DE102010031667A1 - Substituted methyl pyrimidin-5-ylcarbamates and their use - Google Patents
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Abstract
Die vorliegende Anmeldung betrifft neue, substituierte Methyl-pyrimidin-5-ylcarbamate, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung allein oder in Kombinationen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, insbesondere zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Herz-Kreislauf-ErkrankungenThe present application relates to new, substituted methyl-pyrimidin-5-ylcarbamates, processes for their preparation, their use alone or in combinations for the treatment and / or prophylaxis of diseases and their use for the preparation of medicaments for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular for the treatment and / or prophylaxis of cardiovascular diseases
Description
Die vorliegende Anmeldung betrifft neue, substituierte Methyl-pyrimidin-5-ylcarbamate, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung allein oder in Kombinationen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, insbesondere zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Herz-Kreislauf-Erkrankungen.The present application relates to novel, substituted methyl-pyrimidin-5-ylcarbamates, processes for their preparation, their use alone or in combinations for the treatment and / or prophylaxis of diseases and their use for the preparation of medicaments for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular for the treatment and / or prophylaxis of cardiovascular diseases.
Eines der wichtigsten zellulären Übertragungssysteme in Säugerzellen ist das cyclische Guanosinmonophosphat (cGMP). Zusammen mit Stickstoffmonoxid (NO), das aus dem Endothel freigesetzt wird und hormonelle und mechanische Signale überträgt, bildet es das NO/cGMP-System. Die Guanylatcyclasen katalysieren die Biosynthese von cGMP aus Guanosintriphosphat (GTP). Die bisher bekannten Vertreter dieser Familie lassen sich sowohl nach strukturellen Merkmalen als auch nach der Art der Liganden in zwei Gruppen aufteilen: Die partikulären, durch natriuretische Peptide stimulierbaren Guanylatcyclasen und die löslichen, durch NO stimulierbaren Guanylatcyclasen. Die löslichen Guanylatcyclasen bestehen aus zwei Untereinheiten und enthalten höchstwahrscheinlich ein Häm pro Heterodimer, das ein Teil des regulatorischen Zentrums ist. Dieses hat eine zentrale Bedeutung für den Aktivierungsmechanismus. NO kann an das Eisenatom des Häms binden und so die Aktivität des Enzyms deutlich erhöhen. Hämfreie Präparationen lassen sich hingegen nicht durch NO stimulieren. Auch Kohlenmonoxid (CO) ist in der Lage, an das Eisen-Zentralatom des Häms zu binden, wobei die Stimulierung durch CO deutlich geringer ist als die durch NO.One of the most important cellular transmission systems in mammalian cells is cyclic guanosine monophosphate (cGMP). Together with nitric oxide (NO), which is released from the endothelium and transmits hormonal and mechanical signals, it forms the NO / cGMP system. The guanylate cyclases catalyze the biosynthesis of cGMP from guanosine triphosphate (GTP). The previously known members of this family can be divided into two groups according to both structural features and the nature of the ligands: the particulate guanylate cyclases stimulable by natriuretic peptides and the soluble guanylate cyclases stimulable by NO. The soluble guanylate cyclases consist of two subunits and most likely contain one heme per heterodimer that is part of the regulatory center. This is central to the activation mechanism. NO can bind to the iron atom of the heme and thus significantly increase the activity of the enzyme. On the other hand, heme-free preparations can not be stimulated by NO. Also, carbon monoxide (CO) is able to bind to the central iron atom of the heme, with stimulation by CO being significantly less than by NO.
Durch die Bildung von cGMP und der daraus resultierenden Regulation von Phosphodiesterasen, Ionenkanälen und Proteinkinasen spielt die Guanylatcyclase eine entscheidende Rolle bei unterschiedlichen physiologischen Prozessen, insbesondere bei der Relaxation und Proliferation glatter Muskelzellen, der Plättchenaggregation und -adhäsion, der neuronalen Signalübertragung sowie bei Erkrankungen, welche auf einer Störung der vorstehend genannten Vorgänge beruhen. Unter patho-physiologischen Bedingungen kann das NO/cGMP-System supprimiert sein, was zum Beispiel zu Bluthochdruck, einer Plättchenaktivierung, einer vermehrten Zellproliferation, endothelialer Dysfunktion, Arteriosklerose, Angina pectoris, Herzinsuffizienz, Myokardinfarkt, Thrombosen, Schlaganfall und sexueller Dysfunktion führen kann.Through the formation of cGMP and the resulting regulation of phosphodiesterases, ion channels and protein kinases, guanylate cyclase plays a crucial role in various physiological processes, in particular in the relaxation and proliferation of smooth muscle cells, platelet aggregation and adhesion, neuronal signaling and diseases based on a disturbance of the above operations. Under pathophysiological conditions, the NO / cGMP system may be suppressed, leading, for example, to hypertension, platelet activation, increased cell proliferation, endothelial dysfunction, arteriosclerosis, angina pectoris, heart failure, myocardial infarction, thrombosis, stroke and sexual dysfunction.
Eine auf die Beeinflussung des cGMP-Signalweges in Organismen abzielende NO-unabhängige Behandlungsmöglichkeit für derartige Erkrankungen ist aufgrund der zu erwartenden hohen Effizienz und geringen Nebenwirkungen ein vielversprechender Ansatz.A NO-independent treatment option for such diseases, which is aimed at influencing the cGMP pathway in organisms, is a promising approach on account of the expected high efficiency and low side effects.
Zur therapeutischen Stimulation der löslichen Guanylatcyclase wurden bisher ausschließlich Verbindungen wie organische Nitrate verwendet, deren Wirkung auf NO beruht. Dieses wird durch Biokonversion gebildet und aktiviert die lösliche Guanylatcyclase durch Angriff am Eisen-Zentralatom des Häms. Neben den Nebenwirkungen gehört die Toleranzentwicklung zu den entscheidenden Nachteilen dieser Behandlungsweise.For therapeutic stimulation of soluble guanylate cyclase, only compounds such as organic nitrates have been used, whose action is based on NO. This is formed by bioconversion and activates the soluble guanylate cyclase by attack on the central iron atom of the heme. In addition to the side effects, tolerance development is one of the decisive disadvantages of this treatment.
In den letzten Jahren wurden einige Substanzen beschrieben, die die lösliche Guanylatcyclase direkt, d. h. ohne vorherige Freisetzung von NO stimulieren, wie beispielsweise 3-(5'-Hydroxymethyl-2'-furyl)-1-benzylindazol [
Als Stimulatoren der löslichen Guanylatcyclase werden in
Aufgabe der vorliegenden Erfindung war die Bereitstellung neuer Substanzen, die als potente Stimulatoren der löslichen Guanylatcyclase wirken.The object of the present invention was to provide new substances which act as potent stimulators of soluble guanylate cyclase.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in welcher
R1 für Wasserstoff oder Fluor steht,
R2 für Trideuteromethyl, (C1-C4)-Alkyl, Benzyl oder Amino steht,
wobei (C1-C4)-Alkyl mit 1 bis 3 Substituenten Fluor substituiert ist,
und
wobei Benzyl mit 1 bis 3 Substituenten Fluor substituiert sein kann,
sowie ihre N-Oxide, Salze, Solvate, Salze der N-Oxide und Solvate der N-Oxide und Salze.The present invention relates to compounds of the general formula (I) in which
R 1 is hydrogen or fluorine,
R 2 is trideuteromethyl, (C 1 -C 4 ) -alkyl, benzyl or amino,
wherein (C 1 -C 4 ) -alkyl is substituted by 1 to 3 substituents fluorine,
and
where benzyl can be substituted by 1 to 3 substituents fluorine,
and their N-oxides, salts, solvates, salts of N-oxides and solvates of N-oxides and salts.
Erfindungsgemäße Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I) und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, die von Formel (I) umfassten Verbindungen der nachfolgend genannten Formeln und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze sowie die von Formel (I) umfassten, nachfolgend als Ausführungsbeispiele genannten Verbindungen und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, soweit es sich bei den von Formel (I) umfassten, nachfolgend genannten Verbindungen nicht bereits um Salze, Solvate und Solvate der Salze handelt.Compounds according to the invention are the compounds of the formula (I) and their salts, solvates and solvates of the salts comprising the compounds of the formulas below and their salts, solvates and solvates of the salts and of the formula (I) encompassed by formula (I), hereinafter referred to as exemplary compounds and their salts, solvates and solvates of the salts, as far as the compounds of formula (I), the compounds mentioned below are not already salts, solvates and solvates of the salts.
Als Salze sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen bevorzugt. Umfasst sind auch Salze, die für pharmazeutische Anwendungen selbst nicht geeignet sind, jedoch beispielsweise für die Isolierung oder Reinigung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden können.Salts used in the context of the present invention are physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention. Also included are salts which are themselves unsuitable for pharmaceutical applications but can be used, for example, for the isolation or purification of the compounds of the invention.
Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen Säureadditionssalze von Mineralsäuren, Carbonsäuren und Sulfonsäuren, z. B. Salze der Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Ameisensäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Apfelsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure und Benzoesäure.Physiologically acceptable salts of the compounds of the invention include acid addition salts of mineral acids, carboxylic acids and sulfonic acids, eg. Salts of hydrochloric, hydrobromic, sulfuric, phosphoric, methanesulfonic, ethanesulfonic, toluenesulfonic, benzenesulfonic, naphthalenedisulfonic, formic, acetic, trifluoroacetic, propionic, lactic, tartaric, malic, citric, fumaric, maleic and benzoic acids.
Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen auch Salze üblicher Basen, wie beispielhaft und vorzugsweise Alkalimetallsalze (z. B. Natrium- und Kaliumsalze), Erdalkalisalze (z. B. Calcium- und Magnesiumsalze) und Ammoniumsalze, abgeleitet von Ammoniak oder organischen Aminen mit 1 bis 16 C-Atomen, wie beispielhaft und vorzugsweise Ethylamin, Diethylamin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Monoethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Prokain, Dibenzylamin, N-Methylmorpholin, Arginin, Lysin, Ethylendiamin und N-Methylpiperidin.Physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention also include salts of customary bases, such as, by way of example and by way of preference, alkali metal salts (for example sodium and potassium salts), alkaline earth salts (for example calcium and magnesium salts) and ammonium salts derived from ammonia or organic amines with 1 to 16 carbon atoms, such as, by way of example and by way of preference, ethylamine, diethylamine, triethylamine, ethyldiisopropylamine, monoethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, dicyclohexylamine, dimethylaminoethanol, procaine, dibenzylamine, N-methylmorpholine, arginine, lysine, ethylenediamine and N-methylpiperidine.
Als Solvate werden im Rahmen der Erfindung solche Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen bezeichnet, welche in festem oder flüssigem Zustand durch Koordination mit Lösungsmittelmolekülen einen Komplex bilden. Hydrate sind eine spezielle Form der Solvate, bei denen die Koordination mit Wasser erfolgt. Als Solvate sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung Hydrate bevorzugt.Solvates in the context of the invention are those forms of the compounds according to the invention which form a complex in the solid or liquid state by coordination with solvent molecules. Hydrates are a special form of solvates that coordinate with water. As solvates, hydrates are preferred in the context of the present invention.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Abhängigkeit von ihrer Struktur in unterschiedlichen stereoisomeren Formen existieren, d. h. in Gestalt von Konfigurationsisomeren oder gegebenenfalls auch als Konformationsisomere (Enantiomere und/oder Diastereomere, einschließlich solcher bei Atropisomeren). Die vorliegende Erfindung umfasst deshalb die Enantiomere und Diastereomere und ihre jeweiligen Mischungen. Aus solchen Mischungen von Enantiomeren und/oder Diastereomeren lassen sich die stereoisomer einheitlichen Bestandteile in bekannter Weise isolieren; vorzugsweise werden hierfür chromatographische Verfahren verwendet, insbesondere die HPLC-Chromatographie an achiraler bzw. chiraler Phase.Depending on their structure, the compounds according to the invention may exist in different stereoisomeric forms, ie in the form of configurational isomers or optionally also as conformational isomers (enantiomers and / or diastereomers, including those in the case of atropisomers). The present invention therefore includes the enantiomers and diastereomers and their respective mixtures. From such mixtures of enantiomers and / or diastereomers, the stereoisomerically uniform components can be isolated in a known manner; Preferably, chromatographic methods are used for this, in particular HPLC chromatography on achiral or chiral phase.
Sofern die erfindungsgemäßen Verbindungen in tautomeren Formen vorkommen können, umfasst die vorliegende Erfindung sämtliche tautomere Formen.If the compounds according to the invention can occur in tautomeric forms, the present invention encompasses all tautomeric forms.
Die vorliegende Erfindung umfasst auch alle geeigneten isotopischen Varianten der erfindungsgemäßen Verbindungen. Unter einer isotopischen Variante einer erfindungsgemäßen Verbindung wird hierbei eine Verbindung verstanden, in welcher mindestens ein Atom innerhalb der erfindungsgemäßen Verbindung gegen ein anderes Atom der gleichen Ordnungszahl, jedoch mit einer anderen Atommasse als der gewöhnlich oder überwiegend in der Natur vorkommenden Atommasse ausgetauscht ist. Beispiele für Isotope, die in eine erfindungsgemäße Verbindung inkorporiert werden können, sind solche von Wasserstoff, Kohlenstoff, Stickstoff, Sauerstoff, Phosphor, Schwefel, Fluor, Chlor, Brom und Iod, wie 2H (Deuterium), 3H (Tritium), 13C, 14C, 15N, 17O, 18O, 32P, 33P, 33S, 34S, 35S, 36S, 18F, 36Cl, 82Br, 123I, 124I, 129I und 131I. Bestimmte isotopische Varianten einer erfindungsgemäßen Verbindung, wie insbesondere solche, bei denen ein oder mehrere radioaktive Isotope inkorporiert sind, können von Nutzen sein beispielsweise für die Untersuchung des Wirkmechanismus oder der Wirkstoff-Verteilung im Körper; aufgrund der vergleichsweise leichten Herstell- und Detektierbarkeit sind hierfür insbesondere mit 3H- oder 14C-Isotopen markierte Verbindungen geeignet. Darüber hinaus kann der Einbau von Isotopen, wie beispielsweise von Deuterium, zu bestimmten therapeutischen Vorteilen als Folge einer größeren metabolischen Stabilität der Verbindung führen, wie beispielsweise eine Verlängerung der Halbwertszeit im Körper oder eine Reduktion der erforderlichen Wirkdosis; solche Modifikationen der erfindungsgemäßen Verbindungen können daher gegebenenfalls auch eine bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung darstellen. Isotopische Varianten der erfindungsgemäßen Verbindungen können nach den dem Fachmann bekannten Verfahren hergestellt werden, so beispielsweise nach den weiter unten beschriebenen Methoden und den bei den Ausführungsbeispielen wiedergegebenen Vorschriften, indem entsprechende isotopische Modifikationen der jeweiligen Reagentien und/oder Ausgangsverbindungen eingesetzt werden.The present invention also includes all suitable isotopic variants of the compounds of the invention. An isotopic variant of a compound according to the invention is understood to mean a compound in which at least one atom within the compound according to the invention is exchanged for another atom of the same atomic number but with a different atomic mass than the atomic mass that usually or predominantly occurs in nature. Examples of isotopes which can be incorporated into a compound of the invention are those of hydrogen, carbon, nitrogen, oxygen, phosphorus, sulfur, fluorine, chlorine, bromine and iodine, such as 2 H (deuterium), 3 H (tritium), 13 C, 14 C, 15 N, 17 O, 18 O, 32 P, 33 P, 33 S, 34 S, 35 S, 36 S, 18 F, 36 Cl, 82 Br, 123 I, 124 I, 129 I and 131 I. Certain isotopic variants of a compound of the invention, such as, in particular, those in which one or more radioactive isotopes are incorporated, may be useful, for example, for the study of the mechanism of action or drug distribution in the body; Due to the comparatively easy production and detectability, compounds labeled with 3 H or 14 C isotopes in particular are suitable for this purpose. Moreover, the incorporation of isotopes such as deuterium may result in certain therapeutic benefits as a result of greater metabolic stability of the compound, such as prolonging the body's half-life or reducing the required effective dose; Such modifications of the compounds of the invention may therefore optionally also constitute a preferred embodiment of the present invention. Isotopic variants of the compounds according to the invention can be prepared by the processes known to the person skilled in the art, for example by the methods described below and the rules given in the exemplary embodiments, by using appropriate isotopic modifications of the respective reagents and / or starting compounds.
