DE102010048788A1 - Transdermal system, useful e.g. as monotherapy for indicating e.g. multiple sclerosis, comprises immunomodulator as active agent and active agent-impermeable removable protective coating, adhesive layer and active agent permeable membrane - Google Patents

Transdermal system, useful e.g. as monotherapy for indicating e.g. multiple sclerosis, comprises immunomodulator as active agent and active agent-impermeable removable protective coating, adhesive layer and active agent permeable membrane Download PDF

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    • A61P37/02—Immunomodulators

Abstract

Transdermal system comprises: at least one immunomodulator as active agent including quinoline, isoxazole or fumaric acid; and (a) an active agent-impermeable removable protective coating, an adhesive layer, at least one active agent permeable membrane on the side, which faces away from the protective coating, a semipermeable active agent reservoir, which blocks the remaining impermeable active agent, or (b) active agent-impermeable removable protective coating, a matrix as an active agent reservoir, and an active agent-impermeable carrier for the active agent reservoir. Transdermal system comprises: at least one immunomodulator as active agent including quinoline, isoxazole, fumaric acid, sphingosine-1-phosphate receptor modulator or their salts and metabolites; and (a) an active agent-impermeable removable protective coating, an adhesive layer, at least one active agent permeable membrane on the side, which faces away from the protective coating, a semipermeable active agent reservoir, which blocks the remaining impermeable active agent, or (b) active agent-impermeable removable protective coating, a matrix as an active agent reservoir, and an active agent-impermeable carrier for the active agent reservoir. ACTIVITY : Neuroprotective; Antiinflammatory; Gastrointestinal-Gen. Test details are described but no results given. MECHANISM OF ACTION : None given.

Description

Stand der TechnikState of the art

Die Zahl der allein in Deutschland an Multipler Sklerose Erkrankten wird auf etwa 120.000 geschätzt.The number of patients with multiple sclerosis in Germany alone is estimated at around 120,000.

Alle bisherigen Medikamente zur vorbeugenden Basistherapie der Multiplen Sklerose sind nur invasiv parenteral wirksam. Allerdings laufen zur Zeit auch klinische Studien zu einer oralen wirksamen Applikation von Arzneistoffen verschiedener chemischer Klassen, darunter von Medikamenten zur vorbeugenden Basistherapie der Multiplen Sklerose; vgl. Lancet, 317 (2008): 2085–2092 . Viele Patienten dürften Alternativen zu den bisherigen Medikamenten begrüßen, die entweder subkutan (wie Interferone oder Glatiramer) oder intravenös (wie Mitoxantron oder Natalizumab) appliziert werden müssen, sie dürften sich auch eine bessere Compliance als bei einem oral zu verabreichenden Medikament wünschen.All previous multiple sclerosis preventive base therapy medicines are only parenterally invasive. However, clinical trials are currently underway for the oral effective delivery of drugs of various chemical classes, including drugs for the preventive basic therapy of multiple sclerosis; see. Lancet, 317 (2008): 2085-2092 , Many patients may welcome alternatives to previous medications, which must be administered either subcutaneously (such as interferons or glatiramer) or intravenously (such as mitoxantrone or natalizumab), and may also desire better compliance than with an oral drug.

In diesem Zusammenhang sei auch verwiesen auf WO 2008/021 368 , worin ”Compositions and Methods for Neuroprotection” beschrieben werden, und auf WO 2007/014 943 , worin eine ”Therapy for Neurological Diseases” offenbart wird.Reference should also be made to this WO 2008/021 368 in which "Compositions and Methods for Neuroprotection" are described, and on WO 2007/014943 in which a "Therapy for Neurological Diseases" is disclosed.

Zum Beispiel stellt Laquinimod eine Weiterentwicklung des bereits in den 1990er-Jahren getesteten Immunmodulators Roquinimex/Linomide dar, der aufgrund kardiovaskulärer Zwischenfälle in der Phase-III nicht zur weiteren klinischen Anwendung kam (Pharmazeutische Zeitung, Govi-Verlag, Ausgabe 41/2006). Laquinimod ist als Immunmodulator bei Multipler Sklerose beschrieben in
– Polman C. et al., Treatment with laquinimod reduces development of active MRI lesions in relapsing MS, Neurology 64, March 2005, 987-991
– Tuvessin H. et at., Cytochrome P450 3A4 is the major enzyme responsible for the metabolism of laquinimod, a novel immunmodulator, Drug metabolism and Disposition 33:866–872, 2005 For example, Laquinimod represents a further development of the immunomodulator Roquinimex / Linomide, which was tested in the 1990s and was not used for further clinical use due to cardiovascular events in Phase III (Pharmazeutische Zeitung, Govi-Verlag, issue 41/2006). Laquinimod is described as an immunomodulator in multiple sclerosis in
- Polman C. et al., Treatment with laquinimod reduces development of active MRI lesions in relapsing MS, Neurology 64, March 2005, 987-991
- Tuvessin H. et al., Cytochrome P450 3A4 is the major enzyme responsible for the metabolism of laquinimod, a novel immunomodulator, Drug metabolism and disposition 33: 866-872, 2005

Ferner laufen klinische Phase II Studien zu Laquinimod in M. Crohn Patienten in USA von Teva, siehe ClinicalTrials.gov, z. B. NCT00737932.There are also Phase II clinical trials of laquinimod in Crohn's disease patients in Teva USA, see ClinicalTrials.gov, e.g. NCT00737932.

