

Nach Zusammenfassung zweier Zeilen der stöchiometrischen Matrix durch Addition erzeugt man das Reaktionsnetzwerk für die zusammengefasste Kandidatensimulationsumgebung. Durch die Zusammenfassung werden einige Reaktionen bedeutungslos (sie enthalten nur Nullen), so dass sie eliminiert werden können, was zu einer weiteren Vereinfachung der stöchiometrischen Matrix führt.After combining two lines of the stoichiometric matrix by addition, one generates the reaction network for the pooled candidate simulation environment. The summary makes some reactions meaningless (they contain only zeros) so that they can be eliminated, leading to further simplification of the stoichiometric matrix.

Anschließend werden die Reaktionsfunktionen a in Bezug auf ihre Reaktanten Y angepasst. Schließlich werden die Volumina V angepasst, wobei das Volumen des zusammengefassten Kompartiments geschätzt wird. Abschließend werden, sofern erforderlich, auch die initialen Bedingungen angepasst. Subsequently, the reaction functions a are adjusted with respect to their reactants Y. Finally, the volumes V are adjusted, estimating the volume of the pooled compartment. Finally, if necessary, the initial conditions are also adjusted.

Alternativ zur Zusammenfassung von Kompartimenten kann die Modellreduktion bzw. Erzeugung einer vereinfachten Kandidatensimulationsumgebung auch auf der Ebene der Reaktionen durchgeführt werden. Hierzu müssten dann die entsprechenden Spalten der stöchiometrischen Matrix zueinander addiert werden.As an alternative to summarizing compartments, the model reduction or generation of a simplified candidate simulation environment can also be carried out at the level of the reactions. For this, the corresponding columns of the stoichiometric matrix would then have to be added to one another.

Nach der Erzeugung einer vereinfachten Kandidatensimulationsumgebung erfolgt als nächster Verfahrensschritt b3) die Schätzung des Werts mindestens eines Parameters, der durch die Zusammenfassung der Kompartimente beeinträchtigt ist. Ein solcher Parameter ist dabei charakteristisch für die zusammengefassten Kompartimente in Bezug auf den Wirkstoff oder aber charakteristisch für den Übergang des Wirkstoffs zwischen den zusammengefassten Kompartimenten und einem anderen Kompartiment. Es handelt sich bei dem Parameter also in einer Variante um eine Eigenschaft der zusammengefassten Kompartimente in Bezug auf den Wirkstoff, wie beispielsweise das Volumen der zusammengefassten Kompartimente, das diese im Hinblick auf eine Wirkstoffaufnahme aufweisen. In einer anderen Variante stellt der Parameter eine charakteristische Größe für den Übergang bzw. Transport des Wirkstoffs von einem unveränderten Kompartiment zu den zusammengefassten Kompartimenten (oder in umgekehrter Richtung) dar.After the generation of a simplified candidate simulation environment, the next step b3) is the estimation of the value of at least one parameter that is affected by the combination of the compartments. Such a parameter is characteristic of the pooled compartments in relation to the active ingredient or characteristic of the transition of the active ingredient between the compartments and another compartiment. Thus, in one variant, the parameter is a property of the combined compartments with respect to the active substance, such as, for example, the volume of the combined compartments that they have with regard to an active ingredient intake. In another variant, the parameter represents a characteristic variable for the transfer or transport of the active substance from an unchanged compartment to the combined compartments (or in the opposite direction).

Der Parameter gibt letzten Endes eine Rate bzw. einen Zahlenwert für das Kompartiment oder den Werkstoffübergang zwischen zwei Kompartimenten an.The parameter ultimately indicates a rate or numerical value for the compartment or material transition between two compartments.

Die Schätzung des Parameters oder der Parameter in der Kandidatensimulationsumgebung wird hinsichtlich der für den Wirkstoff repräsentativen Größe (zum Beispiel die Wirkstoffkonzentrationen im Blutplasma) so durchgeführt, dass dabei der Unterschied zwischen der im Verfahrensschritt b1) bestimmten Größe der initialen, komplexen Simulationsumgebung und der aus der vereinfachten Simulationsumgebung resultierenden Größe minimiert wird. Das heißt, es wird nach einem Parameter gesucht, der trotz der Vereinfachung dazu führt, dass die vom Benutzer im Verfahrensschritt b1) angegebene Größe im Wesentlichen ihren Wert beibehält. Nach Abschluss dieses Verfahrensschrittes liegen folglich zwei Werte für die Größe, welche für den Wirkstoff repräsentativ ist, vor. Einerseits der beispielsweise mittels einer Messung im Verfahrensschritt b1) bestimmte Wert, andererseits der auf der Grundlage des geschätzten Parameters im Verfahrensschritt b4) berechnete Wert dieser Größe. Die für den Wirkstoff repräsentative Größe kann dabei beispielsweise die Konzentration des Wirtstoffes sein. Diese Konzentration kann von Kompartiment zu Kompartiment unterschiedlich ausfallen und je nach Durchführung des Verfahrens in einem oder auch in mehreren Kompartimenten des Individuums bestimmt oder gemessen werden. Die Werte der Größe können dabei insbesondere zeitabhängige Werte sein, da sich beispielsweise die Wirkstoffkonzentration als eine für den Wirkstoff repräsentative Größe mit der Zeit in Abhängigkeit der zugrundeliegenden Kinetik ändert.The estimation of the parameter or parameters in the candidate simulation environment is performed with respect to the drug representative quantity (eg drug concentrations in the blood plasma) such that the difference between the size of the initial, complex simulation environment determined in step b1) and that derived from simplified simulation environment resulting size is minimized. That is, a parameter is searched for which, despite the simplification, results in the quantity specified by the user in method step b1) essentially retaining its value. After completion of this process step, there are therefore two values for the size representative of the active ingredient. On the one hand, the value determined, for example, by means of a measurement in method step b1), and on the other hand, the value of this variable calculated on the basis of the estimated parameter in method step b4). The representative of the drug size can be, for example, the concentration of the host. This concentration may vary from compartment to compartment and may be determined or measured in one or more compartments of the individual, depending on the method used. The values of the size may be, in particular, time-dependent values, since, for example, the active ingredient concentration changes as a variable representative of the active ingredient over time as a function of the underlying kinetics.

Durch das beanspruchte Verfahren können typischerweise in der präklinischen Wirkstofffindung eingesetzte Simulationsumgebungen vereinfacht werden. Die Simulationsumgebungen können dabei beispielsweise der Vorhersage von Konzentrations-Zeit-Profilen, insbesondere im Hinblick auf eine Wirkstoffkonzentration (Pharmakokinetik), auf die Vorhersage von toxikologischen Endpunkten oder auf Wirkstoffeffekt-assoziierten Biomarkern dienen. Die durch das beanspruchte Verfahren erzeugten vereinfachten Simulationsumgebungen sind aufgrund ihrer Einfachheit besonders gut geeignet, um in der klinischen Wirkstoffentwicklung Anwendung zu finden. Eine Anwendung hierbei ist beispielsweise die Erzeugung virtueller Patientenpopulationen, die hinsichtlich ihres Ansprechverhaltens gegenüber Wirkstoffen inhomogen sein können. Das beanspruchte Verfahren ermöglicht folglich die Nutzung von präklinischem Wissen, um ein zu erwartendes klinisches Ansprechverhalten auf Wirkstoffe vorherzusagen. Das ist für das Design und die Konzeption klinischer Studien von großem Nutzen.The claimed method can typically simplify simulation environments used in preclinical drug discovery. The simulation environments can serve, for example, the prediction of concentration-time profiles, in particular with regard to an active substance concentration (pharmacokinetics), to the prediction of toxicological endpoints or to drug-effect-associated biomarkers. The simplified simulation environments generated by the claimed method are particularly well suited for use in clinical drug discovery because of their simplicity. One application here is, for example, the generation of virtual patient populations that may be inhomogeneous in their response to drugs. The claimed method thus allows the use of preclinical knowledge to predict expected clinical response to drugs. This is very useful for the design and conception of clinical trials.

Die erzeugte vereinfachte bzw. minimale Simulationsumgebung kann verwendet werden, um virtuelle Patientenpopulationen zu erzeugen, um so auf einfache Weise mit präklinischem Wissen erste klinische Studien zu planen. Für die Planung (z. B.: Kohortengröße, Anzahl der Messungen und Zeitpunkt der Messungen, um die wirkstoffrelevanten Parameter genau bestimmen zu können) von ersten klinischen Studien benötigt man typischerweise ein minimales Modell und ein zu erwartendes Ansprechverhalten der Population gegenüber dem Wirkstoff. Ferner kann die vereinfachte Simulationsumgebung benutzt werden, um reale Patientendaten in einem populationsgenetischen Ansatz zu analysieren.The generated simplified or minimal simulation environment can be used to generate virtual patient populations so as to easily plan initial clinical trials with preclinical knowledge. For the planning (eg: cohort size, number of measurements and time of the measurements in order to be able to precisely determine the active substance-relevant parameters) of the first clinical studies, one typically requires a minimal model and an expected response of the population to the active substance. Furthermore, the simplified simulation environment can be used to analyze real patient data in a population genetic approach.

Durch das beanspruchte Verfahren wird folglich ein gezielter Transfer präklinischer Informationen in die klinische Wirkstoffentwicklungsphase ermöglicht, was für die Planung von klinischen Studien von entscheidendem Vorteil ist und zudem bei der Identifizierung und Validierung von Risikofaktoren in realen Patientenpopulationen hilft. Das beanspruchte Verfahren kann dadurch den Medikamentenentwicklungsprozess beschleunigen und zudem die Medikamentensicherheit signifikant erhöhen.The claimed method thus enables a targeted transfer of preclinical information into the clinical drug development phase, which is useful for planning clinical trials of It also helps to identify and validate risk factors in real patient populations. The claimed process can thereby speed up the drug development process and also significantly increase drug safety.

In einer Variante umfasst das Verfahren ferner zwei zusätzliche Verfahrensschritte. Im ersten dieser beiden zusätzlichen Verfahrensschritte wird der Wert einer Abweichung zwischen dem bestimmten (bzw. gemessenen) und dem berechneten Wert der für den Wirkstoff repräsentativen Größe bestimmt (Verfahrensschritt b5)). Im zweiten der beiden zusätzlichen Verfahrensschritte (Verfahrensschritt b6)) wird zunächst die Berechnung des Werts der mindestens einen für den Wirkstoff repräsentativen Größe auf der Grundlage des mindestens einen geschätzten Parameters (Verfahrensschritt b4)) wiederholt. Dabei wird der Wert des Parameters variiert. Anschließend wird auch die Bestimmung des Werts einer Abweichung zwischen dem bestimmten und dem berechneten Wert der für den Wirkstoff repräsentativen Größe wiederholt (Verfahrensschritt b5)). Diese Wiederholung bei gleichzeitiger Parametervariation findet zumindest so oft statt, bis der bestimmte Wert der Abweichung gleich oder kleiner als ein vorgegebener Wert der Abweichung ist (erstes Abbruchkriterium der Iterationsschleife). Alternativ wird die Wiederholung der vorgenannten Schritte dann abgebrochen, wenn feststeht, dass der vorgegebene Wert der Abweichung nicht erreicht oder unterschritten werden kann (zweites Abbruchkriterium der Iterationsschleife). Es ist durch diese zusätzlichen Verfahrensschritte also möglich, einen maximalen Fehler zwischen dem bestimmten und dem berechneten Wert der für den Wirkstoff repräsentativen Größe festzulegen und durch beliebig viele Iterationsschritte bei gleichzeitiger Veränderung des Werts des Parameters eine Anpassung des bestimmten Werts an den berechneten Wert im Rahmen des festgelegten Fehlers zu erreichen. Wird die zulässige bzw. tolerierbare Abweichung zwischen dem bestimmten und dem berechneten Wert nicht erreicht oder unterschritten, heißt das, dass es nicht möglich ist, die vereinfachte Kandidatensimulationsumgebung mit der vorgegebenen Genauigkeit an die Ausgangssimulationsumgebung anzunähern. In diesem Fall bleibt zu überlegen, ob mit einer größeren Abweichung (also einer geringeren Genauigkeit) gearbeitet werden kann oder ob eine veränderte vereinfachte Kandidatensimulationsumgebung eingesetzt werden soll.In one variant, the method further comprises two additional method steps. In the first of these two additional method steps, the value of a deviation between the determined (or measured) and the calculated value of the variable representative of the active substance is determined (method step b5)). In the second of the two additional method steps (method step b6)), first the calculation of the value of the at least one variable representative of the active substance is repeated on the basis of the at least one estimated parameter (method step b4)). The value of the parameter is varied. Subsequently, the determination of the value of a deviation between the determined and the calculated value of the quantity representative of the active substance is also repeated (method step b5)). This repetition with simultaneous parameter variation takes place at least until the specified value of the deviation is equal to or smaller than a predefined value of the deviation (first interruption criterion of the iteration loop). Alternatively, the repetition of the aforementioned steps is aborted when it is established that the predetermined value of the deviation can not be reached or undershot (second interruption criterion of the iteration loop). It is thus possible by means of these additional method steps to establish a maximum error between the determined and the calculated value of the variable representative of the active ingredient and to adapt the determined value to the calculated value in the course of the calculation by arbitrarily many iteration steps while changing the value of the parameter to reach the specified error. Failure to reach or undercut the allowable or tolerable deviation between the determined and calculated values means that it is not possible to approximate the simplified candidate simulation environment to the original simulation environment with the specified accuracy. In this case, it remains to be considered whether it is possible to work with a larger deviation (ie a lower accuracy) or whether an altered simplified candidate simulation environment should be used.

