DE102010024747A1 - Preparing amino-2-fluoro carboxylic acid compound, useful as intermediate product to produce cytostatics, comprises reacting halo compound with fluoro compound, and converting obtained diketo fluoro compound in presence of acid or base - Google Patents

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Abstract

Preparation of an amino-2-fluoro carboxylic acid compound (I) or its salt comprises (a) reacting a halo compound (II) with a fluoro compound (III) in the presence of at least a base to obtain a diketo fluoro compound (IV); and (b) converting (IV) in the presence of at least an acid or base. Preparation of an amino-2-fluoro carboxylic acid compound of formula (HOOC-(CHF)-(CH 2)-(CHR 1>) n-NH 2) (I) or its salt comprises (a) reacting a halo compound of formula (X-(CH 2)-(CHR 1>) n-W 1>) (II) with a fluoro compound of formula (R 8>-O-C(=O)-CHF-C(=O)-O-R 9>) (III) in the presence of at least a base to obtain a diketo fluoro compound of formula (C(F)(C(=O)-O-R 8>)(C(=O)-O-R 9>)-CH 2-(CHR 1>) n-W 1>) (IV); and (b) converting (V) in the presence of at least an acid or base. R 1>1-6C-alkyl, 1-6C-alkoxy, 6-24C-aryl, 7-15C-arylalkyl, 5-15C-cycloalkyl, heteroaryl, OH or H; n : positive, whole number including 0; X : Cl, Br, I, NCO, SCN, NCS, CN or -OSO 2-R 2>; R 2>1-6C-alkyl, 1-6C-perhaloalkyl, 7-15C-arylalkyl, 6-24C-aryl, (1-6C-alkyl)-(1-6C-alkoxy) por (6-24C-aryl)-(1-6C-alkoxy) qor (6-24C-aryl)-(halo) r; p-r : 1, 2 or 3; halo : F, Cl or Br; W 1>NR 5>R 6>or isoindole-(1,3-dion)-2-yl; either R 5>, R 6>1-6C-acyl, 1-6C-alkoxycarbonyl or H; or R 5>R 6>-(COO)-(1-6C-alkyl)-(COO)-, -(CO)-(1-6C-alkyl)-(CO)- or -(COO)-(1-6C-alkyl)-(CO)-; R 7>alkyl, cycloalkyl, alkenyl, cycloalkenyl, alkoxy, alkynyl, alkoxycarbonyl, alkoxycarbonylamino, alkylthio, amino, aryl, arylalkyl, acyl, carbamate, carboxyl, diaklylamino, halo, haloalkyl, haloalkylene, haloalkylthio, 5-6-membered heteroaryl, OH, 3-7-membered saturated or partially unsaturated heterocycle, imino or monoalkylamino; m : 0-4; and R 8>, R 9>1-6C-alkyl, 6-24C-aryl, 5-15C-cycloalkyl, 2-10C-alkenyl, 5-15C-cycloalkenyl or 7-15C-arylalkyl (all optionally substituted by 1-6C-Alkyl, 1-6C-alkoxy, 6-24C-aryl, 7-15C-arylalkyl, 1-6C-acyl, 5-15C-cycloalkyl, 2-10C-alkenyl or 5-15C-cycloalkenyl). Where R 5>and R 6>are not simultaneously H.

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Amino-2-fluorcarbonsäuren.The invention relates to a process for the preparation of amino-2-fluorocarboxylic acids.

Aus u. a. Journal of Antibiotics, 1990, 43, 858–872 ist bekannt, dass Amino-2-fluorcarbonsäuren, insbesondere (S)-4-Amino-2-fluorbuttersäure wichtige Zwischenprodukte bei der Herstellung von Chemotherapeutika oder Cytostatika darstellen.From among others Journal of Antibiotics, 1990, 43, 858-872 It is known that amino-2-fluorocarboxylic acids, in particular (S) -4-amino-2-fluorobutyric acid, are important intermediates in the preparation of chemotherapeutic agents or cytostatics.

Ein Verfahren zur Herstellung von Amino-2-fluorcarbonsäuren, insbesondere der 4-Amino-2-fluorbuttersäure (D) durch Umsetzung des N-Acylaziridinderivates (A) mit 2-Fluormalonsäurediethylester (B) zum 4-Nitrobenzamid-2-fluormalonsäurediethylester (C) und anschließender Hydrolyse und Decarboxylierung ist aus Canadian Journal of Chemistry, 1965, 43, 3466–3468 bekannt (1).A process for preparing amino-2-fluorocarboxylic acids, in particular 4-amino-2-fluorobutyric acid (D) by reacting the N-acylaziridine derivative (A) with diethyl 2-fluoromalonate (B) to give diethyl 4-nitrobenzamide-2-fluoromalonate (C) and subsequent hydrolysis and decarboxylation is over Canadian Journal of Chemistry, 1965, 43, 3466-3468 known ( 1 ).

Fig. 1:

Figure 00010001
Fig. 1:
Figure 00010001

Nachteilig an diesem Verfahren ist, dass Aziridin und Aziridinderivate sicherheitstechnisch bedenkliche Edukte darstellen und das Verfahren aufgrund des Überschusses an einzusetzendem Silberoxid nicht ökonomisch ist.A disadvantage of this process is that aziridine and aziridine derivatives represent safety-relevant starting materials and the process is not economical due to the excess of silver oxide to be used.

Ein weiteres Verfahren zur Herstellung von (S)-4-Amino-2-fluorbuttersäure (D) ausgehend von der als Phthalimid N-geschützten 4-Amino-2-hydroxybuttersäure (E) in einer dreistufigen Synthese ist aus Journal of Antibiotics, 1990, 43, 858–872 bekannt (2).A further process for the preparation of (S) -4-amino-2-fluorobutyric acid (D) starting from the 4-amino-2-hydroxybutyric acid (E) protected as phthalimide in a three-step synthesis is known Journal of Antibiotics, 1990, 43, 858-872 known ( 2 ).

Fig. 2:

Figure 00020001
Fig. 2:
Figure 00020001

An diesem Verfahren ist nachteilig, dass ebenfalls sicherheitstechnisch bedenkliche Edukte, insbesondere Diethylaminoschwefeltrifluorid (DAST), eingesetzt werden und der Fluorierungsschritt lediglich geringe Ausbeute liefert.A disadvantage of this process is that safety-relevant educts, in particular diethylaminosulfur trifluoride (DAST), are also used and the fluorination step gives only a low yield.

Aus JP 48052721 ist bekannt, dass 4-Amino-2-fluorbuttersäure durch Umsetzung von 4-Amino-2-chlorbuttersäure mit Phthalsäureanhydrid, anschließender Veresterung der resultierenden γ-Phthalimido-α-chlorbuttersäure, gefolgt von einem Chlor-Fluor-Austausch und abschließender Entschützung hergestellt werden kann. Aufgrund der geringen Ausbeuten sowie der hohen Anzahl an Verfahrensschritten ist dieses Verfahren in technischen Prozessen nicht effizient einsetzbar.Out JP 48052721 It is known that 4-amino-2-fluorobutyric acid can be prepared by reacting 4-amino-2-chlorobutyric acid with phthalic anhydride, followed by esterification of the resulting γ-phthalimido-α-chlorobutyric acid, followed by chlorine-fluorine exchange and final deprotection , Due to the low yields and the high number of process steps, this process is not efficient in technical processes.

Es bestand daher weiterhin ein Bedürfnis nach einem Verfahren mit dem Amino-2-fluorcarbonsäuren in guten Ausbeuten und effizient in technischen Prozessen hergestellt werden können.There was therefore still a need for a process with which amino-2-fluorocarboxylic acids can be prepared in good yields and efficiently in industrial processes.

