DE102010043733A1 - Unloaded PEGylated liposomes for use as medicaments for the prophylaxis and therapy of hemorrhagic and thromboembolic disorders - Google Patents

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    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft unbeladene PEGylierte Liposomen zur Verwendung als Arzneimittel.The present invention relates to unloaded PEGylated liposomes for use as a medicament.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft unbeladene PEGylierte Liposomen zur Verwendung als Arzneimittel.The present invention relates to unloaded PEGylated liposomes for use as drugs.

Hintergrund der Erfindung:Background of the invention:

Entzündungsreaktionen und thromboembolische Erkrankungen sind in ihrer Genese eng miteinander verwoben. Libby und Simon 20011 sowie Wagner und Burger2 verdeutlichen in ihren Übersichtsartikeln die Bedeutung der Thrombozyten, auch Blutplättchen oder nur Plättchen genannt, bei Entzündungsreaktionen und für thromboembolische Erkrankungen. Huo und Kollegen3 beschrieben, dass aktivierte Thrombozyten arteriosklerotische Gefäßveränderungen verstärken. Im Mittelpunkt der Entzündungsreaktion steht die Aktivierung von Leukozyten. Bei einer Infektion wehren neutrophile Granulozyten Mikroorganismen am Ort des Geschehens ab. Die Freisetzung von Entzündungsmediatoren und vasoaktiven Substanzen sind dabei von entscheidender Bedeutung. Auch eine Unterversorgung des Gewebes mit Blut und anschließende Öffnung der Gefäße führt zu Entzündungsreaktionen und verursacht die Ischämie-Reperfusionsverletzung. Dabei kommt es zu einer Anflutung von toxischen Sauerstoffverbindungen (ROS), die von den Entgiftungsenzymen Superoxiddismutase (SOD) und Katalase nicht mehr vollständig neutralisiert werden können. Die Myeloperoxidase ist ein Enzym der azurophilen Granula der neutrophilen Granulozyten5. Bei Entzündungsreaktionen wird Myeloperoxidase auch ins Blutplasma sezerniert. So fanden Baldus und Kollegen und Brennan und Kollegen, dass eine erhöhte Konzentration von Myeloperoxidase im Serum6, bzw. Plasma7 ein ausgezeichneter prognostischer Marker für ein bevorstehendes thrombotisches Koronarereignis ist. Bei Patienten mit Entzündungen in periphären Gefäßen hat sich die Myeloperoxidase als prognostischer Marker für Herzinfarkte und Schlaganfälle herausgestellt8 und erhöhte Myeloperoxidasekonzentrationen im Plasma zeigen eine Schädigung des Endothels an9. Der Übersichtsartikel von Libby10 zeigt die molekularen Mechanismen zur Entstehung von arteriellen Thrombosen auf.Inflammatory reactions and thromboembolic diseases are closely interwoven in their genesis. Libby and Simon 2001 1 as well as Wagner and Burger 2 illustrate in their reviews the importance of platelets, also known as platelets or platelets, in inflammatory reactions and thromboembolic disorders. Huo and colleagues 3 described that activated platelets enhance arteriosclerotic vascular changes. At the heart of the inflammatory response is the activation of leukocytes. In an infection neutrophile granulocytes repel microorganisms at the scene. The release of inflammatory mediators and vasoactive substances are of crucial importance. Also, a deficiency of the tissue with blood and subsequent opening of the vessels leads to inflammatory reactions and causes the ischemia-reperfusion injury. This leads to an influx of toxic oxygen compounds (ROS), which can no longer be completely neutralized by the detoxification enzymes superoxide dismutase (SOD) and catalase. Myeloperoxidase is an enzyme of the azurophilic granules of neutrophilic granulocytes 5 . In inflammatory reactions, myeloperoxidase is also secreted into the blood plasma. Thus, Baldus and colleagues and Brennan and colleagues found that an elevated concentration of myeloperoxidase in serum 6 , or plasma 7, is an excellent prognostic marker for an imminent thrombotic coronary event. In patients with peripheral blood vessel inflammation, myeloperoxidase has been shown to be a prognostic marker of myocardial infarction and stroke 8 and plasma myeloperoxidase levels indicate endothelial damage 9 . The review article from Libby 10 reviews the molecular mechanisms involved in the development of arterial thrombosis.

Das Häm-Enzym Myeloperoxidase generiert in Gegenwart von Wasserstoff-Peroxid (H2O2) und im Plasma reichlich vorhandenen Chlorid-Ionen Hypochlorite, hypochlorige Säure oder auch HOCl; im weiteren vereinfacht als HOCl zusammengefasst.The heme enzyme myeloperoxidase generates hypochlorites, hypochlorous acid or HOCl in the presence of hydrogen peroxide (H 2 O 2 ) and abundant chloride ions in the plasma. further simplified as HOCl summarized.

Durch HOCl modifizierte Proteine, welche unter mehreren Namen beschrieben wurden, wie z. B. „advanced oxidised Protein products” und „immune defense altered Proteins (Idea-Ps)”, wirken prothrombotisch.By HOCl modified proteins, which have been described under several names, such. B. "advanced oxidized protein products" and "immune defense altered proteins (Idea-Ps)", prothrombotic.

HOCl modifizierte Proteine, insbesondere HOCl-oxLDL, werden in arteriosklerotischen Läsionen gefunden11. Re und Kollegen12 zeigten, das Patienten mit venösen Thrombosen vermehrt HOCl-modifizierte Proteine systemisch im Plasma aufweisen. Aus EP 1328289 13 ist bekannt, dass HOCl modifizierte Proteine Thrombozyten aktivieren.HOCl-modified proteins, especially HOCl-oxLDL, are found in arteriosclerotic lesions 11 . Re and colleagues 12 showed that patients with venous thrombosis have increased HOCl-modified proteins systemically in the plasma. Out EP 1328289 It is known that HOCl modified proteins activate platelets.

Thrombozytenaktivierung führte zur Aggregation der Thrombozyten und zur Thrombusbildung.Platelet activation led to platelet aggregation and thrombus formation.

HOCl modifizierte Proteine induzieren die aktivierungsabhängige Adhäsion von Thrombozyten und die Fibrinogenbindung an Thrombozyten. Sie induzieren die Freisetzung der Speichergranulainhaltsstoffe, die Präsentation von Granulamembranproteinen, wie CD62 und CD63 auf der Plasmamembran der Thrombozyten, die Plättchenaggregation und die Assoziation zwischen Thrombozyten und Leukozyten. Der oxidative Burst in neutrophilen Granulozyten wird angeregt und so kommt es zu einem Teufelskreis der gegenseitigen Aktivierung von Leukozyten und Thrombozyten. All diese Reaktionen sind an der Entstehung von thromboembolischen Ereignissen beteiligt14.HOCl-modified proteins induce activation-dependent adhesion of platelets and fibrinogen binding to platelets. They induce the release of storage granule ingredients, the presentation of granule membrane proteins such as CD62 and CD63 on the plasma membrane of platelets, platelet aggregation, and the association between platelets and leukocytes. The oxidative burst in neutrophilic granulocytes is stimulated, leading to a vicious cycle of mutual activation of leukocytes and platelets. All of these reactions are involved in the development of thromboembolic events 14 .