Erfindunginvention

Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, ein trandermales System für die Indikation von Multipler Sklerose sowie Morbus Crohn vorzusehen. Das System soll bei Multipler Sklerose zur vorbeugenden Basistherapie als Monotherapie oder Zusatztherapie einsetzbar sein.Object of the present invention is to provide a trandermal system for the indication of multiple sclerosis and Crohn's disease. The system is to be used for multiple sclerosis for preventive basic therapy as monotherapy or adjunctive therapy.

Die der Erfindung zugrunde liegende Aufgabe wird gelöst durch ein transdermales System mit

  • – mindestens einem Immunmodulator als Wirkstoff, insbesondere mindestens einem Wirkstoff aus der durch Chinoline, Isoxazole, Sphingosin-1-Phosphatase-Rezeptor-Modulatoren, Fumarsäureester, deren Metabolite und Salze gebildeten Gruppe, und mit
  • – einer wirkstoffundurchlässigen Abziehschutzschicht,
  • – einer Haftklebeschicht und
  • – einer zumindest wirkstoffpermeablen Membran, die auf der Seite, die der Abziehschutzschicht abgewandt ist,
  • – ein im übrigen wirkstoffundurchlässiges Wirkstoff-Reservoir semipermeabel verschließt.
The object underlying the invention is achieved by a transdermal system with
  • - At least one immunomodulator as an active ingredient, in particular at least one active ingredient from the group formed by quinolines, isoxazoles, sphingosine 1-phosphatase receptor modulators, fumaric acid esters, their metabolites and salts, and with
  • An active substance-impermeable peel-off protective layer,
  • - a pressure-sensitive adhesive layer and
  • An at least drug-permeable membrane which is disposed on the side facing away from the peel-off protective layer,
  • - An otherwise drug-impermeable drug reservoir semipermeable closes.

Bei dieser Ausführungsform kann das Wirkstoff-Reservoir eine geschlossene Tasche sein, insbesondere eine durch eine Membran verschlossene Tasche, aus der der mindestens eine Wirkstoff nur über die Membran austreten kann.In this embodiment, the active substance reservoir can be a closed pocket, in particular a pocket closed by a membrane, from which the at least one active substance can only escape via the membrane.

Die der Erfindung zugrunde liegende Aufgabe wird ferner gelöst durch ein transdermales System mit

  • – mindestens einem Immunmodulator als Wirkstoff, insbesondere mindestens einem Wirkstoff aus der durch Chinoline, Isoxazole, Sphingosin-1-Phosphatase-Rezeptor-Modulatoren, Fumarsäureester, deren Metabolite und Salze gebildeten Gruppe, und mit
  • – einer wirkstoffundurchlässigen Abziehschutzschicht,
  • – einer Matrix als Wirkstoff-Reservoir und
  • – einem wirkstoffundurchlässigen Träger für das Wirkstoff-Reservoir.
The object underlying the invention is further achieved by a transdermal system with
  • - At least one immunomodulator as an active ingredient, in particular at least one active ingredient from the group formed by quinolines, isoxazoles, sphingosine 1-phosphatase receptor modulators, fumaric acid esters, their metabolites and salts, and with
  • An active substance-impermeable peel-off protective layer,
  • - a matrix as an active substance reservoir and
  • - A drug-impermeable carrier for the drug reservoir.

Chinolin bzw. Chinolin-Derivate werden beispielsweise in DE 69 911 415 T2 und EP 1 511 732 B1 beschrieben.Quinoline or quinoline derivatives are described, for example, in DE 69 911 415 T2 and EP 1 511 732 B1 described.

Das transdermale System kann durch 5-Chlor-N-ethyl-4-hydroxy-1-methyl-2-oxo-N-phenyl-1,2-dihydrochinolin-3-carboxamid (Laquinimod) als Chinolin gekennzeichnet sein, wobei der Wirkstoff auch als Alkalimetallsalz, insbesondere als Natriumsalz vorliegen kann. Der Wirkstoff wird beispielsweise in EP 1 937 642 A2 und WO 2007/146 248 beschrieben. The transdermal system may be characterized as quinoline by 5-chloro-N-ethyl-4-hydroxy-1-methyl-2-oxo-N-phenyl-1,2-dihydro-quinoline-3-carboxamide (laquinimod), the active also may be present as alkali metal salt, in particular as sodium salt. The active ingredient is used for example in EP 1 937 642 A2 and WO 2007/146 248 described.

Insbesondere kann das transdermale System durch 5-Chlor-N-ethyl-4-hydroxy-1-methyl-2-oxo-N-phenyl-1,2-dihydrochinolin-3-carboxamid als alleiniger Wirkstoff gekennzeichnet sein.In particular, the transdermal system may be characterized by 5-chloro-N-ethyl-4-hydroxy-1-methyl-2-oxo-N-phenyl-1,2-dihydroquinoline-3-carboxamide as the sole active ingredient.