Überraschend wurde ein Verfahren gefunden, mit dem die Nachteile des Standes der Technik überwunden werden können und Amino-2-fluorcarbonsäuren in guten Ausbeuten und hohen Reinheiten hergestellt werden können.Surprisingly, a process has been found with which the disadvantages of the prior art can be overcome and amino-2-fluorocarboxylic acids can be prepared in good yields and high purities.

Die Erfindung betrifft daher ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), HOOC-(CHF)-(CH2)-(CHR1)n-NH2 (I) wobei
R1 für C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C6-C24-Aryl, C7-C15-Arylalkyl, C5-C15-Cycloalkyl, Heteroaryl, Hydroxy oder Wasserstoff steht und
n eine beliebige, positive, ganze Zahl einschließlich der Null darstellt,
dadurch gekennzeichnet, dass Verbindungen der Formel (II) X-(CH2)-(CHR1)n-W (II) worin
R1 und n die vorgenannte Bedeutung besitzen und
X = Cl, Br, I, -NCO, -SCN, -NCS, -CN oder -OSO2-R2 mit R2 = C1-C6-Alkyl, C1-C6-Perhalogenalkyl, C7-C15-Arylalkyl, C6-C24-Aryl, -(C1-C6-Alkyl)-(C1-C6-Alkoxy)p mit p = 1, 2 oder 3 oder -(C6-C24-Aryl)-(C1-C6-Alkoxy)q mit q = 1, 2 oder 3 oder -(C6-C24-Aryl)-(Halogen)r mit r = 1, 2, oder 3 und Halogen = F, Cl oder Br und W = -NR5R6 und R5 und R6 können gleich oder verschieden sein und für C1-C6-Acyl, C1-C6-Alkoxycarbonyl oder Wasserstoff stehen und R5 und R6 können nicht gleichzeitig für Wasserstoff stehen oder R5 und R6 bilden zusammen ein -(COO)-(C1-C6-Alkyl)-(COO)-, -(CO)-(C1-C6-Alkyl)-(CO)- oder -(COO)-(C1-C6-Alkyl)-(CO)- oder W steht für Reste der folgenden Formel (III)

Figure 00030001
worin
R7 = Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Cycloalkenyl, Alkoxy, Alkynyl, Alkoxycarbonyl, Alkoxyarbonylamino, Alkylthio, Amino, Aryl, Arylalkyl, Acyl, Carbamat, Carboxyl, Diaklylamino, Halogen, Halogenalkyl, Haloganalkylen, Halogenalkylthio, 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl, Hydroxy, 3- bis 7-gliedriger gesättigter oder teilweise ungesättiger Heterozyklus, Imino oder Monoalkylamino und m = 0, 1, 2, 3 oder 4 sein kann und die Bindung der Formel (III) über das Stickstoffatom des Imids erfolgt, in einem Schritt a) mit Verbindungen der Formel (IV)
Figure 00030002
wobei
R8 und R9 gleich oder verschieden sein können und für C1-C6-Alkyl, C6-C24-Aryl, C5-C15-Cycloalkyl, C2-C10-Alkenyl, C5-C15-Cycloalkenyl oder C7-C15-Arylalkyl die gegebenenfalls weiter substituiert sein können durch folgende Gruppen: C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C6-C24-Aryl, C7-C15-Arylalkyl, C1-C6-Acyl, C5-C15-Cycloalkyl, C2-C10-Alkenyl oder C5-C15-Cycloalkenyl, in Gegenwart mindestens einer Base zu Verbindungen der Formel (V)
Figure 00040001
wobei
R1, R8, R9, n und W die oben genannte Bedeutung besitzen,
umgesetzt werden und in einem Schritt b) die Verbindungen der Formel (V) in Gegenwart mindestens einer Säure oder einer Base zu Verbindungen der Formel (I) umgesetzt werden.The invention therefore relates to a process for the preparation of compounds of the formula (I), HOOC- (CHF) - (CH 2 ) - (CHR 1 ) n -NH 2 (I) in which
R 1 is C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkoxy, C 6 -C 24 -aryl, C 7 -C 15 -arylalkyl, C 5 -C 15 -cycloalkyl, heteroaryl, hydroxy or hydrogen and
n represents any positive, integer including zero,
characterized in that compounds of the formula (II) X- (CH 2 ) - (CHR 1 ) n -W (II) wherein
R 1 and n have the abovementioned meaning and
X = Cl, Br, I, -NCO, -SCN, -NCS, -CN or -OSO 2 -R 2 with R 2 = C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -perhaloalkyl, C 7 -C 15 -arylalkyl, C 6 -C 24 -aryl, - (C 1 -C 6 -alkyl) - (C 1 -C 6 -alkoxy) p with p = 1, 2 or 3 or - (C 6 -C 24 -) Aryl) - (C 1 -C 6 -alkoxy) q with q = 1, 2 or 3 or - (C 6 -C 24 -aryl) - (halo) r with r = 1, 2, or 3 and halogen = F , Cl or Br and W = -NR 5 R 6 and R 5 and R 6 may be the same or different and represent C 1 -C 6 acyl, C 1 -C 6 alkoxycarbonyl or hydrogen and R 5 and R 6 may are not simultaneously hydrogen or R 5 and R 6 together form a - (COO) - (C 1 -C 6 alkyl) - (COO) -, - (CO) - (C 1 -C 6 alkyl) - ( CO) - or - (COO) - (C 1 -C 6 -alkyl) - (CO) - or W is radicals of the following formula (III)
Figure 00030001
wherein
R 7 = alkyl, cycloalkyl, alkenyl, cycloalkenyl, alkoxy, alkynyl, alkoxycarbonyl, alkoxycarbonylamino, alkylthio, amino, aryl, arylalkyl, acyl, carbamate, carboxyl, diaklylamino, halogen, haloalkyl, haloalkylene, haloalkylthio, 5- to 6-membered heteroaryl , Hydroxy, 3- to 7-membered saturated or partially unsaturated heterocycle, imino or monoalkylamino and m = 0, 1, 2, 3 or 4 and the bond of formula (III) via the nitrogen atom of the imide takes place in one step a) with compounds of the formula (IV)
Figure 00030002
in which
R 8 and R 9 may be identical or different and are C 1 -C 6 -alkyl, C 6 -C 24 -aryl, C 5 -C 15 -cycloalkyl, C 2 -C 10 -alkenyl, C 5 -C 15 - Cycloalkenyl or C 7 -C 15 arylalkyl which may optionally be further substituted by the following groups: C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy, C 6 -C 24 aryl, C 7 -C 15 arylalkyl , C 1 -C 6 -acyl, C 5 -C 15 -cycloalkyl, C 2 -C 10 -alkenyl or C 5 -C 15 -cycloalkenyl, in the presence of at least one base, to give compounds of the formula (V)
Figure 00040001
in which
R 1 , R 8 , R 9 , n and W have the abovementioned meaning,
be reacted and in a step b) the compounds of formula (V) in the presence of at least one acid or a base to compounds of formula (I) are reacted.

X steht bevorzugt für Cl, Br, I oder für -OSO2-R2 mit R2 = C1-C6-Alkyl, C1-C6-Perhalogenalkyl, -(C1-C6-Alkyl)-(C1-C6-Alkoxy)p mit p = 1, 2 oder 3 oder -(C6-C24-Aryl)-(C1-C6-Alkoxy)q mit q = 1, 2 oder 3, -(C6-C24-Aryl)-(F)r mit r = 1, 2, oder 3. Besonders bevorzugt steht X für Cl, Br oder I.X preferably represents Cl, Br, I or -OSO 2 -R 2 with R 2 = C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -perhaloalkyl, - (C 1 -C 6 -alkyl) - (C 1 -C 6 -alkoxy) p with p = 1, 2 or 3 or - (C 6 -C 24 -aryl) - (C 1 -C 6 -alkoxy) q where q = 1, 2 or 3, - (C 6 -C 24 -aryl) - (F) r with r = 1, 2, or 3. X is particularly preferably Cl, Br or I.