Die Aggregation von Thrombozyten durch HOCl modifiziertes Albumin wurde von Volf und Kollegen15 gezeigt und die Arbeitsgruppe von Adrian Gear16 bestätigte die Thrombozytenaktivierung durch HOCl modifiziertes LDL.Aggregation of platelets by HOCl-modified albumin was demonstrated by Volf and colleagues 15 and Adrian Gear's group 16 confirmed platelet activation by HOCl-modified LDL.

Ein C-terminales Peptid von Thrombospondin-1, welches die Sequenz RFYVVMWK enthält, aktiviert Thrombozyten und ist somit prothrombotisch17.A C-terminal peptide of thrombospondin-1, which contains the sequence RFYVVMWK, activates platelets and is thus prothrombotic 17 .

Das Thrombospondin-Peptid wirkt pro-entzündlich und induziert die Präsentation von ICAM-1 und VCAM-1 auf der Zelloberfläche von Endothelzellen (HMVEC) und die Bindung von Monozyten an das Endothel18. Damit wird auch durch das Thrombospondin-Peptid der Teufelskreis der gegenseitigen Aktivierung von Blutzellen in Gang gesetzt. Scherstress führt zu einer von Willebrand Faktor oder Thrombospondin vermittelten Adhäsion von Thrombozyten, die Grundlage für thromboembolische Ereignise ist19,20.The thrombospondin peptide is pro-inflammatory and induces the presentation of ICAM-1 and VCAM-1 on the cell surface of endothelial cells (HMVEC) and the binding of monocytes to the endothelium 18 . Thus, the vicious cycle of mutual activation of blood cells is also set in motion by the thrombospondin peptide. Scherstress leads to von Willebrand factor or thrombospondin mediated adhesion of platelets, the basis for thromboembolic events is 19,20 .

Die Prophylaxe oder Therapie von thromboembolischen Erkrankungen ist mit den bisher zur Verfügung stehenden Medikamenten immer von einem erhöhten Blutungsrisiko begleitet. Dies liegt daran, dass die Medikation auf die Inhibierung von Thrombozytenfunktionen gerichtet ist, welche auch für die Blutstillung gebraucht werden. So muss bei Verwendung eines handelsübliche GPIIb/IIIa Antagonisten, ADP-Rezeptorhemmers und in geringerem Maße aber auch von Acetylsalicylsäure das erhöhte Risiko einer Blutung berücksichtigt werden, welches die Verwendung der Medikamente und ihre Dosiermöglichkeiten deutlich einschränkt21. Aktivierte Thrombozyten können Tumorzellen binden und zu deren Metastasierung erheblich beitragen22-24.The prophylaxis or therapy of thromboembolic diseases is always accompanied by the increased availability of medication with an increased risk of bleeding. This is because the medication is aimed at inhibiting platelet functions, which are also needed for hemostasis. Thus, when using a commercial GPIIb / IIIa antagonist, ADP receptor inhibitor and to a lesser extent also acetylsalicylic acid, the increased risk of bleeding must be taken into account, which significantly limits the use of the drugs and their dosing possibilities 21 . activated Platelets can bind tumor cells and contribute significantly to their metastasis 22-24 .

Liposomen sind Gebilde, die aus Amphiphilen, wie z. B. Phosholipiden, aufgebaut sind. Liposome bilden sich durch Selbstaggregation der amphiphilen Substanzen in wässrigen Lösungen aus, wobei sich eine Lipiddoppelschicht bildet, die einen wässrigen Innenraum einschließt. Liposomen werden als therapeutisches Mittel zum Transport und Schutz von Wirkstoffen im Organismus, US 6156337 25, als Wirkstoffdepot, oder in diagnostischen Nachweisverfahren verwendet. Pardridge26 beschreibt die Verwendung von Liposomen als Trägersubstanz für Nukleinsäuren. Klassische Liposomen werden nach systemischer Applikation sehr schnell durch die Zellen des Retikulo-endothelialen Systems eliminiert. Dieses Problem wurde durch die Erfindung der „stealth” Liposomen gelöst, welche eine deutlich längere Verweildauer im Organismus haben. Stealth Liposomen, welche aus Phospholipiden bestehen, die Polyethylenglycol tragen, sind kommerziell erhältlich.Liposomes are structures consisting of amphiphiles such. B. phosholipids are constructed. Liposomes are formed by self-aggregation of the amphiphilic substances in aqueous solutions, forming a lipid bilayer which encloses an aqueous interior. Liposomes are used as a therapeutic agent for the transport and protection of active substances in the organism, US 6156337 25 , used as a drug depot, or in diagnostic detection methods. Pardridge 26 describes the use of liposomes as a carrier for nucleic acids. Classic liposomes are rapidly eliminated after systemic administration by the cells of the reticulo-endothelial system. This problem has been solved by the invention of the "stealth" liposomes, which have a significantly longer residence time in the organism. Stealth liposomes consisting of phospholipids bearing polyethylene glycol are commercially available.

EP 689428 27 offenbart eine Liposomenzusammensetzung, welche aus Liposomen besteht, die hydrophile Polymerketten auf ihrer äußeren Membrandoppelschicht tragen. EP 689428 Figure 27 discloses a liposome composition consisting of liposomes carrying hydrophilic polymer chains on their outer membrane bilayer.

Ein Wirkstoff wird kovalent an die distalen Enden der Polymerketten gekoppelt.An active agent is covalently coupled to the distal ends of the polymer chains.

US 6593294 28 offenbart die Erfindung, dass PEGylierte Liposomen, „stealth” Liposomen, an welche Gerinnungsfaktoren gebunden werden, die Verweildauer des Gerinnungsfaktors im Körper erhöhen und damit dem Wirkstoff zu einer höheren Wirkung verhelfen. US 6593294 28 discloses the invention that PEGylated liposomes, "stealth" liposomes to which coagulation factors are bound, increase the residence time of the coagulation factor in the body and thus give the active ingredient a higher effect.

PEGylierte Liposomen zur Bindung von Wirkstoffen, NecLip Liposome, stellt die Firma Omrix Biopharmaceuticals Ltd., Weizmann Science Park, Bldg 14, Ness-Ziona, P. O. Box: 619, Rehovot, ISRAEL, 76106 her.PEGylated liposomes for binding drugs, NecLip liposomes, are manufactured by Omrix Biopharmaceuticals Ltd, Weizmann Science Park, Bldg 14, Ness-Ziona, P.O. Box: 619, Rehovot, ISRAEL, 76106.

Bayer Healthcare LLC nutzt unter Lizenzvertrag mit der Recoly NV diese speziellen NecLip Liposomen als Trägerstoff für den Faktor VIII Wirkstoff.Bayer Healthcare LLC is using this special NecLip liposomes as a carrier for the factor VIII active ingredient under a license agreement with Recoly NV.