Außerdem umfasst die vorliegende Erfindung auch Prodrugs der erfindungsgemäßen Verbindungen. Der Begriff ”Prodrugs” bezeichnet hierbei Verbindungen, welche selbst biologisch aktiv oder inaktiv sein können, jedoch während ihrer Verweilzeit im Körper zu erfindungsgemäßen Verbindungen umgesetzt werden (beispielsweise metabolisch oder hydrolytisch).In addition, the present invention also includes prodrugs of the compounds of the invention. The term "prodrugs" refers to compounds which themselves may be biologically active or inactive, but are converted during their residence time in the body to compounds of the invention (for example metabolically or hydrolytically).
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung haben die Substituenten, soweit nicht anders spezifiziert, die folgende Bedeutung:
Alkyl steht im Rahmen der Erfindung für einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, iso-Butyl, 1-Methylpropyl, tert.-Butyl.
Halogen steht im Rahmen der Erfindung für Fluor, Chlor, Brom und Iod.Unless otherwise specified, in the context of the present invention, the substituents have the following meaning:
In the context of the invention, alkyl is a linear or branched alkyl radical having 1 to 4 carbon atoms. Examples which may be mentioned are: methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, 1-methylpropyl, tert-butyl.
Halogen is in the context of the invention for fluorine, chlorine, bromine and iodine.
Wenn Reste in den erfindungsgemäßen Verbindungen substituiert sind, können die Reste, soweit nicht anders spezifiziert, ein- oder mehrfach substituiert sein. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung gilt, dass für alle Reste, die mehrfach auftreten, deren Bedeutung unabhängig voneinander ist. Eine Substitution mit ein, zwei oder drei gleichen oder verschiedenen Substituenten ist bevorzugt.If radicals are substituted in the compounds according to the invention, the radicals can, unless otherwise specified, be monosubstituted or polysubstituted. In the context of the present invention, the meaning is independent of each other for all radicals which occur repeatedly. Substitution with one, two or three identical or different substituents is preferred.
Bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel (I), in welcher
R1 für Wasserstoff oder Fluor steht,
R2 für Trideuteromethyl, Methyl, Ethyl, Benzyl oder Amino steht,
wobei Methyl und Ethyl mit 1 bis 3 Substituenten Fluor substituiert ist,
und
wobei Benzyl mit einem Substituenten Fluor substituiert ist,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.Preferred in the context of the present invention are compounds of the formula (I) in which
R 1 is hydrogen or fluorine,
R 2 is trideuteromethyl, methyl, ethyl, benzyl or amino,
where methyl and ethyl are substituted by 1 to 3 substituents fluorine,
and
wherein benzyl is substituted with a substituent fluorine,
and their salts, solvates and solvates of the salts.
Besonders bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel (I), in welcher
R1 für Wasserstoff steht,
R2 für Trideuteromethyl, 2-Fluorethyl, 2,2-Difluorethyl, 2,2,2-Trifluorethyl oder Amino steht,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.Particularly preferred in the context of the present invention are compounds of the formula (I) in which
R 1 is hydrogen,
R 2 is trideuteromethyl, 2-fluoroethyl, 2,2-difluoroethyl, 2,2,2-trifluoroethyl or amino,
and their salts, solvates and solvates of the salts.
Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcher
R2 für 2,2-Difluorethyl oder 2,2,2-Trifluorethyl steht,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.In the context of the present invention, compounds of the formula (I) in which
R 2 is 2,2-difluoroethyl or 2,2,2-trifluoroethyl,
and their salts, solvates and solvates of the salts.
Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R2 für Trideuteromethyl steht, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.Also preferred in the context of the present invention are compounds of the formula (I) in which R 2 is trideuteromethyl, and also their salts, solvates and solvates of the salts.
Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R2 für Amino steht, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.In the context of the present invention, preference is also given to compounds of the formula (I) in which R 2 is amino, and also to their salts, solvates and solvates of the salts.
Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R1 für Wasserstoff steht, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.In the context of the present invention, preference is also given to compounds of the formula (I) in which R 1 is hydrogen, and also to their salts, solvates and solvates of the salts.
Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R1 für Fluor steht, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.In the context of the present invention, preference is also given to compounds of the formula (I) in which R 1 is fluorine, and also to their salts, solvates and solvates of the salts.
Die in den jeweiligen Kombinationen bzw. bevorzugten Kombinationen von Resten im einzelnen angegebenen Reste-Definitionen werden unabhängig von den jeweiligen angegebenen Kombinationen der Reste beliebig auch durch Reste-Definitionen anderer Kombinationen ersetzt.The residue definitions given in detail in the respective combinations or preferred combinations of residues are also replaced by residue definitions of other combinations, regardless of the particular combinations of the residues indicated.
Besonders bevorzugt sind Kombinationen von zwei oder mehreren der oben genannten Vorzugsbereiche.Particularly preferred are combinations of two or more of the preferred ranges mentioned above.
Weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel (II) in welcher R1 die oben angegebene Bedeutung hat,
in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer geeigneten Base mit der Verbindung der Formel (III)
X1 für eine geeignete Abgangsgruppe, wie beispielsweise Mesylat, Tosylat oder Halogen, insbesondere Brom oder Iod, steht,
umsetzt, und
gegebenenfalls die resultierenden Verbindungen der Formel (I) mit den entsprechenden (i) Lösungsmitteln und/oder (ii) Säuren oder Basen in ihre Solvate, Salze und/oder Solvate der Salze überführt.The invention further provides a process for the preparation of the compounds of the formula (I) according to the invention which comprises reacting a compound of the formula (II) in which R 1 has the meaning given above,
in an inert solvent in the presence of a suitable base with the compound of formula (III)
X 1 represents a suitable leaving group, such as, for example, mesylate, tosylate or halogen, in particular bromine or iodine,
implements, and
if appropriate, the resulting compounds of the formula (I) with the corresponding (i) solvents and / or (ii) acids or bases are converted into their solvates, salts and / or solvates of the salts.
Inerte Lösungsmittel für den Verfahrensschritt (II) + (III) → (I) sind beispielsweise Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol, n-Butanol oder tert.-Butanol, Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran (THF), Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, Trichlorethylen oder Chlorbenzol, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Dimethylformamid (DMF), Dimethylsulfoxid (DMSO), N,N'-Dimethylpropylenharnstoff (DMPU), N-Methylpyrrolidon (NMP) oder Acetonitril. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt ist THF.Inert solvents for process step (II) + (III) → (I) are, for example, alcohols, such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol or tert-butanol, ethers, such as diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran (THF), Glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, trichloromethane, carbon tetrachloride, trichlorethylene or chlorobenzene, hydrocarbons such as benzene, xylene, toluene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions, or other solvents such as dimethylformamide (DMF), dimethylsulfoxide (DMSO), N, N'-dimethylpropyleneurea (DMPU), N-methylpyrrolidone (NMP) or acetonitrile. It is likewise possible to use mixtures of the solvents mentioned. Preferred is THF.
Geeignete Basen für den Verfahrensschritt (II) + (III) → (I) sind Alkalihydride wie Kaliumhydrid oder Natriumhydrid, Alkalicarbonate wie Lithium-, Natrium-, Kalium- oder Cäsiumcarbonat, Alkalihydrogencarbonate wie Natrium- oder Kaliumhydrogencarbonat, Alkalialkoholate wie Natrium- oder Kaliummethanolat, Natrium- oder Kaliumethanolat oder Kalium-tert.-butylat, Amide wie Natriumamid, Lithium-, Natrium- oder Kalium-bis-(trimethylsilyl)amid oder Lithiumdiisopropylamid, metallorganische Verbindungen wie Butyllithium oder Phenyllithium, oder organische Amine wie Triethylamin, Diisopropylethylamin, Pyridin, 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU) oder 1,5-Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en (DBN). Bevorzugt sind Natriumhydrid oder Natrium-bis-(trimethylsilyl)amid.Suitable bases for process step (II) + (III) → (I) are alkali metal hydrides such as potassium hydride or sodium hydride, alkali metal carbonates such as lithium, sodium, potassium or cesium carbonate, alkali hydrogen carbonates such as sodium or potassium bicarbonate, alkali metal alcoholates such as sodium or potassium methoxide, Sodium or potassium ethoxide or potassium tert-butoxide, amides such as sodium amide, lithium, sodium or potassium bis (trimethylsilyl) amide or lithium diisopropylamide, organometallic compounds such as butyl lithium or phenyllithium, or organic amines such as triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (DBU) or 1,5-diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene (DBN). Preference is given to sodium hydride or sodium bis (trimethylsilyl) amide.
Die Reaktion (II) + (III) → (I) wird im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von –10°C bis +30°C, bevorzugt bei 0°C bis +20°C durchgeführt. Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck erfolgen (z. B. von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.The reaction (II) + (III) → (I) is generally carried out in a temperature range of -10 ° C to + 30 ° C, preferably at 0 ° C to + 20 ° C. The reaction can be carried out at normal, elevated or at reduced pressure (for example from 0.5 to 5 bar). Generally, one works at normal pressure.
Das zuvor beschriebene Herstellverfahren wird anhand des folgenden Syntheseschemas (Schema 1) beispielhaft verdeutlicht: Schema 1 [a): NaH, THF].The preparation process described above is exemplified by the following synthetic scheme (Scheme 1): Scheme 1 [a): NaH, THF].
Die Verbindungen der Formel (III) sind kommerziell erhältlich, literaturbekannt oder können in Analogie zu literaturbekannten Verfahren hergestellt werden.The compounds of the formula (III) are commercially available, known from the literature or can be prepared in analogy to processes known from the literature.
Die Verbindungen der Formel (II) sind literaturbekannt (siehe z. B.
T1 für Formyl oder Cyano steht,
in einem inerten Lösungsmittel mit Hydrazinhydrat zu einer Verbindung der Formel (V) in welcher R1 die oben angegebene Bedeutung hat und
T2 für Wasserstoff oder Amino steht,
zyklisiert, diese anschliessend in einem inerten Lösungsmittel mit einer geeigneten Iod-Quelle in eine Verbindung der Formel (VI) in welcher R1 die oben angegebene Bedeutung hat,
überführt, diese im Folgenden in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer geeigneten Base mit der Verbindung der Formel (VII) zu einer Verbindung der Formel (VIII) in welcher R1 die oben angegebene Bedeutung hat,
umsetzt, diese dann in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart von Hexabutylzinn und einem geeigneten Palladiumkatalysator unter intermediärer Bildung einer Zinnspecies mit der Verbindung der Formel (IX) zur Verbindung der Formel (X) in welcher R1 die oben angegebene Bedeutung hat,
umsetzt, diese dann in einem inerten Lösungsmittel mit einem geeigneten Reduktionsmittel zu einer Verbindung der Formel (XI) in welcher R1 die oben angegebene Bedeutung hat,
reduziert, und diese im Folgenden mit Chlorameisensäuremethylester umsetzt.The compounds of the formula (II) are known from the literature (see, for example, US Pat.
T 1 is formyl or cyano,
in an inert solvent with hydrazine hydrate to give a compound of formula (V) in which R 1 has the meaning given above and
T 2 is hydrogen or amino,
cyclized, this then in an inert solvent with a suitable iodine source in a compound of formula (VI) in which R 1 has the meaning given above,
these are subsequently converted in an inert solvent in the presence of a suitable base with the compound of the formula (VII) to a compound of formula (VIII) in which R 1 has the meaning given above,
then reacting these in an inert solvent in the presence of hexabutyltin and a suitable palladium catalyst to intermediately form a tin species with the compound of formula (IX) to the compound of the formula (X) in which R 1 has the meaning given above,
then reacting these in an inert solvent with a suitable reducing agent to give a compound of the formula (XI) in which R 1 has the meaning given above,
reduced, and these are reacted below with methyl chloroformate.
Inerte Lösungsmittel für den Verfahrensschritt (IV) → (V) sind Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol, n-Butanol, tert.-Butanol oder 1,2-Ethandiol, Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Dimethylformamid (DMF), Dimethylsulfoxid (DMSO), N,N'-Dimethylpropylenharnstoff (DMPU), N-Methylpyrrolidon (NMP), Pyridin, Acetonitril oder auch Wasser. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt ist 1,2-Ethandiol.Inert solvents for process step (IV) → (V) are alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, tert-butanol or 1,2-ethanediol, ethers such as diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or Diethylene glycol dimethyl ether, hydrocarbons such as benzene, xylene, toluene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions, or other solvents such as dimethylformamide (DMF), dimethyl sulfoxide (DMSO), N, N'-dimethylpropyleneurea (DMPU), N-methylpyrrolidone (NMP), pyridine, acetonitrile or water. It is likewise possible to use mixtures of the solvents mentioned. Preference is given to 1,2-ethanediol.
Die Reaktion (IV) → (V) wird im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von +60°C bis +200°C, bevorzugt bei +120°C bis +180°C, durchgeführt. Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck erfolgen (z. B. von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.The reaction (IV) → (V) is generally carried out in a temperature range of + 60 ° C to + 200 ° C, preferably at + 120 ° C to + 180 ° C. The reaction can be carried out at normal, elevated or at reduced pressure (for example from 0.5 to 5 bar). Generally, one works at normal pressure.
Inerte Lösungsmittel für die Umsetzung (V) → (VI) sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, Trichlorethylen oder Chlorbenzol, Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, oder andere Lösungsmittel wie Dimethylformamid (DMF), Dimethylsulfoxid (DMSO), N,N'-Dimethylpropylenharnstoff (DMPU), N-Methylpyrrolidon (NMP), Pyridin oder Acetonitril. Bevorzugt sind DMF.Inert solvents for the reaction (V) → (VI) are, for example, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, trichloromethane, tetrachloromethane, trichlorethylene or chlorobenzene, ethers such as diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether, or other solvents such as dimethylformamide (DMF), dimethyl sulfoxide (DMSO ), N, N'-dimethylpropyleneurea (DMPU), N-methylpyrrolidone (NMP), pyridine or acetonitrile. Preference is given to DMF.
Die Reaktion (V) → (VI) wird im Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck erfolgen (z. B. von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.The reaction (V) → (VI) is carried out in The reaction can be carried out at normal, elevated or at reduced pressure (eg from 0.5 to 5 bar). Generally, one works at normal pressure.
Wenn T2 in Formel (V) für Amino steht, erfolgt die Umsetzung (V) → (VI) unter Bildung des entsprechenden Diazoniumsalzes durch Umsetzung in Gegenwart einer geeigneten Lewis-Säure mit Isopentylnitrit, und die direkt anschliessende Umsetzung mit Natriumiodid in einem Temperaturbereich von –78°C bis +40°C, bevorzugt bei 0°C bis +20°C. Geeignete Lewis-Säuren sind Bortrifluorid-Diethylether-Komplex, Cer(IV)ammoniumnitrat (CAN), Zinn(II)chlorid, Lithiumperchlorat, Zink(II)chlorid, Indium(III)chlorid oder Indium(III)bromid. Bevorzugt ist Bortrifluorid-Diethylether-Komplex. When T 2 in formula (V) is amino, the reaction (V) → (VI) is carried out to form the corresponding diazonium salt by reaction in the presence of a suitable Lewis acid with isopentyl nitrite, and the subsequent reaction with sodium iodide in a temperature range of -78 ° C to + 40 ° C, preferably at 0 ° C to + 20 ° C. Suitable Lewis acids are boron trifluoride-diethyl ether complex, cerium (IV) ammonium nitrate (CAN), stannous chloride, lithium perchlorate, zinc (II) chloride, indium (III) chloride or indium (III) bromide. Boron trifluoride diethyl ether complex is preferred.
Wenn T2 in Formel (V) für Wasserstoff steht, erfolgt die Bildung von Formel (VI) durch Umsetzung mit Iod in Gegenwart einer geeigneten Base in einem Temperaturbereich von 0°C bis +80°C, bevorzugt von +40°C bis +60°C. Geeignete Basen sind Alkalihydroxide wie Kalium-, Lithium- oder Natriumhydroxid, Alkalialkoholate wie Natrium- oder Kaliummethanolat, Natrium- oder Kaliumethanolat oder Kalium-tert.-butylat. Bevorzugt ist Natriumhydroxid in einem Gemisch aus Wasser und Dioxan.When T 2 in formula (V) is hydrogen, the formation of formula (VI) is carried out by reaction with iodine in the presence of a suitable base in a temperature range from 0 ° C to + 80 ° C, preferably from + 40 ° C to + 60 ° C. Suitable bases are alkali metal hydroxides such as potassium, lithium or sodium hydroxide, alkali metal such as sodium or potassium, sodium or potassium or potassium tert-butoxide. Preference is given to sodium hydroxide in a mixture of water and dioxane.