Ferner kann das transdermale System durch 2-[Hydroxy-[[4-(trifluormethyl)-phenyl]-amino]-methyliden]-3-oxo-butannitril als Isoxazol bzw. Isoxazol-Metabolit gekennzeichnet sein.Further, the transdermal system may be characterized by 2- [hydroxy - [[4- (trifluoromethyl) phenyl] amino] methylidene] -3-oxo-butanenitrile as the isoxazole or isoxazole metabolite, respectively.

Insbesondere kann das transdermale System durch 2-[Hydroxy-[[4-(trifluormethyl)-phenyl]-amino]-methyliden]-3-oxo-butannitril als alleiniger Wirkstoff gekennzeichnet sein.In particular, the transdermal system may be characterized by 2- [hydroxy - [[4- (trifluoromethyl) phenyl] amino] methylidene] -3-oxo-butanenitrile as the sole active ingredient.

Das transdermale System kann einen Wirkstoffgehalt entsprechend einer Humanhaut-Permeation in vitro eines Bereichs von 0,5 μg (Mikrogramm)/(h und System) bis 3 mg/(h und System) und insbesondere von 1 μg (Mikrogramm)/(h und System) bis 2 mg/(h und System) aufweisen.The transdermal system may have an active ingredient content corresponding to human in vitro skin permeation ranging from 0.5 μg (micrograms) / (hr and system) to 3 mg / (hr and system), and more particularly 1 μg (micrograms) / (hrs and s) System) to 2 mg / (h and system).

Ferner kann das transdermale System einen Wirkstoffgehalt von 1 bis 50 Gew.-% (bezogen auf das Gewicht des Inhalts des mit Membran versehenen Reservoirs oder der Matrix) aufweisen.Further, the transdermal system may have an active ingredient content of 1 to 50% by weight (based on the weight of the contents of the membraneized reservoir or matrix).

Die Matrix des transdermalen Systems kann aus oder mit einem oder mehreren druckempfindlichen Polymeren oder von einem oder mehreren gelierbaren Polymeren gebildet sein.The matrix of the transdermal system may be formed from or with one or more pressure-sensitive polymers or from one or more gellable polymers.

Das (die) Polymere kann (können) Lösungsmittel oder Dispersionsmittel für den (die) Wirkstoff(e) sein.The polymer (s) may be solvent or dispersant for the drug (s).

Die Matrix kann aus oder mit mindestens einem Polymeren aus der durch einfache oder verzweigte Polyacrylate, Polyvinylacetate, Silikone, natürliche Kautschuke, synthetische Kautschuke, Blockcopolymere, Polyisobutylene, oligomere Polyethylenoxide und deren Kombinationen gebildeten Gruppe gebildet sein.The matrix can be formed from or with at least one polymer from the group formed by simple or branched polyacrylates, polyvinyl acetates, silicones, natural rubbers, synthetic rubbers, block copolymers, polyisobutylenes, oligomeric polyethylene oxides and combinations thereof.

Beispiele für Polyacrylate sind Polymethylacrylat, Polybutylacrylat und Poly-2-ethylhexylacrylat.Examples of polyacrylates are polymethyl acrylate, polybutyl acrylate and poly-2-ethylhexyl acrylate.

Styrol-Isopren-Styrol, Styrol-Butadien-Styrol und Styrol-Ethylen/Butadien-Styrol sind Beispiele für Blockcopolymere.Styrene-isoprene-styrene, styrene-butadiene-styrene and styrene-ethylene / butadiene-styrene are examples of block copolymers.

Bei dem gelierbaren Polymeren kann es sich um ein Hydrogel, z. B. Traganth, Stärke, Methylcellulose, Poly(acrylsäure) und/oder Mg-Al-Schichtsilikate handeln.The gellable polymer may be a hydrogel, e.g. B. tragacanth, starch, methyl cellulose, poly (acrylic acid) and / or Mg-Al phyllosilicates act.

Das mit Membran versehene Reservoir kann mit einem hydrophilen Gel befüllt sein.The membraneed reservoir may be filled with a hydrophilic gel.

Ferner kann das mit Membran versehene Reservoir einen Gehalt an mindestens einem Verdickungsmittel aufweisen, insbesondere Hydroxymethylcellulose.Furthermore, the membrane-provided reservoir may have a content of at least one thickener, in particular hydroxymethylcellulose.

Ferner kann das mit Membran versehene Reservoir einen Gehalt an Ethanol von 5 bis 45 Gew.-% aufweisen (bezogen auf das Gewicht des Reservoirinhalts).Further, the membraneized reservoir may have an ethanol content of 5 to 45 weight percent (based on the weight of the reservoir contents).