Klinische Studien mit NecLip Liposomen als Träger für den Gerinnungsfaktor VIII sind durchgeführt worden. Die Anwendbarkeit von intravenösen Gaben von NecLip Liposomen wurde dabei gezeigt. Die PEGylierten Liposomen haben sich dabei im Tierexperiment und im Menschen als gut verträglich erwiesen29-34. Auch für andere Wirkstoffe dienen PEGylierte Liposomen als Träger. So wurde der Einsatz von FVIIa35 und G-CSF36, welche an PEGylierte Liposomen gekoppelt waren, beschrieben.Clinical studies with NecLip liposomes as carriers for coagulation factor VIII have been performed. The applicability of intravenous administration of NecLip liposomes was demonstrated. The PEGylated liposomes have proven to be well tolerated in animal experiments and in humans 29-34 . Also for other active ingredients serve PEGylated liposomes as a carrier. Thus, the use of FVIIa 35 and G-CSF 36 coupled to PEGylated liposomes has been described.

Probleme, welche durch die Erfindung gelöst werden:Problems which are solved by the invention:

Thromboembolische Erkrankungen stehen an der Spitze der Ursachen für Morbidität und Mortalität in der westlichen Welt. Thromboembolische Erkrankungen im Sinne der Erfindung umfasst alle Erkrankungen, die auf eine erhöhte Bereitschaft zur Thrombozytenaktivierung und zur Thrombusbildung zurückzuführen sind.Thromboembolic diseases are at the forefront of morbidity and mortality in the Western world. Thromboembolic diseases in the sense of the invention encompasses all diseases which are attributable to an increased willingness for platelet activation and thrombus formation.

Die der Erfindung zugrunde liegende Aufgabe war es, einen Wirkstoff zu finden, welcher die Thrombozytenaktivierung durch HOCl modifizierte Proteine und/oder durch das Thrombosporidin-Peptid, welches die Sequenz RFYVVMWK enthält und/oder durch Scherstress und die daraus resultierende Thrombusbildung oder -vergrößerung inhibieren kann. Das Arzneimittel sollte in Menschen und/oder in Säugetieren angewendet werden können und dabei keine offensichtliche Blutungsneigung hervorrufen.The object underlying the invention was to find an active substance which can inhibit the platelet activation by HOCl modified proteins and / or by the thrombosporidine peptide which contains the sequence RFYVVMWK and / or shear stress and the resulting thrombus formation or enlargement , The medicine should be used in humans and / or mammals without causing obvious bleeding.

Offenbarung der Erfindung:Disclosure of the invention:

Gelöst wird die vorstehend aufgezeigte Aufgabe erfindungsgemäß dadurch, dass nicht beladene, „nackte” PEGylierte Liposomen zur Prophylaxe oder Therapie einer thromboembolischen Erkrankung verwendet werden.The object indicated above is achieved according to the invention in that non-loaded, "naked" PEGylated liposomes are used for the prophylaxis or therapy of a thromboembolic disease.

Unter „Beladung” sei hier jede Art von Wechselwirkung der Liposomen mit Arzneimitteln gemeint, wie zum Beispiel die Enkapsulierung, die Adhäsion an die innere oder äußere Schicht der Vesikel, das Einbringen in oder an die Liposomenmembran.By "loading" is meant any type of interaction of the liposomes with drugs, such as encapsulation, adhesion to the inner or outer layer of the vesicles, introduction into or to the liposome membrane.

Die Prophylaxe und Therapie von Erkrankungen, die durch eine Thrombozytenaktivierung ausgelöst werden, erfolgt zurzeit üblicherweise mittels so genannter „anti-platelet drugs”. Wie in einer Vielzahl von klinischen Studien gezeigt, haben alle bisher zugelassenen „anti-platelet-drugs” die Nebenwirkung, dass mit Blutungen, welche lebensgefährlich sein können, zu rechnen ist. Dies beruht darauf, dass der Angriffspunkt dieser Medikamente Rezeptoren oder Prozesse betrifft, welche für die Blutstillung benötigt werden. HOCl-modifizierte Proteine sind ein Beiprodukt der Entzündungs- und Abwehrreaktion. Das beschriebene Thrombospondin-Peptid wird durch Einwirkung der Matrix-Metalloproteinase 3, auch Stromelysin genannt, unter pathophysiologischen Bedingungen, wie z. B. in einem Tumor, freigelegt35. Erhöhter Scherstress entsteht durch pathologische Veränderungen der Gefäße.The prophylaxis and therapy of diseases that are triggered by a platelet activation, currently is usually done by means of so-called "anti-platelet drugs". As shown in a large number of clinical studies, all previously approved "anti-platelet drugs" have the side effect that bleeding, which can be life-threatening, is to be expected. This is because the point of action of these drugs is on receptors or processes needed for hemostasis. HOCl-modified proteins are a by-product of the inflammatory and defense reaction. The described thrombospondin peptide is called by the action of matrix metalloproteinase 3, also called stromelysin, under pathophysiological conditions, such as. B. in a tumor exposed 35 . Increased shear stress arises from pathological changes in the vessels.

Durch die Inhibierung der Thrombozytenaktivierung durch HOCl-modifizierte Proteine, Thrombospondin Peptid oder Scherstress ist daher nicht mit einer gefährlichen Blutungsneigung zu rechnen.Due to the inhibition of platelet activation by HOCl-modified proteins, thrombospondin peptide or shear stress, therefore, a dangerous bleeding tendency can not be expected.

Überraschenderweise wurde gefunden, dass unbeladene PEGylierte Liposomen die Aktivierung von Thrombozyten durch HOCl modifiziertes Protein, durch das die Sequenz RFYVVMWK enthaltende Thrombospondin Peptid und durch Scherstress dosisabhängig und vollständig hemmen konnten. Bisher galten PEGylierte Liposomen als „inerte” Trägersubstanz. Surprisingly, it was found that uncharged PEGylated liposomes could inhibit the activation of platelets by HOCl modified protein, by the thrombospondin peptide containing the sequence RFYVVMWK and by dose-dependently and completely by shear stress. Until now, PEGylated liposomes were considered to be "inert" carriers.

PEGylierte Liposomen sind Teil eines Medikamentes der Firma Bayer Health Care. In klinischen Studien wurde FVIII, welcher direkt vor Applikation an Liposomen gekoppelt wird, als BAY79-4980 getestet. Da, unter anderem aufgrund des eingesetzten Mischungsverhältnisses nicht alle Liposomen mit FVIII beladen werden, zeigen die Verträglichkeitsstudien die Verwendbarkeit von unbeladenen PEGylierten Liposomen am Menschen. Auch mit G-CSF beladene Liposomen zeigten keine Blutungsneigung als Nebenwirkung32.PEGylated liposomes are part of a drug from Bayer Health Care. In clinical studies, FVIII, which is coupled to liposomes just before administration, was tested as BAY79-4980. Since, inter alia, due to the mixing ratio used, not all liposomes are loaded with FVIII, the compatibility studies show the utility of unloaded PEGylated liposomes in humans. Also with G-CSF loaded liposomes showed no bleeding tendency as a side effect 32 .