Inerte Lösungsmittel für die Umsetzung (VI) + (VII) → (VIII) sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, Trichlorethylen oder Chlorbenzol, Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, oder andere Lösungsmittel wie Dimethylformamid (DMF), Dimethylsulfoxid (DMSO), N,N'-Dimethylpropylenharnstoff (DMPU), N-Methylpyrrolidon (NMP), Pyridin, Acetonitril. Bevorzugt ist DMF.Inert solvents for the reaction (VI) + (VII) → (VIII) are, for example, halogenated hydrocarbons, such as dichloromethane, trichloromethane, tetrachloromethane, trichlorethylene or chlorobenzene, ethers, such as diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether, or other solvents, such as dimethylformamide (DMF). , Dimethylsulfoxide (DMSO), N, N'-dimethylpropyleneurea (DMPU), N-methylpyrrolidone (NMP), pyridine, acetonitrile. Preferred is DMF.
Geeignete Basen für den Verfahrensschritt (VI) + (VII) → (VIII) sind Alkalihydride wie Kaliumhydrid oder Natriumhydrid, Alkalicarbonate wie Lithium-, Natrium-, Kalium- oder Cäsiumcarbonat, Alkalihydrogencarbonate wie Natrium- oder Kaliumhydrogencarbonat, Alkalialkoholate wie Natrium- oder Kaliummethanolat, Natrium- oder Kaliumethanolat oder Kalium-tert.-butylat, Amide wie Natriumamid, Lithium-, Natrium- oder Kalium-bis-(trimethylsilyl)amid oder Lithiumdiisopropylamid, metallorganische Verbindungen wie Butyllithium oder Phenyllithium, oder organische Amine wie Triethylamin, Diisopropylethylamin, Pyridin, 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU) oder 1,5-Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en (DBN). Bevorzugt ist Cäsiumcarbonat.Suitable bases for process step (VI) + (VII) → (VIII) are alkali metal hydrides, such as potassium hydride or sodium hydride, alkali metal carbonates, such as lithium, sodium, potassium or cesium carbonate, alkali metal bicarbonates, such as sodium or potassium bicarbonate, alkali metal alcoholates, such as sodium or potassium methoxide. Sodium or potassium ethoxide or potassium tert-butoxide, amides such as sodium amide, lithium, sodium or potassium bis (trimethylsilyl) amide or lithium diisopropylamide, organometallic compounds such as butyl lithium or phenyllithium, or organic amines such as triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (DBU) or 1,5-diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene (DBN). Cesium carbonate is preferred.
Die Reaktion (VI) + (VII) → (VIII) wird im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von 0°C bis +60°C, bevorzugt bei +10°C bis +25°C, durchgeführt. Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck erfolgen (z. B. von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.The reaction (VI) + (VII) → (VIII) is generally carried out in a temperature range of 0 ° C to + 60 ° C, preferably at + 10 ° C to + 25 ° C. The reaction can be carried out at normal, elevated or at reduced pressure (for example from 0.5 to 5 bar). Generally, one works at normal pressure.
Inerte Lösungsmittel für den Verfahrensschritt (VIII) + (IX) → (X) sind beispielsweise Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol, n-Butanol oder tert.-Butanol, Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Dimethylformamid (DMF), Dimethylsulfoxid (DMSO), N,N'-Dimethylpropylenharnstoff (DMPU), Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidon (NMP), Pyridin, Acetonitril, Sulfolan oder auch Wasser. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt ist Dioxan.Inert solvents for process step (VIII) + (IX) → (X) are, for example, alcohols, such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol or tert-butanol, ethers, such as diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether , Hydrocarbons such as benzene, xylene, toluene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions, or other solvents such as dimethylformamide (DMF), dimethyl sulfoxide (DMSO), N, N'-dimethylpropyleneurea (DMPU), dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone (NMP), pyridine, Acetonitrile, sulfolane or even water. It is likewise possible to use mixtures of the solvents mentioned. Dioxane is preferred.
Als Palladium-Katalysator für den Verfahrensschritt (VIII) + (IX) → (X) ist beispielsweise Palladium auf Aktivkohle, Palladium(II)-acetat, Tetrakis-(triphenylphosphin)-palladium(0), Bis-(triphenylphosphin)-palladium(II)-chlorid, Bis-(acetonitril)-palladium(II)-chlorid und [1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocen]dichlorpalladium(II)-Dichlormethan-Komplex, gegebenenfalls in Verbindung mit zusätzlichen Phosphanliganden wie beispielsweise (2-Biphenyl)di-tert.-butylphosphin, Dicyclohexyl[2',4',6'-tris(1-methylethyl)biphenyl-2-yl]phosphan (XPHOS), Bis(2-phenylphosphinophenyl)ether (DPEphos) or 4,5-Bis(diphenylphosphino)-9,9-dimethylxanthen (Xantphos) [vgl. z. B.
Die Reaktion (VIII) + (IX) → (X) wird im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von +20°C bis +180°C, bevorzugt bei +50°C bis +120°C, gegebenenfalls in einer Mikrowelle, durchgeführt. Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck erfolgen (z. B. von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.The reaction (VIII) + (IX) → (X) is generally carried out in a temperature range from + 20 ° C to + 180 ° C, preferably at + 50 ° C to + 120 ° C, optionally in a microwave. The reaction can be carried out at normal, elevated or at reduced pressure (for example from 0.5 to 5 bar). Generally, one works at normal pressure.
Die Reduktion (X) → (XI) erfolgt in Gegenwart eines geeigneten Katalysators in einem inerten Lösungsmittel, in einem Temperaturbereich von +20°C bis +40°C unter Wasserstoff-Normaldruck.The reduction (X) → (XI) is carried out in the presence of a suitable catalyst in an inert solvent, in a temperature range from + 20 ° C to + 40 ° C under normal hydrogen pressure.
Inerte Lösungsmittel für die Reduktion (X) → (XI) sind beispielsweise Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol, n-Butanol oder tert.-Butanol, Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, oder andere Lösungsmittel wie Dimethylformamid (DMF), Dimethylsulfoxid (DMSO), N,N'-Dimethylpropylenharnstoff (DMPU), N-Methylpyrrolidon (NMP), Pyridin, Acetonitril oder auch Wasser. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt sind DMF und Pyridin.Inert solvents for the reduction (X) → (XI) are, for example, alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol or tert-butanol, ethers such as diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether, or other solvents such as dimethylformamide (DMF), dimethyl sulfoxide (DMSO), N, N'-dimethylpropyleneurea (DMPU), N-methylpyrrolidone (NMP), pyridine, Acetonitrile or water. It is likewise possible to use mixtures of the solvents mentioned. Preferred are DMF and pyridine.
Geeignete Katalysatoren für die Umsetzung (X) → (XI) sind beispielsweise Palladium auf Aktivkohle, Platin auf Kohle, Palladiumhydroxid oder Raney-Nickel.Suitable catalysts for the reaction (X) → (XI) are, for example, palladium on activated carbon, platinum on carbon, palladium hydroxide or Raney nickel.
Die Reduktion (X) → (XI) kann alternativ mit einem Metall bzw. Metallsalz wie beispielsweise Eisen, Zink oder Zinn(II)chlorid in einer geeigneten Säure wie beispielsweise Chlorwasserstoff/Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Essigsäure in einem Temperaturbereich von +20°C bis +140°C erfolgen.The reduction (X) → (XI) may alternatively be carried out with a metal or metal salt such as iron, zinc or stannous chloride in a suitable acid such as hydrochloric acid / hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid or acetic acid in a temperature range of + 20 ° C to + 140 ° C take place.
Inerte Lösungsmittel für den Verfahrensschritt (XI) → (II) sind beispielsweise Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol, n-Butanol oder tert.-Butanol, Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, Trichlorethylen oder Chlorbenzol, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Dimethylformamid (DMF), Dimethylsulfoxid (DMSO), N,N'-Dimethylpropylenharnstoff (DMPU), N-Methylpyrrolidon (NMP) oder Acetonitril. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt ist Dichlormethan Geeignete Basen für den Verfahrensschritt sind Alkalihydride wie Natriumhydrid, Alkalihydroxide wie beispielsweise Lithium-, Natrium- oder Kaliumhydroxid, Alkalicarbonate wie Lithium-, Natrium-, Kalium- oder Cäsiumcarbonat, Alkalihydrogencarbonate wie Natrium- oder Kaliumhydrogencarbonat, Alkalialkoholate wie Natrium- oder Kaliummethanolat, Natrium- oder Kaliumethanolat oder Kalium-tert.-butylat, oder organische Amine wie Triethylamin, Diisopropylethylamin, Pyridin, 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU) oder 1,5-Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en (DBN). Bevorzugt ist Pyridin.Inert solvents for process step (XI) → (II) are, for example, alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol or tert-butanol, ethers such as diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane , Trichloromethane, tetrachloromethane, trichlorethylene or chlorobenzene, hydrocarbons such as benzene, xylene, toluene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions, or other solvents such as dimethylformamide (DMF), dimethyl sulfoxide (DMSO), N, N'-dimethylpropyleneurea (DMPU), N-methylpyrrolidone (NMP) or acetonitrile. It is likewise possible to use mixtures of the solvents mentioned. Preference is given to dichloromethane Suitable bases for the process step are alkali metal hydrides such as sodium hydride, alkali metal hydroxides such as lithium, sodium or potassium hydroxide, alkali metal carbonates such as lithium, sodium, potassium or cesium carbonate, alkali metal bicarbonates such as sodium or potassium bicarbonate, alkali metal such as sodium or potassium , Sodium or potassium ethoxide or potassium tert-butoxide, or organic amines such as triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (DBU) or 1,5-diazabicyclo [4.3. 0] non-5-ene (DBN). Preference is given to pyridine.
Die Reaktion (XI) → (II) wird im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von –10°C bis +30°C, bevorzugt bei 0°C bis +20°C durchgeführt. Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck erfolgen (z. B. von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.The reaction (XI) → (II) is generally carried out in a temperature range of -10 ° C to + 30 ° C, preferably at 0 ° C to + 20 ° C. The reaction can be carried out at normal, elevated or at reduced pressure (for example from 0.5 to 5 bar). Generally, one works at normal pressure.
Das beschriebene Herstellverfahren kann durch das folgende Syntheseschema (Schema 2) beispielhaft verdeutlicht werden: Schema 2 [a): Hydrazinhydrat, 1,2-Ethandiol; b): Iod, THF; c): 2-Fluorbenzylbromid, Cs2CO3 , DMF; d): Pd(PPh3)4, Hexabutyldizinn; e) H2, Pd-C; f) ClCOOCH3, Pyridin, CH2Cl2].The described preparation process can be exemplified by the following synthesis scheme (Scheme 2): Scheme 2 [a): hydrazine hydrate, 1,2-ethanediol; b): iodine, THF; c): 2-fluorobenzyl bromide, Cs 2 CO 3 , DMF; d): Pd (PPh 3 ) 4 , hexabutylditin; e) H 2 , Pd-C; f) ClCOOCH 3 , pyridine, CH 2 Cl 2 ].
Die Verbindungen der Formel (IV) sind kommerziell erhältlich, literaturbekannt [vgl. z. B.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen wirken als potente Stimulatoren des löslichen Guanylatcyclase, besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, und eignen sich daher zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen bei Menschen und Tieren.The compounds according to the invention act as potent stimulators of soluble guanylate cyclase, have valuable pharmacological properties, and are therefore suitable for the treatment and / or prophylaxis of diseases in humans and animals.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen bewirken eine Gefäßrelaxation und eine Hemmung der Thrombozytenaggregation und führen zu einer Blutdrucksenkung sowie zu einer Steigerung des koronaren Blutflusses. Diese Wirkungen sind über eine direkte Stimulation der löslichen Guanylatcyclase und einen intrazellulären cGMP-Anstieg vermittelt. Außerdem verstärken die erfindungsgemäßen Verbindungen die Wirkung von Substanzen, die den cGMP-Spiegel steigern, wie beispielsweise EDRF (endothelium-derived relaxing factor), NO-Donatoren, Protoporphyrin IX, Arachidonsäure oder Phenylhydrazin-Derivate.The compounds of the invention cause vasorelaxation and inhibition of platelet aggregation and lead to a reduction in blood pressure and to an increase in coronary blood flow. These effects are mediated via direct stimulation of soluble guanylate cyclase and intracellular cGMP increase. In addition, the compounds of the invention potentiate the action of cGMP level enhancing substances such as endothelium-derived relaxing factor (EDRF), NO donors, protoporphyrin IX, arachidonic acid or phenylhydrazine derivatives.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können daher in Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von kardiovaskulären Erkrankungen wie beispielsweise Bluthochdruck, akute und chronische Herzinsuffizienz, koronare Herzerkrankung, stabile und instabile Angina pectoris, periphere und kardiale Gefäßerkrankungen, Arrhythmien, Rhythmusstörungen der Vorhöfe und der Kammern sowie Überleitungsstörungen wie beispielsweise atrio-ventrikuläre Blockaden Grad I-III (AB-Block I-III), supraventrikuläre Tachyarrhythmie, Vorhofflimmern, Vorhoffflattern, Kammerflimmern, Kammerflattern, ventrikuläre Tachyarrhytmie, Torsade de pointes-Tachykardie, Extrasystolen des Vorhoffs und des Ventrikels, AV-junktionale Extrasystolen, Sick-Sinus Syndrom, Synkopen, AV-Knoten-Reentrytachykardie, Wolff-Parkinson-White-Syndrom, von akutem Koronar-syndrom (ACS), autoimmune Herzerkrankungen (Perikarditis, Endokarditis, Valvolitis, Aortitis, Kardiomyopathien), kardiogenem Schock, Aneurysmen, Boxerkardiomyopathie (premature ventricular contraction (PVC)), zur Behandlung und/oder Prophylaxe von thromboembolischen Erkrankungen und Ischämien wie myokardiale Ischämie, Myokardinfarkt, Hirnschlag, Schock, Herzhypertrophie, transistorischen und ischämischen Attacken, Präeklampsie, entzündliche kardiovaskuläre Erkrankungen, Spasmen der Koronararterien und peripherer Arterien, Ödembildung wie beispielsweise pulmonales Ödem, Hirnödem, renales Ödem oder Herzinsuffizienz-bedingtes Ödem, peripheren Durchblutungsstörungen, Reperfusionsschäden, arterielle und venöse Thrombosen, Mikroalbuminurie, Herzmuskelschwäche, endotheliale Dysfunktion, zur Verhinderung von Restenosen wie nach Thrombolysetherapien, percutan-transluminalen Angioplastien (PTA), transluminalen Koronarangioplastien (PTCA), Herztransplantationen und Bypass-Operationen, sowie mikro- und makrovaskuläre Schädigungen (Vasculitis), erhöhte Spiegel von Fibrinogen und von LDL geringer Dichte sowie erhöhte Konzentrationen von Plasminogenaktivator-Inhibitor 1 (PAI-1), sowie zur Behandlung und/oder Prophylaxe von erektiler Dysfunktion und weiblicher sexueller Dysfunktion eingesetzt werden.The compounds according to the invention can therefore be used in medicaments for the treatment and / or prophylaxis of cardiovascular diseases such as hypertension, acute and chronic heart failure, coronary heart disease, stable and unstable angina pectoris, peripheral and cardiac vascular diseases, arrhythmias, arrhythmia of the atria and the chambers and conduction disorders such for example atrio-ventricular blockades grade I-III (AB block I-III), supraventricular tachyarrhythmia, atrial fibrillation, atrial flutter, ventricular fibrillation, ventricular tachyarrhythmia, torsade de pointes tachycardia, atrial and ventricular extrasystoles, atrioventricular extrasystoles, Sick sinus syndrome, syncope, AV nodal reentrant tachycardia, Wolff-Parkinson-White syndrome, acute coronary syndrome (ACS), autoimmune heart disease (pericarditis, endocarditis, valvolitis, aortitis, cardiomyopathy), cardiogenic shock, aneurysms, boxer cardiomyopathy (premature ventricular contraction (PVC)), for the treatment and / or prophylaxis of thromboembolic disorders and ischaemias such as myocardial ischemia, myocardial infarction, stroke, shock, cardiac hypertrophy, transitory and ischemic attacks, preeclampsia, inflammatory cardiovascular diseases, spasm of the coronary arteries and peripheral arteries Edema formation such as pulmonary edema, cerebral edema, renal edema or cardiac insufficiency-related edema, peripheral circulatory disorders, reperfusion injury, arterial and venous thrombosis, microalbuminuria, myocardial insufficiency, endothelial dysfunction, for the prevention of restenosis such as after thrombolytic therapy, percutaneous transluminal angioplasty (PTA), transluminal coronary angioplasty (PTCA), heart transplantation and bypass surgery, as well as microvascular and macrovascular damage (vasculitis), increased levels of fibrinogen and low density LDL, and elevated levels of Pl asminogenaktivator inhibitor 1 (PAI-1), as well as for the treatment and / or prophylaxis of erectile dysfunction and female sexual dysfunction.