Das Wirkstoff-Reservoir kann einen Gehalt an mindestens einem Stabilisator, insbesondere mindestens einem Stabilisator aus der durch Antioxidationsmittel und Kristallisationsinhibitor(en) gebildeten Gruppe aufweisen.The active substance reservoir may have a content of at least one stabilizer, in particular at least one stabilizer, of the group formed by antioxidant and crystallization inhibitor (s).

Beispiele für Kristallisationsinhibitoren sind Polyvinylpyrrolidon mit verschiedenen Molekulargewichtsbereichen.Examples of crystallization inhibitors are polyvinylpyrrolidone having various molecular weight ranges.

Beispiele für Antioxidationsmittel sind Hydrogensulfite, wie Na-hydrogensulfit, Ascorbinsäure, Ascorbinsäureester, Butylhydroxy-toluol, Butylhydroxy-anisol, Tocopherol(e) und Chelatbildner wie Zitronensäure und Ethylendiamin-tetraessigsäure (EDTA).Examples of antioxidants are hydrogen sulfites such as Na-hydrogen sulfite, ascorbic acid, ascorbic acid esters, butylhydroxy-toluene, butylhydroxy-anisole, tocopherol (s) and chelating agents such as citric acid and ethylenediamine-tetraacetic acid (EDTA).

Ferner kann das Wirkstoff-Reservoir einen Gehalt an mindestens einem Kohäsionsförderer (z. B. Polysiloxane) aufweisen. Die Kohäsion kann sowohl durch den Poymerisationsgrad, als auch durch Vernetzer gefördert werden, die an freien funktionellen Gruppen von Polymeren angreifen, die das Reservoir bilden. Furthermore, the active ingredient reservoir may have a content of at least one cohesion promoter (eg polysiloxanes). The cohesion can be promoted both by the degree of polymerization and by crosslinkers which attack free functional groups of polymers forming the reservoir.

Ferner kann das Wirkstoff-Reservoir einen Gehalt an mindestens einem Klebkraftförderer (z. B. Harze, Öle und/oder Füllstoffe) aufweisen. Die Klebkraft kann dadurch eingestellt werden, dass man für das Reservoir Kombinationen von verschiedenen Polymeren vorsieht.Furthermore, the active substance reservoir may have a content of at least one adhesion promoter (for example resins, oils and / or fillers). The bond strength can be adjusted by providing combinations of different polymers for the reservoir.

Ferner kann das Wirkstoff-Reservoir einen Gehalt an mindestens einem Permeationsförderer aufweisen. Für Permeationsförderer, die die Verteilung und/oder Diffusion eines Wirkstoffs erhöhen, kann auf die folgenden Dokumente verwiesen werden, deren Offenbarungsgehalt hier miteinbezogen wird. Ghosh et al. in Pharm. Tech., 17 (1993) (3): 72–98 und 17 (1993) (4): 62–89 sowie 17 (1993) (5): 68–76 ; Pfister et al. in Pharm. Tech., 14 (1990) (9): 132–140 ; Aungst, Skin Permeation Enhancers for Improved Transdermal Drug Delivery, in: High Performance Biomaterial, A Comprehensive Guide to Medical and Pharmaceutical Applications, Szycher Ed., (1991): 527–538 .Furthermore, the active ingredient reservoir may have a content of at least one permeation enhancer. For permeation enhancers that increase the distribution and / or diffusion of an active ingredient, reference may be made to the following documents, the disclosure of which is incorporated herein by reference. Ghosh et al. in Pharm. Tech., 17 (1993) (3): 72-98 and 17 (1993) (4): 62-89 and 17 (1993) (5): 68-76 ; Pfister et al. in Pharm. Tech., 14 (1990) (9): 132-140 ; Aungst, Skin Permeation Enhancers for Improved Transdermal Drug Delivery, in: High Performance Biomaterial, A Comprehensive Guide to Medical and Pharmaceutical Applications, Scycher Ed., (1991): 527-538 ,

Beispiele für Permeationsförderer sind Ethylalkohol, Isopropylalkohol, Octylphenol, Polyethylenglykol-octylphenyl-ether, Polyethylenglykol, insbesondere PEG 400, Propylenglykol, N-Decylmethyl-sulfoxid, Fettsäureester, insbesondere Isopropylmyristat, Methyllaurat, Glycerolmono-oleat und Propylenglykol-monooleat, und N-Methylpyrrolidon.Examples of permeation enhancers are ethyl alcohol, isopropyl alcohol, octylphenol, polyethylene glycol octylphenyl ether, polyethylene glycol, in particular PEG 400, propylene glycol, N-decylmethyl sulfoxide, fatty acid esters, in particular isopropyl myristate, methyl laurate, glycerol mono-oleate and propylene glycol monooleate, and N-methylpyrrolidone.

Ein weiteres Beispiel eines Permeationsförderers sind Aloe vera-Extrakte und Aloe vera-Gele; vgl. etwa US 6 455 066 und Handelsprodukte von beispielsweise Florida Food Products, Inc. (Eustis, Florida, USA), Tri-K Industries (Emerson, NJ, USA), Active Organics (Dallas, Texas, USA) und Maruzen Pharmaceuticals (Morristown, NJ, USA).Another example of a permeation enhancer is aloe vera extracts and aloe vera gels; see. approximately US 6,455,066 and commercial products of, for example, Florida Food Products, Inc. (Eustis, Florida, USA), Tri-K Industries (Emerson, NJ, USA), Active Organics (Dallas, Texas, USA), and Maruzen Pharmaceuticals (Morristown, NJ, USA).