Zur werteren Optimierung und Automatisierung des Verfahrens umfasst es in einer Variante ferner die nachfolgend erläuterten Verfahrensschritte, die sich an die zuvor dargestellten zusätzlichen Verfahrensschritte anschließen. So wird in dieser Variante zunächst eine wertere vereinfachte Kandidatensimulationsumgebung durch eine beliebige, nicht-rationale Zusammenfassung von Kompartimenten der vorigen vereinfachten Kandidatensimulationsumgebung erzeugt, wenn der vorgegebene Wert der Abweichung im vorhergehenden Verfahrensschritt erreicht oder unterschritten wurde (erste Variante des Verfahrensschritts b7)). Konnte der vorgegebene Wert der Abweichung im vorhergehenden Verfahrensschritt nicht erreicht oder unterschritten werden, so wird statt einer weiteren vereinfachten Kandidatensimulationsumgebung eine veränderte vereinfachte Kandidatensimulationsumgebung erzeugt (zweite Variante des Verfahrensschritts b7)). Auch diese veränderte vereinfachte Kandidatensimulationsumgebung wird dabei durch eine beliebige nicht-rationale Zusammenfassung mindestens zweier Kompartimente der Ausgangssimulationsumgebung erzeugt. Dabei ist es allerdings erforderlich, dass sich mindestens eines der zusammenzufassenden Kompartimente von den Kompartimenten unterscheidet, die zuvor in der vereinfachten Kandidatensimulationsumgebung zusammengefasst wurden. Andernfalls läge keine veränderte vereinfachte Kandidatensimulationsumgebung vor, sondern eine mit der vorigen vereinfachten Kandidatensimulationsumgebung identische vereinfachte Kandidatensimulationsumgebung.For further optimization and automation of the method, it also comprises, in a variant, the method steps explained below, which follow the additional method steps described above. Thus, in this variant, a further simplified candidate simulation environment is first generated by any non-rational combination of compartments of the previous simplified candidate simulation environment if the predefined value of the deviation was reached or undershot in the preceding method step (first variant of method step b7)). If the predefined value of the deviation could not be reached or exceeded in the preceding method step, a modified simplified candidate simulation environment is generated instead of a further simplified candidate simulation environment (second variant of method step b7)). This modified simplified candidate simulation environment is also generated by any non-rational combination of at least two compartments of the initial simulation environment. However, it is necessary for at least one of the compartments to be summarized to be different from the compartments previously summarized in the simplified candidate simulation environment. Otherwise, there would be no modified simplified candidate simulation environment but a simplified candidate simulation environment identical to the previous simplified candidate simulation environment.

Im Anschluss an die erste oder zweite Variante des zuvor erläuterten Verfahrensschrittes b7) erfolgt dann eine Wiederholung der Verfahrensschritte b3) bis b7). Diese Wiederholung erfolgt dabei so oft, bis keine wertere Zusammenfassung von Kompartimenten möglich ist oder aber keine weitere veränderte vereinfachte Kandidatensimulationsumgebung erzeugt werden kann. Eine wertere veränderte vereinfachte Kandidatensimulationsumgebung kann dann nicht mehr erzeugt werden, wenn bereits alle zur Verfügung stehenden Kompartimente der Ausgangssimulationsumgebung oder der vorigen vereinfachten Kandidatensimuiationsumgebung in jeglicher Kombination zusammengefasst wurde.Following the first or second variant of method step b7) explained above, a repetition of method steps b3) to b7) is then carried out. This repetition takes place until no further compilation of compartments is possible or no further modified simplified candidate simulation environment can be generated. A further modified simplified candidate simulation environment can no longer be created if all the available compartments of the original simulation environment or the previous simplified candidate simulation environment have already been combined in any combination.

Als abschließender Verfahrensschritt b9) wird die zuletzt erzeugte vereinfachte Kandidatensimulationsumgebung, bei der der vorgegebene Wert der Abweichung erreicht oder unterschritten wurde, als vereinfachte Simulationsumgebung verwendet. Für den Fall, dass der tolerierbare Wert der Abweichung zu ambitioniert, das heißt als zu klein, bestimmt wurde, wird keine geeignete vereinfachte Kandidatensimulationsumgebung zur Verwendung als vereinfachte Simulationsumgebung aufgefunden. In diesem Fall muss der tolerierbare Wert der Abweichung vergrößert werden, um eine vereinfachte Simulationsumgebung erzeugen zu können. Wird eine derartige Anhebung der tolerierbaren Abweichung nicht gewünscht, erhält der Anwender des Verfahrens zumindest die Information, dass auf der Grundlage der von ihm gesetzten Rahmenbedingungen keine vereinfachte Simulationsumgebung erzeugt werden kann. Diese Information bezieht sich nicht auf eine Vereinfachung im Hinblick auf ein lokales Optimum, sondern auf ein absolutes Optimum. Folglich erhält der Anwender mit der entsprechenden Information die Gewissheit, dass es unter absoluten Kriterien nicht möglich sein wird, eine entsprechende vereinfachte Simulationsumgebung zu erzeugen.As a final method step b9), the last-created simplified candidate simulation environment in which the predefined value of the deviation was reached or undershot is used as a simplified simulation environment. In the event that the tolerable value of the deviation has been determined to be ambitious, that is, too small, no suitable simplified candidate simulation environment for use as a simplified simulation environment will be found. In this case, the tolerable value of the deviation must be increased in order to create a simplified simulation environment. If such an increase in the tolerable deviation is not desired, the user of the method at least receives the information that is based on the framework conditions set by him no simplified simulation environment can be generated. This information does not refer to a simplification in terms of a local optimum, but to an absolute optimum. Consequently, with the appropriate information, the user is assured that it will not be possible under absolute criteria to create a corresponding simplified simulation environment.

Die zuvor erläuterten optional durchführbaren Verfahrensschritte waren dahingehend ausgerichtet, durch Vorgabe einer tolerierbaren Abweichung zwischen gemessenem und berechnetem Wert der für den Wirkstoff repräsentativen Größe eine optimale vereinfachte Simulationsumgebung zu erhalten. Es ist in einer weiteren Variante des Verfahrens jedoch auch möglich, eine gewünschte Anzahl an Parameter anzugeben und das Verfahren auszuführen, um zu ermitteln, mit welcher Genauigkeit bzw. Abweichung eine vereinfachte Simulationsumgebung unter Verwendung der gewünschten Anzahl von Parameter erstellt werden kann.The optionally executable process steps explained above were designed to obtain an optimal simplified simulation environment by specifying a tolerable deviation between the measured and calculated value of the variable representative of the active substance. However, in another variant of the method, it is also possible to specify a desired number of parameters and to carry out the method in order to determine with which accuracy or deviation a simplified simulation environment can be created using the desired number of parameters.

Bei dieser Variante des Verfahrens wird zwischen dem Schritt der Bestimmung des Werts mindestens einer messbaren, für den Wirkstoff repräsentativen Größe (Verfahrensschritt b1)) und dem Schritt der Erzeugung einer vereinfachten Kandidatensimulationsumgebung (Verfahrensschritt b2)) ein zusätzlicher Verfahrensschritt durchgeführt, bei dem eine gewünschte Anzahl von Parameter der vereinfachten Simulationsumgebung vorgegeben wird. Jeder dieser Parameter ist dabei für ein Kompartiment in Bezug auf den Wirkstoff oder den Übergang des Wirkstoffs zwischen zwei Kompartimenten charakteristisch.In this variant of the method, an additional method step is carried out between the step of determining the value of at least one measurable variable representative of the active substance (method step b1) and the step of generating a simplified candidate simulation environment (method step b2) specified by parameters of the simplified simulation environment. Each of these parameters is characteristic of a compartment in terms of the active agent or the transition of the drug between two compartments.

In dieser zweiten Variante des Verfahrens werden in einer zusätzlichen alternativen Ausgestaltung ferner die nachfolgend erläuterten zwei zusätzlichen Verfahrensschritte durchgeführt. Zunächst wird der Wert einer Abweichung zwischen dem bestimmten und dem berechneten Wert der für den Wirkstoff repräsentativen Größe bestimmt (Verfahrensschritt b5)). Anschließend werden die Schritte der Berechnung des Werts der mindestens einen für den Wirkstoff repräsentativen Größe (Verfahrensschritt b4)) und der vorgenannte Schritt der Bestimmung des Werts einer Abweichung (Verfahrensschritt b5)) wiederholt, wobei der Wert des mindestens einen Parameters jeweils verändert wird. Diese Wiederholung erfolgt so oft, bis sich der bestimmte Wert der Abweichung im Wesentlichen nicht mehr verändert. Der Wert der Abweichung verändert sich im Sinne dieser Anmeldung dann nicht mehr wesentlich, wenn der bestimmte Wert der Abweichung mehr als 90%, insbesondere mehr als 95%, insbesondere mehr als 99%, insbesondere mehr als 99,9%, insbesondere mehr als 99,99%, insbesondere mehr als 99,999% und ganz besonders mehr als 99,9999% seines Vorgängerwertes beträgt.In this second variant of the method, in an additional alternative embodiment, the two additional method steps explained below are also carried out. First, the value of a deviation between the determined and the calculated value of the variable representative of the active substance is determined (method step b5)). Subsequently, the steps of calculating the value of the at least one variable representative of the active substance (method step b4)) and the aforementioned step of determining the value of a deviation (method step b5) are repeated, wherein the value of the at least one parameter is changed in each case. This repetition occurs so often until the particular value of the deviation is essentially unchanged. The value of the deviation does not change significantly in the sense of this application if the determined value of the deviation is more than 90%, in particular more than 95%, in particular more than 99%, in particular more than 99.9%, in particular more than 99 , 99%, in particular more than 99.999% and especially more than 99.9999% of its predecessor value.

Um nicht nur eine einzige vereinfachte Kandidatensimulationsumgebung im Hinblick auf eine Abweichung zwischen bestimmtem und berechnetem Wert der für den Wirkstoff charakteristischen Größe zu optimieren, weist das Verfahren in einer alternativen Ausgestaltung ferner die nachfolgend erläuterten Schritte auf. So schließt sich an den zuvor erläuterten Wiederholungsschritt (Verfahrensschritt b6')) der Schritt der Erzeugung einer weiteren vereinfachten Kandidatensimulationsumgebung durch eine beliebige, nicht-rationale Zusammenfassung von Kompartimenten der vorigen vereinfachten Kandidatensimulationsumgebung an (Verfahrensschritt b7')).In order to not only optimize a single simplified candidate simulation environment with respect to a deviation between the determined and calculated value of the characteristic variable for the active substance, the method in an alternative embodiment further comprises the steps explained below. Thus, following the previously discussed repeat step (step b6 '), is the step of creating another simplified candidate simulation environment by any non-rational combination of compartments of the previous simplified candidate simulation environment (step b7')).

Anschließend werden die Schritte der Schätzung des Werts mindestens eines Parameters, der durch die Zusammenfassung der Kompartimente beeinträchtigt wird (Verfahrensschritt b3)) bis zum vorgenannten Verfahrensschritt der Erzeugung einer weiteren vereinfachten Kandidatensimulationsumgebung (Verfahrensschritt b7')) so oft wiederholt, bis die gewünschte Anzahl an Parametern erreicht wurde. Dieser Wiederholungsschritt stellt den Verfahrensschritt b8') dar.Thereafter, the steps of estimating the value of at least one parameter affected by compartmentalization (step b3)) until the aforementioned step of creating another simplified candidate simulation environment (step b7 ') are repeated until the desired number is reached Parameters has been achieved. This repetition step represents the process step b8 ').

Anschließend wird die zuletzt erzeugte vereinfachte Kandidatensimulationsumgebung als vereinfachte Simulationsumgebung verwendet. Dem Anwender wird ferner der letzte bestimmte Wert der Abweichung ausgegeben, damit er eine Information darüber erhält, mit welcher Genauigkeit die vereinfachte Simulationsumgebung auf der Grundlage der vorgegebenen Anzahl von Parameter arbeiten kann (Verfahrensschritt b9')). Bei der vereinfachten Simulationsumgebung handelt es sich um eine minimale Simulationsumgebung, die (innerhalb der vorgegebenen Rahmenbedingungen) nicht weiter vereinfacht werden kann. Je nach Vorgabe der Rahmenbedingungen handelt es sich insbesondere um die einfachste objektiv technisch mögliche Simulationsumgebung.Subsequently, the recently generated simplified candidate simulation environment is used as a simplified simulation environment. The user is also given the last particular value of the deviation to obtain information about the accuracy with which the simplified simulation environment can operate based on the predetermined number of parameters (step b9 ')). The simplified simulation environment is a minimal simulation environment that can not be further simplified (within the given framework). Depending on the specification of the framework conditions, it is in particular the simplest objectively technically possible simulation environment.

In einer weiteren Variante des Verfahrens wird eine Gruppe von Ausgangssimulationsumgebungen verwendet, wobei das Verfahren die minimale, gemeinsame Simulationsumgebung für die Gruppe von Ausgangssimulationsumgebungen bestimmt. Diese Variante des Verfahrens kann erreicht werden, indem alle Simulationsumgebungen aus der Gruppe der Ausgangssimulationsumgebungen parallel vereinfacht werden. Das heißt insbesondere, dass ein Vereinfachungsschritt für die Gruppe nur akzeptiert wird, wenn der Wert der Abweichung (Verfahrensschritt b5)) für alle Simulationsumgebungen der Gruppe unter dem vom Benutzer definierten Schwellenwert liegt. Diese Ausführung ist insbesondere dann interessant, wenn beispielsweise physiologische Variabilitäten durch eine Gruppe von unterschiedlich parametrisierten physiologiebasierten pharmakokinetischen Modellen untersucht worden sind (Beispiel: Willmann et al. (2006) Journal of Pharmacokinetics and Pharmacodynamics 34: 401–431). In dieser Ausführung liefert das beschriebene Verfahren nicht nur eine minimale, gemeinsame Simulationsumgebung, sondern auch eine Statistik über die in der minimalen Simulationsumgebung enthaltenen Parameter, die nicht-trivial mit der berücksichtigten Variabilität in den Parameter der Ausgangssimulationsumgebungen (beispielsweise den physiologiebasierten pharmakokinetischen Modellen) zusammenhängen kann. Die Bestimmung einer Statistik über die in der vereinfachten Simulationsumgebung enthaltenen Parameter ist daher ein weiterer Aspekt dieser Ausführungsvariante. Auf diese Weise wird somit den Planem von ersten klinischen Studien ein Mittel in die Hand gegeben, mit dem sie – basierend auf der minimalen Simulationsumgebung und der Statistik über die Parameter – beispielsweise die optimale Größe der zu verwendenden Patientenkohorte, die Anzahl der durchzuführenden Messungen und die optimalen Messzeitpunkte bestimmen können.In another variant of the method, a set of seed simulation environments is used, the method determining the minimum common simulation environment for the group of seed simulation environments. This variant of the method can be achieved by parallel simplifying all simulation environments from the group of the initial simulation environments. In particular, this means that a simplification step for the group is accepted only if the value the deviation (step b5)) for all simulation environments of the group is below the threshold defined by the user. This embodiment is particularly interesting when, for example, physiological variabilities have been investigated by a group of differently parameterized physiology-based pharmacokinetic models (Example: Willmann et al. (2006) Journal of Pharmacokinetics and Pharmacodynamics 34: 401-431). In this embodiment, the described method provides not only a minimal, shared simulation environment but also statistics about the parameters included in the minimal simulation environment, which may be non-trivially related to the considered variability in the parameters of the initial simulation environments (eg, physiology-based pharmacokinetic models) , The determination of a statistic about the parameters contained in the simplified simulation environment is therefore a further aspect of this embodiment variant. In this way, the plan of initial clinical trials is provided with a means by which - based on the minimal simulation environment and the statistics on the parameters - for example, the optimal size of the patient cohort to be used, the number of measurements to be performed and the determine optimal measuring times.