Im Sinne der vorliegenden Erfindung umfasst der Begriff Herzinsuffizienz auch spezifischere oder verwandte Krankheitsformen wie akut dekompensierte Herzinsuffizienz, Rechtsherzinsuffizienz, Linksherzinsuffizienz, Globalinsuffizienz, ischämische Kardiomyopathie, dilatative Kardiomyopathie, hypertrophe Kardiomyopathie, idiopathische Kardiomyopathie, angeborene Herzfehler, Herzklappenfehler, Herzinsuffizienz bei Herzklappenfehlern, Mitralklappenstenose, Mitralklappeninsuffizienz, Aortenklappenstenose, Aortenklappeninsuffizienz, Trikuspidalstenose, Trikuspidalinsuffizienz, Pulmonalklappenstenose, Pulmonalklappeninsufzienz, kombinierte Herzklappenfehler, Herzmuskelentzündung (Myokarditis), chronische Myokarditis, akute Myokarditis, virale Myokarditis, diabetische Herzinsuffizienz, alkoholtoxische Kardiomyopathie, kardiale Speichererkrankungen, diastolische Herzinsuffizienz sowie systolische Herzinsuffizienz.For the purposes of the present invention, the term cardiac insufficiency also encompasses more specific or related forms of disease such as acute decompensated heart failure, right heart failure, left heart failure, global insufficiency, ischemic cardiomyopathy, dilated cardiomyopathy, hypertrophic cardiomyopathy, idiopathic cardiomyopathy, congenital heart defects, valvular heart failure, cardiac valvulopathy, mitral valve stenosis, mitral valve insufficiency, Aortic valve stenosis, aortic valve insufficiency, tricuspid stenosis, tricuspid insufficiency, pulmonary valve stenosis, pulmonary valve insufficiency, combined heart valve defects, myocarditis, chronic myocarditis, acute myocarditis, viral myocarditis, diabetic heart failure, alcoholic cardiomyopathy, cardiac storage disorders, diastolic heart failure, and systolic heart failure.
Darüber hinaus können die erfindungsgemäßen Verbindungen auch zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Arteriosklerose, Lipidstoffwechselstörungen, Hypolipoproteinämien, Dyslipidämien, Hypertriglyceridämien, Hyperlipidämien, Hypercholesterolämien, Abetelipoproteinämie, Sitosterolämie, Xanthomatose, Tangier Krankheit, Fettsucht (Adipositas), Fettleibigkeit (Obesitas) und von kombinierten Hyperlipidämien sowie des Metabolischen Syndroms eingesetzt werden.In addition, the compounds according to the invention may also be used for the treatment and / or prophylaxis of arteriosclerosis, lipid metabolism disorders, hypolipoproteinemias, dyslipidemias, hypertriglyceridemias, hyperlipidemias, hypercholesterolemias, abetelipoproteinaemia, sitosterolemia, xanthomatosis, Tangier's disease, obesity (obesity) and combined hyperlipidemias and the metabolic syndrome.
Außerdem können die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von primärem und sekundärem Raynaud-Phänomen, von Mikrozirkulationsstörungen, Claudicatio, peripheren und autonomen Neuropathien, diabetischen Mikroangiopathien, diabetischer Retinopathie, diabetischen Geschwüren an den Extremitäten, Gangren, CREST-Syndrom, Erythematose, Onychomykose, rheumatischen Erkrankungen sowie zur Förderung der Wundheilung verwendet werden.In addition, the compounds of the invention may be used for the treatment and / or prophylaxis of primary and secondary Raynaud's phenomenon, microcirculatory disorders, claudication, peripheral and autonomic neuropathies, diabetic microangiopathies, diabetic retinopathy, diabetic ulcers on the extremities, gangrenous, CREST syndrome, erythematosis, onychomycosis , rheumatic diseases and to promote wound healing.
Weiterhin eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung urologischer Erkrankungen wie beispielsweise benignes Prostata-Syndrom (BPS), benigne Prostata-Hyperplasie (BPH), benigne Prostata Vergrösserung (BPE), Blasenentleerungsstörung (BOO), untere Harnwegssyndrome (LUTS, einschließlich Felines Urologisches Syndrom (FUS)), Erkrankungen des Urogenital-Systems einschliesslich neurogene überaktive Blase (OAB) und (IC), Inkontinenz (UI) wie beispielsweise Misch-, Drang-, Stress-, oder Überlauf-Inkontinenz (MUI, UUI, SUI, OUI), Beckenschmerzen, benigne und maligne Erkrankungen der Organe des männlichen und weiblichen Urogenital-Systems.Furthermore, the compounds according to the invention are suitable for the treatment of urological diseases such as, for example, benign prostate syndrome (BPS), benign prostatic hyperplasia (BPH), benign prostatic hyperplasia (BPE), bladder emptying disorder (BOO), lower urinary tract syndromes (LUTS, including Feline Urological Syndrome (FUS)), diseases of the urogenital system including neurogenic overactive bladder (OAB) and (IC), incontinence (UI) such as mixed, urge, stress, or overflow incontinence (MUI, UUI, SUI, OUI), pelvic pain, benign and malignant diseases of the organs of the male and female urogenital system.
Weiterhin eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Nierenerkrankungen, insbesondere von aktuer und chronischer Niereninsuffizienz, sowie von akutem und chronischem Nierenversagen. Im Sinne der vorliegenden Erfindung umfasst der Begriff Niereninsuffizienz sowohl akute als auch chronische Erscheinungsformen der Niereninsuffizienz, wie auch zugrundeliegende oder verwandte Nierenerkrankungen wie renale Hypoperfusion, intradialytische Hypotonie, obstruktive Uropathie, Glomerulopathien, Glomerulonephritis, akute Glomerulonephritis, Glomerulosklerose, tubulointerstitielle Erkrankungen, nephropathische Erkrankungen wie primäre und angeborene Nierenerkrankung, Nierenentzündung, immunlogische Nierenerkrankungen wie Nierentransplantatabstoßung, Immunkomplex-induzierte Nierenerkrankungen, durch toxische Substanzen induzierte Nephropathie, Kontrastmittel-induzierte Nephropathie, diabetische und nicht-diabetische Nephropathie, Pyelonephritis, Nierenzysten, Nephrosklerose, hypertensive Nephrosklerose und nephrotisches Syndrom, welche diagnostisch beispielsweise durch abnorm verminderte Kreatinin- und/oder Wasser-Ausscheidung, abnorm erhöhte Blutkonzentrationen von Harnstoff, Stickstoff, Kalium und/oder Kreatinin, veränderte Aktivität von Nierenenzymen wie z. B. Glutamylsynthetase, veränderte Urinosmolarität oder Urinmenge, erhöhte Mikroalbuminurie, Makroalbuminurie, Läsionen an Glomerula und Arteriolen, tubuläre Dilatation, Hyperphosphatämie und/oder die Notwendigkeit zur Dialyse charakterisiert werden können. Die vorliegende Erfindung umfasst auch die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Folgeerscheinungen einer Niereninsuffizienz, wie beispielsweise Lungenödem, Herzinsuffizienz, Urämie, Anämie, Elektrolytstörungen (z. B. Hyperkalämie, Hyponaträmie) und Störungen im Knochen- und Kohlenhydrat-Metabolismus.Furthermore, the compounds according to the invention are suitable for the treatment and / or prophylaxis of kidney diseases, in particular of acute and chronic renal insufficiency, as well as of acute and chronic renal failure. For the purposes of the present invention, the term renal insufficiency includes both acute and chronic manifestations of renal insufficiency, as well as underlying or related renal diseases such as renal hypoperfusion, intradialytic hypotension, obstructive uropathy, glomerulopathies, glomerulonephritis, acute glomerulonephritis, glomerulosclerosis, tubulo-interstitial disorders, nephropathic disorders such as primary and congenital kidney disease, nephritis, immunological kidney diseases such as renal transplant rejection, immune complex-induced kidney disease, nephropathy induced by toxic substances, contrast agent-induced nephropathy, diabetic and non-diabetic nephropathy, pyelonephritis, renal cysts, nephrosclerosis, hypertensive nephrosclerosis and nephrotic syndrome abnormally decreased creatinine and / or water excretion, abnormally elevated blood levels of urea f, nitrogen, potassium and / or creatinine, altered activity of renal enzymes such. Glutamyl synthetase, altered urinary or urine abundance, increased microalbuminuria, macroalbuminuria, glomerular and arteriolar lesions, tubular dilatation, hyperphosphatemia and / or the need for dialysis. The present invention also encompasses the use of the compounds of the invention for the treatment and / or prophylaxis of sequelae of renal insufficiency, such as pulmonary edema, cardiac insufficiency, uremia, anemia, electrolyte imbalances (e.g., hyperkalemia, hyponatremia) and disorders in bone and carbohydrate metabolism ,
Weiterhin eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen auch zur Behandlung und/oder Prophylaxe von asthmatischen Erkrankungen, pulmonaler arterieller Hypertonie (PAH) und anderen Formen der pulmonalen Hypertonie (PH), der chronisch-obstruktive Lungenerkrankung (COPD), des akuten Atemwegssyndrom (ARDS), der akuten Lungenschädigung (ALI), der alpha-1-Antitrypsin-Defizienz (AATD), der Lungenfibrose, des Lungenemphysem (z. B. durch Zigarettenrauch induziertes Lungenemphysem) und der zystischen Fibrose (CF).Furthermore, the compounds according to the invention are also suitable for the treatment and / or prophylaxis of asthmatic diseases, pulmonary arterial hypertension (PAH) and other forms of pulmonary hypertension (PH), chronic obstructive pulmonary disease (COPD), acute respiratory tract syndrome (ARDS) acute lung injury (ALI), alpha-1-antitrypsin deficiency (AATD), pulmonary fibrosis, pulmonary emphysema (eg, cigarette smoke-induced pulmonary emphysema) and cystic fibrosis (CF).
Die in der vorliegenden Erfindung beschriebenen Verbindungen stellen auch Wirkstoffe zur Bekämpfung von Krankheiten im Zentralnervensystem dar, die durch Störungen des NO/cGMP-Systems gekennzeichnet sind. Insbesondere sind sie geeignet zur Verbesserung der Wahrnehmung, Konzentrationsleistung, Lernleistung oder Gedächtnisleistung nach kognitiven Störungen, wie sie insbesondere bei Situationen/Krankheiten/Syndromen auftreten wie ”Mild cognitive impairment”, altersassoziierten Lern- und Gedächtnisstörungen, altersassoziierten Gedächtnisverlusten, vaskulärer Demenz, Schädel-Hirn-Trauma, Schlaganfall, Demenz, die nach Schlaganfällen auftritt (”post stroke dementia”), post-traumatischem Schädel-Hirn-Trauma, allgemeinen Konzentrationsstörungen, Konzentrationsstörungen bei Kindern mit Lern- und Gedächtnisproblemen, Alzheimer'scher Krankheit, Demenz mit Lewy-Körperchen, Demenz mit Degeneration der Frontallappen einschliesslich des Pick's-Syndroms, Parkinson'scher Krankheit, progressiver nuclear palsy, Demenz mit corticobasaler Degeneration, Amyolateralsklerose (ALS), Huntington'scher Krankheit, Demyelinisation, Multipler Sklerose, Thalamischer Degeneration, Creutzfeld-Jacob-Demenz, HIV-Demenz, Schizophrenie mit Demenz oder Korsakoff-Psychose. Sie eignen sich auch zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen des Zentralnervensystems wie Angst-, Spannungs- und Depressionszuständen, zentral-nervös bedingten Sexualdysfunktionen und Schlafstörungen sowie zur Regulierung krankhafter Störungen der Nahrungs-, Genuss- und Suchtmittelaufnahme.The compounds described in the present invention are also agents for controlling central nervous system diseases characterized by disorders of the NO / cGMP system. In particular, they are suitable for improving the perception, concentration performance, learning performance or memory performance after cognitive disorders such as occur in situations / diseases / syndromes such as mild cognitive impairment, age-associated learning and memory disorders, age-associated memory loss, vascular dementia, cranial brain -Trauma, stroke, post-stroke dementia, post-traumatic traumatic brain injury, generalized concentration disorder, difficulty concentrating in children with learning and memory problems, Alzheimer's disease, dementia with Lewy bodies , Dementia with degeneration of the frontal lobes including Pick's syndrome, Parkinson's disease, progressive nuclear palsy, dementia with corticobasal degeneration, amyolateral sclerosis (ALS), Huntington's disease, demyelinization, multiple sclerosis, thalamic degeneration, Creutzfeld-Jacob disease Dementia, HIV dementia, schizophrenia with dementia or Korsakoff's psychosis. They are also suitable for the treatment and / or prophylaxis of diseases of the central nervous system such as states of anxiety, tension and depression, central nervous conditional sexual dysfunctions and sleep disorders as well as for the regulation of pathological disorders of food, consumption and addiction.
Weiterhin eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen auch zur Regulation der cerebralen Durchblutung und stellen wirkungsvolle Mittel zur Bekämpfung von Migräne dar. Auch eignen sie sich zur Prophylaxe und Bekämpfung der Folgen cerebraler Infarktgeschehen (Apoplexia cerebri) wie Schlaganfall, cerebraler Ischämien und des Schädel-Hirn-Traumas. Ebenso können die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Bekämpfung von Schmerzzuständen und Tinnitus eingesetzt werden.Furthermore, the compounds according to the invention are also suitable for regulating cerebral blood flow and are effective agents for combating migraine. They are also suitable for the prophylaxis and control of the consequences of cerebral infarct events (Apoplexia cerebri) such as stroke, cerebral ischaemias and craniocerebral trauma , Likewise, the compounds of the invention can be used to combat pain and tinnitus.
Zudem besitzen die erfindungsgemäßen Verbindungen antiinflammatorische Wirkung und können daher als entzündungshemmende Mittel zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Sepsis (SIRS), multiplem Organversagen (MODS, MOF), entzündlichen Erkrankungen der Niere, chronischen Darmentzündungen (IBD, Crohn's Disease, UC), Pankreatitis, Peritonitis, rheumatoiden Erkrankungen, entzündlichen Hauterkrankungen sowie entzündlichen Augenerkrankungen eingesetzt werden.In addition, the compounds of the invention have anti-inflammatory action and can therefore be used as anti-inflammatory agents for the treatment and / or prophylaxis of sepsis (SIRS), multiple organ failure (MODS, MOF), inflammatory diseases of the kidney, chronic inflammatory bowel disease (IBD, Crohn's Disease, UC), pancreatitis , Peritonitis, rheumatoid diseases, inflammatory skin diseases as well as inflammatory eye diseases.
Des weiteren können die erfindungsgemäßen Verbindungen ebenfalls zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Autoimmunerkrankungen eingesetzt werden. Furthermore, the compounds of the invention can also be used for the treatment and / or prophylaxis of autoimmune diseases.