Bei dem Extraktionsmittel bei Aloe vera-Extrakten kann es sich um natürliche Pflanzenöle oder um hydrierte Pflanzenöle handeln. Beispiel eines Pflanzenöls ist Sojabohnenöl.The extractant in Aloe vera extracts may be natural vegetable oils or hydrogenated vegetable oils. Example of a vegetable oil is soybean oil.

Ein weiteres Beispiel für einen Permeationsförderer ist Dodecanol (Laurylalkohol), vorzugsweise in einer Menge von 0 bis 20 Gew.-% (bezogen auf das Gewicht des Inhalts des mit Membran versehenen Reservoirs oder der Matrix).Another example of a permeation enhancer is dodecanol (lauryl alcohol), preferably in an amount of 0 to 20% by weight (based on the weight of the contents of the membraneized reservoir or matrix).

Ferner kann das Wirkstoff-Reservoir mit einem Gehalt an mindestens einer einfach ungesättigten Fettsäure und/oder mindestens einer mehrfach ungesättigten Fettsäure insbesondere aus der durch Ölsäure, Linolensäure und deren Gemische gebildeten Gruppe versehen sein.Furthermore, the active ingredient reservoir may be provided with a content of at least one monounsaturated fatty acid and / or at least one polyunsaturated fatty acid, in particular from the group formed by oleic acid, linolenic acid and mixtures thereof.

Schließlich kann das Wirkstoff-Reservoir einen Gehalt an mindestens einem Lichtschutzmittel (z. B. Benzotriazole und/oder Hydroxyphenyltriazine) für das System, insbesondere das Wirkstoff-Reservoir und vorzugsweise den (die) Wirkstoff(e) aufweisen.Finally, the active substance reservoir may have a content of at least one light stabilizer (for example benzotriazoles and / or hydroxyphenyltriazines) for the system, in particular the active substance reservoir and preferably the active substance (s).

Das transdermale System mit der Matrix kann mit einer Kaschierung aus der durch Polyesterfolie, Vlies, Kunststoffschaum und Gewebe gebildeten Gruppe als Träger versehen sein.The transdermal system with the matrix may be provided with a lamination of the group formed by polyester film, nonwoven, plastic foam and fabric as a carrier.

Schließlich kann das transdermale System mit der Matrix ein Verhältnis Reservoir-Gewicht/System-Fläche eines Bereichs von 15 bis 200 g/m2 und insbesondere von 30 bis 150 g/m2 aufweisen. Ferner kann das System eine Fläche eines Bereichs von 5 bis 50 cm2 und insbesondere 10 bis 35 cm2 aufweisen.Finally, the matrix transdermal system may have a reservoir weight / system area ratio of from 15 to 200 g / m 2, and more preferably from 30 to 150 g / m 2 . Further, the system may have an area of a range of 5 to 50 cm 2, and more preferably 10 to 35 cm 2 .

Das transdermale System mit membranversehenem Reservoir kann eine Fläche eines Bereichs von 0,5 bis 5 cm2 und insbesondere etwa 1 cm2 aufweisen.The transdermal membrane-encapsulated reservoir system may have an area of a range of 0.5 to 5 cm 2, and more preferably about 1 cm 2 .

Mit dem transdermalen System soll bzw. kann eine kontinuierliche Wirkstoff-Freigabe über 1 bis 7 Tage erreicht werden, insbesondere von 0,05 bis 2,5 mg/(Tag und System) und vorzugsweise von 0,1 bis 1,2 mg/(Tag und System).With the transdermal system should or can be achieved a continuous drug release over 1 to 7 days, in particular from 0.05 to 2.5 mg / (day and system) and preferably from 0.1 to 1.2 mg / ( Day and system).

Mit dem transdermalen System sollen bzw. können schließlich Eigenschaften geboten werden wie gute Hautverträglichkeit bei gutem Tragekomfort und ausreichender Klebkraft, zuverlässige Wirksamkeit, hohe Lagerstabilität, bequeme Applikation auf die Haut und befriedigende Compliance.Finally, the transdermal system should or can offer properties such as good skin compatibility with good wearing comfort and sufficient adhesive power, reliable effectiveness, high storage stability, convenient application to the skin and satisfactory compliance.

Nachstehend wird die Erfindung durch Beispiele und eine Figur näher erläutert.The invention will be explained in more detail by examples and a figure.