Eine weite Ausführung der eben beschriebenen Variante kann dadurch erreicht werden, dass man für mehrere Ausgangssimulationsumgebungen, die jeweils eine andere Darreichungsform des Wirkstoffes berücksichtigen, die minimale gemeinsame Simulationsumgebung bestimmt.A wide implementation of the variant just described can be achieved by determining the minimum common simulation environment for a plurality of initial simulation environments, each of which takes into account a different dosage form of the active ingredient.

In einer weiteren Variante des Verfahrens schließt sich an den Schritt der Erzeugung wenigstens einer vereinfachten Simulationsumgebung (Verfahrensschritt b)) ein weiterer Verfahrensschritt an, in dem eine virtuelle Population von Individuen zur Planung einer klinischen Studie erzeugt wird (Verfahrensschritt c)). Bei der klinischen Studie handelt es sich insbesondere um eine Phase-I-Studie. Damit ist es möglich, das Verfahren nicht nur zur Vereinfachung von Simulationsumgebungen, sondern zur erweiterten Planung einer klinischen Studie einzusetzen.In a further variant of the method, the step of generating at least one simplified simulation environment (method step b)) is followed by a further method step in which a virtual population of individuals is generated for planning a clinical study (method step c)). In particular, the clinical trial is a Phase I trial. This makes it possible to use the method not only to simplify simulation environments, but also to expand the planning of a clinical trial.

In einer alternativen Ausgestaltung des Verfahrens schließt sich entweder an den Schritt der Erzeugung wenigstens einer vereinfachten Simulationsumgebung (Verfahrensschritt b)) oder an den Schritt der Erzeugung einer virtuellen Population von Individuen (Verfahrensschritt c)) ein weiterer Verfahrensschritt an, in dem das Ansprechverhalten mindestens eines Individuums auf einen Wirkstoff vorhergesagt wird (Verfahrensschritt d)). Hiermit werden noch genauere Daten zur Planung und Durchführung klinischer Studien erhalten.In an alternative embodiment of the method, either the step of generating at least one simplified simulation environment (method step b)) or the step of generating a virtual population of individuals (method step c) is followed by a further method step in which the response of at least one Individual is predicted on a drug (step d)). This will provide even more accurate data for planning and conducting clinical trials.

In einer Variante des Verfahrens handelt es sich bei der für den Wirkstoff repräsentativen Größe um einen klinischen Messpunkt. Dabei kommt insbesondere die Wirkstoffkonzentration im Blut des Individuums in Betracht. Es kann hierbei sowohl die venöse als auch die arterielle Wirkstoffkonzentration betrachtet werden. Mischungen aus der Konzentration in den Venen und in den Arterien sind ebenfalls geeignete repräsentative Größen. Darüber hinaus sind Wirkstoffkonzentrationen im Urin oder in der ausgeatmeten Luft geeignete repräsentative Größen, wie auch Konzentrationen von Wirkstoffmetaboliten in den oben genannten physiologischen Räumen.In one variant of the method, the size representative of the active ingredient is a clinical measuring point. In particular, the drug concentration in the blood of the individual comes into consideration. It can be considered here both the venous and the arterial drug concentration. Mixtures of the concentrations in the veins and in the arteries are also suitable representative sizes. In addition, drug levels in the urine or in the exhaled air are suitable representative quantities as well as concentrations of drug metabolites in the above-mentioned physiological spaces.

In einer weiteren Variante des Verfahrens repräsentieren die nicht zusammengefassten Kompartimente der Ausgangssimulationsumgebung, der vereinfachten Kandidatensimulationsumgebung und der vereinfachten Simulationsumgebung, sofern in dieser überhaupt noch nicht zusammengefasste Kompartimente vorhanden sind, solche Kompartimente des betrachteten Individuums, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Lunge, Gehirn, Herz, Thymus, Milz, Leber, Nieren, Lymphdrüsen, Geschlechtsorganen, Haut, Knochen, Muskeln, Körperfett, Arterien, Venen sowie einem oder mehreren Organen des Gastrointestinaltrakts wie beispielsweise Mundhöhle, Speiseröhre, Magen, Bauchspeicheldrüse oder Gallenblase. Zusammengefasste Kompartimente einer der betrachteten vereinfachten Kandidatensimulationsumgebung oder der vereinfachten Simulationsumgebung können verständlicherweise nicht mehr ein einzelnes Organ oder Kompartiment eines Individuums repräsentieren. Sie stellen vielmehr eine virtuelle Größe aus der Zusammenfassung entsprechender Kompartimente der vorherigen Simulationsumgebung dar.In a further variant of the method, the unassembled compartments of the initial simulation environment, the simplified candidate simulation environment and the simplified simulation environment, if there are compartments that are not yet summarized, represent such compartments of the considered individual, which are selected from the group consisting of lung, brain , Heart, thymus, spleen, liver, kidneys, lymph glands, genitals, skin, bones, muscles, body fat, arteries, veins, and one or more organs of the gastrointestinal tract, such as the oral cavity, esophagus, stomach, pancreas, or gallbladder. Understandably, pooled compartments of one of the considered simplified candidate simulation environments or the simplified simulation environment can no longer represent a single organ or compartment of an individual. Rather, they represent a virtual size from the summary of corresponding compartments of the previous simulation environment.

In einer weiteren Ausgestaltung des Verfahrens wird der mindestens eine Parameter ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fließgeschwindigkeit, Volumen, Aufnahmekapazität pro Zeitintervall, Umsetzungskapazität pro Zeitintervall, Ausscheidungskapazitäten pro Zeitintervall und Reaktionsrate. Die vorgenannten Größen beziehen sich dabei jeweils auf den betrachteten Wirkstoff. Der Begriff „Umsetzungskapazität pro Zeitintervall” ist also folglich als „Umsetzungskapazität des Wirkstoffs pro Zeitintervall” zu verstehen. Der Parameter stellt dabei einen Zahlenwert für das jeweils betrachtete Kompartiment oder die zwischen Kompartimenten existierenden Verbindungen dar. Der Parameter „Volumen” ist als für den Wirkstoff zur Verfügung stehendes Volumen des Kompartiments zu verstehen. Entsprechendes gilt für die übrigen vorgenannten Beispiele des Parameters.In a further embodiment of the method, the at least one parameter is selected from the group consisting of flow rate, volume, absorption capacity per time interval, conversion capacity per time interval, precipitation capacities per time interval and reaction rate. The abovementioned quantities in each case relate to the active substance under consideration. The term "conversion capacity per time interval" is therefore to be understood as "conversion capacity of the active substance per time interval". The parameter represents a numerical value for the respective compartment under consideration or the compounds existing between compartments. The parameter "volume" is available as being available for the active substance To understand the volume of the compartment. The same applies to the other aforementioned examples of the parameter.

In einer weiteren Variante des Verfahrens basieren die Ausgangssimulationsumgebung, die vereinfachte Kandidatensimulationsumgebung und/oder die vereinfachte Simulationsumgebung auf einem nicht-linearen Modell zur Vorhersage des Ansprechverhaltens eines Individuums auf einen Wirkstoff. Bei nicht-linearen Modellen ist die Anwendung einer nicht-rationalen Zusammenfassung von Kompartimenten, die letztlich mit einem Brute-Force-Ansatz vergleichbar ist, mitunter schwierig, aber grundsätzlich möglich. Die Schwierigkeit ergibt sich hier dadurch, dass die nicht-linearen Kinetiken, die zusammengefasst werden sollen, beliebig komplex sein können. Mitunter muss mehr als ein Parameter pro Zusammenfassungsschritt geschätzt werden. Dennoch lässt sich auch im Falle nicht-linearer Kinetiken eine minimale Simulationsumgebung mit dem vorliegenden Verfahren erstellen.In another variant of the method, the seed simulation environment, the simplified candidate simulation environment, and / or the simplified simulation environment are based on a non-linear model for predicting an individual's response to an agent. For non-linear models, the application of a non-rational summary of compartments, which is ultimately comparable to a brute-force approach, is sometimes difficult, but basically possible. The difficulty arises from the fact that the non-linear kinetics to be summarized can be arbitrarily complex. Sometimes more than one parameter needs to be estimated per summary step. Nevertheless, even in the case of non-linear kinetics, a minimal simulation environment can be created using the present method.

In einer weiteren Ausgestaltung des Verfahrens berücksichtigen die Ausgangssimulationsumgebung, die vereinfachte Kandidatensimulationsumgebung und/oder die vereinfachte Simulationsumgebung zumindest einen retardierenden (verzögernden) Effekt bei der Freisetzung des Wirkstoffes aus seiner Darreichungsform, bei der Aufnahme des Wirkstoffs in den Körper des betrachteten Individuums, bei der Verteilung des Wirkstoffs im Körper des betrachteten Individuums, bei der Metabolisierung des Wirkstoffs im Körper des betrachteten Individuums und/oder bei der Ausscheidung des Wirkstoffs aus dem Körper des betrachteten Individuums. Die Berücksichtigung retardierender Effekte kann die Genauigkeit der erzeugten vereinfachten Simulationsumgebung im Hinblick auf die tatsächlichen Gegebenheiten in Individuen erhöhen.In a further embodiment of the method, the initial simulation environment, the simplified candidate simulation environment and / or the simplified simulation environment take into account at least one retarding effect in the release of the active substance from its administration form, during the uptake of the active substance into the body of the individual under consideration, during the distribution of the active substance in the body of the individual under consideration, in the metabolisation of the active substance in the body of the individual under consideration and / or in the excretion of the active substance from the body of the individual under consideration. The consideration of retarding effects can increase the accuracy of the generated simplified simulation environment with regard to the actual conditions in individuals.

In einer werteren Variante des Verfahrens werden mindestens zwei retardierende Effekte berücksichtigt, welche bei der Erzeugung wenigstens einer vereinfachten Simulationsumgebung (Verfahrensschritt b)) miteinander zusammengefasst werden. Hierbei kann es sich beispielsweise um die retardierte (verzögerte) Freisetzung des Wirkstoffes aus seiner Darreichungsform und die retardierte Verteilung des Wirkstoffs im Körper des Individuums handeln. Beliebige andere Kombinationen der zuvor genannten retardierenden Effekte sind ebenfalls möglich. Es ist auch denkbar, sämtliche der vorgenannten retardierenden Effekte miteinander zu kombinieren und entsprechend zusammenzufassen.In an alternative variant of the method, at least two retarding effects are taken into account, which are combined with one another when generating at least one simplified simulation environment (method step b)). This may be, for example, the delayed (delayed) release of the active ingredient from its dosage form and the delayed distribution of the active ingredient in the body of the individual. Any other combinations of the aforementioned retarding effects are also possible. It is also conceivable to combine all of the aforementioned retarding effects with each other and to summarize accordingly.

In einer weiteren Variante des Verfahrens handelt es sich bei der Ausgangssimulationsumgebung, der vereinfachten Kandidatensimulationsumgebung und der vereinfachten Simulationsumgebung um systembiologische Simulationen, physiologiebasierte pharmakokinetische Simulationen oder um physiologiebasierte toxikokinetische Simulationen. Diese Simulationen sind für klinische Studien von besonderer Bedeutung, so dass das Verfahren an die jeweils durchzuführende klinische Studie optimal angepasst werden kann.In a further variant of the method, the initial simulation environment, the simplified candidate simulation environment and the simplified simulation environment are system biological simulations, physiology-based pharmacokinetic simulations or physiologically-based toxicokinetic simulations. These simulations are of particular importance for clinical studies, so that the procedure can be optimally adapted to the respective clinical study to be performed.

Weitere Eigenschaften und Einzelheiten des vorliegend beanspruchten Verfahrens werden anhand der nachfolgend erläuterten Figuren näher dargestellt. Es zeigen:Further properties and details of the presently claimed method will be described in more detail with reference to the figures explained below. Show it:

1 eine Ausgangssimulationsumgebung mit insgesamt 14 Kompartimenten, 1 a home simulation environment with a total of 14 compartments,

2 eine erste Kandidatensimulationsumgebung mit insgesamt 13 Kompartimenten, 2 a first candidate simulation environment with a total of 13 compartments,

3 eine zweite Kandidatensimulationsumgebung mit insgesamt 12 Kompartimenten, 3 a second candidate simulation environment with a total of 12 compartments,

4 eine dritte Kandidatensimulationsumgebung mit insgesamt 11 Kompartimenten, 4 a third candidate simulation environment with a total of 11 compartments,

5 eine vierte Kandidatensimulationsumgebung mit insgesamt 2 Kompartimenten, 5 a fourth candidate simulation environment with a total of 2 compartments,

6 eine vereinfachte Simulationsumgebung mit nur noch einem Kompartiment, 6 a simplified simulation environment with only one compartment,

7 einen Vergleich zwischen einer ursprünglichen Vorhersage einer Wirkstoffkonzentration in einem Individuum und einer Vorhersage nach einer Vereinfachung der Simulationsumgebung, 7 a comparison between an original prediction of drug concentration in an individual and a prediction of a simulation environment simplification;

8 eine grafische Darstellung des Fehlers der in einem Vereinfachungsschritt jeweils akzeptierten Kandidatensimulationsumgebung, 8th a graphical representation of the error of each accepted in a simplification step candidate simulation environment,

9 eine grafische Darstellung der Abweichung zwischen verschiedenen vereinfachten Simulationsumgebungen und der Ausgangssimulationsumgebung für ausgewählte Datenpunkte einer in der 7 dargestellten entsprechenden Vorhersage 9 is a graphical representation of the variance between various simplified simulation environments and the initial simulation environment for selected data points in the 7 represented corresponding prediction

10 eine schematische Übersichtsdarstellung einer Ausführungsform des Verfahrens, 10 a schematic overview of an embodiment of the method,

11 eine Ausgangssimulationsumgebung mit 5 Kompartimenten, 11 a home simulation environment with 5 compartments,

12 eine stöchiometrische Matrix für die in der 11 dargestellte Ausgangssimulationsumgebung, 12 a stoichiometric matrix for in the 11 illustrated initial simulation environment,

13 die Vereinfachung der stöchiometrischen Matrix der 12 zu einer vereinfachten stöchiometrischen Matrix und 13 the simplification of the stoichiometric matrix of 12 to a simplified stoichiometric matrix and

14 eine der vereinfachten stöchiometrischen Matrix der 13 entsprechende vereinfachte Kandidatensimulationsumgebung. 14 one of the simplified stoichiometric matrix of 13 corresponding simplified candidate simulation environment.