Weiterhin sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe fibrotischer Erkrankungen der inneren Organe, wie beispielsweise der Lunge, des Herzens, der Niere, des Knochenmarks und insbesondere der Leber, sowie dermatologischer Fibrosen und fibrotischer Erkrankungen des Auges, geeignet. Im Sinne der vorliegenden Erfindungen umfasst der Begriff fibrotischer Erkrankungen insbesondere die folgenden Begriffe Leberfibrose, Leberzirrhose, Lungenfibrose, Endomyocardfibrose, Nephropathie, Glomerulonephritis, interstitielle Nierenfibrose, fibrotische Schäden in Folge von Diabetes, Knochenmarksfibrose und ähnliche fibrotische Erkrankungen, Sklerodermie, Morphaea, Keloide, hypertrophe Narbenbildung (auch nach chirurgischen Eingriffen), Naevi, diabetische Retinopathie und proliferative Vitroretinopathie.Furthermore, the compounds according to the invention are suitable for the treatment and / or prophylaxis of fibrotic disorders of the internal organs such as, for example, the lung, the heart, the kidney, the bone marrow and in particular the liver, as well as dermatological fibroses and fibrotic disorders of the eye. For the purposes of the present invention, the term fibrotic disorders includes in particular the following terms: liver fibrosis, cirrhosis, pulmonary fibrosis, endomyocardial fibrosis, nephropathy, glomerulonephritis, interstitial renal fibrosis, fibrotic damage as a result of diabetes, bone marrow fibrosis and similar fibrotic disorders, scleroderma, morphea, keloids, hypertrophic scarring (also after surgical procedures), nevi, diabetic retinopathy and proliferative vitroretinopathy.
Weiterhin eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Bekämpfung postoperativer Narbenbildung, z. B. in Folge von Glaukom-Operationen.Furthermore, the compounds of the invention for controlling postoperative scarring, z. Due to glaucoma surgery.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können ebenfalls kosmetisch bei alternder und verhornender Haut eingesetzt werden.The compounds according to the invention can likewise be used cosmetically for aging and keratinizing skin.
Außerdem sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Hepatitis, Neoplasma, Osteoporose, Glaukom und Gastroparese geeignet.In addition, the compounds according to the invention are suitable for the treatment and / or prophylaxis of hepatitis, neoplasm, osteoporosis, glaucoma and gastroparesis.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen.Another object of the present invention is the use of the compounds of the invention for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular the aforementioned diseases.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Verwendung in einem Verfahren zur Bhandlung und/oder Prophylaxe von Herzinsuffizienz, Angina pectoris, Hypertonie, pulmonaler Hypertonie, Ischämien, Gefäßerkrankungen, thromboembolischen Erkrankungen und Arteriosklerose.The present invention furthermore relates to the compounds according to the invention for use in a method for the treatment and / or prophylaxis of cardiac insufficiency, angina pectoris, hypertension, pulmonary hypertension, ischaemias, vascular disorders, thromboembolic disorders and arteriosclerosis.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen.Another object of the present invention is the use of the compounds of the invention for the manufacture of a medicament for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular the aforementioned diseases.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen, unter Verwendung einer wirksamen Menge von mindestens einer der erfindungsgemäßen Verbindungen.Another object of the present invention is a method for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular the aforementioned diseases, using an effective amount of at least one of the compounds of the invention.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können allein oder bei Bedarf in Kombination mit anderen Wirkstoffen eingesetzt werden. Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, enthaltend mindestens eine der erfindungsgemäßen Verbindungen und einen oder mehrere weitere Wirkstoffe, insbesondere zur Behandlung und/oder Prophylaxe der zuvor genannten Erkrankungen. Als geeignete Kombinationswirkstoffe seien beispielhaft und vorzugsweise genannt:
- • organische Nitrate und NO-Donatoren, wie beispielsweise Natriumnitroprussid, Nitroglycerin, Isosorbidmononitrat, Isosorbiddinitrat, Molsidomin oder SIN-1, sowie inhalatives NO;
- • Verbindungen, die den Abbau von cyclischem Guanosinmonophosphat (cGMP) inhibieren, wie beispielsweise Inhibitoren der Phosphodiesterasen (PDE) 1, 2 und/oder 5, insbesondere PDE 5-Inhibitoren wie Sildenafil, Vardenafil und Tadalafil;
- • antithrombotisch wirkende Mittel, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Thrombozytenaggregationshemmer, der Antikoagulantien oder der profibrinolytischen Substanzen;
- • den Blutdruck senkende Wirkstoffe, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Calcium-Antagonisten, Angiotensin AII-Antagonisten, ACE-Hemmer, Endothelin-Antagonisten, Renin-Inhibitoren, alpha-Rezeptoren-Blocker, beta-Rezeptoren-Blocker, Mineralocorticoid-Rezeptor-Antagonisten sowie der Diuretika; und/oder
- • den Fettstoffwechsel verändernde Wirkstoffe, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Thyroidrezeptor-Agonisten, Cholesterinsynthese-Inhibitoren wie beispielhaft und vorzugsweise HMG-CoA-Reduktase- oder Squalensynthese-Inhibitoren, der ACHT-Inhibitoren, CETP-Inhibitoren, MTP-Inhibitoren, PPAR-alpha-, PPAR-gamma- und/oder PPAR-delta-Agonisten, Cholesterin-Absorptionshemmer, Lipase-Inhibitoren, polymeren Gallensäureadsorber, Gallensäure-Reabsorptionshemmer und Lipoprotein(a)-Antagonisten.
- • organic nitrates and NO donors, such as sodium nitroprusside, nitroglycerin, isosorbide mononitrate, isosorbide dinitrate, molsidomine or SIN-1, and inhaled NO;
- Compounds which inhibit the degradation of cyclic guanosine monophosphate (cGMP), such as inhibitors of phosphodiesterases (PDE) 1, 2 and / or 5, in particular PDE 5 inhibitors such as sildenafil, vardenafil and tadalafil;
- Antithrombotic agents, by way of example and preferably from the group of platelet aggregation inhibitors, anticoagulants or profibrinolytic substances;
- Antihypertensive agents, by way of example and preferably from the group of calcium antagonists, angiotensin AII antagonists, ACE inhibitors, endothelin antagonists, renin inhibitors, alpha-receptor blockers, beta-receptor blockers, mineralocorticoid receptor Antagonists and diuretics; and or
- Lipid metabolism-altering agents, by way of example and preferably from the group of thyroid receptor agonists, cholesterol synthesis inhibitors such as by way of example and preferably HMG-CoA reductase or squalene synthesis inhibitors, the ECHT inhibitors, CETP inhibitors, MTP inhibitors, PPAR inhibitors alpha, PPAR gamma and / or PPAR delta agonists, cholesterol absorption inhibitors, lipase inhibitors, polymeric bile acid adsorbers, bile acid reabsorption inhibitors and lipoprotein (a) antagonists.
Unter antithrombotisch wirkenden Mittel werden vorzugsweise Verbindungen aus der Gruppe der Thrombozytenaggregationshemmer, der Antikoagulantien oder der profibrinolytischen Substanzen verstanden. Antithrombotic agents are preferably understood as meaning compounds from the group of platelet aggregation inhibitors, anticoagulants or profibrinolytic substances.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Thrombozytenaggregationshemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise Aspirin, Clopidogrel, Ticlopidin oder Dipyridamol, verabreicht.In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are administered in combination with a platelet aggregation inhibitor, such as, by way of example and by way of preference, aspirin, clopidogrel, ticlopidine or dipyridamole.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Thrombin-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Ximelagatran, Dabigatran, Melagatran, Bivalirudin oder Clexane, verabreicht.In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are administered in combination with a thrombin inhibitor, such as, by way of example and by way of preference, ximelagatran, dabigatran, melagatran, bivalirudin or Clexane.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem GPIIb/IIIa-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Tirofiban oder Abciximab, verabreicht.In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are administered in combination with a GPIIb / IIIa antagonist, such as, by way of example and by way of preference, tirofiban or abciximab.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Faktor Xa-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Rivaroxaban (BAY 59-7939), DU-176b, Apixaban, Otamixaban, Fidexaban, Razaxaban, Fondaparinux, Idraparinux, PMD-3112, YM-150, KFA-1982, EMD-503982, MCM-17, MLN-1021, DX 9065a, DPC 906, JTV 803, SSR-126512 oder SSR-128428, verabreicht.In a preferred embodiment of the invention, the compounds of the invention are used in combination with a factor Xa inhibitor, such as by way of example and preferably rivaroxaban (BAY 59-7939), DU-176b, apixaban, otamixaban, fidexaban, razaxaban, fondaparinux, idraparinux, PMD-3112 , YM-150, KFA-1982, EMD-503982, MCM-17, MLN-1021, DX 9065a, DPC 906, JTV 803, SSR-126512 or SSR-128428.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit Heparin oder einem low molecular weight(LMW)-Heparin-Derivat verabreicht.In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are administered in combination with heparin or a low molecular weight (LMW) heparin derivative.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Vitamin K-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Coumarin, verabreicht.In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are administered in combination with a vitamin K antagonist, such as by way of example and preferably coumarin.
Unter den Blutdruck senkenden Mitteln werden vorzugsweise Verbindungen aus der Gruppe der Calcium-Antagonisten, Angiotensin AII-Antagonisten, ACE-Hemmer, Endothelin-Antagonisten, Renin-Inhibitoren, alpha-Rezeptoren-Blocker, beta-Rezeptoren-Blocker, Mineralocorticoid-Rezeptor-Antagonisten sowie der Diuretika verstanden.Among the antihypertensive agents are preferably compounds from the group of calcium antagonists, angiotensin AII antagonists, ACE inhibitors, endothelin antagonists, renin inhibitors, alpha-receptor blockers, beta-receptor blockers, mineralocorticoid receptor antagonists and diuretics.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Calcium-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Nifedipin, Amlodipin, Verapamil oder Diltiazem, verabreicht.In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are administered in combination with a calcium antagonist, such as, by way of example and by way of preference, nifedipine, amlodipine, verapamil or diltiazem.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem alpha-1-Rezeptoren-Blocker, wie beispielhaft und vorzugsweise Prazosin, verabreicht.In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are administered in combination with an alpha-1-receptor blocker, such as by way of example and preferably prazosin.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem beta-Rezeptoren-Blocker, wie beispielhaft und vorzugsweise Propranolol, Atenolol, Timolol, Pindolol, Alprenolol, Oxprenolol, Penbutolol, Bupranolol, Metipranolol, Nadolol, Mepindolol, Carazalol, Sotalol, Metoprolol, Betaxolol, Celiprolol, Bisoprolol, Carteolol, Esmolol, Labetalol, Carvedilol, Adaprolol, Landiolol, Nebivolol, Epanolol oder Bucindolol, verabreicht.In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are used in combination with a beta-receptor blocker, such as by way of example and preferably propranolol, atenolol, timolol, pindolol, alprenolol, oxprenolol, penbutolol, bupranolol, metipranolol, nadolol, mepindolol, carazalol, sotalol, Metoprolol, betaxolol, celiprolol, bisoprolol, carteolol, esmolol, labetalol, carvedilol, adaprolol, landiolol, nebivolol, epanolol or bucindolol.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Angiotensin AII-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Losartan, Candesartan, Valsartan, Telmisartan oder Embursatan, verabreicht.In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are administered in combination with an angiotensin AII antagonist, such as by way of example and preferably losartan, candesartan, valsartan, telmisartan or embursatan.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem ACE-Hemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise Enalapril, Captopril, Lisinopril, Ramipril, Delapril, Fosinopril, Quinopril, Perindopril oder Trandopril, verabreicht.In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are administered in combination with an ACE inhibitor such as, by way of example and by way of preference, enalapril, captopril, lisinopril, ramipril, delapril, fosinopril, quinopril, perindopril or trandopril.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Endothelin-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Bosentan, Darusentan, Ambrisentan oder Sitaxsentan, verabreicht. In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are administered in combination with an endothelin antagonist such as, by way of example and by way of preference, bosentan, darusentan, ambrisentan or sitaxsentan.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Renin-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Aliskiren, SPP-600 oder SPP-800, verabreicht.In a preferred embodiment of the invention, the compounds of the invention are administered in combination with a renin inhibitor, such as by way of example and preferably aliskiren, SPP-600 or SPP-800.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Mineralocorticoid-Rezeptor-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Spironolacton oder Eplerenon, verabreicht.In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are administered in combination with a mineralocorticoid receptor antagonist, such as by way of example and preferably spironolactone or eplerenone.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Diuretikum, wie beispielhaft und vorzugsweise Furosemid, verabreicht.In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are administered in combination with a diuretic, such as by way of example and preferably furosemide.
Unter den Fettstoffwechsel verändernden Mitteln werden vorzugsweise Verbindungen aus der Gruppe der CETP-Inhibitoren, Thyroidrezeptor-Agonisten, Cholesterinsynthese-Inhibitoren wie HMG-CoA-Reduktase- oder Squalensynthese-Inhibitoren, der ACHT-Inhibitoren, MTP-Inhibitoren, PPAR-alpha-, PPAR-gamma- und/oder PPAR-delta-Agonisten, Cholesterin-Absorptionshemmer, polymeren Gallensäureadsorber, Gallensäure-Reabsorptionshemmer, Lipase-Inhibitoren sowie der Lipoprotein(a)-Antagonisten verstanden.Among the lipid metabolizing agents are preferably compounds from the group of CETP inhibitors, thyroid receptor agonists, cholesterol synthesis inhibitors such as HMG-CoA reductase or squalene synthesis inhibitors, the ECHT inhibitors, MTP inhibitors, PPAR-alpha, PPAR gamma and / or PPAR delta agonists, cholesterol absorption inhibitors, polymeric bile acid adsorbers, bile acid reabsorption inhibitors, lipase inhibitors and the lipoprotein (a) antagonists understood.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem CETP-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Dalcetrapib, BAY 60-5521, Anacetrapib oder CETP-vaccine (CETi-1), verabreicht.In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are administered in combination with a CETP inhibitor, such as by way of example and preferably dalcetrapib, BAY 60-5521, anacetrapib or CETP vaccine (CETi-1).
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Thyroidrezeptor-Agonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise D-Thyroxin, 3,5,3'-Triiodothyronin (T3), CGS 23425 oder Axitirome (CGS 26214), verabreicht.In a preferred embodiment of the invention, the compounds of the invention are administered in combination with a thyroid receptor agonist such as, by way of example and by way of preference, D-thyroxine, 3,5,3'-triiodothyronine (T3), CGS 23425 or axitirome (CGS 26214).
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor aus der Klasse der Statine, wie beispielhaft und vorzugsweise Lovastatin, Simvastatin, Pravastatin, Fluvastatin, Atorvastatin, Rosuvastatin oder Pitavastatin, verabreicht.In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are administered in combination with an HMG-CoA reductase inhibitor from the class of statins, such as by way of example and preferably lovastatin, simvastatin, pravastatin, fluvastatin, atorvastatin, rosuvastatin or pitavastatin.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Squalensynthese-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise BMS-188494 oder TAK-475, verabreicht.In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are administered in combination with a squalene synthesis inhibitor, such as by way of example and preferably BMS-188494 or TAK-475.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem ACHT-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Avasimibe, Melinamide, Pactimibe, Eflucimibe oder SMP-797, verabreicht.In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are administered in combination with an ECHT inhibitor, such as by way of example and preferably avasimibe, melinamide, pactimibe, eflucimibe or SMP-797.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem MTP-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Implitapide, BMS-201038, R-103757 oder JTT-130, verabreicht.In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are administered in combination with an MTP inhibitor such as, for example and preferably, implitapide, BMS-201038, R-103757 or JTT-130.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem PPAR-gamma-Agonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Pioglitazone oder Rosiglitazone, verabreicht.In a preferred embodiment of the invention, the compounds of the invention are administered in combination with a PPAR-gamma agonist such as, by way of example and by way of preference, pioglitazone or rosiglitazone.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem PPAR-delta-Agonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise GW 501516 oder BAY 68-5042, verabreicht.In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are administered in combination with a PPAR delta agonist, such as by way of example and preferably GW 501516 or BAY 68-5042.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Cholesterin-Absorptionshemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise Ezetimibe, Tiqueside oder Pamaqueside, verabreicht.In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are administered in combination with a cholesterol absorption inhibitor, such as by way of example and preferably ezetimibe, tiqueside or pamaqueside.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Lipase-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Orlistat, verabreicht.In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are administered in combination with a lipase inhibitor, such as, for example and preferably, orlistat.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem polymeren Gallensäureadsorber, wie beispielhaft und vorzugsweise Cholestyramin, Colestipol, Colesolvam, CholestaGel oder Colestimid, verabreicht. In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are administered in combination with a polymeric bile acid adsorbent such as, by way of example and by way of preference, cholestyramine, colestipol, colesolvam, cholesta gel or colestimide.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Gallensäure-Reabsorptionshemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise ASBT(= IBAT)-Inhibitoren wie z. B. AZD-7806, S-8921, AK-105, BARI-1741, SC-435 oder SC-635, verabreicht.In a preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention are used in combination with a bile acid reabsorption inhibitor, such as by way of example and preferably ASBT (= IBAT) inhibitors such as. AZD-7806, S-8921, AK-105, BARI-1741, SC-435 or SC-635.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Lipoprotein(a)-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Gemcabene calcium (CI-1027) oder Nicotinsäure, verabreicht.In a preferred embodiment of the invention, the compounds of the invention are administered in combination with a lipoprotein (a) antagonist such as, by way of example and by way of preference, gemcabene calcium (CI-1027) or nicotinic acid.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, die mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung, üblicherweise zusammen mit einem oder mehreren inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen enthalten, sowie deren Verwendung zu den zuvor genannten Zwecken.Another object of the present invention are pharmaceutical compositions containing at least one compound of the invention, usually together with one or more inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients, and their use for the purposes mentioned above.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können systemisch und/oder lokal wirken. Zu diesem Zweck können sie auf geeignete Weise appliziert werden, wie z. B. oral, parenteral, pulmonal, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctival, otisch oder als Implantat bzw. Stent.The compounds according to the invention can act systemically and / or locally. For this purpose, they can be applied in a suitable manner, such as. As oral, parenteral, pulmonary, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctival, otic or implant or stent.