Beispiel 1 example 1

Es wurde Laquinimod in Dimethylacetamid gelöst und 5 Gew.-% Aloe vera-Extrakt zugegeben. Zu der erhaltenen Mischung wurde Styrol-Butadien-Styrol-Blockpolymer (z. B. DuroTak 87-611A) hinzugefügt, wonach bis zur Homogenität gemischt wurde. Das Gewichtsverhältnis des Wirkstoffs zum Polymeren betrug 1:50. Danach wurde die erhaltene Mischung auf eine Polyesterfolie bis zu einem Gewicht von 50 g/m2 aufgestrichen. Das Lösungsmittel wurde entfernt, indem man 20 min bei 80°C trocknete. Danach wurde eine aluminiumbedampfte Polyesterfolie aufkaschiert.Laquinimod was dissolved in dimethylacetamide and 5% by weight of aloe vera extract was added. To the resulting mixture was added styrene-butadiene-styrene block polymer (e.g., DuroTak 87-611A) followed by mixing to homogeneity. The weight ratio of the active ingredient to the polymer was 1:50. Thereafter, the resulting mixture was spread on a polyester film to a weight of 50 g / m 2 . The solvent was removed by drying at 80 ° C for 20 minutes. Thereafter, an aluminized polyester film was laminated.

Beispiele 2 bis 4 (a bis c) und Arbeitsbeispiele 1 bis 2 (d bis e)Examples 2 to 4 (a to c) and Working Examples 1 to 2 (d to e)

Laquinimod, als ein Beispiel der Immunmodulatoren, wurde in verschiedenen Lösemittel gelöst bis eine gesättigte Lösung entstand. Von diesen Lösungen wurde nach Filtration die Konzentration von Laquinimod mittels HPLC gemessen. a), b) und c) dienten auch als Donormedien bei der in vitro Maushautpermeation. Die Sättigungskonzentrationen liegen bei a) und b) bei ca. 0,35%, was sehr niedrig ist. Lösemittel/-gemisch Mittelwert (n = 2) a) Ethanol/Dodecanol (9,5:0,5) 0,35% b) Ethanol/Ölsäure (8,5:1,5) 0,34% c) Propylenglycol/Wasser (8:2) 0,11% d) Wasser < 0,01% e) HEPES-Puffer pH 7,2 0,30% Laquinimod, as an example of immunomodulators, was dissolved in various solvents until a saturated solution was formed. From these solutions, after filtration, the concentration of laquinimod was measured by HPLC. a), b) and c) also served as donor media for in vitro mouse skin permeation. The saturation concentrations are at a) and b) at about 0.35%, which is very low. Solvent / solvent mixture Mean value (n = 2) a) ethanol / dodecanol (9.5: 0.5) 0.35% b) ethanol / oleic acid (8.5: 1.5) 0.34% c) propylene glycol / water (8: 2) 0.11% d) water <0.01% e) HEPES buffer pH 7.2 0.30%

Zur in vitro Hautpermeation vergleiche die Figur. Parameter EtOH/Dodecanol 9,5/0,5 EtOH/Ölsäure 8,5/1,5 PG/Wasser 8/2 Mittlerer max. Flux [μg/(cm2·h)] 86 12 1,5 Mittlere permeierte Menge nach 20 h in μg/cm2 963 (Einzelwerte) 295,61 2 For in vitro skin permeation, see the figure. parameter EtOH / dodecanol 9.5 / 0.5 EtOH / oleic acid 8.5 / 1.5 PG / water 8/2 Middle max. Flux [μg / (cm 2 .h)] 86 12 1.5 Mean permeated amount after 20 h in μg / cm 2 963 (Individual values) 295.61 2

Bei einer Tagesdosis von 0,3 mg oral und der Annahme, dass die BV hoch ist, und dass das Verhältnis Maus-:Humanhaut 3:1, ist, würde man ein Reservoirpflaster anstreben mit einer Grösse von 1 cm2, bzw. ein Matrixpflaster mit einer Grösse von 10 cm2.At a daily dose of 0.3 mg orally and the assumption that the BV is high, and that the ratio mouse: human skin is 3: 1, one would aim for a reservoir patch with a size of 1 cm 2 , or a matrix patch with a size of 10 cm 2 .

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Claims (23)