Die 1 bis 9 werden im Folgenden anhand eines Ausführungsbeispiels des beanspruchten Verfahrens näher erläutert.The 1 to 9 will be explained in more detail below with reference to an embodiment of the claimed method.

Wie aus der 1 ersichtlich ist, wird zunächst eine Ausgangssimulationsumgebung bereitgestellt, die im vorliegenden Ausführungsbeispiel dem physiologiebasierten Pharmakokinetikmodell von Chow et al. (1997), Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol. 86: 1223–1228, entspricht. Dieses Modell beschreibt die Pharmakokinetik des nukleosidischen reversen Transkriptaseinhibitors (NRTI) Zidovudin nach einer Infusion von 50 mg/kg.Like from the 1 1, a seed simulation environment is provided, which in the present embodiment is the physiology-based pharmacokinetic model of Chow et al. (1997), Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol. 86: 1223-1228. This model describes the pharmacokinetics of the nucleoside reverse transcriptase inhibitor (NRTI) zidovudine after an infusion of 50 mg / kg.

Diese Ausgangssimulationsumgebung ist in der 1 dargestellt. Sie umfasst insgesamt 14 Kompartimente, die den jeweiligen Kompartimenten des betrachteten Individuums entsprechen. Im Einzelnen handelt es sich um die folgenden Kompartimente: Venen 1, Arterien 2, Lunge 3, Gehirn 4, Herz 5, Thymus 6, Milz 7, Gastrointestinalorgane 8, Leber 9, Niere 10, Lymphe 11, Knochen 12, Muskel 13 und Rest 14. Nachfolgend wird der Einfachheit halber die Bezeichnung des jeweiligen repräsentierenden Organs (also beispielsweise „Lunge”) benutzt, um das entsprechende Kompartiment der Simulationsumgebung zu bezeichnen.This output simulation environment is in the 1 shown. It comprises a total of 14 compartments, which correspond to the respective compartments of the considered individual. Specifically, these are the following compartments: veins 1 , Arteries 2 , Lungs 3 , Brain 4 , Heart 5 Thymus 6 , Spleen 7 , Gastrointestinalorgane 8th , Liver 9 Kidney 10 , Lymph 11 , Bones 12 , Muscle 13 and rest 14 , In the following, for the sake of simplicity, the designation of the respective representative organ (that is to say, for example, "lung") will be used to designate the corresponding compartment of the simulation environment.

Ferner sind in der 1 zahlreiche Parameter r dargestellt, die durch entsprechende Indices voneinander unterscheidbar sind. Diese Parameter stellen die Reaktionsrate des Übergangs eines betrachteten Wirkstoffs von einem Kompartiment in ein anderes Kompartiment dar. Beispielsweise repräsentiert der Parameter r_1→3 die Reaktionsrate, die für den Übergang des Wirkstoffs von den Venen 1 in die Lunge 3 charakteristisch ist. In gleicher Weise repräsentiert der Parameter r_2→11 die Reaktionsrate, die für den Übergang des Wirkstoffs von den Arterien 2 in die Lymphe 11 charakteristisch ist. Die übrigen in der 1 dargestellten Parameter sind in gleicher Weise zu verstehen. In der nachfolgenden Tabelle 1 sind die jeweiligen Parameter zusammengefasst dargestellt.Furthermore, in the 1 Numerous parameters r are shown, which can be distinguished from one another by corresponding indices. These parameters represent the reaction rate of the transition of a considered drug from one compartment to another compartment. For example, the parameter r _{1 → 3 represents} the rate of reaction necessary for the transition of the drug from the veins 1 into the lungs 3 is characteristic. Similarly, the parameter r _{2 → 11 represents} the rate of reaction necessary for the transfer of the drug from the arteries 2 into the lymph 11 is characteristic. The rest in the 1 represented parameters are to be understood in the same way. In the following Table 1, the respective parameters are summarized.

Tabelle 1: Reaktionsraten in l/min für den Übergang des Wirkstoffs von einem Kompartiment in ein anderes Kompartiment der Ausgangssimulationsumgebung der 1. Reaktionsraten [L/min] r_1→3 8,00E+00 r_3→2 1,28E+01 r_2→4 1,60E–01 r_4→1 2,76E+00 r_2→5 3,90E–01 r_5→1 7,03E–01 r_2→6 1,00E–01 r_6→1 1,67E–01 r_2→7 8,80E–02 r_7→9 1,11E–01 r_2→8 1,44E+00 r_8→9 1,80E–01 r_2→9 2,72E–01 r_9→1 2,25E+00 r_2→10 1,28E+00 r_10→1 2,12E–01 r_2→11 1,20E–02 r_11→1 3,88E–02 r_2→12 3,10E–01 r_12→1 3,38E–01 r_2→13 8,80E–01 r_13→1 1,54E+00 r_2→14 3,07E+00 r_14→1 2,56E+00 r_1→0 1,20E+00 Table 1: Reaction rates in l / min for the transition of drug from one compartment to another compartment of the initial simulation environment 1 , Reaction rates [L / min] r _{1 → 3} 8,00E + 00 r _{3 → 2} 1,28E + 01 r _{2 → 4} 1,60E-01 r _{4 → 1} 2,76E + 00 r _{2 → 5} 3,90E-01 r _{5 → 1} 7,03E-01 r _{2 → 6} 1.00E-01 r _{6 → 1} 1,67E-01 r _{2 → 7} 8,80E-02 r _{7 → 9} 1,11E-01 r _{2 → 8} 1,44E + 00 r _{8 → 9} 1,80E-01 r _{2 → 9} 2,72E-01 r _{9 → 1} 2,25E + 00 r _{2 → 10} 1,28E + 00 r _{10 → 1} 2,12E-01 r _{2 → 11} 1,20E-02 r _{11 → 1} 3,88E-02 r _{2 → 12} 3,10E-01 r _{12 → 1} 3,38E-01 r _{2 → 13} 8,80E-01 r _{13 → 1} 1,54E + 00 r _{2 → 14} 3,07E + 00 r _{14 → 1} 2,56E + 00 r _{1 → 0} 1,20E + 00

Als weiterer charakteristischer Parameter der Ausgangssimulationsumgebung dient das Volumen V der einzelnen Kompartimente. Die entsprechenden Volumina sind in der nachfolgenden Tabelle 2 zusammengefasst dargestellt.Another characteristic parameter of the initial simulation environment is the volume V of the individual compartments. The corresponding volumes are summarized in Table 2 below.

Tabelle 2: Volumina in l der einzelnen Kompartimente der Ausgangssimulationsumgebung der 1. Volumina [L] Venen 1,33 Arterien 0,80 Lunge 0,15 Gehirn 0,45 Herz 0,10 Thymus 0,08 Milz 0,13 Gastrointestinalorange 170 Leber 1,50 Niere 0,40 Lymphe 0,16 Knochen 0,68 Muskel 9,94 Rest 7,59 Table 2: Volumes in l of the individual compartments of the initial simulation environment 1 , Volumes [L] veins 1.33 arteries 0.80 lung 0.15 brain 0.45 heart 0.10 thymus 0.08 spleen 0.13 Gastrointestinalorange 170 liver 1.50 kidney 0.40 lymph 0.16 bone 0.68 muscle 9.94 rest 7.59

Um nun eine vereinfachte Simulationsumgebung aus der Ausgangssimulationsumgebung zu erstellen, werden die nachfolgend erläuterten Schritte durchgeführt. Zunächst wird die Konzentration des zu betrachtenden Wirkstoffs Zidovudin in den Venen 1 bestimmt. Diese Konzentration repräsentiert eine messbare Größe, die für den Wirkstoff repräsentativ ist. Im Laufe der Vereinfachung der Ausgangssimulationsumgebung zu einer vereinfachten Simulationsumgebung sollte diese Größe daher bis auf einen bestimmten Fehler erhalten bleiben. Durch die in der 2 dargestellte stilisierte Nadel 15 in den Venen 1 wird angedeutet, dass in diesem Kompartiment eine für den Wirkstoff repräsentative Größe gemessen werden kann.In order to create a simplified simulation environment from the initial simulation environment, the following steps are performed. First, the concentration of the drug to be considered zidovudine in the veins 1 certainly. This concentration represents a measurable quantity representative of the drug. Therefore, in the process of simplifying the initial simulation environment to a simplified simulation environment, this size should be preserved except for a particular error. By in the 2 illustrated stylized needle 15 in the veins 1 it is indicated that a size representative of the active substance can be measured in this compartment.

Nun wird eine vereinfachte Kandidatensimulationsumgebung durch eine beliebige, nicht rationale Zusammenfassung der Venen 1 mit der Lunge 3 zu einem neuen ersten zusammengefassten Kompartiment 130 erzeugt. Dadurch werden die Parameter r_1→3 und r_3→2 eliminiert. Allerdings wird ein neuer Parameter k_1→3 generiert, der für den Übergang des Wirkstoffs aus dem ersten zusammengefassten Kompartiment 130 in die Arterien 2 repräsentativ ist. Dieser neue Parameter k_1→2 muss nun im nachfolgenden Verfahrensschritt abgeschätzt werden. Ferner muss der Parameter des Volumens V des ersten zusammengefassten Kompartiments 130 neu abgeschätzt werden, da sich dieses Volumen V vom Volumen V der Venen 1 und der Lunge 3 unterscheidet. Mit anderen Worten ausgedrückt, das Volumen V der Venen 1 und das Volumen V der Lunge 3 stellen jeweils durch den Zusammenfassungsschritt beeinträchtigte Parameter dar.Now, a simplified candidate simulation environment becomes an arbitrary, non-rational summary of the veins 1 with the lungs 3 to a new first combined compartment 130 generated. This eliminates the parameters r _{1 → 3} and r _{3 → 2} . However, a new parameter k _{1 → 3 is} generated for the transition of the active substance from the first combined compartment 130 into the arteries 2 is representative. This new parameter k _{1 → 2} must now in the following process step be estimated. Furthermore, the parameter of the volume V of the first summarized compartment must 130 be re-estimated as this volume V of the volume V of the veins 1 and the lungs 3 different. In other words, the volume V of the veins 1 and the volume V of the lung 3 each represent parameters affected by the summarizing step.

Darüber hinaus wird zusätzlich ermittelt, ob eine weitere messbare für den Wirkstoff repräsentative Größe durch den erfolgten Zusammenfassungsschritt beeinträchtigt werden könnte. Da die Wirkstoffkonzentration des Zidovudins in den Arterien 2 sowohl von der bereits eliminierten Lunge 3 als auch vom ersten zusammengefassten Kompartiment 130 abhängt (vergleiche hierzu jeweils die Richtung des Pfeils unterhalb der Bezeichnung der Parameter r_3→2 und k_1→2), ist dies für die Wirkstoffkonzentration in den Arterien 2 der Fall.In addition, it is additionally determined whether a further measurable quantity representative of the active substance could be adversely affected by the completed summary step. As the drug concentration of zidovudine in the arteries 2 both from the already eliminated lung 3 as well as from the first summarized compartment 130 (in each case, the direction of the arrow below the designation of the parameters r _{3 → 2} and k _{1 → 2} ), this is for the drug concentration in the arteries 2 the case.

Daher muss die Wirkstoffkonzentration in den Arterien 2 bestimmt und nach dem Zusammenfassungsschritt mit möglichst geringem Fehler beibehalten werden. Dass hier eine zusätzliche messbare Größe vorliegt, deren Wert trotz Zusammenfassung der Kompartimente – im Rahmen eines vorgegebenen Fehlers – erhalten werden muss, ist in der 2 durch die stilisierte Nadel 16 in den Arterien 2 dargestellt.Therefore, the drug concentration in the arteries must be 2 determined and maintained after the summarization step with the least possible error. The fact that an additional measurable variable is present here, the value of which must be obtained, despite the compartments being grouped together, within the scope of a given error, is given in the 2 through the stylized needle 16 in the arteries 2 shown.