Für diese Applikationswege können die erfindungsgemäßen Verbindungen in geeigneten Applikationsformen verabreicht werden.For these administration routes, the compounds according to the invention can be administered in suitable administration forms.
Für die orale Applikation eignen sich nach dem Stand der Technik funktionierende, die erfindungsgemäßen Verbindungen schnell und/oder modifiziert abgebende Applikationsformen, die die erfindungsgemäßen Verbindungen in kristalliner und/oder amorphisierter und/oder gelöster Form enthalten, wie z. B. Tabletten (nicht-überzogene oder überzogene Tabletten, beispielsweise mit magensaftresistenten oder sich verzögert auflösenden oder unlöslichen Überzügen, die die Freisetzung der erfindungsgemäßen Verbindung kontrollieren), in der Mundhöhle schnell zerfallende Tabletten oder Filme/Oblaten, Filme/Lyophylisate, Kapseln (beispielsweise Hart- oder Weichgelatinekapseln), Dragees, Granulate, Pellets, Pulver, Emulsionen, Suspensionen, Aerosole oder Lösungen.For oral administration are according to the prior art working, the compounds of the invention rapidly and / or modified donating application forms containing the compounds of the invention in crystalline and / or amorphized and / or dissolved form, such. As tablets (uncoated or coated tablets, for example, with enteric or delayed-dissolving or insoluble coatings that control the release of the compound of the invention), in the oral cavity rapidly disintegrating tablets or films / wafers, films / lyophilisates, capsules (for example Hart - or soft gelatin capsules), dragees, granules, pellets, powders, emulsions, suspensions, aerosols or solutions.
Die parenterale Applikation kann unter Umgehung eines Resorptionsschrittes geschehen (z. B. intravenös, intraarteriell, intrakardial, intraspinal oder intralumbal) oder unter Einschaltung einer Resorption (z. B. intramuskulär, subcutan, intracutan, percutan oder intraperitoneal). Für die parenterale Applikation eignen sich als Applikationsformen u. a. Injektions- und Infusionszubereitungen in Form von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Lyophilisaten oder sterilen Pulvern.Parenteral administration can be carried out bypassing a resorption step (eg intravenously, intraarterially, intracardially, intraspinally or intralumbarly) or using absorption (for example intramuscularly, subcutaneously, intracutaneously, percutaneously or intraperitoneally). For parenteral administration are suitable as application forms u. a. Injection and infusion preparations in the form of solutions, suspensions, emulsions, lyophilisates or sterile powders.
Für die sonstigen Applikationswege eignen sich z. B. Inhalationsarzneiformen (u. a. Pulverinhalatoren, Nebulizer), Nasentropfen, -lösungen oder -sprays, lingual, sublingual oder buccal zu applizierende Tabletten, Filme/Oblaten oder Kapseln, Suppositorien, Ohren- oder Augenpräparationen, Vaginalkapseln, wäßrige Suspensionen (Lotionen, Schüttelmixturen), lipophile Suspensionen, Salben, Cremes, transdermale therapeutische Systeme (z. B. Pflaster), Milch, Pasten, Schäume, Streupuder, Implantate oder Stents.For the other routes of administration are z. As inhalation medicines (including powder inhalers, nebulizers), nasal drops, solutions or sprays, lingual, sublingual or buccal tablets to be applied, films / wafers or capsules, suppositories, ear or eye preparations, vaginal capsules, aqueous suspensions (lotions, shaking mixtures), lipophilic suspensions, ointments, creams, transdermal therapeutic systems (eg patches), milk, pastes, foams, powdered powders, implants or stents.
Bevorzugt sind die orale oder parenterale Applikation, insbesondere die orale Applikation.Preference is given to oral or parenteral administration, in particular oral administration.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in die angeführten Applikationsformen überführt werden. Dies kann in an sich bekannter Weise durch Mischen mit inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen geschehen. Zu diesen Hilfsstoffen zählen u. a. Trägerstoffe (beispielsweise mikrokristalline Cellulose, Lactose, Mannitol), Lösungsmittel (z. B. flüssige Polyethylenglycole), Emulgatoren und Dispergier- oder Netzmittel (beispielsweise Natriumdodecylsulfat, Polyoxysorbitanoleat), Bindemittel (beispielsweise Polyvinylpyrrolidon), synthetische und natürliche Polymere (beispielsweise Albumin), Stabilisatoren (z. B. Antioxidantien wie beispielsweise Ascorbinsäure), Farbstoffe (z. B. anorganische Pigmente wie beispielsweise Eisenoxide) und Geschmacks- und/oder Geruchskorrigentien.The compounds according to the invention can be converted into the stated administration forms. This can be done in a conventional manner by mixing with inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients. These adjuvants include u. a. Excipients (for example microcrystalline cellulose, lactose, mannitol), solvents (for example liquid polyethylene glycols), emulsifiers and dispersing or wetting agents (for example sodium dodecylsulfate, polyoxysorbitanoleate), binders (for example polyvinylpyrrolidone), synthetic and natural polymers (for example albumin), stabilizers (For example, antioxidants such as ascorbic acid), dyes (eg, inorganic pigments such as iron oxides) and flavor and / or odoriferous.
Im Allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei parenteraler Applikation Mengen von etwa 0.001 bis 1 mg/kg, vorzugsweise etwa 0.01 bis 0.5 mg/kg Körpergewicht zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen. Bei oraler Applikation beträgt die Dosierung etwa 0.01 bis 100 mg/kg, vorzugsweise etwa 0.01 bis 20 mg/kg und ganz besonders bevorzugt 0.1 bis 10 mg/kg Körpergewicht.In general, it has proven to be advantageous, when administered parenterally, to administer amounts of about 0.001 to 1 mg / kg, preferably about 0.01 to 0.5 mg / kg of body weight, in order to achieve effective results. When administered orally, the dosage is about 0.01 to 100 mg / kg, preferably about 0.01 to 20 mg / kg and most preferably 0.1 to 10 mg / kg of body weight.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von Körpergewicht, Applikationsweg, individuellem Verhalten gegenüber dem Wirkstoff, Art der Zubereitung und Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Applikation erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muss. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen.Nevertheless, it may be necessary to deviate from the stated amounts, depending on body weight, route of administration, individual behavior towards the active ingredient, type of preparation and time or interval at which the application is carried out. Thus, in some cases it may be sufficient to make do with less than the aforementioned minimum amount, while in others Cases, the mentioned upper limit must be exceeded. In the case of the application of larger quantities, it may be advisable to distribute these in several single doses throughout the day.
Die nachfolgenden Ausführungsbeispiele erläutern die Erfindung. Die Erfindung ist nicht auf die Beispiele beschränkt.The following embodiments illustrate the invention. The invention is not limited to the examples.
Die Prozentangaben in den folgenden Tests und Beispielen sind, sofern nicht anders angegeben, Gewichtsprozente; Teile sind Gewichtsteile. Lösungsmittelverhältnisse, Verdünnungsverhältnisse und Konzentrationsangaben von flüssig/flüssig-Lösungen beziehen sich jeweils auf das Volumen.The percentages in the following tests and examples are by weight unless otherwise indicated; Parts are parts by weight. Solvent ratios, dilution ratios and concentration data of liquid / liquid solutions are based on volume.
A. BeispieleA. Examples
Abkürzungen und Akronyme:Abbreviations and acronyms:
-
- aq.aq.
- wässrige Lösungaqueous solution
- ber.calc.
- BerechnetCalculated
- DCIDCI
- direkte chemische Ionisation (bei MS)direct chemical ionization (in MS)
- DMFDMF
- Dimethylformamiddimethylformamide
- DMSODMSO
- Dimethylsulfoxiddimethyl sulfoxide
- d. Th.d. Th.
- der Theorie (bei Ausbeute)the theory (at yield)
- eq.eq.
- Äquivalent(e)Equivalent (s)
- ESIIT I
- Elektrospray-Ionisation (bei MS)Electrospray ionization (in MS)
- Etet
- Ethylethyl
- sgef.SGEF.
- GefundenFound
- hH
- Stunde(n)Hour (s)
- HPLCHPLC
- Hochdruck-, HochleistungsflüssigchromatographieHigh pressure, high performance liquid chromatography
- HRMSHRMS
- hochaufgelöste Massenspektrometriehigh-resolution mass spectrometry
- konz.conc.
- konzentriertconcentrated
- LC/MSLC / MS
- Flüssigchromatographie-gekoppelte MassenspektrometrieLiquid chromatography-coupled mass spectrometry
- LiHMDSLiHMDS
- Lithiumhexamethyldisilazidlithium
- Meme
- Methylmethyl
- minmin
- Minute(n)Minute (s)
- MSMS
- MassenspektrometrieMass spectrometry
- NMRNMR
- Kernresonanzspektrometrienuclear magnetic resonance spectrometry
- Pd2dba3 Pd 2 dba 3
- Tris-(dibenzylidenaceton)-dipalladiumTris (dibenzylideneacetone) dipalladium
- PhPh
- Phenylphenyl
- RTRT
- Raumtemperaturroom temperature
- Rt R t
- Retentionszeit (bei HPLC)Retention time (by HPLC)
- THFTHF
- Tetrahydrofurantetrahydrofuran
- UVUV
- Ultraviolett-SpektrometrieUltraviolet spectrometry
- v/vv / v
- Volumen zu Volumen-Verhältnis (einer Lösung)Volume to volume ratio (of a solution)
- XPHOSXPhos
- Dicyclohexyl-(2',4',6'-triisopropylbiphenyl-2-yl)-phosphinDicyclohexyl- (2 ', 4', 6'-triisopropylbiphenyl-2-yl) phosphine
LC/MS-Methoden:LC / MS methods:
Methode 1 (LC-MS):Method 1 (LC-MS):
Instrument: Waters ACQUITY SQD UPLC System; Säule: Waters Acquity UPLC HSS T3 1,8 μ 50 × 1 mm; Eluent A: 1 l Wasser + 0.25 ml 99%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 l Acetonitril + 0.25 ml 99%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A → 1.2 min 5% A → 2.0 min 5% A; Ofen: 50°C; Fluss: 0.40 ml/min; UV-Detektion: 210–400 nm.Instrument: Waters ACQUITY SQD UPLC System; Column: Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8 μ 50 × 1 mm; Eluent A: 1 l of water + 0.25 ml of 99% formic acid, eluent B: 1 l of acetonitrile + 0.25 ml of 99% formic acid; Gradient: 0.0 min 90% A → 1.2 min 5% A → 2.0 min 5% A; Oven: 50 ° C; Flow: 0.40 ml / min; UV detection: 210-400 nm.
Ausgangsverbindungen und Intermediate: Starting compounds and intermediates:
Beispiel 1AExample 1A
Methyl-{4,6-diamino-2-[1-(2-fluorbenzyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]pyrimidin-5-yl}carbamat Methyl {4,6-diamino-2- [1- (2-fluorobenzyl) -1H-pyrazolo [3,4-b] pyridin-3-yl] pyrimidin-5-yl} carbamate
Die Synthese dieser Verbindung ist beschrieben in
Ausführungsbeispiele:EXAMPLES
Beispiel 1example 1
Methyl-{4,6-diamino-2-[1-(2-fluorbenzyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]pyrimidin-5-yl}(2H3)methylcarbamat Methyl {4,6-diamino-2- [1- (2-fluorobenzyl) -1H-pyrazolo [3,4-b] pyridin-3-yl] pyrimidin-5-yl} (2 H 3) methylcarbamate
Es wurden 200 mg (0.490 mmol) der Verbindung aus Beispiel 1A in 2 ml THF gelöst, bei 0°C mit 43 mg (1.077 mmol) Natriumhydrid (60%-ige Suspension in Öl) versetzt und 90 min bei 0°C gerührt. Es wurden 78 mg (0.539 mmol) Iodmethan-d3 addiert und das Gemisch für 48 h bei RT gerührt. Es wurde Wasser addiert und das Reaktionsgemisch im Vakuum eingeengt und der Rückstand mittels präparativer HPLC gereinigt (Eluent: Methanol/Wasser, Gradient 30:70 → 90:10). Es wurden 49 mg der Zielverbindung erhalten (24% d. Th.).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.78 min; MS (EIpos): m/z = 426 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3.52 (s, 1.9H), 3.65 (s, 1.1H), 5.80 (s, 2H), 6.34-6.38 (m, 4H) 7.06-7.14 (m, 2H), 7.20-7.25 (m, 1H), 7.31-7.37 (m, 2H), 8.59 (dd, 1H), 9.06 (dd, 1H).There were 200 mg (0.490 mmol) of the compound of Example 1A dissolved in 2 ml of THF, at 0 ° C with 43 mg (1.077 mmol) of sodium hydride (60% suspension in oil) and stirred for 90 min at 0 ° C. 78 mg (0.539 mmol) of iodomethane-d 3 were added and the mixture was stirred at RT for 48 h. Water was added and the reaction mixture was concentrated under reduced pressure and the residue was purified by preparative HPLC (eluent: methanol / water, gradient 30:70 → 90:10). 49 mg of the target compound were obtained (24% of theory).
LC-MS (Method 1): R t = 0.78 min; MS (EIpos): m / z = 426 [M + H] + .
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 3.52 (s, 1.9H), 3.65 (s, 1.1H), 5.80 (s, 2H), 6.34-6.38 (m, 4H) 7.06-7.14 (m, 2H), 7.20-7.25 (m, 1H), 7.31-7.37 (m, 2H), 8.59 (dd, 1H), 9.06 (dd, 1H).