Bevorzugt steht R1 für C1-C6-Alkyl, C6-C24-Aryl, C7-C15-Arylalkyl, C5-C15-Cycloalkyl oder Wasserstoff. Besonders bevorzugt steht R1 für Methyl, Ethyl, s-Propyl, n-Propyl, n-, s-, i-, tert-Butyl, neo-Pentyl, cyclo-Hexyl, Benzyl, Phenyl oder Wasserstoff. Ganz besonders bevorzugt ist R1 Wasserstoff.R 1 is preferably C 1 -C 6 -alkyl, C 6 -C 24 -aryl, C 7 -C 15 -arylalkyl, C 5 -C 15 -cycloalkyl or hydrogen. Particularly preferably, R 1 is methyl, ethyl, s-propyl, n-propyl, n-, s-, i-, tert-butyl, neo-pentyl, cyclo-hexyl, benzyl, phenyl or hydrogen. Most preferably, R 1 is hydrogen.

W steht bevorzugt für Reste der folgenden Formel (III)

Figure 00040002
worin
R7 = C1-C6-Alkyl, C6-C24-Aryl, C5-C15-Cycloalkyl, C2-C10-Alkenyl, C5-C15-Cycloalkenyl oder C7-C15-Arylalkyl und
m = 0, 1 oder 2 sind und die Bindung der Formel (III) über das Stickstoffatom des Imids erfolgt. Besonders bevorzugt steht W für einen Rest der Formel (III) in der m = 0 ist.
m ist bevorzugt 0, 1 oder 2.W is preferably radicals of the following formula (III)
Figure 00040002
wherein
R 7 = C 1 -C 6 -alkyl, C 6 -C 24 -aryl, C 5 -C 15 -cycloalkyl, C 2 -C 10 -alkenyl, C 5 -C 15 -cycloalkenyl or C 7 -C 15 -arylalkyl and
m = 0, 1 or 2 and the bond of the formula (III) takes place via the nitrogen atom of the imide. W is particularly preferably a radical of the formula (III) in which m = 0.
m is preferably 0, 1 or 2.

Besonders bevorzugt ist m = 0.Particularly preferred is m = 0.

n ist bevorzugt 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 oder 7. Besonders bevorzugt ist n = 0, 1, 2, 3 oder 4. Ganz besonders bevorzugt ist n = 0, 1 oder 2. Noch weiter bevorzugt ist n = 1.n is preferably 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 or 7. Particular preference is given to n = 0, 1, 2, 3 or 4. Very particular preference is given to n = 0, 1 or 2. Even more preferred n = 1.

Im dem Fall das n = 0 ist, sind die Verbindungen der Formel (1) HOOC-(CHF)-(CH2)-NH2 (I) In the case where n = 0, the compounds of the formula (1) HOOC- (CHF) - (CH 2 ) -NH 2 (I)

R8 und/oder R9 stellen bevorzugt C1-C6-Alkyl, C6-C24-Aryl, C5-C15-Cycloalkyl, C2-C10-Alkenyl oder C5-C15-Cycloalkenyl dar. Besonders bevorzugt stellen R8 und/oder R9 Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, sec.-Butyl, tert.-Butyl, n-Pentyl, 1-Methylbutyl, 2-Methylbutyl, 3-Methylbutyl, neo-Pentyl, 1-Ethylpropyl, cyclo-Hexyl, cyclo-Pentyl, n-Hexyl, Benzyl, o-, p-, m-Tolyl, o-, p-, m-Hydroxytolyl oder o-, p-, m-Methoxybenzyl dar. Noch weiter bevorzugt stellen R8 und/oder R9 Ethyl dar.R 8 and / or R 9 are preferably C 1 -C 6 -alkyl, C 6 -C 24 -aryl, C 5 -C 15 -cycloalkyl, C 2 -C 10 -alkenyl or C 5 -C 15 -cycloalkenyl. R 8 and / or R 9 particularly preferably represent methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, 1-methylbutyl, 2-methylbutyl, 3 Methylbutyl, neo-pentyl, 1-ethylpropyl, cyclohexyl, cyclo-pentyl, n-hexyl, benzyl, o-, p-, m-tolyl, o-, p-, m-hydroxytolyl or o-, p-, m-methoxybenzyl. Even more preferably, R 8 and / or R 9 are ethyl.

Der Rahmen der Erfindung erfasst alle oben stehenden und im Folgenden aufgeführten allgemeinen oder in Vorzugsbereichen genannten Restedefinitionen, Parameter und Erläuterungen untereinander, also auch zwischen den jeweiligen Bereichen und Vorzugsbereichen in beliebiger Kombination.The scope of the invention covers all of the above-mentioned general or preferred radical definitions, parameters and explanations given below, ie also between the respective ranges and preferred ranges in any desired combination.

Alkyl beziehungsweise Alkenyl beziehungsweise Alkoxy steht jeweils unabhängig für einen geradkettigen, zyclischen oder verzweigten Alkyl- beziehungsweise Akenyl- beziehungsweise Alkoxy-Rest. Gleiches gilt für den nichtaromatischen Teil eines Arylalkyl-Restes.Alkyl or alkenyl or alkoxy in each case independently represents a straight-chain, cyclic or branched alkyl or alkenyl or alkoxy radical. The same applies to the non-aromatic part of an arylalkyl radical.

C1-C10-Alkyl steht beispielsweise für Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, sec.-Butyl, tert.-Butyl, n-Pentyl, 1-Methylbutyl, 2-Methylbutyl, 3-Methylbutyl, neo-Pentyl, 1-Ethylpropyl, n-Hexyl, 1,1-Dimethylpropyl, 1,2-Dimethylpropyl, 1,2-Dimethylpropyl, 1-Methylpentyl, 2-Methylpentyl, 3-Methylpentyl, 4-Methylpentyl, 1,1-Dimethylbutyl, 1,2-Dimethylbutyl, 1,3-Dimethylbutyl, 2,2-Dimethylbutyl, 2,3-Dimethylbutyl, 3,3-Dimethylbutyl, 1-Ethylbutyl, 2-Ethylbutyl, 1,1,2-Trimethylpropyl, 1,2,2-Trimethylpropyl, 1-Ethyl-1-methylpropyl, 1-Ethyl-2-methylpropyl und 1-Ethyl-2-methylpropyl. Bevorzugt steht C1-C6-Alkyl für Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, sec.-Butyl, tert.-Butyl, n-Pentyl, 1-Methylbutyl, 2-Methylbutyl, 3-Methylbutyl, neo-Pentyl, 1-Ethylpropyl und n-Hexyl.C 1 -C 10 -alkyl is, for example, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, 1-methylbutyl, 2-methylbutyl, 3 Methylbutyl, neo-pentyl, 1-ethylpropyl, n-hexyl, 1,1-dimethylpropyl, 1,2-dimethylpropyl, 1,2-dimethylpropyl, 1-methylpentyl, 2-methylpentyl, 3-methylpentyl, 4-methylpentyl, 1, 1-dimethylbutyl, 1,2-dimethylbutyl, 1,3-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 2,3-dimethylbutyl, 3,3-dimethylbutyl, 1-ethylbutyl, 2-ethylbutyl, 1,1,2-trimethylpropyl, 1,2,2-trimethylpropyl, 1-ethyl-1-methylpropyl, 1-ethyl-2-methylpropyl and 1-ethyl-2-methylpropyl. C 1 -C 6 -alkyl is preferably methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, 1-methylbutyl, 2-methylbutyl, 3 Methylbutyl, neo-pentyl, 1-ethylpropyl and n-hexyl.