Transdermales System mit – mindestens einem Immunmodulator als Wirkstoff, insbesondere mindestens einem Wirkstoff aus der durch Chinoline, Isoxazole, Fumarsäurederivate, Sphingosin-1-Phosphatase-Rezeptor-Modulatoren oder deren Salze und Metabolite gebildeten Gruppe, und mit (a) – einer wirkstoffundurchlässigen Abziehschutzschicht, – einer Haftklebeschicht und – einer zumindest wirkstoffpermeablen Membran, die auf der Seite, die der Abziehschutzschicht abgewandt ist, – ein im übrigen wirkstoffundurchlässiges Wirkstoff-Reservoir semipermeabel verschließt, oder mit (b) – einer wirkstoffundurchlässigen Abziehschutzschicht, – einer Matrix als Wirkstoff-Reservoir und – einem wirkstoffundurchlässigen Träger für das Wirkstoff-Reservoir.Transdermal system with - At least one immunomodulator as an active ingredient, in particular at least one active ingredient from the group formed by quinolines, isoxazoles, fumaric acid derivatives, sphingosine 1-phosphatase receptor modulators or their salts and metabolites, and with (A) An active substance-impermeable peel-off protective layer, - a pressure-sensitive adhesive layer and An at least drug-permeable membrane which is disposed on the side facing away from the peel-off protective layer, - An otherwise drug-impermeable drug reservoir semipermeable closes, or with (B) An active substance-impermeable peel-off protective layer, - a matrix as an active substance reservoir and - A drug-impermeable carrier for the drug reservoir. Transdermales System nach Anspruch 1 mit 5-Chlor-N-ethyl-4-hydroxy-1-methyl-2-oxo-N-phenyl-1,2-dihydrochinolin-3-carboxamid als Chinolin.Transdermal system according to claim 1 with 5-chloro-N-ethyl-4-hydroxy-1-methyl-2-oxo-N-phenyl-1,2-dihydroquinoline-3-carboxamide as quinoline. Transdermales System nach Anspruch 2 mit 5-Chlor-N-ethyl-4-hydroxy-1-methyl-2-oxo-N-phenyl-1,2-dihydrochinolin-3-carboxamid als alleinigem Wirkstoff.Transdermal system according to claim 2 with 5-chloro-N-ethyl-4-hydroxy-1-methyl-2-oxo-N-phenyl-1,2-dihydroquinoline-3-carboxamide as the sole active ingredient. Transdermales System nach Anspruch 1 mit 2-[Hydroxy-[[4-(trifluormethyl)-phenyl]-amino]-methyliden]-3-oxo-butannitril als Isoxazol bzw. Isoxazol-Metabolit.Transdermal system according to claim 1 with 2- [hydroxy - [[4- (trifluoromethyl) phenyl] amino] methylidene] -3-oxo-butanenitrile as isoxazole or isoxazole metabolite. Transdermales System nach Anspruch 4 mit 2-[Hydroxy-[[4-(trifluormethyl)-phenyl]-amino]-methyliden]-3-oxo-butannitril als alleinigem Wirkstoff.Transdermal system according to claim 4 with 2- [hydroxy - [[4- (trifluoromethyl) phenyl] amino] methylidene] -3-oxo-butanenitrile as the sole active ingredient. Transdermales System nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche mit einem Wirkstoffgehalt entsprechend einer Humanhaut-Permeation in vitro eines Bereichs von 0,5 μg (Mikrogramm)/(h und System) bis 3 mg/(h und System) und insbesondere von 1 μg (Mikrogramm)/(h und System) bis 0,5 mg/(h und System).Transdermal system according to at least one of the preceding claims having an active substance content corresponding to a human skin permeation in vitro of a range from 0.5 μg (micrograms) / (h and system) to 3 mg / (h and system) and in particular from 1 μg (micrograms ) / (h and system) to 0.5 mg / (h and system). Transdermales System nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, insbesondere nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 5 mit einem Wirkstoffgehalt von 1 bis 50 Gew.-% (bezogen auf das Gewicht des Inhalts des Reservoirs gemäß Anspruch 1(a) oder der Matrix gemäß Anspruch 1(b)).Transdermal system according to at least one of the preceding claims, in particular according to at least one of claims 1 to 5 with an active ingredient content of 1 to 50 wt .-% (based on the weight of the contents of the reservoir according to claim 1 (a) or the matrix according to claim 1 (b)). Transdermales System mit einer Matrix gemäß Anspruch 1(b) und nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Matrix aus oder mit einem oder mehreren druckempfindlichen Polymeren oder von einem oder mehreren gelierbaren Polymeren gebildet ist.Transdermal system comprising a matrix according to claim 1 (b) and at least one of the preceding claims, wherein the matrix is formed from or with one or more pressure-sensitive polymers or from one or more gellable polymers. Transdermales System nach Anspruch 8, wobei das (die) Polymere Lösungsmittel oder Dispersionsmittel für den (die) Wirkstoff(e) ist (sind).The transdermal system of claim 8, wherein the polymer (s) is (are) solvent or dispersant for the drug (s). Transdermales System nach Anspruch 8 und/oder 9, wobei die Matrix aus oder mit mindestens einem Polymeren aus der durch Polyacrylate, Silikone, Blockcopolymere, Polyisobutylene und deren Mischungen gebildeten Gruppe gebildet ist.Transdermal system according to claim 8 and / or 9, wherein the matrix is formed from or with at least one polymer from the group formed by polyacrylates, silicones, block copolymers, polyisobutylenes and mixtures thereof. Transdermales System nach Anspruch 10 mit Styrol-Butadien-Styrol als Blockcopolymer.Transdermal system according to claim 10 with styrene-butadiene-styrene as block copolymer. Transdermales System mit einem Reservoir gemäß Anspruch 1(a) und nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche 1 bis 7, wobei das Reservoir mit einem hydrophilen Gel befüllt ist.Transdermal system with a reservoir according to claim 1 (a) and according to at least one of the preceding claims 1 to 7, wherein the reservoir is filled with a hydrophilic gel. Transdermales System mit einem Reservoir gemäß Anspruch 1(a) und nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche 1 bis 7 und 12 mit einem Gehalt an mindestens einem Verdickungsmittel, insbesondere Hydroxymethylcellulose.Transdermal system with a reservoir according to claim 1 (a) and according to at least one of the preceding claims 1 to 7 and 12 containing at least one thickening agent, in particular hydroxymethylcellulose. Transdermales System mit einem Reservoir gemäß Anspruch 1(a) und nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche 1 bis 7 und 12 bis 13 mit einem Gehalt an Ethanol von 5 bis 45 Gew.