Beispiel 2 Example 2
Methyl-{4,6-diamino-2-[1-(2-fluorbenzyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]pyrimidin-5-yl}(2,2-difluorethyl)carbamat Methyl {4,6-diamino-2- [1- (2-fluorobenzyl) -1H-pyrazolo [3,4-b] pyridin-3-yl] pyrimidin-5-yl} (2,2-difluoroethyl) carbamate
400 mg (0.979 mmol) der Verbindung aus Beispiel 1A wurden in 10 ml THF vorgelegt und auf 0°C abgekühlt. Danach wurden 43 mg (1.077 mmol) Natriumhydrid (60%-ig in Mineralöl) zugegeben und es wurde unter Rühren 30 min bei 0°C gerührt. Anschliessend wurden 230 mg (1.077 mmol) 2,2-Difluorethyltrifluormethansulfonat zugegeben und es wurde 1 h bei RT gerührt. Danach wurde die gleiche Menge an Natriumhydrid und 2,2-Difluorethyltrifluormethansulfonat erneut zugegeben und man rührte bei RT über Nacht. Im Anschluss daran wurde die Reaktion mit 0.5 ml Wasser abgebrochen. Die Reaktionsmischung wurde mittels präparativer HPLC gereinigt (Acetonitril:Wasser(+0.05% Ameisensäure)-Gradient). Es wurden 198 mg der Zielverbindung erhalten (42% d. Th.).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.86 min; MS (EIpos): m/z = 473 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3.61 (s, 3H), 3.69-3.75 (m, 2H), 5.81 (s, 2H), 6.15-6.47 (m, 1H), 6.55 (s br, 4H) 7.07-7.14 (m, 2H), 7.20-7.26 (m, 1H), 7.31-7.40 (m, 2H), 8.61 (dd, 1H), 9.04 (dd, 1H).400 mg (0.979 mmol) of the compound from Example 1A were initially charged in 10 ml of THF and cooled to 0 ° C. Thereafter, 43 mg (1.077 mmol) of sodium hydride (60% in mineral oil) was added and it was stirred at 0 ° C with stirring for 30 min. Subsequently, 230 mg (1.077 mmol) of 2,2-difluoroethyl trifluoromethanesulfonate were added and the mixture was stirred at RT for 1 h. Thereafter, the same amount of sodium hydride and 2,2-difluoroethyl trifluoromethanesulfonate were added again and stirred at RT overnight. Following this, the reaction was stopped with 0.5 ml of water. The reaction mixture was purified by preparative HPLC (acetonitrile: water (+ 0.05% formic acid) gradient). 198 mg of the target compound were obtained (42% of theory).
LC-MS (Method 1): R t = 0.86 min; MS (EIpos): m / z = 473 [M + H] + .
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 3.61 (s, 3H), 3.69-3.75 (m, 2H), 5.81 (s, 2H), 6.15-6.47 (m, 1H) , 6.55 (s br, 4H) 7.07-7.14 (m, 2H), 7.20-7.26 (m, 1H), 7.31-7.40 (m, 2H), 8.61 (dd, 1H), 9.04 (dd, 1H).
Beispiel 3Example 3
Methyl-{4,6-diamino-2-[1-(2-fluorbenzyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]pyrimidin-5-yl}(4-fluorbenzyl)carbamat Methyl {4,6-diamino-2- [1- (2-fluorobenzyl) -1H-pyrazolo [3,4-b] pyridin-3-yl] pyrimidin-5-yl} (4-fluorobenzyl) carbamate
100 mg (0.245 mmol) der Verbindung aus Beispiel 1A wurden in 4 ml THF vorgelegt und auf 0°C abgekühlt. Danach wurden 269 μl einer 1 M Lösung von Bis(trimethylsilyl)natriumamid in THF zugegeben, und es wurde 30 min bei 0°C gerührt. Anschliessend wurden 92 mg (0.49 mmol) 4-Fluorbenzylbromid zugegeben und es wurde über Nacht bei RT gerührt. Danach wurde das Reaktionsgemisch im Vakuum eingeengt und der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC gereinigt (Acetonitril:Wasser(+0.05% Ameisensäure)-Gradient). Es wurden 31 mg der Zielverbindung erhalten (24% d. Th.).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.95 min; MS (EIpos): m/z = 517 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3.59 (s, 2.4H), 3.75 (s, 0.6H), 4.57 (s, 0.3H), 4.59 (s, 1.7H), 5.77 (s, 2H), 6.12 (s br, 4H) 7.03-7.12 (m, 4H), 7.20-7.26 (m, 1H), 7.29-7.42 (m, 4H), 8.58 (dd, 1H), 9.00 (dd, 1H). 100 mg (0.245 mmol) of the compound from Example 1A were initially charged in 4 ml of THF and cooled to 0 ° C. Thereafter, 269 μl of a 1M solution of bis (trimethylsilyl) sodium amide in THF was added and stirred at 0 ° C for 30 min. Subsequently, 92 mg (0.49 mmol) of 4-fluorobenzyl bromide were added and it was stirred overnight at RT. Thereafter, the reaction mixture was concentrated in vacuo and the residue was purified by preparative HPLC (acetonitrile: water (+ 0.05% formic acid) gradient). 31 mg of the target compound were obtained (24% of theory).
LC-MS (Method 1): R t = 0.95 min; MS (EIpos): m / z = 517 [M + H] + .
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 3.59 (s, 2.4H), 3.75 (s, 0.6H), 4.57 (s, 0.3H), 4.59 (s, 1.7H) , 5.77 (s, 2H), 6.12 (s br, 4H) 7.03-7.12 (m, 4H), 7.20-7.26 (m, 1H), 7.29-7.42 (m, 4H), 8.58 (dd, 1H), 9.00 (dd, 1H).
Beispiel 4Example 4
Methyl-{4,6-diamino-2-[1-(2-fluorbenzyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]pyrimidin-5-yl}(3-fluorbenzyl)carbamat Methyl {4,6-diamino-2- [1- (2-fluorobenzyl) -1H-pyrazolo [3,4-b] pyridin-3-yl] pyrimidin-5-yl} (3-fluorobenzyl) carbamate
100 mg (0.245 mmol) der Verbindung aus Beispiel 1A wurden in 4 ml THF vorgelegt und auf 0°C abgekühlt. Danach wurden 269 μl einer 1 M Lösung von Bis(trimethylsilyl)natriumamid in THF zugegeben und es wurde 30 min bei 0°C gerührt. Anschliessend wurden 92 mg (0.49 mmol) 3-Fluorbenzylbromid zugegeben und es wurde über Nacht bei RT gerührt. Danach wurde das Reaktionsgemisch im Vakuum eingeengt und der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC gereinigt (Acetonitril:Wasser(+0.05% Ameisensäure)-Gradient). Es wurden 31 mg der Zielverbindung erhalten (24% d. Th.).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.94 min; MS (EIpos): m/z = 517 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3.60 (s, 2.4H), 3.75 (s, 0.6H), 4.59 (s, 0.5H), 4.61 (s, 1.5H), 5.72 (s, 0.6H), 5.77 (s, 1.4H), 6.19 (s br, 4H) 7.02-7.35 (m, 9H), 8.58 (dd, 1H), 9.01 (dd, 1H).100 mg (0.245 mmol) of the compound from Example 1A were initially charged in 4 ml of THF and cooled to 0 ° C. Thereafter, 269 μl of a 1 M solution of bis (trimethylsilyl) sodium amide in THF was added and stirred at 0 ° C for 30 min. Subsequently, 92 mg (0.49 mmol) of 3-fluorobenzyl bromide were added and it was stirred overnight at RT. Thereafter, the reaction mixture was concentrated in vacuo and the residue was purified by preparative HPLC (acetonitrile: water (+ 0.05% formic acid) gradient). 31 mg of the target compound were obtained (24% of theory).
LC-MS (Method 1): R t = 0.94 min; MS (EIpos): m / z = 517 [M + H] + .
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 3.60 (s, 2.4H), 3.75 (s, 0.6H), 4.59 (s, 0.5H), 4.61 (s, 1.5H) , 5.72 (s, 0.6H), 5.77 (s, 1.4H), 6.19 (s br, 4H) 7.02-7.35 (m, 9H), 8.58 (dd, 1H), 9.01 (dd, 1H).
Beispiel 5 Example 5
Methyl-{4,6-diamino-2-[1-(2-fluorbenzyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]pyrimidin-5-yl}(2-fluorbenzyl)carbamat Methyl {4,6-diamino-2- [1- (2-fluorobenzyl) -1H-pyrazolo [3,4-b] pyridin-3-yl] pyrimidin-5-yl} (2-fluorobenzyl) carbamate
100 mg (0.245 mmol) von Beispiel 1A wurden in 4 ml THF vorgelegt und auf 0°C abgekühlt. Danach wurden 269 μl einer 1 M Lösung von Bis(trimethylsilyl)natriumamid in THF zugegeben und es wurde 30 min bei 0°C gerührt. Anschliessend wurden 92 mg (0.49 mmol) 2-Fluorbenzylbromid zugegeben und es wurde über Nacht bei RT gerührt. Danach wurde das Reaktionsgemisch im Vakuum eingeengt und der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC gereinigt (Acetonitril:Wasser(+0.05% Ameisensäure)-Gradient). Es wurden 37 mg der Zielverbindung erhalten (29% d. Th.).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.93 min; MS (EIpos): m/z = 517 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3.60 (s, 2.4H), 3.75 (s, 0.6H), 4.69 (s, 0.4H), 4.71 (s, 1.6H), 5.72 (s, 0.7H), 5.78 (s, 1.3H), 6.13 (s br, 4H) 7.05-7.14 (m, 3H), 7.20-7.36 (m, 5H), 7.58 (t, 1H), 8.58 (dd, 1H), 9.02 (dd, 1H).100 mg (0.245 mmol) of Example 1A were initially charged in 4 ml of THF and cooled to 0 ° C. Thereafter, 269 μl of a 1 M solution of bis (trimethylsilyl) sodium amide in THF was added and stirred at 0 ° C for 30 min. Subsequently, 92 mg (0.49 mmol) 2-fluorobenzyl bromide were added and it was stirred overnight at RT. Thereafter, the reaction mixture was concentrated in vacuo and the residue was purified by preparative HPLC (acetonitrile: water (+ 0.05% formic acid) gradient). 37 mg of the target compound were obtained (29% of theory).
LC-MS (Method 1): R t = 0.93 min; MS (EIpos): m / z = 517 [M + H] + .
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 3.60 (s, 2.4H), 3.75 (s, 0.6H), 4.69 (s, 0.4H), 4.71 (s, 1.6H) , 5.72 (s, 0.7H), 5.78 (s, 1.3H), 6.13 (s br, 4H) 7.05-7.14 (m, 3H), 7.20-7.36 (m, 5H), 7.58 (t, 1H), 8.58 (dd, 1H), 9.02 (dd, 1H).
Beispiel 6Example 6
Methyl-{4,6-diamino-2-[1-(2-fluorbenzyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]pyrimidin-5-yl}(2,2,2-trifluorethyl)carbamat Methyl {4,6-diamino-2- [1- (2-fluorobenzyl) -1H-pyrazolo [3,4-b] pyridin-3-yl] pyrimidin-5-yl} (2,2,2-trifluoroethyl ) carbamate
Es wurden 5.000 g (12.243 mmol) von Beispiel 1A in 50 ml THF suspendiert, bei 0°C mit 539 mg (13.467 mmol) Natriumhydrid (60%-ige Suspension in Mineralöl) versetzt und 90 min bei 0°C gerührt, wobei sich eine Lösung gebildet hatte. Es wurden 3.791 g (13.467 mmol) 2,2,2-Trifluorethyltrichlormethansulfonat addiert und das Gemisch für 48 h bei RT gerührt. Es wurden Wasser und 1 N Salzsäure zugegeben und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC gereinigt (Eluent:Methanol/Wasser, Gradient 20:80 → 90:10). Es wurden 2.900 g der Zielverbindung erhalten (48% d. Th.).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.89 min; MS (EIpos): m/z = 491 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3.63 (s, 3H), 4.06-4.15 (m, 2H), 5.80 (s, 2H), 6.40 (s br, 4H) 7.08-7.14 (m, 2H), 7.20-7.25 (m, 1H), 7.32-7.38 (m, 2H), 8.61 (dd, 1H), 9.07 (dd, 1H).5,000 g (12,243 mmol) of Example 1A were suspended in 50 ml of THF, admixed at 0 ° C with 539 mg (13,467 mmol) of sodium hydride (60% suspension in mineral oil) and stirred at 0 ° C for 90 min had formed a solution. There were 3,791 g (13,467 mmol) 2,2,2-Trifluorethyltrichlormethansulfonat added and the mixture stirred for 48 h at RT. Water and 1 N hydrochloric acid were added and extracted with ethyl acetate. The combined organic phases were dried over sodium sulfate and concentrated on a rotary evaporator. The residue was purified by preparative HPLC (eluent: methanol / water, gradient 20:80 → 90:10). There were obtained 2,900 g of the target compound (48% of theory).
LC-MS (Method 1): R t = 0.89 min; MS (EIpos): m / z = 491 [M + H] + .
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 3.63 (s, 3H), 4.06-4.15 (m, 2H), 5.80 (s, 2H), 6.40 (s br, 4H) 7.08 -7.14 (m, 2H), 7.20-7.25 (m, 1H), 7.32-7.38 (m, 2H), 8.61 (dd, 1H), 9.07 (dd, 1H).
Beispiel 7Example 7
Methyl-1-{4,6-diamino-2-[1-(2-fluorbenzyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]pyrimidin-5-yl}hydrazincarboxylat Methyl-1- {4,6-diamino-2- [1- (2-fluorobenzyl) -1H-pyrazolo [3,4-b] pyridin-3-yl] pyrimidin-5-yl} hydrazinecarboxylate
500 mg (1.224 mmol) der unter Beispiel 1A erhaltenen Verbindung wurden in 12.5 ml THF bei 0°C vorgelegt. Dann wurden 1.224 ml einer 1 M Lösung von Natrium-bis(trimethylsilyl)amid in THF zugetropft und es wurde für weitere 20 min bei 0°C gerührt. Dann wurden 334 mg (1.836 mmol) O-(4-Nitrobenzoyl)hydroxylamin zugegeben und es wurde 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschliessend wurde der Ansatz bis zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC gereinigt (Acetonitril:Wasser(+0.05% Ameisensäure)-Gradient). Die vereinigten Produktfraktionen wurden nochmals mittels Chromatographie an Kieselgel (Dichlormethan/Methanol 100:1) gereinigt. Abschliessend wurde erneut mittels präparativer HPLC weiter aufgereinigt (Acetonitril:Wasser(+0.05% Ameisensäure)-Gradient). Es wurden 79 mg der Zielverbindung erhalten (14% d. Th.).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.71 min; MS (ESIpos): m/z = 424 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3.55 (s, 2.3H), 3.68 (s, 0.7H), 5.02 (s br, 2H), 5.80 (s, 2H), 6.37 (s br, 4H) 7.09-7.15 (m, 2H), 7.20-7.25 (m, 2H), 7.32-7.38 (m, 2H), 8.60 (dd, 1H), 9.04 (dd, 1H).500 mg (1.224 mmol) of the compound obtained under Example 1A were initially charged in 12.5 ml of THF at 0 ° C. Then, 1,224 ml of a 1M solution of sodium bis (trimethylsilyl) amide in THF was added dropwise, and it was stirred for additional 20 minutes at 0 ° C. Then, 334 mg (1836 mmol) of O- (4-nitrobenzoyl) hydroxylamine was added and stirred at room temperature for 2 h. The mixture was then concentrated to dryness. The residue was purified by preparative HPLC (acetonitrile: water (+ 0.05% formic acid) gradient). The combined product fractions were again purified by chromatography on silica gel (dichloromethane / methanol 100: 1). Finally, it was further purified by preparative HPLC (acetonitrile: water (+ 0.05% formic acid) gradient). There were obtained 79 mg of the target compound (14% of theory).
LC-MS (Method 1): R t = 0.71 min; MS (ESIpos): m / z = 424 (M + H) +
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 3.55 (s, 2.3H), 3.68 (s, 0.7H), 5.02 (s br, 2H), 5.80 (s, 2H), 6.37 (s br, 4H) 7.09-7.15 (m, 2H), 7.20-7.25 (m, 2H), 7.32-7.38 (m, 2H), 8.60 (dd, 1H), 9.04 (dd, 1H).