Beispielhaft und vorzugsweise steht C1-C6-Alkenyl für Vinyl, Allyl, Isopropenyl und n-But-2-en-1-yl.By way of example and preferably, C 1 -C 6 -alkenyl is vinyl, allyl, isopropenyl and n-but-2-en-1-yl.

C1-C6-Alkoxy steht beispielsweise für Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, iso-Propoxy, n-Butoxy, sec.-Butoxy und tert.-Butoxy, n-Pentoxy, 1-Methylbutoxy, 2-Methylbutoxy, 3-Methylbutoxy, neo-Pentoxy, 1-Ethylpropoxy und n-Hexoxy.C 1 -C 6 -alkoxy is, for example, methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, sec-butoxy and tert-butoxy, n-pentoxy, 1-methylbutoxy, 2-methylbutoxy, 3 Methylbutoxy, neo-pentoxy, 1-ethylpropoxy and n-hexoxy.

C6-C24-Aryl steht im Rahmen der Erfindung für einen mono-, bi- oder trizyklischen carbozyklischen aromatischen Rest mit vorzugsweise 6 bis 24 aromatischen Kohlenstoffatomen. Weiterhin können die carbozyklischen aromatischen Reste mit bis zu fünf gleichen oder verschiedenen Substituenten pro Zyklus substituiert sein, ausgewählt aus der Gruppe C1-C6-Alkyl, C7-C15-Arylalkyl, C6-C24-Aryl, C1-C8-Mono- und Dialkylamino, Nitro, Cyano oder 3- bis 7-gliedriger gesättigter oder teilweise ungesättigter Heterozyklus. Beispielhaft und bevorzugt steht Aryl für Biphenyl, Phenyl, Naphthyl, Phenanthrenyl, Anthracenyl, Acetnaphtylen, Fluorenyl, o-, m-, p-Tolyl, o-, m-, p-Xylol, o-, m-, p-Trimethylphenyl oder Mesityl.C 6 -C 24 -aryl represents in the context of the invention a monocyclic, bicyclic or tricyclic carbocyclic aromatic radical having preferably 6 to 24 aromatic carbon atoms. Furthermore, the carbocyclic aromatic radicals may be substituted with up to five identical or different substituents per cycle, selected from the group consisting of C 1 -C 6 -alkyl, C 7 -C 15 -arylalkyl, C 6 -C 24 -aryl, C 1 - C 8 mono- and dialkylamino, nitro, cyano or 3- to 7-membered saturated or partially unsaturated heterocycle. By way of example and preferably, aryl is biphenyl, phenyl, naphthyl, phenanthrenyl, anthracenyl, acetonaphthylene, fluorenyl, o-, m-, p-tolyl, o-, m-, p-xylene, o-, m-, p-trimethylphenyl or mesityl.

C7-C15-Arylalkyl bedeutet jeweils unabhängig voneinander einen geradkettigen, zyklischen, oder verzweigten Alkyl-Rest nach vorstehender Definition, der einfach, mehrfach oder vollständig durch Aryl-Reste gemäß vorstehender Definition substituiert sein kann. Ein Beispiel für Arylalkyl ist Benzyl.C 7 -C 15 -Arylalkyl is in each case independently of one another a straight-chain, cyclic or branched alkyl radical as defined above, which may be monosubstituted, polysubstituted or completely substituted by aryl radicals as defined above. An example of arylalkyl is benzyl.

C1-C6-Perhalogenalkyl stellt einen vollständig durch Halogenatome substituierten C1-C6-Alkylrest dar. Bevorzugt steht C1-C6-Perhalogenalkyl für ein C1-C6-Perfluoralkyl. Beispielhaft und vorzugsweise steht C1-C6-Perhalogenalkyl für Trifluormethyl, Trichlormethyl, Tribrommethyl, Pentafluorethyl, Heptafluorpropyl, cylco-Nonafluorpentyl, cyclo-Nonachlorcylcopentyl, Heptafluorisopropyl und Nonafluorbutyl. Bevorzugt steht C1-C6-Perfluoralkyl für Difluormethyl, Trifluormethyl, Trichlormethyl, Tribrommethyl, Pentafluorehtyl, Heptafluorisopropyl und Nonafluorbutyl.C 1 -C 6 perhaloalkyl provides a fully substituted by halogen atoms C represents 1 -C 6 alkyl. Preferred is C 1 -C 6 perhaloalkyl a C 1 -C 6 perfluoroalkyl. By way of example and preferably, C 1 -C 6 -perhaloalkyl is trifluoromethyl, trichloromethyl, tribromomethyl, pentafluoroethyl, heptafluoropropyl, cylco- Nonafluoropentyl, cyclo-nonachlorocyclopentyl, heptafluoroisopropyl and nonafluorobutyl. C 1 -C 6 perfluoroalkyl is preferably difluoromethyl, trifluoromethyl, trichloromethyl, tribromomethyl, pentafluoroethyl, heptafluoroisopropyl and nonafluorobutyl.

Schritt a) des erfindungsgemäßen Verfahrens zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) kann in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt werden. Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens eignen sich bevorzugt polare, aprotische Lösungsmittel. Vorzugsweise können als polare, aprotische Lösungsmittel Ester wie beispielsweise Ethylacetat, Butylacetat, Dimethylcarbonat, Propylencarbonat oder Ethylendicarbonat, Amide wie beispielsweise Dimethylformamid, Diethylformamid, N-Methylpyrrolidon, Dimethylacetamid oder Sulfoxide, wie z. B. Dimethylsulfoxid oder Sulfone, wie z. B. Sulfolan oder Nitrile wie beispielsweise Acetonitril, Isobutyronitril oder Propionitril oder Gemische dieser Lösungsmittel eingesetzt werden. Besonders bevorzugt werden Dimethylformamid, Diethylformamid, N-Methylpyrrolidon, Mesitylen, Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid, Sulfolan, Acetonitril und Propylencarbonat oder Gemische dieser Lösungsmittel eingesetzt.Step a) of the process according to the invention for the preparation of the compounds of the formula (I) can be carried out in the presence of a solvent. Polar, aprotic solvents are preferred for carrying out the process according to the invention. As polar, aprotic solvents, preference may be given to esters such as, for example, ethyl acetate, butyl acetate, dimethyl carbonate, propylene carbonate or ethylene dicarbonate, amides such as, for example, dimethylformamide, diethylformamide, N-methylpyrrolidone, dimethylacetamide or sulphoxides, such as e.g. For example, dimethyl sulfoxide or sulfones, such as. As sulfolane or nitriles such as acetonitrile, isobutyronitrile or propionitrile or mixtures of these solvents can be used. Dimethylformamide, diethylformamide, N-methylpyrrolidone, mesitylene, dimethylacetamide, dimethyl sulfoxide, sulfolane, acetonitrile and propylene carbonate or mixtures of these solvents are particularly preferably used.