Der Fehler in Bezug auf die Wirkstoffkonzentration im ersten zusammengefassten Kompartiment 130 und in den Arterien 2 kann beliebig vom Anwender gewählt werden. Im vorliegenden Beispiel ist der entsprechende Fehler f(x) 0,5. In der nachfolgenden Tabelle 3 sind die Optimierungsschritte beim Suchen geeigneter Parameterwerte für das Volumen V des ersten zusammengefassten Kompartiments 130 und den Parameter k_1→2 dargestellt. Tabelle 3: Optimierung der Parameter des Volumens V des ersten zusammengefassten Kompartiments 130 und der Reaktionsrate k_1→2 bei der Erzeugung der ersten Kandidatensimulationsumgebung. Iterationen Funktionszähler Fehler f(x) Norm des Schritts Optimalität ersten Grades CG-Iterationen 0 3 3,98053 8,84 1 6 0,615066 0,950803 4,67 1 2 9 0,0224738 0,388836 0,99 1 3 12 0,000112748 0,100462 0,0215 1 4 15 0,000103471 0,0135268 0,0263 1 5 18 4,79392e–005 0,00394887 0,0182 1 6 21 3,03195e–005 0,00256566 0,0149 1 7 24 1,51877e–005 0,00206626 0,0105 1 8 27 6,41375e–006 0,00146602 0,00655 1 9 30 3,22511e–006 0,000954295 0,00464 1 10 33 2,75339e–006 0,000654952 0,00445 1 11 36 2,29691e–006 0,000163738 0,00403 1 12 39 1,29022e–006 0,000163738 0,00291 1 13 42 1,16299e–006 0,000327476 0,00288 1 14 45 7,91297e–007 8,1869e–005 0,0023 1 The error in terms of drug concentration in the first combined compartment 130 and in the arteries 2 can be chosen arbitrarily by the user. In the present example, the corresponding error f (x) is 0.5. In the following Table 3, the optimization steps are to find suitable parameter values for the volume V of the first combined compartment 130 and the parameter k _{1 → 2} . Table 3: Optimization of the parameters of the volume V of the first combined compartment 130 and the reaction rate k _{1 → 2} in the generation of the first candidate simulation environment. iterations function counter Error f (x) Norm of the step Optimality of first degree CG-iterations 0 3 3.98053 8.84 1 6 0.615066 0.950803 4.67 1 2 9 0.0224738 0.388836 0.99 1 3 12 0.000112748 0.100462 0.0215 1 4 15 0.000103471 0.0135268 0.0263 1 5 18 4,79392e-005 0.00394887 0.0182 1 6 21 3,03195e-005 0.00256566 0.0149 1 7 24 1,51877e-005 0.00206626 0.0105 1 8th 27 6,41375e-006 0.00146602 0.00655 1 9 30 3,22511e-006 0.000954295 0.00464 1 10 33 2,75339e-006 0.000654952 0.00445 1 11 36 2,29691e-006 0.000163738 0.00403 1 12 39 1,29022e-006 0.000163738 0.00291 1 13 42 1,16299e-006 0.000327476 0.00288 1 14 45 7,91297e-007 8,1869e-005 0.0023 1

Aus dieser Tabelle ist ersichtlich, dass während des Optimierungsverfahrens Werte für das Volumen V des ersten zusammengefassten Kompartiments 130 und des Parameters k_1→2 gefunden werden können, bei denen der Fehler f(x) als Abweichung zwischen dem bestimmten und dem berechneten Wert der Wirkstoffkonzentration deutlich unterhalb des vom Anwender vorgegebenen, tolerierbaren Fehlers von 0,5 liegt. So beträgt der Fehler f(x) nämlich nach 14 Iterationen lediglich rund 7,9·10^–7. Bereits nach dem zweiten Iterationsschritt war die vom Anwender vorgegebene Fehlergrenze von 0,5 unterschritten worden. Grundsätzlich hätte auch bereits mit den dadurch gefundenen Parameterwerten eine akzeptable Kandidatensimulationsumgebung vorgelegen. Durch die weiteren, optionalen nachfolgenden Iterationsschritte der Parameteroptimierung konnte jedoch ein deutlich geringerer Fehler erreicht werden, der sich auf die Qualität der vorliegenden und der nachfolgenden Kandidatensimulationsumgebungen auswirkt.From this table it can be seen that during the optimization procedure values for the volume V of the first combined compartment 130 and the parameter k _{1 → 2} can be found, in which the error f (x) as a deviation between the determined and the calculated value of the active ingredient concentration is well below the user-specified, tolerable error of 0.5. Thus, after 14 iterations, the error f (x) is only about 7.9 · 10 ^-7 . Already after the second iteration step, the user-specified error limit of 0.5 had been exceeded. In principle, an acceptable candidate simulation environment would have been available even with the parameter values found thereby. However, the further, optional, subsequent parameter optimization iteration steps have resulted in a significantly lower error affecting the quality of the present and subsequent candidate simulation environments.

Die Optimierung im Hinblick auf einen möglichst geringen Fehler kann beispielsweise mittels des folgenden Algorithmus erfolgen:

P_aff bezeichnet dabei den geschätzten, beeinträchtigten Parameter. Y_aff,orig(t_i) bezeichnet den zuvor bestimmten Wert der für den Wirkstoff repräsentativen Größe. Y_aff.,lump.(t_i, P_aff) bezeichnet den auf der Grundlage des geschätzten Parameters P_aff berechneten Wert der Größe. Wie aus der Formel ersichtlich ist, handelt es sich bei der bestimmten bzw. berechneten Große insbesondere um eine zeitabhängige Größe, so dass deren jeweiliger Wert mit der Zeit t_i variiert. The optimization with regard to the lowest possible error can be carried out, for example, by means of the following algorithm:

P _aff denotes the estimated, impaired parameter. Y _{aff, orig} (t _i ) denotes the previously determined value of the size representative of the active substance. Y _{aff., Lump.} (t _i , P _aff ) denotes the value of the quantity calculated on the basis of the estimated parameter P _aff . As can be seen from the formula, the particular or calculated quantity is, in particular, a time-dependent variable, so that its respective value varies with time t _i .

Die neuen Parameter der in der 2 dargestellten Kandidatensimulationsumgebung sind in den beiden nachfolgenden Tabellen 4 und 5 aufgelistet. Die Abkützung „ZK” steht dabei hier wie auch im Folgenden für „zusammengefasstes Kompartiment”.The new parameters in the 2 The candidate simulation environment shown in Table 2 and Table 5 are listed below. Here, as in the following, "ZK" stands for "combined compartment".

Tabelle 4 (links): Reaktionsraten in l/min für den Übergang des Wirkstoffs von einem Kompartiment in ein anderes Kompartiment der Kandidatensimulationsumgebung der 2.Table 4 (left): Reaction rates in l / min for the transition of the drug from one compartment to another compartment of the candidate simulation environment 2 ,

Tabelle 5 (rechts): Volumina in l der einzelnen Kompartimente der Kandidatensimulationsumgebung der 2. Reaktionsraten [L/min] k_1→2 8,0E+00 r_2→4 1,60E–01 r_4→1 2,76E+00 r_2→5 3,90E–01 r_5→1 7,03E–01 r_2→6 1,00E–01 r_6→1 1,67E–01 r_2→7 8,80E–02 r_7→9 1,11E-01 r_2→8 1,44E+00 r_8→9 1,80E–01 r_2→9 2,72E–01 r_9→1 2,25E+00 r_2→10 1,28E+00 r_10→1 2,12E–01 r_2→11 1,20E–02 r_11→1 3,88E–02 r_2→12 3,10E–01 r_12→1 3,38E-01 r_2→13 8,80E–01 r_13→1 1,54E+00 r_2→14 3,07E+00 r_14→1 2,56E+00 r_1→0 1,20E+00 Volumina [L] ZK 1,43 Arterien 0,80 Lunge 0,15 Gehirn 0,45 Herz 0,10 Thymus 0,08 Milz 0,13 Gastrointestinalorange 1,70 Leber 1,50 Niere 0,40 Lymphe 0,16 Knochen 0,68 Muskel 9,94 Rest 7,59 Table 5 (right): Volumes in l of the individual compartments of the candidate simulation environment 2 , Reaction rates [L / min] k _{1 → 2} 8,0E + 00 r _{2 → 4} 1,60E-01 r _{4 → 1} 2,76E + 00 r _{2 → 5} 3,90E-01 r _{5 → 1} 7,03E-01 r _{2 → 6} 1.00E-01 r _{6 → 1} 1,67E-01 r _{2 → 7} 8,80E-02 r _{7 → 9} 1,11E-01 r _{2 → 8} 1,44E + 00 r _{8 → 9} 1,80E-01 r _{2 → 9} 2,72E-01 r _{9 → 1} 2,25E + 00 r _{2 → 10} 1,28E + 00 r _{10 → 1} 2,12E-01 r _{2 → 11} 1,20E-02 r _{11 → 1} 3,88E-02 r _{2 → 12} 3,10E-01 r _{12 → 1} 3,38E-01 r _{2 → 13} 8,80E-01 r _{13 → 1} 1,54E + 00 r _{2 → 14} 3,07E + 00 r _{14 → 1} 2,56E + 00 r _{1 → 0} 1,20E + 00 Volumes [L] ZK 1.43 arteries 0.80 lung 0.15 brain 0.45 heart 0.10 thymus 0.08 spleen 0.13 Gastrointestinalorange 1.70 liver 1.50 kidney 0.40 lymph 0.16 bone 0.68 muscle 9.94 rest 7.59

Zur werteren Vereinfachung der Simulationsumgebung wird im nachfolgenden Verfahrensschritt eine wertere vereinfachte Kandidatensimulationsumgebung durch eine erneut beliebige, nicht-rationale Zusammenfassung zweier Kompartimente erzeugt. Dies ist in der 3 dargestellt. So wird das erste zusammengefasste Kompartiment 130 mit dem Gehirn 4 zum zweiten zusammengefassten Kompartiment 140 zusammengelegt. Durch diese wertere Kompartimentzusammenfassung wird der Parameter r_2→4 eliminiert, wobei ein neuer Parameter r_2→1 erzeugt wird. Das heißt, durch die Zusammenfassung des Gehirns 4 mit dem ersten zusammengefassten Kompartiment 130 zum zweiten zusammengefassten Kompartiment 140 ist die Bestimmung des neuen Parameters r_2→1 sowie die Bestimmung des Volumens V des zweiten zusammengefassten Kompartiments 140 erforderlich. Diese Parameterabschätzung und -optimierung erfolgt analog zu der oben beschriebenen Parameteroptimierung beim vorhergehenden Zusammenfassungsschritt. Der Parameter k_1→2 wird durch die neue Zusammenfassung nicht beeinträchtigt. Ferner wird auch die Wirkstoffkonzentration in den Arterien 2 durch die neue Zusammenfassung nicht beeinträchtigt, so dass die Wirkstoffkonzentration in den Arterien 2 in diesem Verfahrensschritt nicht als beizubehaltende Größe beachtet werden muss.To further simplify the simulation environment, a further simplified candidate simulation environment is generated in the subsequent method step by another arbitrary, non-rational combination of two compartments. This is in the 3 shown. This is the first summarized compartment 130 with the brain 4 to the second combined compartment 140 merged. By this additional compartment summary, the parameter r _{2 → 4 is} eliminated, whereby a new parameter r _{2 → 1 is} generated. That is, by the summary of the brain 4 with the first combined compartment 130 to the second combined compartment 140 is the determination of the new parameter r _{2 → 1} as well as the determination of the volume V of the second summarized compartment 140 required. This parameter estimation and optimization is carried out analogously to the parameter optimization described above in the preceding summary step. The parameter k _{1 → 2} is not affected by the new summary. Also, the drug concentration in the arteries 2 not affected by the new summary, so that the drug concentration in the arteries 2 in this process step, it is not necessary to take into account as a variable to be retained.

Die nach diesem Schritt erhaltenen Werte für die Reaktionsraten und die Volumina der Kompartimente sind in den nachfolgenden Tabellen 6 und 7 dargestellt.The values for the reaction rates and the volumes of the compartments obtained after this step are shown in Tables 6 and 7 below.

Tabelle 6 (links): Reaktionsraten in l/min für den Übergang des Wirkstoffs von einem Kompartiment in ein anderes Kompartiment der Kandidatensimulationsumgebung der 3.Table 6 (left): Reaction rates in l / min for the transition of the drug from one compartment to another compartment of the candidate simulation environment 3 ,

Tabelle 7 (rechts): Volumina in l der einzelnen Kompartimente der Kandidatensimulationsumgebung der 3. Reaktionsraten [L/min] k_1→2 8,0E+00 r_2→1 1,60E–01 r_2→5 3,90E–01 r_5→1 7,03E–01 r_2→6 1,00E–01 r_6→1 1,67E–01 r_2→7 8,80E–02 r_7→9 1,11E–01 r_2→8 1,44E+00 r_8→9 1,80E–01 r_2→9 2,72E–01 r_9→1 2,25E+00 r_2→10 1,28E+00 r_10→1 2,12E–01 r_2→11 1,20E–02 r_11→2 3,88E–02 r_2→12 3,10E–01 r_12→1 3,38E–01 r_2→13 8,80E–01 r_13→1 1,54E+00 r_2→14 3,07E+00 r_14→1 2,56E+00 r_1→0 1,20E+00 Volumina [L] ZK 1,45 Arterien 0,80 Herz 0,10 Thymus 0,08 Milz 0,13 Gastrointestinalorange 1,70 Leber 1,50 Niere 0,40 Lymphe 0,16 Knochen 0,68 Muskel 9,94 Rest 7,59 Table 7 (right): Volumes in l of the individual compartments of the candidate simulation environment 3 , Reaction rates [L / min] k _{1 → 2} 8,0E + 00 r _{2 → 1} 1,60E-01 r _{2 → 5} 3,90E-01 r _{5 → 1} 7,03E-01 r _{2 → 6} 1.00E-01 r _{6 → 1} 1,67E-01 r _{2 → 7} 8,80E-02 r _{7 → 9} 1,11E-01 r _{2 → 8} 1,44E + 00 r _{8 → 9} 1,80E-01 r _{2 → 9} 2,72E-01 r _{9 → 1} 2,25E + 00 r _{2 → 10} 1,28E + 00 r _{10 → 1} 2,12E-01 r _{2 → 11} 1,20E-02 r _{11 → 2} 3,88E-02 r _{2 → 12} 3,10E-01 r _{12 → 1} 3,38E-01 r _{2 → 13} 8,80E-01 r _{13 → 1} 1,54E + 00 r _{2 → 14} 3,07E + 00 r _{14 → 1} 2,56E + 00 r _{1 → 0} 1,20E + 00 Volumes [L] ZK 1.45 arteries 0.80 heart 0.10 thymus 0.08 spleen 0.13 Gastrointestinalorange 1.70 liver 1.50 kidney 0.40 lymph 0.16 bone 0.68 muscle 9.94 rest 7.59

Im nächsten Verfahrensschritt wird eine neue vereinfachte Kandidatensimulationsumgebung durch weitere Zusammenfassung von Kompartimenten erzeugt. Dies ist in der 4 dargestellt. Dabei wird das zweite zusammengefasste Kompartiment 140 mit dem Herzen 5 zum dritten zusammengefassten Kompartiment 150 zusammengefasst. Dadurch wird die Reaktionsrate r_2→5 eliminiert und die Reaktionsrate r_2→1 gegenüber dem vorherigen Zusammenfassungsschritt beeinträchtigt, so dass ein neuer Wert für diese Reaktionsrate r_2→1 geschätzt und optimiert werden muss. Dabei werden zunächst zwei separat voneinander erhaltene Werte für die Reaktionsrate r_2→1 zu einem einzigen Wert zusammengefasst.In the next step, a new simplified candidate simulation environment is created by further combining compartments. This is in the 4 shown. This will be the second summarized compartment 140 wth the heart 5 to the third combined compartment 150 summarized. As a result, the reaction rate r _{2 → 5 is} eliminated and the reaction rate r _{2 → 1 is} impaired compared to the previous summarization step, so that a new value for this reaction rate r _{2 → 1} must be estimated and optimized. Initially, two separately obtained values for the reaction rate r _{2 → 1 are combined} into a single value.

Die Werte für die Reaktionsraten und die Volumina der Kompartimente sind in den nachfolgenden Tabellen 8 und 9 dargestellt.The values for the reaction rates and the volumes of the compartments are shown in Tables 8 and 9 below.