B. Bewertung der pharmakologischen WirksamkeitB. Evaluation of Pharmacological Activity
Die pharmakologische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann in folgenden Assays gezeigt werden:The pharmacological activity of the compounds according to the invention can be demonstrated in the following assays:
B-1. Gefäßrelaxierende Wirkung in vitroB-1. Vaso-relaxant effect in vitro
Kaninchen werden durch Nackenschlag betäubt und entblutet. Die Aorta wird entnommen, von anhaftendem Gewebe befreit, in 1.5 mm breite Ringe geteilt und einzeln unter einer Vorspannung in 5 ml-Organbäder mit 37°C warmer, Carbogen-begaster Krebs-Henseleit-Lösung folgender Zusammensetzung gebracht (jeweils mM): Natriumchlorid: 119; Kaliumchlorid: 4.8; Calciumchlorid-Dihydrat: 1; Magnesiumsulfat-Heptahydrat: 1.4; Kaliumdihydrogenphosphat: 1.2; Natriumhydrogencarbonat: 25; Glucose: 10. Die Kontraktionskraft wird mit Statham UC2-Zellen erfasst, verstärkt und über A/D-Wandler (DAS-1802 HC, Keithley Instruments München) digitalisiert sowie parallel auf Linienschreiber registriert. Zur Erzeugung einer Kontraktion wird Phenylephrin dem Bad kumulativ in ansteigender Konzentration zugesetzt. Nach mehreren Kontrollzyklen wird die zu untersuchende Substanz in jedem weiteren Durchgang in jeweils steigender Dosierung zugesetzt und die Höhe der Kontraktion mit der Höhe der im letzten Vordurchgang erreichten Kontraktion verglichen. Daraus wird die Konzentration errechnet, die erforderlich ist, um die Höhe des Kontrollwertes um 50% zu reduzieren (IC50-Wert). Das Standardapplikationsvolumen beträgt 5 μl, der DMSO-Anteil in der Badlösung entspricht 0.1%.Rabbits are stunned and bled by a stroke of the neck. The aorta is harvested, detached from adherent tissue, divided into 1.5 mm wide rings and placed individually under bias in 5 ml organ baths with 37 ° C warm, carbogen-gassed Krebs-Henseleit solution of the following composition (in each case mM): Sodium chloride: 119; Potassium chloride: 4.8; Calcium chloride dihydrate: 1; Magnesium sulfate heptahydrate: 1.4; Potassium dihydrogen phosphate: 1.2; Sodium hydrogencarbonate: 25; Glucose: 10. The force of contraction is detected with Statham UC2 cells, amplified and digitized via A / D converters (DAS-1802 HC, Keithley Instruments Munich) and registered in parallel on chart recorders. To create a contraction, phenylephrine is added cumulatively to the bath in increasing concentration. After several control cycles, the substance to be examined is added in each subsequent course in increasing dosages and the height of the contraction is compared with the height of the contraction achieved in the last predistortion. This is used to calculate the concentration required to reduce the level of the control value by 50% (IC 50 value). The standard application volume is 5 μl, the DMSO content in the bath solution corresponds to 0.1%.
Repräsentative IC50-Werte für die erfindungsgemäßen Verbindungen sind in der nachstehenden Tabelle (Tabelle 1) wiedergegeben: Tabelle 1:
B-2. Wirkung an rekombinanter Guanylatcyclase-ReporterzelllinieB-2. Effect on recombinant guanylate cyclase reporter cell line
Die zelluläre Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen wird an einer rekombinanten Guanylatcyclase-Reporterzelllinie, wie in
Repräsentative Werte (MEC = minimal effektive Konzentration) für die erfindungsgemäßen Verbindungen sind in der nachstehenden Tabelle (Tabelle 2) wiedergegeben: Tabelle 2:
B-3. Radiotelemetrische Blutdruckmessung an wachen, spontan hypertensiven RattenB-3. Radiotelemetric blood pressure measurement on awake, spontaneously hypertensive rats
Für die im Folgenden beschriebene Blutdruckmessung an wachen Ratten wird ein im Handel erhältliches Telemetriesystem der Firma DATA SCIENCES INTERNATIONAL DSI, USA eingesetzt.A commercially available telemetry system from DATA SCIENCES INTERNATIONAL DSI, USA is used for the blood pressure measurement on awake rats described below.
Das System besteht aus 3 Hauptkomponenten:
- – Implantierbare Sender (Physiotel® Telemetrietransmitter)
- – Empfänger (Physiotel® Receiver), die über einen Multiplexer (DSI Data Exchange Matrix) mit einem
- – Datenakquisitionscomputer
- - Implantable Transmitters (Physiotel ® Telemetry Transmitter)
- - Receiver (Physiotel ® Receiver), which is connected via a multiplexer (DSI Data Exchange Matrix) with a
- - Data acquisition computer
Die Telemetrieanlage ermöglicht eine kontinuierliche Erfassung von Blutdruck Herzfrequenz und Körperbewegung an wachen Tieren in ihrem gewohnten Lebensraum.The telemetry system allows a continuous recording of blood pressure heart rate and body movement on awake animals in their habitual habitat.
Tiermaterialanimal material
Die Untersuchungen werden an ausgewachsenen weiblichen spontan hypertensiven Ratten (SHR Okamoto) mit einem Körpergewicht von > 200 g durchgeführt.
Die Versuchstiere werden nach Senderimplantation einzeln in Makrolon-Käfigen Typ 3 gehalten. Sie haben freien Zugang zu Standardfutter und Wasser.The experimental animals are kept individually in Makrolon cages type 3 after transmitter implantation. You have free access to standard food and water.
Der Tag-Nacht-Rhythmus im Versuchslabor wird per Raumbeleuchtung um 6:00 Uhr morgens und um 19:00 Uhr abends gewechselt. The day-night rhythm in the experimental laboratory is changed by room lighting at 6:00 in the morning and at 19:00 in the evening.
Senderimplantationtransmitter implantation
Die eingesetzten Telemetriesender TA11PA–C40 werden den Versuchstieren mindestens 14 Tage vor dem ersten Versuchseinsatz unter aseptischen Bedingungen chirurgisch implantiert. Die so instrumentierten Tiere sind nach Abheilen der Wunde und Einwachsen des Implantats wiederholt einsetzbar.The TA11PA-C40 telemetry transmitters are surgically implanted into the experimental animals under aseptic conditions at least 14 days before the first trial. The animals so instrumented are repeatedly used after healing of the wound and ingrowth of the implant.
Zur Implantation werden die nüchternen Tiere mit Pentobabital (Nembutal, Sanofi: 50 mg/kg i. p.) narkotisiert und an der Bauchseite weiträumig rasiert und desinfiziert. Nach Eröffnung des Bauchraumes entlang der Linea alba wird der flüssigkeitsgefüllte Meßkatheter des Systems oberhalb der Bifurcation nach cranial in die Aorta descendens eingesetzt und mit Gewebekleber (VetBonD TM, 3M) befestigt. Das Sendergehäuse wird intraperitoneal an der Bauchwandmuskulatur fixiert und die Wunde wird schichtweise verschlossen.For implantation, the fasting animals are anesthetized with pentobabital (Nembutal, Sanofi: 50 mg / kg i.p.) and shaved and disinfected on the ventral side. After opening the abdominal cavity along the alba line, the system's liquid-filled measuring catheter above the bifurcation is inserted cranially into the descending aorta and secured with tissue adhesive (VetBonD ™, 3M). The transmitter housing is fixed intraperitoneally to the abdominal wall musculature and the wound is closed in layers.
Postoperativ wird zur Infektionsprophylaxe ein Antibiotikum verabreicht (Tardomyocel COMP Bayer 1 ml/kg s. c.)Postoperatively, an antibiotic is administered for infection prophylaxis (Tardomyocel COMP Bayer 1 ml / kg s.c.)
Substanzen und LösungenSubstances and solutions
Wenn nicht anders beschrieben werden die zu untersuchenden Substanzen jeweils einer Gruppe von Tieren (n = 6) per Schlundsonde oral verabreicht. Entsprechend einem Applikationsvolumen von 5 ml/kg Körpergewicht werden die Testsubstanzen in geeigneten Lösungsmittelgemischen gelöst oder in 0.5%-iger Tylose suspendiert.Unless otherwise described, the substances to be tested are each administered orally to a group of animals (n = 6) by gavage. According to an application volume of 5 ml / kg body weight, the test substances are dissolved in suitable solvent mixtures or suspended in 0.5% Tylose.
Eine Lösungsmittel- behandelte Gruppe von Tieren wird als Kontrolle eingesetzt.A solvent-treated group of animals is used as a control.
Versuchsablaufexperimental procedure
Die vorhandene Telemetrie-Meßeinrichtung ist für 24 Tiere konfiguriert. Jeder Versuch wird unter einer Versuchsnummer registiert (VJahr Monat Tag).The existing telemetry measuring device is configured for 24 animals. Each trial is registered under a trial number (VYear month day).
Den in der Anlage lebenden instrumentierten Ratten ist jeweils eine eigene Empfangsantenne zugeordnet (1010 Receiver, DSI).The instrumented rats living in the plant each have their own receiving antenna (1010 receivers, DSI).
Die implantierten Sender sind über einen eingebauten Magnetschalter von außen aktivierbar. Sie werden bei Versuchsvorlauf auf Sendung geschaltet. Die ausgestrahlten Signale können durch ein Datenakquisitionssystem (Dataquest TM A. R. T. for WINDOWS, DSI) online erfasst und entsprechend aufgearbeitet werden. Die Ablage der Daten erfolgt jeweils in einem hierfür eröffneten Ordner der die Versuchsnummer trägt.The implanted transmitters can be activated externally via a built-in magnetic switch. They will be put on the air during the trial run. The emitted signals can be recorded online by a data acquisition system (Dataquest ™ A.R.T. for WINDOWS, DSI) and processed accordingly. The storage of the data takes place in each case in a folder opened for this purpose which carries the test number.
Im Standardablauf werden über je 10 Sekunden Dauer gemessen:
- – Systolischer Blutdruck (SBP)
- – Diastolischer Blutdruck (DBP)
- – Arterieller Mitteldruck (MAP)
- – Herzfrequenz (HR)
- – Aktivität (ACT).
- - Systolic blood pressure (SBP)
- - Diastolic blood pressure (DBP)
- - Mean Arterial Pressure (MAP)
- - heart rate (HR)
- - Activity (ACT).
Die Messwerterfassung wird rechnergesteuert in 5 Minuten Abständen wiederholt. Die als Absolutwert erhobenen Quelldaten werden im Diagramm mit dem aktuell gemessenen Barometerdruck (Ambient Pressure Reference Monitor; APR-1) korrigiert und in Einzeldaten abgelegt. Weitere technische Details sind der umfangreichen Dokumentation der Herstellerfirma (DSI) zu entnehmen.The measured value acquisition is repeated computer-controlled in 5-minute intervals. The absolute value of the source data is corrected in the diagram with the currently measured barometric pressure (Ambient Pressure Reference Monitor, APR-1) and stored in individual data. Further technical details can be found in the extensive documentation of the manufacturer (DSI).
Wenn nicht anders beschrieben erfolgt die Verabreichung der Prüfsubstanzen am Versuchstag um 9.00 Uhr. Im Anschluss an die Applikation werden die oben beschriebenen Parameter 24 Stunden gemessen.Unless otherwise stated, the administration of the test substances will take place at 9 o'clock on the day of the experiment. Following the application, the parameters described above are measured for 24 hours.
Auswertungevaluation
Nach Versuchsende werden die erhobenen Einzeldaten mit der Analysis-Software (DATAQUEST TM A. R. T. TM ANALYSIS) sortiert. Als Leerwert werden hier 2 Stunden vor Applikation angenommen, so dass der selektierte Datensatz den Zeitraum von 7:00 Uhr am Versuchstag bis 9:00 Uhr am Folgetag umfasst.After the end of the test, the collected individual data are sorted with the analysis software (DATAQUEST TM A.R T. TM ANALYSIS). The blank value is assumed here 2 hours before application, so that the selected data record covers the period from 7:00 am on the day of the experiment to 9:00 am on the following day.
Die Daten werden über eine voreinstellbare Zeit durch Mittelwertbestimmung geglättet (15 Minuten Average) und als Textdatei auf einen Datenträger übertragen. Die so vorsortierten und komprimierten Messwerte werden in Excel-Vorlagen übertragen und tabellarisch dargestellt. Die Ablage der erhobenen Daten erfolgt pro Versuchstag in einem eigenen Ordner, der die Versuchsnummer trägt. Ergebnisse und Versuchsprotokolle werden in Papierform nach Nummern sortiert in Ordnern abgelegt. The data is smoothed over a presettable time by averaging (15 minutes average) and transferred as a text file to a disk. The presorted and compressed measured values are transferred to Excel templates and displayed in tabular form. The filing of the collected data takes place per experiment day in a separate folder, which bears the test number. Results and test reports are sorted in folders and sorted by paper.
Literaturliterature
C. Ausführungsbeispiele für pharmazeutische ZusammensetzungenC. Embodiments of Pharmaceutical Compositions
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können folgendermaßen in pharmazeutische Zubereitungen überführt werden:The compounds according to the invention can be converted into pharmaceutical preparations as follows:
Tablette:Tablet:
Zusammensetzung:Composition:
100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung, 50 mg Lactose (Monohydrat), 50 mg Maisstärke (nativ); 10 mg Polyvinylpyrrolidon (PVP 25) (Fa. BASF, Ludwigshafen, Deutschland) und 2 mg Magnesiumstearat.100 mg of the compound of the invention, 50 mg lactose (monohydrate), 50 mg corn starch (native); 10 mg of polyvinylpyrrolidone (PVP 25) (BASF, Ludwigshafen, Germany) and 2 mg of magnesium stearate.
Tablettengewicht 212 mg. Durchmesser 8 mm, Wölbungsradius 12 nun.Tablet weight 212 mg. Diameter 8 mm, radius of curvature 12 now.
Herstellung:production:
Die Mischung aus erfindungsgemäßer Verbindung, Lactose und Stärke wird mit einer 5%-igen Lösung (m/m) des PVPs in Wasser granuliert. Das Granulat wird nach dem Trocknen mit dem Magnesiumstearat 5 Minuten gemischt. Diese Mischung wird mit einer üblichen Tablettenpresse verpresst (Format der Tablette siehe oben). Als Richtwert für die Verpressung wird eine Presskraft von 15 kN verwendet.The mixture of compound of the invention, lactose and starch is granulated with a 5% solution (m / m) of the PVP in water. The granules are mixed after drying with the magnesium stearate for 5 minutes. This mixture is compressed with a conventional tablet press (for the tablet format see above). As a guideline for the compression, a pressing force of 15 kN is used.
Oral applizierbare Suspension:Orally administrable suspension:
Zusammensetzung:Composition:
1000 mg der erfindungsgemäßen Verbindung, 1000 mg Ethanol (96%), 400 mg Rhodigel® (Xanthan gum der Firma FMC, Pennsylvania, USA) und 99 g Wasser.1000 mg of the compound of the invention, 1000 mg of ethanol (96%), 400 mg of Rhodigel ® (xanthan gum of the firm FMC, Pennsylvania, USA) and 99 g of water.
Einer Einzeldosis von 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung entsprechen 10 ml orale Suspension.A single dose of 100 mg of the compound of the invention corresponds to 10 ml of oral suspension.
Herstellung:production:
Das Rhodigel wird in Ethanol suspendiert, die erfindungsgemäße Verbindung wird der Suspension zugefügt. Unter Rühren erfolgt die Zugabe des Wassers. Bis zum Abschluß der Quellung des Rhodigels wird ca. 6 h gerührt.The rhodigel is suspended in ethanol, the compound according to the invention is added to the suspension. While stirring, the addition of water. Until the completion of the swelling of Rhodigels is stirred for about 6 h.
Oral applizierbare Lösung:Orally administrable solution:
Zusammensetzung:Composition:
500 mg der erfindungsgemäßen Verbindung, 2.5 g Polysorbat und 97 g Polyethylenglycol 400. Einer Einzeldosis von 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung entsprechen 20 g orale Lösung.500 mg of the compound according to the invention, 2.5 g of polysorbate and 97 g of polyethylene glycol 400. A single dose of 100 mg of the compound according to the invention correspond to 20 g of oral solution.
Herstellung: production:
Die erfindungsgemäße Verbindung wird in der Mischung aus Polyethylenglycol und Polysorbat unter Rühren suspendiert. Der Rührvorgang wird bis zur vollständigen Auflösung der erfindungsgemäßen Verbindung fortgesetzt.The compound of the invention is suspended in the mixture of polyethylene glycol and polysorbate with stirring. The stirring is continued until complete dissolution of the compound according to the invention.
i. v.-Lösung:i. v. solution:
Die erfindungsgemäße Verbindung wird in einer Konzentration unterhalb der Sättigungslöslichkeit in einem physiologisch verträglichen Lösungsmittel (z. B. isotonische Kochsalzlösung, Glucoselösung 5% und/oder PEG 400-Lösung 30%) gelöst. Die Lösung wird steril filtriert und in sterile und pyrogenfreie Injektionsbehältnisse abgefüllt.The compound according to the invention is dissolved in a concentration below the saturation solubility in a physiologically tolerated solvent (for example isotonic saline solution, glucose solution 5% and / or PEG 400 solution 30%). The solution is sterile filtered and filled into sterile and pyrogen-free injection containers.
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