Die Erfindung bringt daher den Vorteil mit sich, dass durch Prophylaxe oder/und Therapie von thromboembolischen Erkrankungen oder zur Unterdrückung der Thrombozyten vermittelten Tumormetastasierung mit unbeladenen PEGylierten Liposomen keine erhöhte Blutungsneigung induziert wird.The invention therefore has the advantage that no increased tendency to bleed is induced by prophylaxis and / or therapy of thromboembolic diseases or suppression of platelet-mediated tumor metastasis with unloaded PEGylated liposomes.

Erfindungsgemäß bevorzugt ist die Verwendung von unbeladenen PEGylierten Liposomen zur Prophylaxe und/oder Therapie von thromboembolischen Erkrankungen als Infusionslösung. Die Applikation kann aber auch über andere parenterale Wege erfolgen.Preferred according to the invention is the use of unloaded PEGylated liposomes for the prophylaxis and / or therapy of thromboembolic disorders as infusion solution. The application can also be done via other parenteral routes.

Die erfindungsgemäße Lösung der Aufgabe ist zum Beispiel, aber nicht beschränkt auf, die Verwendung von unbeladenen PEGylierten Liposomen zur Verhinderung eines thromboembolischen Geschehens vor, während und nach operativen Eingriffen, perkutanen koronaren Angioplastien und Stentimplantationen, sowie bei Herzinfarkten, Schlaganfällen, transitorisch ischämischen Attacken (vorübergehenden ischämischen Attacken, TIAs), zur Re-Infarkt-/Re-Schlaganfallprophylaxe, zur Verhinderung von Thrombosen peripherer Gefäße, zur Unterstützung der Lysetherapie von Thromben, zur Verhinderung von Thromben bei Erkrankungen, die mit Entzündungen einhergehen, zur Verhinderung des weiteren Wachstums von vorhandenen Thromben.The object of the present invention is, for example, but not limited to, the use of unloaded PEGylated liposomes to prevent thromboembolic events before, during and after surgery, percutaneous coronary angioplasty and stenting, as well as in heart attacks, strokes, transient ischemic attacks (transient ischemic attacks) ischemic attacks, TIAs), for re-infarct / re-stroke prophylaxis, for the prevention of peripheral vessel thrombosis, for the promotion of thrombolytic lytherapy, for the prevention of thrombi in diseases associated with inflammation, for the prevention of the further growth of existing thrombi ,

Kombinationen von Arzneimitteln zur Prophylaxe und Therapie von thromboembolischen Ereignissen, welche die antithrombotische Wirkung erhöhen, aber mit erhöhter Blutungsneigung erkauft werden müssen, da jeder Wirkstoff selbst ein Risiko für eine verstärkte Blutungsneigung mit sich bringt, sind dem Fachmann bekannt.Combinations of drugs for the prophylaxis and therapy of thromboembolic events, which increase the antithrombotic effect, but must be purchased with increased bleeding tendency, since each drug itself brings a risk of increased bleeding tendency, are known in the art.

Zusätzlich betrifft die Erfindung die Kombination von nicht beladenen PEGylierten Liposomen als Arzneimittel mit anderen Arzneimitteln zur Prophylaxe und Therapie von thromboembolischen Erkrankungen und zur Prophylaxe und Behandlung von Erkrankungen, die durch eine Thrombozytenaktivierung hervorgerufen werden, sowie entsprechende pharmazeutische Zusammensetzungen zur Prophylaxe von thromboembolischen Erkrankungen und zur Behandlung von Erkrankungen, die durch eine Thrombozytenaktivierung hervorgerufen werden, da es diese Kombination erlaubt thromboembolische Erkrankungen besser bekämpfen zu können, ohne dass dabei das Risiko einer Blutungsneigung der Patienten erhöht wird.In addition, the invention relates to the combination of uncharged PEGylated liposomes as drugs with other drugs for the prophylaxis and therapy of thromboembolic disorders and for the prophylaxis and treatment of diseases caused by platelet activation, as well as corresponding pharmaceutical compositions for the prophylaxis of thromboembolic disorders and for treatment of disorders caused by platelet activation, as this combination makes it possible to better combat thromboembolic disorders without increasing the risk of patients bleeding.

Darüber hinaus betrifft die Erfindung pharmazeutische Zusammensetzungen, welche unbeladene PEGylierte Liposomen zur Prophylaxe und Therapie von thromboembolischen Erkrankungen und zur Prophylaxe und Behandlung von Erkrankungen, die durch eine Thrombozytenaktivierung hervorgerufen werden, neben pharmazeutisch verträglichen Hilfs- und Zusatzstoffen enthalten.In addition, the invention relates to pharmaceutical compositions containing unloaded PEGylated liposomes for the prophylaxis and therapy of thromboembolic disorders and for the prophylaxis and treatment of diseases caused by platelet activation in addition to pharmaceutically acceptable excipients and additives.

Die Arzneimittel der Erfindung werden mit den üblichen festen oder flüssigen Trägerstoffen oder Verdünnungsmitteln und den üblicherweise verwendeten pharmazeutischtechnischen Hilfsstoffen entsprechend der gewünschten Applikationsart mit einer geeigneten Dosierung in bekannter Weise hergestellt.The pharmaceutical compositions of the invention are prepared in a known manner with the usual solid or liquid carriers or diluents and the pharmaceutical excipients customarily used according to the desired mode of administration with a suitable dosage.

Kurze Beschreibung der Figuren:Brief description of the figures:

1a zeigt, dass PEGylierte unbeladene Liposomen die durch HOCl-modifiziertes Albumin induzierte Bindung von Fibrinogen an Thrombozyten hemmen. 1a shows that PEGylated unloaded liposomes inhibit HOCl-modified albumin-induced binding of fibrinogen to platelets.

1b zeigt, dass PEGylierte unbeladene Liposomen die durch HOCl-modifiziertes LDL induzierte Bindung von Fibrinogen an Thrombozyten hemmen. 1b shows that PEGylated unloaded liposomes inhibit HOCl-modified LDL-induced binding of fibrinogen to platelets.

1c zeigt, dass PEGylierte unbeladene Liposomen die durch HOCl-modifiziertes Fibrinogen induzierte Bindung von Fibrinogen an Thrombozyten hemmen. 1c shows that PEGylated unloaded liposomes inhibit HOCl-modified fibrinogen-induced binding of fibrinogen to platelets.

2a zeigt, dass PEGylierte unbeladene Liposomen die durch HOCl-modifiziertes Albumin induzierte Aktivierung des alpha IIb beta 3 Integrins hemmen. 2a shows that PEGylated unloaded liposomes inhibit HOCl-modified albumin-induced activation of the alpha IIb beta 3 integrin.

2b zeigt, dass PEGylierte unbeladene Liposomen die durch HOCl-modifiziertes LDL induzierte Aktivierung des alpha IIb beta 3 Integrins hemmen. 2 B shows that PEGylated unloaded liposomes inhibit HOCl-modified LDL-induced activation of the alpha IIb beta 3 integrin.