Tabelle 8 (links): Reaktionsraten in l/min für den Übergang des Wirkstoffs von einem Kompartiment in ein anderes Kompartiment der Kandidatensimulationsumgebung der 4.Table 8 (left): Reaction rates in l / min for the transfer of the drug from one compartment to another compartment of the candidate simulation environment 4 ,

Tabelle 9 (rechts): Volumina in l der einzelnen Kompartimente der Kandidatensimulationsumgebung der 4. Reaktionsraten [L/min] k_1→2 8,0E+00 r_2→1 1,60E–01 r_2→1 3,90E–01 r_2→6 1,00E–01 r_6→1 1,67E–01 r_2→7 8,80E–02 r_7→9 1,11E–01 r_2→8 1,44E+00 r_8→9 1,80E–01 r_2→9 2,72E–01 r_9→1 2,25E+00 r_2→10 1,28E+00 r_10→1 2,12E–01 r_2→11 1,20E–02 r_11→1 3,88E–02 r_2→12 3,10E–01 r_12→1 3,38E–01 r_2→3 8,80E–01 r_13→1 1,54E+00 r_2→14 3,07E+00 r_14→1 2,56E+00 r_1→0 1,20E+00 Volumina [L] ZK 1,5 Arterien 0,80 Thymus 0,08 Milz 0,13 Gastrointestinalorange 1,70 Leber 1,50 Niere 0,40 Lymphe 0,16 Knochen 0,68 Muskel 9,94 Rest 7,59 Table 9 (right): Volumes in l of the individual compartments of the candidate simulation environment 4 , Reaction rates [L / min] k _{1 → 2} 8,0E + 00 r _{2 → 1} 1,60E-01 r _{2 → 1} 3,90E-01 r _{2 → 6} 1.00E-01 r _{6 → 1} 1,67E-01 r _{2 → 7} 8,80E-02 r _{7 → 9} 1,11E-01 r _{2 → 8} 1,44E + 00 r _{8 → 9} 1,80E-01 r _{2 → 9} 2,72E-01 r _{9 → 1} 2,25E + 00 r _{2 → 10} 1,28E + 00 r _{10 → 1} 2,12E-01 r _{2 → 11} 1,20E-02 r _{11 → 1} 3,88E-02 r _{2 → 12} 3,10E-01 r _{12 → 1} 3,38E-01 r _{2 → 3} 8,80E-01 r _{13 → 1} 1,54E + 00 r _{2 → 14} 3,07E + 00 r _{14 → 1} 2,56E + 00 r _{1 → 0} 1,20E + 00 Volumes [L] ZK 1.5 arteries 0.80 thymus 0.08 spleen 0.13 Gastrointestinalorange 1.70 liver 1.50 kidney 0.40 lymph 0.16 bone 0.68 muscle 9.94 rest 7.59

Die Zusammenfassung von Kompartimenten erfolgt nun in werteren Schleifen des vorstehend erläuterten Verfahrens zunächst so lange, bis nur noch zwei Kompartimente, nämlich ein viertes zusammengefasstes Kompartiment 160 und die Arterien 2 übrig bleiben (vgl. 5). Der Wirkstoffübergang zwischen diesen beiden Kompartimenten kann durch zwei Reaktionsraten als Parameter, nämlich k_1→2 und k_2→1, beschrieben werden. Diese entsprechenden Reaktionsraten und die Volumina der noch verbliebenen Kompartimente sind in den nachfolgenden Tabellen 10 und 11 dargestellt.The compilation of compartments is now carried out in werteren loops of the above-explained method initially so long, to only two compartments, namely a fourth summarized compartment 160 and the arteries 2 remain (cf. 5 ). The drug transition between these two compartments can be described by two reaction rates as parameters, namely k _{1 → 2} and k _{2 → 1} . These corresponding reaction rates and the volumes of the remaining compartments are shown in Tables 10 and 11 below.

Tabelle 10 (links): Reaktionsraten in l/min für den Übergang des Wirkstoffs von einem Kompartiment in ein anderes Kompartiment der Kandidatensimulationsumgebung der 5. Table 10 (left): Reaction rates in l / min for the transition of the drug from one compartment to another compartment of the candidate simulation environment 5 ,

Tabelle 11 (rechts): Volumina in l der einzelnen Kompartimente der Kandidatensimulationsumgebung der 5. Reaktionsraten [L/min] k_1→2 8,0E+00 k_2→1 4,93E+00 r_1→0 1,20E+00 Volumina [L] ZK 34,8 Arterien 0,80 Table 11 (right): Volumes in l of the individual compartments of the candidate simulation environment 5 , Reaction rates [L / min] k _{1 → 2} 8,0E + 00 k _{2 → 1} 4,93E + 00 r _{1 → 0} 1,20E + 00 Volumes [L] ZK 34.8 arteries 0.80

Nach werterer Vereinfachung, die analog zu den vorherigen Schritten erfolgt ist, folgt ein letzter Zusammenfassungsschritt, bei dem das vierte zusammengefasste Kompartiment 160 mit den Arterien 2 zum fünften zusammengefassten Kompartiment 200 zusammengefasst wird. Dies ist in der 6 dargestellt. Das heißt, es wird eine vereinfachte Kandidatensimulationsumgebung erzeugt, die nur noch aus einem einzigen Kompartiment, nämlich dem fünften zusammengefassten Kompartiment 200, besteht. Folglich existieren keine Reaktionsraten mehr für einen Wirkstoffübergang zwischen zwei Kompartimenten.After further simplification, analogous to the previous steps, a final summarizing step follows, in which the fourth combined compartment 160 with the arteries 2 to the fifth combined compartment 200 is summarized. This is in the 6 shown. That is, a simplified candidate simulation environment is created that consists of only a single compartment, the fifth pooled compartment 200 , consists. Consequently, there are no more reaction rates for a drug transfer between two compartments.

Vielmehr sind lediglich die Reaktionsraten der Werkstoffaufnahme r_0→2 (t) in das fünfte zusammengefasste Kompartiment 200 und die Reaktionsrate der Wirkstoffausscheidung r_1→0 aus dem fünften zusammengefassten Kompartiment 200 zur Charakterisierung dieser Kandidatensimulationsumgebung erforderlich. Ferner ist als zweiter Parameter das Volumen V des fünften zusammengefassten Kompartiments 160 zur Charakterisierung dieser Kandidatensimulationsumgebung erforderlich. Die entsprechenden Werte können aus den nachfolgenden Tabellen 12 und 13 ersehen werden.Rather, only the reaction rates of the material uptake r _{0 → 2} (t) in the fifth combined compartment 200 and the reaction rate of drug elimination r _{1 → 0} from the fifth combined compartment 200 required to characterize this candidate simulation environment. Furthermore, the second parameter is the volume V of the fifth combined compartment 160 required to characterize this candidate simulation environment. The corresponding values can be seen from Tables 12 and 13 below.

Tabelle 12 (links): Reaktionsraten in l/min für den Übergang des Wirkstoffs von einem Kompartiment in ein anderes Kompartiment der Kandidatensimulationsumgebung derTable 12 (left): Reaction rates in l / min for the transition of the drug from one compartment to another compartment of the candidate simulation environment

6. 6 ,

Tabelle 13 (rechts): Volumina in l der einzelnen Kompartimente der Kandidatensimulationsumgebung der 6. Reaktionsraten [L/min] r_1→0 1,20E+00 Volumina [L] ZK 42,0 Table 13 (right): Volumes in l of the individual compartments of the candidate simulation environment 6 , Reaction rates [L / min] r _{1 → 0} 1,20E + 00 Volumes [L] ZK 42.0

Die in der 6 abgebildete Kandidatensimulationsumgebung stellt die einfachste Kandidatensimulationsumgebung dar, die möglich ist, da keine weiteren zusammenzufassenden Kompartimente existieren. Damit wird diese Kandidatensimulationsumgebung als vereinfachte Simulationsumgebung verwendet.The in the 6 The candidate simulation environment depicted represents the simplest candidate simulation environment that is possible because there are no more compartments to summarize. Thus, this candidate simulation environment is used as a simplified simulation environment.

In der nachfolgenden Tabelle sind die einzelnen zuvor durchgeführten Zusammenfassungsschritte nochmals aufgelistet. Nicht alle diese Schritte wurden im Detail in der vorstehenden Beschreibung erläutert, sind jedoch analog zu den erläuterten Zusammenfassungen erfolgt.

0) [Venen] [Arterien] [Lunge] [Gehirn] [Herz] [Thymus] [Milz] [Gastrointestinaltrakt] [Leber] [Nieren] [Lymphe] [Knochen] [Muskeln] [Rest]
1) [Venen/Lunge] [Arterien] [Gehirn] [Herz] [Thymus] [Milz] [Gastrointestinaltrakt] [Leber] [Nieren] [Lymphe] [Knochen] [Muskeln] [Rest]
2) [Venen/Lunge/Gehirn] (Arterien] [Herz] [Thymus] [Milz] [Gastrointestinaltrakt] [Leber] [Nieren] [Lymphe] [Knochen] [Muskeln] [Rest]
3) [Venen/Lunge/Gehirn/Herz] [Arterien] [Thymus] [Milz] [Gastrointestinaltrakt] [Leber] [Nieren] [Lymphe] [Knochen] [Muskeln] [Rest]
4) [Venen/Lunge/Gehirn/Herz/Thymus] [Arterien] [Milz] [Gastrointestinaltrakt] [Leber] [Nieren] [Lymphe] [Knochen] [Muskeln] [Rest]
5) [Venen/Lunge/Gehirn/Herz/Thymus/Leber] [Arterien] [Milz] [Gastrointestinaltrakt] [Nieren] [Lymphe] [Knochen] [Muskeln] [Rest]
6) [Venen/Lunge/Gehirn/Herz/Thymus/Leber/Milz] [Arterien] [Gastrointestinaltrakt] [Nieren] [Lymphe] [Knochen] [Muskeln] [Rest]
7) [Venen/Lunge/Gehirn/Herz/Thymus/Leber/Milz/Gastrointestinaltrakt] [Arterien] [Nieren] [Lymphe] [Knochen] [Muskeln] [Rest]
8) [Venen/Lunge/Gehirn/Herz/Thymus/Leber/Milz/Gastrointestinaltrakt/Nieren] [Arterien] [Lymphe] [Knochen] [Muskeln] [Rest]
9) [Venen/Lunge/Gehirn/Herz/Thymus/Leber/Milz/Gastrointestinaltrakt/Nieren/Lymphe] [Arterien] [Knochen] [Muskeln] [Rest]
10) [Venen/Lunge/Gehirn/Herz/Thymus/Leber/Milz/Gastrointestinaltrakt/Nieren/Lymphe/Knochen] [Arterien] [Muskeln] [Rest]
11) [Venen/Lunge/Gehim/Herz/Thymus/Leber/Milz/Gastrointestinaltrakt/Nieren/Lymphe/Knochen/Muskeln] [Arterien] [Rest]
12) [Venen/Lunge/Gehirn/Herz/Thymus/Leber/Milz/Gastrointestinaltrakt/Nieren/Lymphe/Knochen/Muskeln/Rest] [Arterien]
13) [Venen/Lunge/Gehirn/Herz/Thymus/Leber/Milz/Gastrointestinaltrakt/Nieren/Lymphe/Knochen/Muskeln/Rest/Arterien]

The following table lists the individual summary steps that were previously performed. Not all of these steps have been explained in detail in the above description but have been made in analogy to the summaries discussed.

0) [veins] [arteries] [lungs] [brain] [heart] [thymus] [spleen] [gastrointestinal tract] [liver] [kidneys] [lymph] [bones] [muscles] [rest]
1) [veins / lungs] [arteries] [brain] [heart] [thymus] [spleen] [gastrointestinal tract] [liver] [kidneys] [lymph] [bones] [muscles] [rest]
2) [veins / lung / brain] (arteries] [heart] [thymus] [spleen] [gastrointestinal tract] [liver] [kidneys] [lymph] [bones] [muscles] [rest]
3) [veins / lung / brain / heart] [arteries] [thymus] [spleen] [gastrointestinal tract] [liver] [kidneys] [lymph] [bones] [muscles] [rest]
4) [veins / lung / brain / heart / thymus] [arteries] [spleen] [gastrointestinal tract] [liver] [kidneys] [lymph] [bones] [muscles] [rest]
5) [veins / lung / brain / heart / thymus / liver] [arteries] [spleen] [gastrointestinal tract] [kidneys] [lymph] [bones] [muscles] [rest]
6) [veins / lung / brain / heart / thymus / liver / spleen] [arteries] [gastrointestinal tract] [kidneys] [lymph] [bones] [muscles] [rest]
7) [veins / lung / brain / heart / thymus / liver / spleen / gastrointestinal tract] [arteries] [kidneys] [lymph] [bones] [muscles] [rest]
8) [veins / lung / brain / heart / thymus / liver / spleen / gastrointestinal tract / kidneys] [arteries] [lymph] [bones] [muscles] [rest]
9) [veins / lung / brain / heart / thymus / liver / spleen / gastrointestinal tract / kidneys / lymph] [arteries] [bones] [muscles] [rest]
10) [veins / lung / brain / heart / thymus / liver / spleen / gastrointestinal tract / kidneys / lymph / bones] [arteries] [muscles] [rest]
11) [veins / lung / brain / heart / thymus / liver / spleen / gastrointestinal tract / kidneys / lymph / bones / muscles] [arteries] [rest]
12) [Veins / Lung / Brain / Heart / Thymus / Liver / Spleen / Gastrointestinal tract / Kidneys / Lymph / Bones / Muscles / Rest] [Arteries]
13) [Veins / Lung / Brain / Heart / Thymus / Liver / Spleen / Gastrointestinal tract / Kidneys / Lymph / Bones / Muscles / Rest / Arteries]

Nach insgesamt 13 Zusammenfassungsschritten wurde eine minimale vereinfachte Simulationsumgebung erhalten, die nur noch aus einem einzigen zusammengefassten Kompartiment besteht.After a total of 13 summary steps, a minimal simplified simulation environment was obtained, which consists of only one combined compartment.