-% (bezogen auf das Gewicht des Reservoirinhalts).A transdermal system comprising a reservoir according to claim 1 (a) and at least one of the preceding claims 1 to 7 and 12 to 13 containing from 5 to 45% by weight of ethanol (based on the weight of the reservoir contents). Transdermales System nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche mit einem Wirkstoff-Reservoir mit einem Gehalt an mindestens einem Stabilisator, insbesondere mindestens einem Stabilisator aus der durch Antioxidationsmittel und Kristallisationsinhibitor(en) gebildeten Gruppe. Transdermal system according to at least one of the preceding claims with an active substance reservoir containing at least one stabilizer, in particular at least one stabilizer from the group formed by antioxidant and crystallization inhibitor (s). Transdermales System nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche mit einem Wirkstoff-Reservoir mit einem Gehalt an mindestens einem Kohäsionsförderer, insbesondere Polyvinylpyrrolidon.Transdermal system according to at least one of the preceding claims with an active substance reservoir containing at least one cohesion promoter, in particular polyvinylpyrrolidone. Transdermales System nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche mit einem Wirkstoff-Reservoir mit einem Gehalt an mindestens einem Klebkraftförderer.Transdermal system according to at least one of the preceding claims with an active substance reservoir containing at least one adhesive force promoter. Transdermales System nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche mit einem Wirkstoff-Reservoir mit einem Gehalt an mindestens einem Permeationsförderer, insbesondere an Dodecanol (Laurylalkohol), vorzugsweise in einer Menge von 0 bis 20 Gew.-% (bezogen auf das Gewicht des Inhalts des Reservoirs gemäß Anspruch 1(a) oder der Matrix gemäß Anspruch 1(b)).Transdermal system according to at least one of the preceding claims with a drug reservoir containing at least one permeation enhancer, in particular dodecanol (lauryl alcohol), preferably in an amount of 0 to 20 wt .-% (based on the weight of the contents of the reservoir according to Claim 1 (a) or the matrix according to claim 1 (b)). Transdermales System nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, gekennzeichnet durch ein Wirkstoff-Reservoir mit einem Gehalt an mindestens einer einfach ungesättigten Fettsäure und/oder mindestens einer mehrfach ungesättigten Fettsäure insbesondere aus der durch Ölsäure, Linolensäure und deren Gemische gebildeten Gruppe.Transdermal system according to at least one of the preceding claims, characterized by an active substance reservoir containing at least one monounsaturated fatty acid and / or at least one polyunsaturated fatty acid, in particular from the group formed by oleic acid, linolenic acid and mixtures thereof. Transdermales System nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche mit einem Wirkstoff-Reservoir mit einem Gehalt an mindestens einem Lichtschutzmittel für das System, insbesondere das Reservoir und vorzugsweise den (die) Wirkstoff(e).Transdermal system according to at least one of the preceding claims with an active substance reservoir containing at least one light stabilizer for the system, in particular the reservoir and preferably the active agent (s). Transdermales System mit einer Matrix gemäß Anspruch 1(b) und nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche mit einer Kaschierung aus der durch Polyesterfolie, Vlies, Kunststoffschaum und Gewebe gebildeten Gruppe als Träger.Transdermal system with a matrix according to claim 1 (b) and according to at least one of the preceding claims with a lamination of the group formed by polyester film, non-woven, plastic foam and fabric as a carrier. Transdermales System mit einer Matrix gemäß Anspruch 1(b) und nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche mit einer Matrix gemäß Anspruch 1(b) mit einem Verhältnis Matrix-Gewicht/System-Fläche eines Bereichs von 15 bis 200 g/m2 und insbesondere 30 bis 150 g/m2, wobei das System eine Fläche eines Bereichs von 5 bis 50 cm2 und insbesondere 10 bis 35 cm2 aufweist.Transdermal system comprising a matrix according to Claim 1 (b) and at least one of the preceding claims having a matrix according to Claim 1 (b) with a matrix weight / system area ratio of a range of 15 to 200 g / m 2 and in particular 30 to 150 g / m 2 , the system having an area of a range of 5 to 50 cm 2, and more preferably 10 to 35 cm 2 . Transdermales System mit einem Reservoir gemäß Anspruch 1(a) und nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche mit einer Fläche eines Bereichs von 0,5 bis 5 cm2, vorzugsweise 0,5 bis 30 cm2 und insbesondere etwa 1 cm2.Transdermal system with a reservoir according to claim 1 (a) and according to at least one of the preceding claims, having an area of a range of 0.5 to 5 cm 2 , preferably 0.5 to 30 cm 2 and in particular about 1 cm 2 .
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