2c zeigt, dass PEGylierte unbeladene Liposomen die durch HOCl-modifiziertes Fibrinogen induzierte Aktivierung des alpha IIb beta 3 Integrins hemmen. 2c shows that PEGylated unloaded liposomes inhibit HOCl-modified fibrinogen-induced activation of the alpha IIb beta 3 integrin.

3a zeigt, dass PEGylierte unbeladene Liposomen die durch HOCl-modifiziertes Albumin induzierte Freisetzung von Inhaltstoffen der alpha Granula hemmen. 3a shows that PEGylated unloaded liposomes inhibit HOCl-modified albumin-induced release of alpha granule ingredients.

3b zeigt, dass PEGylierte unbeladene Liposomen die durch HOCl-modifiziertes LDL induzierte Freisetzung von Inhaltstoffen der alpha Granula hemmen. 3b shows that PEGylated unloaded liposomes inhibit HOCl-modified LDL-induced release of alpha granule ingredients.

3c zeigt, dass PEGylierte unbeladene Liposomen die durch HOCl-modifiziertes Fibrinogen induzierte Freisetzung von Inhaltstoffen der alpha Granula hemmen. 3c shows that PEGylated unloaded liposomes inhibit HOCl-modified fibrinogen-induced release of alpha granule ingredients.

4a zeigt, dass PEGylierte unbeladene Liposomen die durch HOCl-modifiziertes Albumin induzierte Freisetzung von Inhaltstoffen der „dense bodies” hemmen. 4a shows that PEGylated unloaded liposomes inhibit HOCl-modified albumin-induced release of dense body ingredients.

4b zeigt, dass PEGylierte unbeladene Liposomen die durch HOCl-modifiziertes LDL induzierte Freisetzung von Inhaltstoffen der „dense bodies” hemmen. 4b shows that PEGylated unloaded liposomes inhibit HOCl-modified LDL-induced release of dense bodies.

4c zeigt, dass PEGylierte unbeladene Liposomen die durch HOCl-modifiziertes Fibrinogen induzierte Freisetzung von Inhaltstoffen der „dense bodies” hemmen. 4c shows that PEGylated unloaded liposomes inhibit HOCl-modified fibrinogen-induced release of dense body ingredients.

5a zeigt, dass PEGylierte unbeladene Liposomen die durch HOCl-modifiziertes Albumin induzierte Adhäsion von Thrombozyten hemmen. 5a shows that PEGylated unloaded liposomes inhibit HOCl-modified albumin-induced platelet adhesion.

5b zeigt, dass PEGylierte unbeladene Liposomen die durch HOCl-modifiziertes LDL induzierte Adhäsion von Thrombozyten hemmen. 5b shows that PEGylated unloaded liposomes inhibit HOCl-modified LDL-induced adhesion of platelets.

6a zeigt, dass PEGylierte unbeladene Liposomen die durch HOCl-modifiziertes Albumin induzierte Aggregation von Thrombozyten hemmen. 6a shows that PEGylated unloaded liposomes inhibit HOCl-modified albumin-induced aggregation of platelets.

6b zeigt, dass PEGylierte unbeladene Liposomen die durch HOCl-modifiziertes LDL induzierte Aggregation von Thrombozyten hemmen. 6b shows that PEGylated unloaded liposomes inhibit HOCl-modified LDL-induced aggregation of platelets.

6c zeigt, dass PEGylierte unbeladene Liposomen die durch HOCl-modifiziertes Fibrinogen induzierte Aggregation von Thrombozyten hemmen. 6c shows that PEGylated unloaded liposomes inhibit HOCl-modified fibrinogen-induced aggregation of platelets.

7 zeigt, dass PEGylierte unbeladene Liposomen die durch HOCl-modifiziertes Albumin induzierte Thrombusbildung unter Scherstressbedingungen (2 dyne/cm2, BioFlux System) hemmen. 7 shows that PEGylated unloaded liposomes inhibit HOCl-modified albumin-induced thrombus formation under shear stress conditions (2 dyne / cm 2 , BioFlux System).

8a zeigt, dass PEGylierte unbeladene Liposomen die durch HOCl-modifiziertes Albumin induzierte Assoziation von Thrombozyten mit Monozyten hemmen. 8a shows that PEGylated unloaded liposomes inhibit HOCl-modified albumin-induced association of platelets with monocytes.

8b zeigt, dass PEGylierte unbeladene Liposomen die durch HOCl-modifiziertes Fibrinogen induzierte Assoziation von Thrombozyten mit Monozyten hemmen. 8b shows that PEGylated unloaded liposomes inhibit HOCl-modified fibrinogen-induced association of platelets with monocytes.

9 zeigt, dass PEGylierte unbeladene Liposomen den durch HOCl-modifiziertes Albumin induzierten oxidativen „burst” in neutrophilen Granulozyten hemmen. 9 shows that PEGylated unloaded liposomes inhibit HOCl-modified albumin-induced oxidative "burst" in neutrophilic granulocytes.

10 zeigt, dass PEGylierte unbeladene Liposomen die durch das Thrombospondin-Peptid mit der Sequenz RFYVVMWK induzierte Aktivierung von Thrombozyten hemmen. 10 shows that PEGylated unloaded liposomes inhibit the activation of platelets induced by the thrombospondin peptide with the sequence RFYVVMWK.

11 zeigt die additive Hemmmung der Fibrinogenbindung an Thrombozyten, welche durch HOCl-modifiziertes Protein ausgelöst wird, durch PEGylierte unbeladene Liposomen in Kombination mit einem bekannten Thrombozytenfunktionshemmer (hier als Beispiel, aber nicht beschränkt darauf, ein GPIIb/IIIa Antagonist). 11 Figure 3 shows the additive inhibition of fibrinogen binding to platelets triggered by HOCl-modified protein by PEGylated unloaded liposomes in combination with a known platelet function inhibitor (exemplified herein by way of example but not limited to a GPIIb / IIIa antagonist).

12 zeigt, dass PEGylierte unbeladene Liposomen die durch Scherstress (hier als Beispiel 1800 sec–1) induzierte Adhäsion von Thrombozyten hemmen. 12 shows that PEGylated unloaded liposomes inhibit thrombocyte adhesion induced by shear stress (1800 sec -1 as an example here).

BeispieleExamples

Die Erfindung wird nun durch die folgenden Beispiele, die in keiner Weise den Umfang der Erfindung begrenzen, beschrieben. Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. Sie schließt für den Fachmann geläufige Abwandlungen ein.