Basen im Sinne der Erfindung zur Durchführung des Schrittes a) des erfindungsgemäßen Verfahrens stellen z. B. Erdalkali- oder Alkalimetallcarbonate, -hydrogenphosphate, -phosphate wie beispielsweise Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumphosphat, Kaliumphosphat, Natriumhydrogenphosphat, Kaliumhydrogenphosphat, sowie tertiäre Amine, wie Trimethylamin, Triethylamin, Tributylamin, Di-isopropylethylamin, Tripentylamin, Trihexylamin, Trioctylamin, N,N-Dimethylanilin, Piperidin, N-Methylpiperidin, N,N-Dimethylaminopyridin sowie Imidazol, 1,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan (DABCO), 1,5-Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en (DBN), 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU), 1,1,3,3-Tetramethylguanidin (TMG), 7-Methyl-1,5,7-triazabicyclo[4.4.0]dec-5-en (MTBD) und 2,8,9-Triisopropyl-2,5,8,9-tetraaza-1-phosphabicyclo[3.3.3]undecan (TTPU) oder Mischungen dieser Basen dar. Bevorzugt ist der Einsatz von bi- oder trizyklischern Basen, Trialkylaminen, anorganischen Carbonaten, Hydrogencarbonaten, Hydrogenphosphaten oder Phosphaten. Besonders bevorzugt werden als Base 1,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan (DABCO), 1,5-Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en (DBN), 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU), Triethylamin, Trimethylamin, Tributylamin, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumphosphat oder Kaliumphosphat eingesetzt. Ganz besonders bevorzugt wird als Base Kaliumcarbonat eingesetzt.Bases according to the invention for carrying out step a) of the method according to the invention provide, for. B. alkaline earth or alkali metal carbonates, hydrogenphosphates, phosphates such as sodium carbonate, potassium carbonate, sodium phosphate, potassium phosphate, sodium hydrogen phosphate, potassium hydrogen phosphate, and tertiary amines such as trimethylamine, triethylamine, tributylamine, di-isopropylethylamine, tripentylamine, trihexylamine, trioctylamine, N, N Dimethylaniline, piperidine, N-methylpiperidine, N, N-dimethylaminopyridine and imidazole, 1,4-diazabicyclo [2.2.2] octane (DABCO), 1,5-diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene (DBN) , 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (DBU), 1,1,3,3-tetramethylguanidine (TMG), 7-methyl-1,5,7-triazabicyclo [4.4.0] dec 5-ene (MTBD) and 2,8,9-triisopropyl-2,5,8,9-tetraaza-1-phosphabicyclo [3.3.3] undecane (TTPU) or mixtures of these bases. Preferably, the use of bi or tricyclic bases, trialkylamines, inorganic carbonates, bicarbonates, hydrogen phosphates or phosphates. Particularly preferred as the base are 1,4-diazabicyclo [2.2.2] octane (DABCO), 1,5-diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene (DBN), 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec -7-ene (DBU), triethylamine, trimethylamine, tributylamine, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium phosphate or potassium phosphate. Very particular preference is given to using potassium carbonate as the base.

Schritt a) des erfindungsgemäßen Verfahrens kann ebenfalls in Gegenwart von Phasentransferkatalysatoren durchgeführt werden.Step a) of the process according to the invention can likewise be carried out in the presence of phase transfer catalysts.

Als Phasentransferkatalysatoren kommen beispielsweise und vorzugsweise Ammoniumsalze, quartäre Phosphoniumsalze und quartärisierte Guanidiniumsalze in Frage. Besonders bevorzugt seien hier genannt Tetramethylammoniumchlorid, Tetramethylammoniumbromid, Tetraethylammoniumchlorid, Tetraethylammoniumbromid, Tetrabutylammoniumchlorid, Tetrabutylammoniumbromid, Octyltriethylammoniumchlorid, Octyltriethylammoniumbromid, Tetraphenylphosphoniumchlorid, Triethylbenzylamoniumchlorid, Tetraphenylphosphoniumbromid, Hexamethylguanidiumchlorid, Hexamethylguanidiumbromid, (N,N-Dimethylimidazolidino)-tetramethylguanidinium-chlorid, 1-Ethyl-3-methylimidazolium-trifluormethansulfonat und/oder 1-Ethyl-3-methylimidazolium-tetrafluorborat oder Gemische solcher Verbindungen eingesetzt. Besonders bevorzugt werden als Katalysatoren (N,N-Dimethylimidazolidino)-tetramethylguanidiniumchlorid, 1-Ethyl-3-methylimidazolium-trifluormethansulfonat, 1-Ethyl-3-methylimidazolium-tetrafluorborat, Tetraphenylphosphoniumbromid oder Triethylbenzylamoniumchlorid oder Gemische dieser Verbindungen eingesetzt.Suitable phase transfer catalysts are, for example and preferably, ammonium salts, quaternary phosphonium salts and quaternized guanidinium salts. Particularly preferred may be mentioned here tetramethylammonium chloride, tetramethylammonium bromide, tetraethylammonium chloride, tetraethylammonium bromide, tetrabutylammonium chloride, tetrabutylammonium bromide, Octyltriethylammoniumchlorid, Octyltriethylammoniumbromid, tetraphenylphosphonium chloride, Triethylbenzylamoniumchlorid, tetraphenylphosphonium bromide, Hexamethylguanidiumchlorid, Hexamethylguanidiumbromid, (N, N-dimethylimidazolidino) -tetramethylguanidinium chloride, 1-ethyl-3-methylimidazolium trifluoromethanesulfonate and / or 1-ethyl-3-methylimidazolium tetrafluoroborate or mixtures of such compounds. Particular preference is given to using as catalysts (N, N-dimethylimidazolidino) tetramethylguanidinium chloride, 1-ethyl-3-methylimidazolium trifluoromethanesulfonate, 1-ethyl-3-methylimidazolium tetrafluoroborate, tetraphenylphosphonium bromide or triethylbenzylammonium chloride or mixtures of these compounds.

Schritt a) des erfindungsgemäßen Verfahrens zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) wird beispielsweise bei Temperaturen zwischen 0°C und 200°C, bevorzugt bei Temperaturen zwischen 50°C und 150°C, besonders bevorzugt bei Temperaturen zwischen 60°C und 110°C durchgeführt.Step a) of the process according to the invention for the preparation of the compounds of the formula (I) is, for example, at temperatures between 0 ° C and 200 ° C, preferably at temperatures between 50 ° C and 150 ° C, more preferably at temperatures between 60 ° C and 110 ° C performed.

Das erfindungsgemäße Verfahren wird in der Regel bei Normaldruck durchgeführt. Im Allgemeinen kann das Verfahren bei jedem beliebigen Druck durchgeführt werden.The inventive method is usually carried out at atmospheric pressure. In general, the process can be performed at any pressure.

Schritt a) des erfindungsgemäßen Verfahrens wird im Allgemeinen unter inerten Bedingungen in Gegenwart eines Schutzgases durchgeführt. Als Schutzgase können beispielsweise Stickstoff oder Argon verwendet werden.Step a) of the process according to the invention is generally carried out under inert conditions in the presence of a protective gas. As protective gases, for example, nitrogen or argon can be used.

Das Stoffmengenverhältnis der Verbindungen der Formel (IV) zu den Basen liegt beispielsweise zwischen 0,1 und 5, bevorzugt zwischen 0,5 und 3, besonders bevorzugt zwischen 0,5 und 1,5.The molar ratio of the compounds of the formula (IV) to the bases is, for example, between 0.1 and 5, preferably between 0.5 and 3, particularly preferably between 0.5 and 1.5.

Schritt b) des erfindungsgemäßen Verfahrens kann in Gegenwart einer Base oder einer Säure durchgeführt werden. Bevorzugt wird Schritt b) des erfindungsgemäßen Verfahrens in Gegenwart einer Säure durchgeführt. Step b) of the process according to the invention can be carried out in the presence of a base or an acid. Preferably, step b) of the process according to the invention is carried out in the presence of an acid.