Die 7 zeigt in einer Gegenüberstellung die Pharmakokinetik von Zidovudin auf der Grundlage des ursprünglichen Pharmakokinetikmodells, also der Ausgangssimulationsumgebung (durchgezogene Linie) und eine Vorhersage auf der Grundlage der vereinfachten Simulationsumgebung der 6 (gestrichelte Linie). Wie aus der 7 leicht ersehen werden kann, sind die Abweichungen zwischen den beiden Vorhersagen minimal und nur kaum wahrnehmbar.The 7 shows in a comparison the pharmacokinetics of zidovudine based on the original pharmacokinetic model, ie the initial simulation environment (solid line) and a prediction based on the simplified simulation environment of the 6 (dashed line). Like from the 7 can be easily seen, the deviations between the two predictions are minimal and barely perceptible.

Um den Fehler des vereinfachten Vorhersagemodells quantifizieren zu können, sind in der 8 die nach jedem Zusammenfassungsschritt resultierenden Abweichungen bzw. Fehler f(x) dargestellt. Wie aus der 8 ersichtlich ist, ist der Fehler f(x) bis zum Zusammenfassungsschritt 6 äußerst gering gewesen und erst im Schritt 7 auf Werte von etwa 0,2 angestiegen. Der Fehler hat bei keinem der Zusammenfassungsschritte die vorgegebene Obergrenze von 0,5 überschritten. Wäre dies der Fall gewesen, wäre auch keine wettere Zusammenfassung von Kompartimenten erfolgt; vielmehr wäre dann die letzte Kandidatensimulationsumgebung, bei der die Abweichung bzw. der Fehler f(x) kleiner als der vorgegebene Wert von 0,5 gewesen wäre, als vereinfachte Simulationsumgebung verwendet worden.In order to quantify the error of the simplified predictive model, are in 8th the deviations or errors f (x) resulting after each summarizing step are shown. Like from the 8th is apparent, the error f (x) has been extremely small until the summarizing step 6 and only increased to values of about 0.2 in step 7. The error did not exceed the upper limit of 0.5 for any of the summary steps. If this had been the case, no comparative summary of compartments would have taken place; rather, the last candidate simulation environment in which the deviation or error f (x) would have been less than the predetermined value of 0.5 would then have been used as a simplified simulation environment.

In der 9 ist schließlich der relative Fehler pro Messung für ausgewählte Zeitpunkte der vorherbestimmten Pharmakokinetik der 7 dargestellt. Dabei ist dieser Fehler jeweils auf die ursprüngliche mittels der Ausgangssimulationsumgebung erzeugte Vorhersage bezogen und für alle vereinfachten Kandidatensimulationsumgebungen mit 1 bis 13 Kompartimenten dargestellt. Der Fehler für eine Simulationsumgebung mit 14 Kompartimenten beträgt naturgemäß 0, da eine derartige Simulationsumgebung der Ausgangsimulationsumgebung entspricht.In the 9 is finally the relative error per measurement for selected timepoints of the predetermined pharmacokinetics 7 shown. In each case, this error is related to the original prediction generated by the output simulation environment and represented for all simplified candidate simulation environments with 1 to 13 compartments. The error for a 14-compartment simulation environment is inherently 0 because such a simulation environment is equivalent to the initial simulation environment.

Wie aus der 9 ersehen werden kann, wurden bei Anwendung der vereinfachten Simulationsumgebung (also der Simulationsumgebung mit nur einem Kompartiment) Messwerte mit einem geringeren Fehler erhalten, als dies im Falle vorheriger vereinfachter Kandidatensimulationsumgebungen mit beispielsweise zwei oder drei Kompartimenten der Fall gewesen ist. Diese Werte sprechen klar gegen eine Annahme, dass der relative Messfehler umso größer ist, je weniger Kompartimente eine vereinfachte Simulationsumgebung aufweist. Vielmehr kommt es darauf an, wie die Kompartimente zusammengefasst werden und wie die jeweils durch die Zusammenfassung beeinträchtigten Parameter optimiert werden können, um einen möglichst geringen Fehler bzw. eine möglichst geringe Abweichung zu nicht vereinfachten Simulationsumgebungen zu erreichen.Like from the 9 When using the simplified simulation environment (ie, the single-compartment simulation environment), measurements were obtained with a lower error than was the case in previous simplified candidate simulation environments with, for example, two or three compartments. These values clearly oppose an assumption that the fewer compartments a simplified simulation environment has, the greater the relative measurement error. Rather, it depends on how the compartments are summarized and how each by the In order to achieve the lowest possible error or the smallest possible deviation from non-simplified simulation environments.

Erst durch eine nicht-rationale Zusammenfassung von Kompartimenten ist es möglich, derartige optimierte vereinfachte Simulationsumgebungen zu erhalten. Auf der Grundlage rationaler Kompartimentzusammenfassungen würde stets die Gefahr bestehen, bei einem Anstieg des Fehlers von einer weiteren Zusammenfassung von Kompartimenten abzusehen, da man gar nicht erahnen konnte, dass der Fehler durch eine weitere Zusammenfassung wieder geringer werden würde. Vielmehr würde man sich mit einem lokalen Optimum zufrieden geben und auf diese Weise nie das absolute Optimum einer Vereinfachung erreichen.Only by a non-rational compilation of compartments is it possible to obtain such optimized simplified simulation environments. On the basis of rational compartment summaries, there would always be the risk of refraining from further summarizing compartments if the error increased, since it was unimaginable that the error would be reduced again by a further summary. Rather, one would be satisfied with a local optimum and never achieve the absolute optimum of simplification in this way.

In der 10 ist das vorliegende anhand eines Ausführungsbeispiels erläuterte Verfahren nochmals im Überblick dargestellt. Zunächst wird eine benutzerdefinierte Simulationsumgebung 30 bereitgestellt und als Ausgangssimulationsumgebung 31 verwendet. Nach der Bestimmung des Wertes mindestens einer für den zu untersuchenden Wirkstoff repräsentativen Größe wird eine vereinfachte Kandidatensimulationsumgebung 32 erzeugt. Dies geschieht durch eine beliebige, nicht-rationale Zusammenfassung mindestens zweier Kompartimente der Ausgangssimulationsumgebung 31.In the 10 the present method explained with reference to an exemplary embodiment is again shown in an overview. First, a custom simulation environment 30 provided and as a source simulation environment 31 used. After determining the value of at least one representative of the drug to be tested, a simplified candidate simulation environment will be established 32 generated. This is done by any non-rational summary of at least two compartments of the initial simulation environment 31 ,

Für diese vereinfachte Kandidatensimulationsumgebung werden nun die durch die Zusammenfassung beeinträchtigten Parameter geschätzt. Anschließend erfolgt eine Evaluierung der vereinfachten Kandidatensimulationsumgebung 32. Dazu wird der Wert der für den Wirkstoff repräsentativen Größe auf der Grundlage der geschätzten Parameter berechnet und mit dem zuvor bestimmten Wert der Größe verglichen. Wird eine vorgegebene Abweichung eingehalten, wird in einer Entscheidung 33 die vereinfachte Kandidatensimulationsumgebung 32 akzeptiert und als erneuerte Ausgangssimulationsumgebung 34 als Grundlage für die Erzeugung einer werteren vereinfachten Kandidatensimulationsumgebung verwendet.For this simplified candidate simulation environment, the parameters affected by the summary are now estimated. This is followed by an evaluation of the simplified candidate simulation environment 32 , For this purpose, the value of the quantity representative of the active substance is calculated on the basis of the estimated parameters and compared with the previously determined value of the size. If a given deviation is adhered to, a decision is made 33 the simplified candidate simulation environment 32 accepted and as a renewed home simulation environment 34 used as the basis for creating an additional simplified candidate simulation environment.

Wird die erste vereinfachte Kandidatensimulationsumgebung 32 im Entscheidungsschritt 33 nicht akzeptiert, sondern verworfen (gestrichelte Linie), wird aus der Ausgangssimulationsumgebung 31 eine wertere vereinfachte Kandidatensimulationsumgebung 35 erzeugt und in analoger Weise zur ersten Kandidatensimulationsumgebung 32 nach einer Parameterschätzung evaluiert. Diese weitere vereinfachte Kandidatensimulationsumgebung kann dann in einem Entscheidungsschritt 36 entweder akzeptiert werden, so dass sie als erneuerte Ausgangssimulationsumgebung 34 als Grundlage für die Erzeugung weiterer vereinfachter Kandidatensimulationsumgebungen dient. Falls sie verworfen werden sollte, wird aus der ursprünglichen Ausgangssimulationsumgebung 31 eine weitere Kandidatensimulationsumgebung 37 erzeugt.Will be the first simplified candidate simulation environment 32 in the decision step 33 not accepted, but discarded (dashed line), becomes out of the initial simulation environment 31 a further simplified candidate simulation environment 35 and analogously to the first candidate simulation environment 32 evaluated according to a parameter estimation. This further simplified candidate simulation environment may then be in a decision step 36 Either be accepted, so as a renewed home simulation environment 34 serves as the basis for generating further simplified candidate simulation environments. If it should be discarded, it will become the original source simulation environment 31 another candidate simulation environment 37 generated.

In nachfolgenden Iterationsschritten des Verfahrens werden auf der Basis bereits zuvor erzeugter vereinfachter Kandidatensimulationsumgebungen 34 in analoger Weise wertere Kandidatensimulationsumgebungen erzeugt. Sofern nach mehreren Durchläufen des Verfahrens keine weitere vereinfachte Kandidatensimulationsumgebung durch Zusammenfassung von weiteren Kompartimenten erzeugt werden kann oder sofern ein vorgegebener Fehler durch eine weitere Zusammenfassung von Kompartimenten nicht mehr eingehalten werden kann, wird die zuletzt erzeugte Kandidatensimulationsumgebung (beispielsweise die Kandidatensimulationsumgebung 37) akzeptiert und als vereinfachte Simulationsumgebung 39 ausgegeben.In subsequent iterative steps of the method, based on previously generated simplified candidate simulation environments 34 generates analogous candidate simulation environments. If after several runs of the method no further simplified candidate simulation environment can be generated by combining further compartments or if a predefined error can no longer be met by a further compilation of compartments, the most recently generated candidate simulation environment (for example the candidate simulation environment 37 ) and as a simplified simulation environment 39 output.

Die 11 zeigt eine weitere Ausgangssimulationsumgebung für ein Simulationsverfahren. Diese Ausgangssimulationsumgebung besteht aus fünf Kompartimenten, nämlich dem ersten Kompartiment 51, dem zweiten Kompartiment 52, dem dritten Kompartiment 53, dem vierten Kompartiment 54 und dem fünften Kompartiment Ref. Der Übergang zwischen dem ersten Kompartiment 51 und dem Kompartiment Ref. wird durch den Parameter r1 charakterisiert. Entsprechend wird der Übergang zwischen dem ersten Kompartiment 51 und dem vierten Kompartiment 54 durch den Parameter r2 charakterisiert. Der Übergang vom Kompartiment Ref. zum dritten Kompartiment 53 wird durch den Parameter r3 charakterisiert. Der Übergang vom dritten Kompartiment 53 zum zweiten Kompartiment 52 durch den Parameter r4 und der Übergang vom zweiten Kompartiment 52 zum ersten Kompartiment 51 schließlich durch den Parameter r5 charakterisiert.The 11 shows another output simulation environment for a simulation method. This initial simulation environment consists of five compartments, namely the first compartment 51 , the second compartment 52 the third compartment 53 , the fourth compartment 54 and the fifth compartment Ref. The transition between the first compartment 51 and the compartment Ref. is characterized by the parameter r1. Accordingly, the transition between the first compartment 51 and the fourth compartment 54 characterized by the parameter r2. The transition from the compartment Ref to the third compartment 53 is characterized by the parameter r3. The transition from the third compartment 53 to the second compartment 52 by the parameter r4 and the transition from the second compartment 52 to the first compartment 51 finally characterized by the parameter r5.

Die Volumina der Kompartimente sind durch das erste Volumen V51, das zweite Volumen V52, das dritte Volumen V53, das vierte Volumen V54 und das fünfte Volumen Vref gekennzeichnet.The volumes of the compartments are characterized by the first volume V51, the second volume V52, the third volume V53, the fourth volume V54 and the fifth volume Vref.

Das fünfte Kompartiment Ref. dient als Referenzkompartiment, für das mindestens eine Größe angegeben wird, die für einen Wirkstoff in klinischen Experimenten messbar ist. Das Kompartiment Ref. ist damit mit dem Kompartiment der Venen des in den 1 bis 9 dargestellten Ausführungsbeispiels vergleichbar.The fifth compartment ref. Serves as a reference compartment for which at least one size is indicated which is measurable for a drug in clinical experiments. The compartment Ref. Is thus with the compartment of the veins in the 1 to 9 illustrated embodiment comparable.

Der Wirkstoffübergang bzw. Stoffübergang zwischen den einzelnen Kompartimenten der in der 11 dargestellten Ausgangssimulationsumgebung kann in einer stöchiometrischen Matrix dargestellt werden, die in der 12 wiedergegeben ist. In dieser stöchiometrischen Matrix ist für jedes Kompartiment angegeben, welche stöchiometrischen Veränderungen für einzelne Stoffe in diesem Kompartiment bei einer jeweils betrachteten Reaktion (beispielsweise 51 → Ref. oder 53 → 52) beobachtet werden können. The drug transfer or mass transfer between the individual compartments of the 11 The illustrated output simulation environment can be represented in a stoichiometric matrix, which can be found in the 12 is reproduced. In this stoichiometric matrix, it is indicated for each compartment, which stoichiometric changes for individual substances in this compartment at a respective reaction considered (for example 51 → ref. Or 53 → 52 ) can be observed.

Betrachtet man die Reaktion zwischen dem ersten Kompartiment 51 und dem Kompartiment Ref., so erfährt das Kompartiment Ref. beim Wirkstoffübergang aus dem ersten Kompartiment 51 einen Zuwachs an Wirkstoff, der durch die stöchiometrische Angabe „1” gekennzeichnet ist. Gleichzeitig erfährt das erste Kompartiment 51 einen stöchiometrischen Verlust des Wirkstoffes von „–1”. Die werteren Kompartimente 52, 53 und 54 werden bei der betrachteten Reaktion zwischen dem ersten Kompartiment 51 und dem Kompartiment Ref. nicht beeinflusst. Daher ist der entsprechende Eintrag in der stöchiometrischen Matrix „0”. Die übrigen Einträge in der stöchiometrischen Matrix für die anderen betrachteten Reaktionen ergeben sich in analoger Weise.Considering the reaction between the first compartment 51 and the compartment Ref., so the compartment Ref learns when drug transfer from the first compartment 51 an increase in active substance, which is characterized by the stoichiometric indication "1". At the same time learns the first compartment 51 a stoichiometric loss of the active ingredient of "-1". The more valuable compartments 52 . 53 and 54 be at the considered reaction between the first compartment 51 and the compartment ref. Therefore, the corresponding entry in the stoichiometric matrix is "0". The remaining entries in the stoichiometric matrix for the other reactions considered are analogous.