  • 1. Beispiel: PEGylierte Liposomen im Sinne der Erfindung
  • a) Erfindungsgemäß nutzbare PEGylierte Liposomen sind von der Firma Omrix Biopharmaceuticals Ltd., Weizmann Science Park, Bldg 14, Ness-Ziona, P. O. Box: 619, Rehovot, ISRAEL, 76106 beschrieben worden und über diese Firma kommerziell erhältlich. Diese PEGylierten Liposomen sind in den oben angegebenen Publikationen als Träger für FVIII, FVIIa und G-CSF verwendet worden. Ihre Herstellung und Nutzung als Trägerstoffe wurde in 6593294 (Erfinder: Moshe Baru et al.; Pharmaceutical composition comprising Factor VIII and neutral liposomes) beschrieben.
  • b) Die Herstellung von PEGylierten Liposomen ist dem Fachmann geläufig. Beispiele für PEGylierte Liposomen im Sinne der Erfindung können wie folgt hergestellt werden: Ei-Phosphatidylcholin (E-PC) und Distearoylphosphatidylethanolamine methyl polyethylenglylol 2000 (DSPE-PEG 2000, Avanti Polar Lipids Ing, Alabaster, Alabama, USA) wurden im Verhältnis von 80:20 w/w (5% molares Verhältnis von DSPE-PEG 2000) in tertiärem Butanol (Riedel de Haen) gelöst. Das organische Lösungsmittel wurde durch Lyophilisation und Evaporisation aus der Lösung entfernt, und Liposomen durch Resuspendierung in sterilem PBS (Phosphat gepufferte Saline, pH 7,2 zu Injektionszwecken) (10% w/v) oder alternativ einer 50 mM Natriumzitratpufferlösung pH 7,0 (9% w/v) hergestellt. Mittels eines Extruders (Liposofast- Basic, Avestin) wurde die mutilamellare Liposomensuspension von einer gasdichten Spritze über eine Polycarbonatmembranen definierter Porenweiten (400 nm, 200 nm, 100 nm und 50 nm) in eine andere gasdichte Spritze gedrückt, sodass Liposomen mit einer Größe zwischen 80 und 120 nm erhalten wurden.
  • c) Alternativ bestanden die amphiphilen Bestandteile der Liposomen aus 1-palmitoyl-2-oleoyl phosphatidylcholine (POPC)(Genzyme Pharmaceuticals (Liestal, Switzerland) und 1,2 distearoyl-sn-glycero-3-phosphatidylethanolamine-N-(methoxy(polyethylenglycol)-200 (DSPE-PEG-2000)(Avanti Polar Lipids) im Verhältnis 97:3 (molares Verhältnis POPC: DSPE-PEG-2000) oder aus 1-palmitoyl-2-oleoyl phosphatidylcholine (POPC)(Genzyme Pharmaceuticals (Liestal, Switzerland) und methoxy(polyethylen glycol)-2000-aminopropanediol-disrearoyl (DS-c-PEG 2000)(Genzyme Pharmaceuticals Liestal, Switzerland) im molaren Verhältnis von 97:3 POPC: DS-c-PEG 2000).
  • 2. Beispiel: PEGylierte unbeladene Liposomen hemmen die durch HOCl-modifiziertes Protein (hier als Beispiele für das Protein: Albumin, LDL, Fibrinogen) induzierte Bindung von Fibrinogen an Thrombozyten.
  • 3. Beispiel: PEGylierte unbeladene Liposomen hemmen die durch HOCl-modifiziertes Protein (hier als Beispiele für das Protein: Albumin, LDL, Fibrinogen) induzierte Aktivierung des alpha IIb beta 3 integrins, nachgewiesen durch Bindung des Aktivierungsmarkers anti-GPIIb/IIIa Antikörper PAC-1 an aktivierte Thrombozyten.
  • 4. Beispiel: PEGylierte unbeladene Liposomen hemmen die durch HOCl-modifiziertes Protein (hier als Beispiele für das Protein: Albumin, LDL, Fibrinogen) induzierte Freisetzung von Inhaltstoffen der alpha Granula; nachgewiesen durch die Präsentation des alpha-Granulamembranproteins CD62 (P-Selektin).
  • 5. Beispiel: PEGylierte unbeladene Liposomen hemmen die durch HOCl-modifiziertes Protein (hier als Beispiele für das Protein Albumin, LDL, Fibrinogen) induzierte Freisetzung von Inhaltstoffen der „dense bodies”; nachgewiesen durch die Präsentation des alpha-Granulamembranproteins CD63 (Granulophysin).
  • 6. Beispiel: PEGylierte unbeladene Liposomen hemmen die durch HOCl-modifiziertes Protein (hier als Beispiele für das Protein, Albumin und LDL) induzierte Adhäsion von Thrombozyten.
  • 7. Beispiel: PEGylierte unbeladene Liposomen hemmen die durch HOCl-modifiziertes Protein (hier als Beispiele für das Protein Albumin, LDL, Fibrinogen) induzierte Aggregation von Thrombozyten.
  • 8. Beispiel: PEGylierte unbeladene Liposomen hemmen die durch HOCl-modifiziertes Protein (hier als Beispiele für das Protein Albumin) induzierte Thrombusbildung unter Scherstressbedingungen (2 dyne/cm2, BioFlux System).
  • 9. Beispiel: PEGylierte unbeladene Liposomen hemmen die durch HOCl-modifiziertes Protein (hier als Beispiele für das Protein Albumin und Fibrinogen) induzierte Assoziation von Thrombozyten mit Monozyten.
  • 10. Beispiel: PEGylierte unbeladene Liposomen hemmen den durch HOCl-modifiziertes Protein (hier als Beispiele für das Protein Albumin) induzierten oxidativen „burst” in neutrophilen Granulozyten und unterbrechen so den Teufelskreis der gegenseitigen Aktivierung von Blutzellen bei Entzündungsbedingungen.
  • 11. Beispiel: PEGylierte unbeladene Liposomen hemmen die durch das Thrombospondin-Peptid mit der Sequenz RFYVVMWK induzierte Aktivierung von Thrombozyten (hier als Beispiel Hemmung der Bindung von Fibrinogen an Thrombozyten).
  • 12. Beispiel: Additive Hemmmung der Fibrinogenbindung an Thrombozyten, welche durch HOCl-modifiziertes Protein ausgelöst wird, durch PEGylierte unbeladene Liposomen in Kombination mit einem bekannten Thrombozytenfunktionshemmer (hier als Beispiel, aber nicht beschränkt darauf, ein GPIIb/IIIa Antagonist).
  • 13. Beispiel: PEGylierte unbeladene Liposomen hemmen die durch Scherstress (hier als Beispiel 1800 sec–1) induzierte Adhäsion von Thrombozyten.