Basen im Sinne der Erfindung die im Schritt b) des erfindungsgemäßen Verfahren eingesetzt werden können sind z. B Erdalkali- oder Alkalimetallcarbonate, -hydroxide, -hydrogenphosphate, -phosphate oder tertiäre Amine. Säuren im Sinne der Erfindung stellen z. B. Schwefelsäure, Salpetersäure, Halogenwasserstoffsäuren wie Chlorwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäuren wie Orthophosphorsäure, Sulfaminsäure, ferner organische Säuren, insbesondere aliphatische, alicyclische, aromatische oder heterocyclische ein- oder mehrbasige Carbon-, Sulfon- oder Schwefelsäuren, z. B. Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Pivalinsäure, Diethylessigsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Pimelinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Milchsäure, Weinsäure, Apfelsäure, Citronensäsure, Gluconsäure, Ascorbinsäure, Nicotinsäure, Isonicotinsäure, Methan- oder Ethansulfonsäure, Ethandisulfonsäure, 2-Hydroxyethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Naphthalin-mono- und Disulfonsäuren oder Laurylschwefelsäure dar. Bevorzugt werden als Säuren Halogenwasserstoffsäuren, wie z. B. HCl oder HBr eingesetzt. Ganz besonders bevorzugt wird HCl als Säure im erfindungsgemäßen Verfahren eingesetzt.Bases according to the invention which can be used in step b) of the process according to the invention are, for. B alkaline earth or alkali metal carbonates, hydroxides, hydrogen phosphates, phosphates or tertiary amines. Acids in the context of the invention provide z. As sulfuric acid, nitric acid, hydrohalic acids such as hydrochloric or hydrobromic acid, phosphoric acids such as orthophosphoric acid, sulfamic acid, and also organic acids, especially aliphatic, alicyclic, aromatic or heterocyclic mono- or polybasic carboxylic, sulfonic or sulfuric acids, eg. For example, formic acid, acetic acid, propionic acid, pivalic acid, diethylacetic acid, malonic acid, succinic acid, pimelic acid, fumaric acid, maleic acid, lactic acid, tartaric acid, malic acid, citric acid, gluconic acid, ascorbic acid, nicotinic acid, isonicotinic acid, methane or ethanesulfonic acid, ethanedisulfonic acid, 2-hydroxyethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid , p-toluenesulfonic acid, naphthalene mono- and disulfonic acids or lauryl sulfuric acid. Preferred acids are hydrohalic acids, such as. As HCl or HBr used. Very particular preference is given to using HCl as acid in the process according to the invention.

Die Verbindungen der Formel (I) liegen nach ihrer Herstellung aus den Verbindungen der Formel (V) bevorzugt in Form ihrer Salze vor.After their preparation, the compounds of the formula (I) are preferably in the form of their salts of the compounds of the formula (V).

Salze der Verbindungen der Formel (I) sind vorzugsweise Sulfate, Hydrogensulfate, Nitrate, Hydrochloride, Hydrobromide, Hydrofluoride, Hydrobromide, Phosphate, Hydrogenphosphate, Salze organischer Säuren wie z. B. aliphatische, alicyclische, aromatische oder heterocyclische ein- oder mehrbasige Carboxylate, z. B. Formiate, Acetate, Propionate, Pivalate, Diethylacetate, Citrate, Tartrate, Gluconate oder z. B. Sulfonate wie z. B. Methansulfonat (Mesylat), Ethansulfonat, Propansulfonat, Tosylate, Halogensulfonate, wie z. B. Triflat. Besonders bevorzugt sind die Salze der Verbindungen der Formel (I) Hydrochloride, Hydrobromide, Hydrofluoride oder Hydrobromide. Ganz besonders bevorzugt sind die Salze der Verbindungen der Formel (I) Hydrochloride.Salts of the compounds of formula (I) are preferably sulfates, hydrogen sulfates, nitrates, hydrochlorides, hydrobromides, hydrofluorides, hydrobromides, phosphates, hydrogen phosphates, salts of organic acids such. As aliphatic, alicyclic, aromatic or heterocyclic mono- or polybasic carboxylates, for. As formates, acetates, propionates, pivalates, diethyl acetates, citrates, tartrates, gluconates or z. B. sulfonates such as. As methanesulfonate (mesylate), ethanesulfonate, propanesulfonate, tosylates, halosulfonates, such as. B. triflate. The salts of the compounds of the formula (I) are particularly preferably hydrochlorides, hydrobromides, hydrofluorides or hydrobromides. The salts of the compounds of the formula (I) are very particularly preferably hydrochlorides.

In Schritt b) des erfindungsgemäßen Verfahrens wird die Säure oder die Base zu den Verbindungen der Formel (V) in einem Stoffmengenverhältnis von 100:1 bis 1:1, bevorzugt 20:1 bis 1:1 eingesetzt.In step b) of the process according to the invention, the acid or the base is added to the compounds of the formula (V) in a molar ratio of 100: 1 to 1: 1, preferably 20: 1 to 1: 1.

Schritt b) des erfindungsgemäßen Verfahrens kann in Anwesenheit oder Abwesenheit eines Lösungsmittels oder in Substrat durchgeführt werden. Bevorzugt wird die Säure oder die Base als Lösungsmittel und gleichzeitig als Reagenz eingesetzt. Daher wird die Säure oder die Base in der Regel im Überschuss eingesetzt. Als Lösungsmittel in Schritt b) des erfindungsgemäßen Verfahrens können zudem organische, aliphatische, alicyklische oder aromatische inerte Lösungsmittel, wie z. B. Amide oder Ether eingesetzt werden.Step b) of the process according to the invention can be carried out in the presence or absence of a solvent or in substrate. The acid or the base is preferably used as solvent and at the same time as reagent. Therefore, the acid or the base is usually used in excess. As a solvent in step b) of the process according to the invention can also be organic, aliphatic, alicyclic or aromatic inert solvents, such as. As amides or ethers are used.

Schritt b) des erfindungsgemäßen Verfahrens erfolgt in der Regel bei Temperaturen bei denen das Lösungsmittel siedet.Step b) of the process according to the invention is generally carried out at temperatures at which the solvent boils.

Die Verbindungen der Formel (I) sind Zwitterionen. Entsprechende Ausführungsformen sind daher ebenfalls von der Erfindung umfasst. Salze der Verbindungen der Formel (I) können nach dem Fachmann bekannten Verfahren z. B. mittels Titration mit Basen oder Säuren bis zum isoelektrischen Punkt in die Verbindungen der Formel (I) überführt werden.The compounds of formula (I) are zwitterions. Corresponding embodiments are therefore likewise encompassed by the invention. Salts of the compounds of the formula (I) can be prepared by methods known to the person skilled in the art, for. B. by titration with bases or acids to the isoelectric point in the compounds of formula (I) are converted.

Die in den erfindungsgemäßen Verfahren verwendeten Einsatzstoffe und Edukte sind entweder nach dem Fachmann bekannten Verfahren herstellbar oder sind gewerblich erhältlich.The starting materials and starting materials used in the process according to the invention can either be prepared by processes known to the person skilled in the art or are commercially available.

Bevorzugt ist von der Erfindung ein Verfahren umfasst, bei dem 2-Fluormalonsäuredialkylester mit einem N-(2-Halogenethyl)phthalimid zu N-(2-(2-Fluormalonsäuredialkylester)phthalimid, in Gegenwart einer Base, insbesondere Kaliumcarbonat, umgesetzt wird und das entstandene N-(2-(2-Fluormalonsäuredialkylester)phthalimid mit einer Säure, insbesondere HCl, zu 4-Amino-2-fluorbuttersäure und/oder deren Salzen, insbesondere dem Hydrochlorid, umgesetzt wird.The invention preferably comprises a process in which 2-fluoromalonic acid dialkyl ester is reacted with an N- (2-haloethyl) phthalimide to give N- (2- (2-fluoromalonate) dialkyl phthalimide in the presence of a base, in particular potassium carbonate, and the resulting product N- (2- (2-Fluormalonsäuredialkylester) phthalimide with an acid, especially HCl, to 4-amino-2-fluorobutyric acid and / or their salts, in particular the hydrochloride, is reacted.