Um nun die stöchiometrische Matrix zu vereinfachen, damit aus der Ausgangssimulationsumgebung eine vereinfachte Kandidatensimulationsumgebung erstellt werden kann, werden die Zeilen der zusammenzufassenden Kompartimente miteinander addiert. Im vorliegenden Beispiel soll das erste Kompartiment 51 mit dem Kompartiment Ref. zusammengefasst werden. Das heißt, in der stöchiometrischen Matrix der 12 wird die zweite Zeile zu der ersten Zeile addiert. Dies ist in der 13 dargestellt. Es resultiert eine vereinfachte stöchiometrische Matrix, in der die Zeile für das erste Kompartiment eliminiert ist. Der Vorgang der Addition ist in der oberen Darstellung der 13 zu sehen. Die resultierende vereinfachte Matrix ist in der unteren Darstellung der 13 zu sehen. Diese vereinfachte stöchiometrische Matrix kann dadurch noch weiter vereinfacht werden, dass Spalten, in denen nur Nullen auftreten, zusätzlich eliminiert werden. Dies ist vorliegend in der ersten Spalte der Fall, in der nunmehr die Reaktion innerhalb des Kompartiments Ref. betrachtet wird, die naturgemäß mit keiner stöchiometrischen Veränderung der betrachteten Spezies in den einzelnen Kompartimenten verbunden ist.To simplify the stoichiometric matrix so that a simplified candidate simulation environment can be created from the seed simulation environment, the rows of compartments to be pooled are added together. In the present example, the first compartment 51 be summarized with the compartment Ref. That is, in the stoichiometric matrix of 12 the second line is added to the first line. This is in the 13 shown. The result is a simplified stoichiometric matrix in which the row for the first compartment is eliminated. The process of addition is in the upper illustration of 13 to see. The resulting simplified matrix is in the lower representation of 13 to see. This simplified stoichiometric matrix can be further simplified by additionally eliminating columns in which only zeros occur. In the present case, this is the case in the first column, in which the reaction within the compartment Ref is considered, which is naturally not associated with any stoichiometric change of the species considered in the individual compartments.

Aus einer 5×5-Matrix wird durch die Vereinfachung mittels Addition zweier Zeilen und anschließender Eliminierung von lediglich Nullen enthaltenen Spalten eine 4×4-Matrix. Bereits durch diesen Vereinfachungsschritt ist ersichtlich, dass der Rechenaufwand signifikant reduziert werden kann, wenn die entsprechende stöchiometrische Matrix vereinfacht wird. Die Erstellung vereinfachter Kandidatensimulationsumgebungen aus einer Ausgangssimulationsumgebung reduziert folglich den zur Berechnung der entsprechenden Simulation erforderlichen Rechenaufwand erheblich.A 5 × 5 matrix becomes a 4 × 4 matrix by simplifying by adding two rows and then eliminating all zeros. Already through this simplification step, it can be seen that the computational effort can be significantly reduced if the corresponding stoichiometric matrix is simplified. The creation of simplified candidate simulation environments from a source simulation environment thus significantly reduces the computational overhead required to compute the corresponding simulation.

In der 14 ist schließlich eine vereinfachte Kandidatensimulationsumgebung basierend auf der stöchiometrischen Matrix der 13 dargestellt. Im Vergleich zu der in der 11 dargestellten Ausgangssimulationsumgebung sind in dieser vereinfachten Kandidatensimulationsumgebung der 14 das erste Kompartiment 51 und das fünfte Kompartiment Ref. zusammengefasst, so dass nur noch ein einziges Kompartiment Ref. übrigbleibt. Durch diese Zusammenfassung wird das Volumen des Kompartiments Ref. beeinträchtigt. Ferner wird der Parameter r2 beeinträchtigt, der nun für den Übergang des Wirkstoffs aus dem Kompartiments Ref. in das vierte Kompartiment 54 charakteristisch ist. Die Beeinflussung dieser beiden Parameter ist in der 14 durch eine gestrichelte Umkreisung dargestellt. Bei diesen beeinträchtigten Parameter handelt es sich folglich um die zu schätzenden Parameter im Rahmen des vorliegenden Verfahrens zur Unterstützung klinischer Studien (vergleiche Verfahrensschritt b3)).In the 14 is finally a simplified candidate simulation environment based on the stoichiometric matrix of 13 shown. Compared to the one in the 11 In this simplified candidate simulation environment, the initial simulation environment represented in FIG 14 the first compartment 51 and the fifth compartment Ref. summarized so that only a single compartment Ref. remains. This summary will affect the volume of the Ref. Compartment. Furthermore, the parameter r2 is affected, which is now for the transition of the active ingredient from the compartment Ref. In the fourth compartment 54 is characteristic. The influence of these two parameters is in the 14 represented by a dashed circle. These impaired parameters are therefore the parameters to be estimated in the context of the present method for supporting clinical trials (see method step b3)).

In der 14 sind ferner das Kompartiment Ref. und das vierte Kompartiment 54 mit einer fetten Umrandung dargestellt, um so auszudrücken, dass die Profile dieser Kompartimente auch nach der Zusammenfassung beibehalten werden müssen. Dies ist im Falle des Kompartiments Ref. immer der Fall (da hier der Wert mindestens einer messbaren, für den Wirkstoff repräsentativen Größe bestimmt wird). Ferner ist dies immer der Fall für Kompartimente, die vor einem Zusammenfassungsschritt von einem eliminierten Kompartiment abhängig waren. Durch eine geeignete Auswahl bzw. Abschätzung und Optimierung der beeinträchtigten Parameter Vref und r2 ist es im Rahmen des vorliegenden Verfahrens jedoch möglich, die Profile dieser Kompartimente beizubehalten. Darauf beruht letztlich das vorliegende Verfahren – mit einer immer geringer werdenden Anzahl an Kompartimenten können durch entsprechende Optimierungen der zu schätzenden Parameter noch hochverlässliche Aussagen über das Verhalten eines Wirkstoffes in einem Individuum getroffen werden, obwohl der hierfür erforderliche Rechenaufwand signifikant reduziert wird.In the 14 are also the compartment ref and the fourth compartment 54 with a bold outline so as to express that the profiles of these compartments must be retained even after the summary. This is always the case in the case of the Ref. Compartment (since the value of at least one measurable variable representative of the active substance is determined here). Furthermore, this is always the case for compartments that prior to a pooling step were dependent on an eliminated compartment. By a suitable selection or estimation and optimization of the impaired parameters Vref and r2, however, it is possible in the context of the present method to maintain the profiles of these compartments. This is ultimately the basis of the present method - with an ever decreasing number of compartments can be made by appropriate optimizations of the parameters still highly reliable statements about the behavior of an active substance in an individual, although the required computational effort is significantly reduced.

Claims

Method for supporting clinical trials, comprising the following steps: a) providing at least one initial simulation environment ( 31 ) for predicting the response of an individual to an agent, wherein the initial simulation environment ( 31 ) a plurality of compartments ( 1 . 2 . 3 . 4 . 5 . 6 . 7 . 8th . 9 . 10 . 11 . 12 . 13 . 14 ) and b) generating at least one simplified simulation environment ( 39 ) from the initial simulation environment ( 31 ) for predicting the response of an individual to an agent, the simplified simulation environment ( 39 ) a smaller number of compartments ( 1 . 2 . 3 . 4 . 5 . 6 . 7 . 8th . 9 . 10 . 11 . 12 . 13 . 14 ) than the output simulation environment, characterized in that in generating the at least one simplified simulation environment ( 39 ) the following steps are carried out: b1) determination of the value of at least one measurable quantity representative of the active substance ( 15 . 16 ), b2) creating a simplified candidate simulation environment ( 32 . 35 . 37 ) by any non-rational summary of at least two compartments ( 1 . 2 . 3 . 4 . 5 . 6 . 7 . 8th . 9 . 10 . 11 . 12 . 13 . 14 ) of the initial simulation environment ( 31 ), b3) estimating the value of at least one parameter (r, k, V) that is appropriate for the summarized compartments ( 130 . 140 . 150 . 160 . 200 ) with regard to the active substance or the transition of the active substance between the compartments 130 . 140 . 150 . 160 . 200 ) and another compartment ( 1 . 2 . 3 . 4 . 5 . 6 . 7 . 8th . 9 . 10 . 11 . 12 . 13 . 14 ) and b4) calculating the value of the at least one quantity representative of the active substance on the basis of the at least one estimated parameter (r, k, V).

Method according to claim 1, characterized in that it further comprises the following steps: b5) determining the value of a deviation (f (x)) between the determined and calculated value of the quantity representative of the active substance and b6) repetition of steps b4) to b5) with respective change of the value of the at least one parameter (r, k, V) at least until the determined value of the deviation (f (x)) is equal to or less than a predetermined value of the Deviation (f (x)) is or is established that the predetermined value of the deviation (f (x)) can not be reached or fallen below.

Method according to claim 2, characterized in that it further comprises the following steps: b7) generating a further simplified candidate simulation environment ( 35 . 37 ) by any non-rational summary of compartments ( 1 . 2 . 3 . 4 . 5 . 6 . 7 . 8th . 9 . 10 . 11 . 12 . 13 . 14 ) of the previous simplified candidate simulation environment ( 34 ), if the predetermined value of the deviation in step b6) has been reached or exceeded, or creation of an amended simplified candidate simulation environment ( 35 . 37 ) by any non-rational summary of at least two compartments of the initial simulation environment ( 31 ) or the previous simplified candidate simulation environment ( 34 ), if the predetermined value of the deviation (f (x)) could not be reached or exceeded in step b6), whereby at least one of the compartments ( 1 . 2 . 3 . 4 . 5 . 6 . 7 . 8th . 9 . 10 . 11 . 12 . 13 . 14 ) of the previously summarized compartments ( 1 . 2 . 3 . 4 . 5 . 6 . 7 . 8th . 9 . 10 . 11 . 12 . 13 . 14 ) b8) repetition of steps b3) to b7) until no further summary of compartments ( 1 . 2 . 3 . 4 . 5 . 6 . 7 . 8th . 9 . 10 . 11 . 12 . 13 . 14 ) or no other modified simplified candidate simulation environment ( 35 . 37 ) and b9) using the recently created simplified candidate simulation environment ( 32 . 35 . 37 ), in which the predefined value of the deviation (f (x)) was reached or undershot, as a simplified simulation environment ( 39 ).

Method according to claim 1, characterized in that between steps b1) and b2) it further comprises the following step: specification of a desired number of parameters (r, k, V) of the simplified simulation environment ( 39 ), each for a compartment ( 1 . 2 . 3 . 4 . 5 . 6 . 7 . 8th . 9 . 10 . 11 . 12 . 13 . 14 ) with regard to the active substance or the transition of the active substance between two compartments ( 1 . 2 . 3 . 4 . 5 . 6 . 7 . 8th . 9 . 10 . 11 . 12 . 13 . 14 ) is characteristic.

Method according to claim 4, characterized in that it further comprises the following steps: b5) determining the value of a deviation (f (x)) between the determined and calculated value of the quantity representative of the active substance and b6 ') repetition of steps b4) to b5) with a respective change in the value of the at least one parameter (r, k, V) at least until the determined value of the deviation (f (x)) substantially does not change,

Method according to claim 5, characterized in that it further comprises the steps of: b7 ') generating a further simplified candidate simulation environment ( 35 . 37 ) by any non-rational summary of compartments of the previous simplified candidate simulation environment ( 34 ) b8 ') repetition of steps b3) to b7') until the desired number of parameters (r, k, V) has been reached, b9 ') use of the recently generated simplified candidate simulation environment ( 32 . 35 . 37 ) as a simplified simulation environment ( 39 ) and output the last value of the deviation (f (x)).

Method according to one of the preceding claims, characterized in that a group of output simulation environments is used and in method step b) a common simplified simulation environment is created for the entire group of output simulation environments.

Method according to one of the preceding claims, characterized in that the following step c) follows at step b): generation of a virtual population of individuals for planning a clinical trial, in particular a phase I study.

Method according to one of the preceding claims, characterized in that the following step d) follows at step b) or c): prediction of the response behavior of at least one individual to an active substance.

Method according to one of the preceding claims, characterized in that the representative of the drug size corresponds to a clinical measurement point, in particular the drug concentration in the blood of the individual.

Method according to one of the preceding claims, characterized in that the uncomposed compartments ( 1 . 2 . 3 . 4 . 5 . 6 . 7 . 8th . 9 . 10 . 11 . 12 . 13 . 14 ) of the initial simulation environment ( 31 ), the simplified candidate simulation environment ( 32 . 35 . 37 ) and the simplified simulation environment ( 39 ) Represent compartments of the individual selected from the group consisting of lung ( 3 ), Brain ( 4 ), Heart ( 5 ), Thymus ( 6 ), Spleen ( 7 ), one or more organs of the gastrointestinal tract ( 8th ) such as oral cavity, esophagus, stomach, pancreas or gall bladder, liver ( 9 ), Kidney ( 10 ), Lymph ( 11 ), Reproductive organs, skin, bones ( 12 ), Muscles ( 13 ), Body fat, arteries ( 2 ) and veins ( 1 ).

Method according to one of the preceding claims, characterized in that the at least one parameter (r, k, V) is selected from the group consisting of flow rate, volume (V), uptake capacity per time interval, conversion capacity per time interval, elimination capacity per time interval and reaction rate ( r, k).

Method according to one of the preceding claims, characterized in that the initial simulation environment ( 31 ), the simplified candidate simulation environment ( 32 . 35 . 37 ) and the simplified simulation environment ( 39 ) are based on a non-linear model for predicting the response of an individual to a drug.

Method according to one of the preceding claims, characterized in that the initial simulation environment ( 31 ), the simplified candidate simulation environment ( 32 . 35 . 37 ) and the simplified simulation environment ( 39 ) at least a retarding effect in the release of the active substance from its dosage form, the uptake of the active substance in the body of the individual, the distribution of the active substance in the body of the individual, the metabolization of the active substance in the body of the individual and / or the excretion of the active substance from the individual Consider body of the individual.

A method according to claim 14, characterized in that at least two retarding effects are taken into account, which are summarized in step b) together.