The invention will now be described by the following examples which by no means limit the scope of the invention. The following examples illustrate the invention. It includes modifications familiar to those skilled in the art.
  • 1st example: PEGylated liposomes according to the invention
  • a) PEGylated liposomes which can be used according to the invention have been described by Omrix Biopharmaceuticals Ltd., Weizmann Science Park, Bldg 14, Ness-Ziona, PO Box: 619, Rehovot, ISRAEL, 76106 and are commercially available via this company. These PEGylated liposomes have been used in the publications cited above as carriers for FVIII, FVIIa and G-CSF. Their preparation and use as carriers was described in 6593294 (inventors: Moshe Baru et al .; Pharmaceutical composition factor VIII and neutral liposomes) described.
  • b) The preparation of PEGylated liposomes is familiar to the person skilled in the art. Examples of PEGylated liposomes according to the invention can be prepared as follows: Egg phosphatidylcholine (E-PC) and distearoylphosphatidylethanolamine methyl polyethylene glycol 2000 (DSPE-PEG 2000, Avanti Polar Lipids Ing, Alabaster, Alabama, USA) were used in the ratio of 80:20 w / w (5% molar ratio of DSPE-PEG 2000 ) dissolved in tertiary butanol (Riedel de Haen). The organic solvent was removed from the solution by lyophilization and evaporation, and liposomes were resuspended in sterile PBS (phosphate buffered saline, pH 7.2 for injection) (10% w / v) or alternatively a 50 mM sodium citrate buffer pH 7.0 ( 9% w / v). By means of an extruder (Liposofast Basic, Avestin), the mutilamellar liposome suspension was pressed from a gas-tight syringe over a polycarbonate membranes of defined pore sizes (400 nm, 200 nm, 100 nm and 50 nm) into another gas-tight syringe, so that liposomes with a size between 80 and 120 nm were obtained.
  • c) Alternatively, the amphiphilic components of the liposomes consisted of 1-palmitoyl-2-oleoyl phosphatidylcholine (POPC) (Genzyme Pharmaceuticals (Liestal, Switzerland) and 1,2 distearoyl-sn-glycero-3-phosphatidylethanolamine N- (methoxy (polyethyleneglycol) -200 (DSPE-PEG-2000) (Avanti Polar Lipids) in the ratio 97: 3 (molar ratio POPC: DSPE-PEG-2000) or from 1-palmitoyl-2-oleoyl phosphatidylcholine (POPC) (Genzyme Pharmaceuticals (Liestal, Switzerland ) and methoxy (polyethylene glycol) -2000-aminopropanediol-disrearoyl (DS-c-PEG 2000) (Genzyme Pharmaceuticals Liestal, Switzerland) in a molar ratio of 97: 3 POPC: DS-c-PEG 2000).
  • Example 2: PEGylated, unloaded liposomes inhibit the binding of fibrinogen to platelets induced by HOCl-modified protein (here as examples of the protein: albumin, LDL, fibrinogen).
  • 3. Example: PEGylated unloaded liposomes inhibit the activation of the alpha IIb beta 3 integrin induced by HOCl-modified protein (here as examples of the protein: albumin, LDL, fibrinogen), detected by binding of the activation marker anti-GPIIb / IIIa antibody PAC- 1 to activated platelets.
  • Example 4: PEGylated unloaded liposomes inhibit the release of ingredients of the alpha granules induced by HOCl-modified protein (here as examples of the protein: albumin, LDL, fibrinogen); demonstrated by the presentation of the alpha granulamembrane protein CD62 (P-selectin).
  • Example 5: PEGylated unloaded liposomes inhibit the release of dense bodies ingredients induced by HOCl-modified protein (here as examples of the protein albumin, LDL, fibrinogen); demonstrated by the presentation of the alpha granulamembrane protein CD63 (granulophysin).
  • Example 6: PEGylated unloaded liposomes inhibit adhesion of platelets induced by HOCl-modified protein (here examples of protein, albumin and LDL).
  • Example 7: PEGylated unloaded liposomes inhibit aggregation of platelets induced by HOCl-modified protein (here as examples of the protein albumin, LDL, fibrinogen).
  • 8. Example: PEGylated unloaded liposomes inhibit the formation of thrombus induced by HOCl-modified protein (here as examples of the protein albumin) under shear stress conditions (2 dyne / cm 2 , BioFlux system).
  • 9. Example: PEGylated unloaded liposomes inhibit the association of platelets with monocytes induced by HOCl-modified protein (here examples of the protein albumin and fibrinogen).
  • 10. Example: PEGylated unloaded liposomes inhibit the oxidative "burst" in neutrophil granulocytes induced by HOCl-modified protein (here as examples of the protein albumin) and thus interrupt the vicious circle of mutual activation of blood cells in inflammatory conditions.
  • 11. Example: PEGylated unloaded liposomes inhibit the activation of platelets induced by the thrombospondin peptide with the sequence RFYVVMWK (here as an example inhibition of the binding of fibrinogen to platelets).
  • 12. Example: Additive inhibition of fibrinogen binding to platelets elicited by HOCl-modified protein by PEGylated unloaded liposomes in combination with a known platelet function inhibitor (exemplified herein by way of example, but not limited to, a GPIIb / IIIa antagonist).
  • 13. Example: PEGylated, unloaded liposomes inhibit thrombocyte adhesion induced by shear stress (1800 sec -1 as an example here).