Vorzugsweise erfolgt die Herstellung der Verbindungen der Formel (I) gemäß Schritt a) des erfindungsgemäßen Verfahrens so, dass zunächst die Base, gegebenenfalls das Lösungsmittel und die Verbindungen der Formel (II) unter Schutzgas vorgelegt werden. Dann werden die Verbindungen der Formel (IV), vorzugsweise dosiert, hinzugegeben. Die Mischung wird erwärmt. Das Ende der Reaktion kann z. B. gaschromatographisch bestimmt werden. Die Aufarbeitung der Verbindungen der Formel (V) erfolgt z. B. mittels Extraktion und/oder Kristallisation.The compounds of the formula (I) are preferably prepared in step a) of the process according to the invention in such a way that initially the base, if appropriate the solvent and the compounds of the formula (II) are initially introduced under protective gas. Then the compounds of formula (IV), preferably dosed, are added. The mixture is heated. The end of the reaction can z. B. be determined by gas chromatography. The workup of the compounds of formula (V) is carried out z. B. by extraction and / or crystallization.

Die Verbindungen der Formel (V) gemäß Schritt b) des erfindungsgemäßen Verfahrens werden dann in der Säure gelöst oder suspendiert. Danach wird bis zum Sieden erhitzt. Das Ende der Reaktion kann z. B. gaschromatographisch bestimmt werden. Die Aufarbeitung der Verbindungen der Formel (I) kann z. B. mittels Extraktion und/oder Kristallisation erfolgen. Da die Verbindungen der Formel (I) gemäß Schritt b) des erfindungsgemäßen Verfahrens bevorzugt in der Salzform vorliegen, werden bevorzugt die. Salze der Verbindungen der Formel (I) nicht weiter aufgereinigt, sondern durch Titration in die Verbindungen der Formel (I) überführt. The compounds of the formula (V) according to step b) of the process according to the invention are then dissolved or suspended in the acid. Then it is heated to boiling. The end of the reaction can z. B. be determined by gas chromatography. The workup of the compounds of formula (I) may, for. B. by extraction and / or crystallization. Since the compounds of the formula (I) according to step b) of the process according to the invention are preferably in the salt form, preference is given to. Salts of the compounds of formula (I) not further purified, but converted by titration into the compounds of formula (I).

Die Verbindungen der Formel (I) liegen zudem in Form von Gemischen ihrer Stereoisomeren vor. Diese Stereoisomere können nach dem Fachmann bekannten Verfahren, wie z. B. durch Trennung mittels chiraler Säulenchromatographie oder durch Kristallisation mittels optisch aktiver Reagenzien aufgetrennt werden. Daher ist von der Erfindung ebenfalls ein Verfahren umfasst indem die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Amino-2-fluorcarbonsäuren in einem weiteren Schritt in ihre Enantiomeren, insbesondere in (S)-4-Amino-2-fluorbuttersäure oder (R)-4-Amino-2-fluorbuttersäure, aufgetrennt werden.The compounds of the formula (I) are also present in the form of mixtures of their stereoisomers. These stereoisomers can be prepared by methods known in the art, such as. B. be separated by separation by means of chiral column chromatography or by crystallization by means of optically active reagents. Therefore, the invention likewise encompasses a process in which the amino-2-fluorocarboxylic acids prepared by the process according to the invention are converted into their enantiomers in a further step, in particular in (S) -4-amino-2-fluorobutyric acid or (R) -4-amino 2-fluorobutyric acid.

Mit Hilfe des erfindungsgemäßen Verfahrens können die Verbindungen der Formel (I) und deren Salze in hohen Ausbeuten und ökonomisch in technischen Prozessen hergestellt werden.With the aid of the process according to the invention, the compounds of the formula (I) and salts thereof can be prepared in high yields and economically in industrial processes.

Die folgenden Beispiele dienen der beispielhaften Erläuterung der Erfindung und sind nicht als Beschränkung aufzufassen.The following examples serve to exemplify the invention and are not to be considered as limiting.

BeispieleExamples

1. Herstellung von N-(2-(2-Fluormalonsäurediethylester)phthalimid1. Preparation of N- (2- (2-fluoromalonic acid diethyl) phthalimide

In einem Mehrhalskolben mit KPG-Rührer und Tropftrichter wurde unter Stickstoffatmosphäre Kaliumcarbonat (96 g, 1,6 Äq.) in 250 ml DMA vorgelegt und bei Raumtemperatur 2-Fluormalonsäurediethylester (77 g, 0,43 mol) zugetropft. Zu dem Reaktionsgemisch wurde eine Lösung aus N-(2-Bromethyl)phthalimid (120 g, 1,1 Äq.) in 250 ml DMA zudosiert und 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde auf 80°C erhitzt und über Nacht bis zum vollständigen Umsatz gerührt. Der Ansatz wurde auf 11 Wasser gegeben, die org. Phase abgetrennt und die wässrige Phase dreimal mit 250 ml MTBE extrahiert. Die vereinten org. Phasen wurden zweimal mit 500 ml Wasser und einmal mit 300 ml ges. NaCl-Lösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und eingeengt. Die Rohware wurde mit 300 ml n-Hexan versetzt und im Kühlschrank auskristallisieren gelassen. Das Kristallisat wurde abgesaugt, mit kaltem n-Hexan gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhielt 119 g (0,34 mol, 99,6%ig lt. GC) eines hellgelben Feststoffs, das einer Ausbeute von 79% d. Th. entspricht.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 7.87-7.82 (m, 4H), 4.18 (q, 4H, J = 7.1 Hz), 3.70 (t, 2H, J = 7.1 Hz), 2.56 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 1.19 (t, 6H, J = 7.1 Hz).In a multi-necked flask with KPG stirrer and dropping funnel, potassium carbonate (96 g, 1.6 eq.) In 250 ml of DMA was introduced under a nitrogen atmosphere and 2-fluoromalonate diethyl ester (77 g, 0.43 mol) was added dropwise at room temperature. To the reaction mixture was added a solution of N- (2-bromoethyl) phthalimide (120 g, 1.1 eq.) In 250 ml of DMA and stirred for 1 h at room temperature. It was then heated to 80 ° C and stirred overnight to complete conversion. The batch was added to 11 water org. Phase separated and the aqueous phase extracted three times with 250 ml of MTBE. The united org. Phases were washed twice with 500 ml of water and once with 300 ml of sat. NaCl solution, dried over MgSO 4 and concentrated. The crude product was mixed with 300 ml of n-hexane and allowed to crystallize out in the refrigerator. The crystals were filtered off, washed with cold n-hexane and dried in vacuo. This gave 119 g (0.34 mol, 99.6% by GC) of a light yellow solid, which gave a yield of 79% d. Th. Corresponds.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 7.87-7.82 (m, 4H), 4.18 (q, 4H, J = 7.1 Hz), 3.70 (t, 2H, J = 7.1 Hz ), 2.56 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 1.19 (t, 6H, J = 7.1 Hz).

2. Herstellung von 4-Amino-2-fluorbuttersäure Hydrochlorid2. Preparation of 4-amino-2-fluorobutyric acid hydrochloride

In einem Mehrhalskolben mit KPG-Rührer wurde unter Stickstoff das N-(2-(2-Fluormalonsäurediethylester)phthalimid (205 g, 0,58 mol) in 1,5 L 6N HCl (17 Äq.) vorgelegt, zum Sieden erhitzt und über Nacht refluxiert. Nach dem Abkühlen wurde der ausgefallene Feststoff abgesaugt (Phthalsäure) und verworfen. Das Filtrat wurde zweimal mit Methyl tert.-Butylether (MTBE) gewaschen und die wässrige Phase anschließend eingeengt. Die bräunliche Rohware des Hydrochlorids (99 g) wurde so weiter umgesetzt.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 13,51 (s, 1H), 8.22 (s, 3H), 5.18 (ddd, 1H, J = 3.8, 8.5, 48.5 Hz), 2.89 (d, 2H, J = 26.0 Hz), 2.29-2.02 (m, 2H).In a multi-necked flask with KPG stirrer under nitrogen N- (2- (2-Fluormalonsäurediethylester) phthalimide (205 g, 0.58 mol) in 1.5 L 6N HCl (17 eq.) Was introduced, heated to boiling and over After cooling, the precipitated solid was filtered off with suction (phthalic acid) and discarded, the filtrate was washed twice with methyl tert-butyl ether (MTBE), and the aqueous phase was concentrated, leaving the brownish crude of the hydrochloride (99 g) to continue implemented.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 13.51 (s, 1H), 8.22 (s, 3H), 5.18 (ddd, 1H, J = 3.8, 8.5, 48.5 Hz) , 2.89 (d, 2H, J = 26.0 Hz), 2.29-2.02 (m, 2H).