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Unbeladene PEGylierte Liposomen zur Verwendung als Arzneimittel.Unloaded PEGylated liposomes for use as a drug. Unbeladene PEGylierte Liposomen zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Erkrankungen, die mit einer Thrombozytenaktivierung assoziiert sind.Unloaded PEGylated Liposomes for the Prophylaxis and / or Treatment of Diseases Associated with Platelet Activation. Unbeladene PEGylierte Liposomen nach Anspruch 2, wobei die Erkrankungen thrombotische/thromboembolische Erkrankungen sind.Unloaded PEGylated liposomes according to claim 2, wherein the diseases are thrombotic / thromboembolic disorders. Unbeladene PEGylierte Liposomen nach Anspruch 2 oder Anspruch 3, wobei die Erkrankungen thrombotische/thromboembolische Erkrankungen bei entzündlichen Erkrankungen sind.Unloaded PEGylated liposomes according to claim 2 or claim 3, wherein the disorders are thrombotic / thromboembolic disorders in inflammatory diseases. Unbeladene PEGylierte Liposomen nach Anspruch 2 oder Anspruch 3, wobei die Erkrankungen thrombotische/thromboembolische Erkrankungen bei Infektionen sind.Unloaded PEGylated liposomes according to claim 2 or claim 3, wherein the disorders are thrombotic / thromboembolic disorders in infections. Unbeladene PEGylierte Liposomen nach Anspruch 2 oder Anspruch 3, wobei die Erkrankungen thrombotische/thromboembolische Erkrankungen auf dem Boden einer arteriosklerotischen Gefäßveränderung sind.Unloaded PEGylated liposomes according to claim 2 or claim 3, wherein the disorders are thrombotic / thromboembolic disorders at the bottom of an arteriosclerotic vascular change. Unbeladene PEGylierte Liposomen nach Anspruch 2 oder Anspruch 3, wobei die Erkrankungen Re-Infarkte, Re-Schlaganfälle oder Re-arterielle thrombotische Gefäßverschlüsse sind.Unloaded PEGylated liposomes according to claim 2 or claim 3, wherein the diseases are re-infarcts, re-strokes or re-arterial thrombotic vascular occlusions. Unbeladene PEGylierte Liposomen nach Anspruch 2 oder Anspruch 3, wobei die Erkrankungen perioperative thrombotische/thromboembolische Ereignisse sind.Unloaded PEGylated liposomes according to claim 2 or claim 3, wherein the disorders are perioperative thrombotic / thromboembolic events. Unbeladene PEGylierte Liposomen nach Anspruch 2 oder Anspruch 3, wobei die Erkrankungen Gefäßverengungen vor, während und nach Stent-Implantationen, Bypässen, Gefäßprothesen oder Ballonkatheterbehandlungen umfassen.Unloaded PEGylated liposomes according to claim 2 or claim 3, wherein the disorders comprise vasoconstriction before, during and after stenting, bypasses, vascular prostheses or balloon catheter treatments. Pharmazeutische Zusammensetzungen umfassend unbeladene PEGylierte Liposomen.Pharmaceutical compositions comprising unloaded PEGylated liposomes. Pharmazeutische Zusammensetzungen nach Anspruch 10, zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Erkrankungen, die mit einer Thrombozytenaktivierung assoziiert sind.Pharmaceutical compositions according to claim 10, for the prophylaxis and / or treatment of diseases associated with platelet activation. Pharmazeutische Zusammensetzungen nach Anspruch 11, wobei die Erkrankungen thrombotische/thromboembolische Erkrankungen sind.Pharmaceutical compositions according to claim 11, wherein the diseases are thrombotic / thromboembolic diseases. Pharmazeutische Zusammensetzungen nach Anspruch 11 oder Anspruch 12, wobei die Erkrankungen thrombotische/thromboembolische Erkrankungen bei entzündlichen Erkrankungen sind.Pharmaceutical compositions according to claim 11 or claim 12, wherein the diseases are thrombotic / thromboembolic diseases in inflammatory diseases. Pharmazeutische Zusammensetzungen nach Anspruch 11 oder Anspruch 12, wobei die Erkrankungen thrombotische/thromboembolische Erkrankungen bei Infektionen sind.Pharmaceutical compositions according to claim 11 or claim 12, wherein the diseases are thrombotic / thromboembolic disorders in infections. Pharmazeutische Zusammensetzungen nach Anspruch 11 oder Anspruch 12, wobei die Erkrankungen thrombotische/thromboembolische Erkrankungen auf dem Boden einer arteriosklerotischen Gefäßwandveränderung sind.Pharmaceutical compositions according to claim 11 or claim 12, wherein the diseases are thrombotic / thromboembolic diseases at the bottom of an arteriosclerotic vessel wall alteration. Pharmazeutische Zusammensetzungen nach Anspruch 11 oder Anspruch 12, wobei die Erkrankungen Re-Infarkte, Re-Schlaganfälle oder Re-arterielle thrombotische Gefäßverschlüsse sind.Pharmaceutical compositions according to claim 11 or claim 12, wherein the diseases are re-infarcts, re-strokes or re-arterial thrombotic occlusions. Pharmazeutische Zusammensetzungen nach Anspruch 11 oder Anspruch 12, wobei die Erkrankungen perioperative thrombotische/thromboembolische Ereignisse sind.Pharmaceutical compositions according to claim 11 or claim 12, wherein the diseases are perioperative thrombotic / thromboembolic events. Pharmazeutische Zusammensetzungen nach Anspruch 11 oder Anspruch 12, wobei die Erkrankungen Gefäßverengungen vor, während und nach Stent-Implantationen, Bypässen, Gefäßprothesen oder Ballonkatheterbehandlungen umfassen.Pharmaceutical compositions according to claim 11 or claim 12, wherein said diseases comprise vasoconstriction before, during and after stenting, bypasses, vascular prostheses or balloon catheter treatments. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 10 bis 18, weiterhin umfassend pharmazeutisch akzeptable Träger- und Hilfsstoffe.A pharmaceutical composition according to any one of claims 10 to 18, further comprising pharmaceutically acceptable carriers and excipients. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 10 bis 19, weiterhin umfassend zusätzliche Wirkstoffe.A pharmaceutical composition according to any one of claims 10 to 19, further comprising additional active ingredients. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 10 bis 20, zur parenteralen Verabreichung, bevorzugt als Infusionslösung.Pharmaceutical composition according to one of claims 10 to 20, for parenteral administration, preferably as infusion solution. Kombinationspräparat, umfassend unbeladene PEGylierte Liposomen und zusätzliche Wirkstoffe.Combination preparation comprising uncharged PEGylated liposomes and additional active ingredients. Verwendung von unbeladenen PEGylierten Liposomen zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Erkrankungen, die mit einer Thrombozytenaktivierung assoziiert sind.Use of unloaded PEGylated liposomes for the prophylaxis and / or treatment of diseases associated with platelet activation. Verwendung von unbeladenen PEGylierten Liposomen nach Anspruch 23, wobei die Erkrankungen thrombotische/thromboembolische Ereignisse sind.Use of unloaded PEGylated liposomes according to claim 23, wherein the diseases are thrombotic / thromboembolic events. Verwendung von unbeladenen PEGylierten Liposomen nach Anspruch 23 oder Anspruch 24, wobei die Erkrankungen thrombotische/thromboembolische Erkrankungen bei entzündlichen Erkrankungen sind. The use of unloaded PEGylated liposomes according to claim 23 or claim 24, wherein the disorders are thrombotic / thromboembolic disorders in inflammatory diseases. Verwendung von unbeladenen PEGylierten Liposomen nach Anspruch 23 oder Anspruch 24, wobei die Erkrankungen thrombotische/thromboembolische Erkrankungen bei Infektionen sindUse of unloaded PEGylated liposomes according to claim 23 or claim 24, wherein the disorders are thrombotic / thromboembolic disorders in infections Verwendung von unbeladenen PEGylierten Liposomen nach Anspruch 23 oder Anspruch 24, wobei die Erkrankungen thrombotische/thromboembolische Erkrankungen auf dem Boden einer arteriosklerotischen Gefäßwandveränderung sind.The use of unloaded PEGylated liposomes according to claim 23 or claim 24, wherein the diseases are thrombotic / thromboembolic disorders at the bottom of an arteriosclerotic vascular wall change. Verwendung von unbeladenen PEGylierten Liposomen nach Anspruch 23 oder Anspruch 24, wobei die Erkrankungen Re-Infarkte, Re-Schlaganfälle oder Re-arterielle thrombotische Gefäßverschlüsse sind.Use of unloaded PEGylated liposomes according to claim 23 or claim 24, wherein the diseases are re-infarcts, re-strokes or re-arterial thrombotic vascular occlusions. Verwendung von unbeladenen PEGylierten Liposomen nach Anspruch 23 oder Anspruch 24, wobei die Erkrankungen perioperative thrombotische/thromboembolische Ereignisse sind.Use of unloaded PEGylated liposomes according to claim 23 or claim 24, wherein the disorders are perioperative thrombotic / thromboembolic events. Verwendung von unbeladenen PEGylierten Liposomen nach Anspruch 23 oder Anspruch 24, wobei die Erkrankungen Gefäßverengungen vor, während und nach Stent-Implantationen, Bypässen, Gefäßprothesen oder Ballonkatheterbehandlungen umfassen.Use of unloaded PEGylated liposomes according to claim 23 or claim 24, wherein the disorders comprise vasoconstriction before, during and after stenting, bypasses, vascular prostheses or balloon catheter treatments.
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