3. Herstellung von 4-Amino-2-fluorbuttersäure3. Preparation of 4-amino-2-fluorobutyric acid

In einem Becherglas mit Magnetrührer, Innenthermometer und pH-Elektrode wurden 95 g der Rohware des Hydrochlorids vorgelegt, mit 120 ml Wasser bei 50°C versetzt und warm von unlöslichen Bestandteilen abfiltriert. Es wurde mit 30 ml warmen Wasser nachgewaschen und die orange wässr. Lösung (pH 0,7) tropfenweise mit 45%iger NaOH unter Kühlung bis zum isoelektrischen Punkt von 5,8 neutralisiert. Die wässrige Phase wurde mit 680 ml Ethanol versetzt und zur Kristallisation über Nacht in den Kühlschrank gestellt. Der anfallende Feststoff wurde abgesaugt, mit 100 ml Ethanol digeriert, scharf abgesaugt und über P2O5 getrocknet. Man erhielt 51 g farblose Kristalle (0,42 mol, 99%ig lt. 1H-NMR in D2O). Aus einer zweiten Kristallisation konnten weiter 15 g (0,13 rot, 98%ig) an reiner DL-4-Amino-2-fluorbuttersäure erhalten werden, so dass insgesamt eine Ausbeute von 94% d. Th. ausgehend von N-(2-(2-Fluormalonsäurediethylester)phthalimid erzielt wurde.
1H-NMR (400 MHz, D2O): δ [ppm] = 5.02 (ddd, 1H, J = 3.9, 7.5, 50.5 Hz), 3.29-3.17 (m, 2H), 2.42-2.17 (m, 2H).In a beaker with magnetic stirrer, internal thermometer and pH electrode, 95 g of the crude product of the hydrochloride were placed, mixed with 120 ml of water at 50 ° C and filtered warm from insoluble constituents. It was washed with 30 ml of warm water and the orange aq. Solution (pH 0.7) was dropwise neutralized with 45% NaOH with cooling to the isoelectric point of 5.8. The aqueous phase was mixed with 680 ml of ethanol and placed in the refrigerator for crystallization overnight. The resulting solid was filtered off with suction, digested with 100 ml of ethanol, filtered off with suction and dried over P 2 O 5 . This gave 51 g of colorless crystals (0.42 mol, 99% pure by 1 H NMR in D 2 O). From a second crystallization, a further 15 g (0.13% red, 98%) of pure DL-4-amino-2-fluorobutyric acid were obtained, so that a total yield of 94% d. Th. Was obtained starting from N- (2- (2-Fluormalonsäurediethylester) phthalimide.
1 H-NMR (400 MHz, D 2 O): δ [ppm] = 5.02 (ddd, 1H, J = 3.9, 7.5, 50.5 Hz), 3.29-3.17 (m, 2H), 2.42-2.17 (m, 2H ).

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Zitierte PatentliteraturCited patent literature

  • JP 48052721 [0007] JP 48052721 [0007]

Zitierte Nicht-PatentliteraturCited non-patent literature

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  • Canadian Journal of Chemistry, 1965, 43, 3466–3468 [0003] Canadian Journal of Chemistry, 1965, 43, 3466-3468 [0003]
  • Journal of Antibiotics, 1990, 43, 858–872 [0005] Journal of Antibiotics, 1990, 43, 858-872 [0005]

Claims (10)

Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) und deren Salze, HOOC-(CHF)-(CH2)-(CHR1)n-NH2 (I) wobei R1 für C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C6-C24-Aryl, C7-C15-Arylalkyl, C5-C15-Cycloalkyl, Heteroaryl, Hydroxy oder Wässerstoff steht und n eine beliebige, positive, ganze Zahl einschließlich der Null darstellt, dadurch gekennzeichnet, dass in einem Schritt a) Verbindungen der Formel (II) X-(CH2)-(CHR1)n-W (II) worin R1 und n die vorgenannte Bedeutung besitzen und X = Cl, Br, I, -NCO, -SCN, -NCS, -CN oder -OSO2-R2 mit R2 = C1-C6-Alkyl, C1-C6-Perhalogenalkyl, C7-C15-Arylalkyl, C6-C24-Aryl, -(C1-C6-Alkyl)-(C1-C6-Alkoxy)p mit p = 1, 2 oder 3 oder -(C6-C24-Aryl)-(C1-C6-Alkoxy)q mit q = 1, 2 oder 3 oder -(C6-C24-Aryl)-(Halogen)r mit r = 1, 2, oder 3 und Halogen = F, Cl oder Br und W = -NR5R6 wobei R5 und R6 gleich oder verschieden sein können und für C1-C6-Acyl, C1-C6-Alkoxycarbonyl oder Wasserstoff stehen und R5 und R6 nicht gleichzeitig für Wasserstoff stehen oder R5 und R6 bilden zusammen -(COO)-(C1-C6-Alkyl)-(COO)-, -(CO)-(C1-C6-Alkyl)-(CO)- oder -(COO)-(C1-C6-Alkyl)-(CO)- oder W steht für Reste der folgenden Formel (III)
Figure 00140001
worin R7 = Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Cycloalkenyl, Alkoxy, Alkynyl, Alkoxycarbonyl, Alkoxycarbonylamino, Alkylthio, Amino, Aryl, Arylalkyl, Acyl, Carbamat, Carboxyl, Diaklylamino, Halogen, Halogenalkyl, Haloganalkylen, Halogenalkylthio, 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl, Hydroxy, 3- bis 7-gliedriger gesättigter oder teilweise ungesättigter Heterozyklus, Imino oder Monoalkylamino und m = 0, 1, 2, 3 oder 4 und die Bindung der Formel (III) über das Stickstoffatom des Imids erfolgt, mit Verbindungen der Formel (IV)
Figure 00140002
wobei R8 und R9 gleich oder verschieden sein können und für C1-C6-Alkyl, C6-C24-Aryl, C5-C15-Cycloalkyl, C2-C10-Alkenyl, C5-C15-Cycloalkenyl oder C7-C15-Arylalkyl die gegebenenfalls weiter substituiert sein können durch folgende Gruppen: C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C6-C24-Aryl, C7-C15-Arylalkyl, C1-C6-Acyl, C5-C15-Cycloalkyl, C2-C10-Alkenyl oder C5-C15-Cycloalkenyl, in Gegenwart mindestens einer Base zu Verbindungen der Formel (V)
Figure 00140003
wobei R1, R8, R9, n und W die oben genannte Bedeutung besitzen, umgesetzt werden und in einem Schritt b) die Verbindungen der Formel (V) in Gegenwart mindestens einer Säure oder einer Base zu Verbindungen der Formel (I) umgesetzt werden.Process for the preparation of the compounds of the formula (I) and their salts, HOOC- (CHF) - (CH 2 ) - (CHR 1 ) n -NH 2 (I) wherein R 1 is C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy, C 6 -C 24 aryl, C 7 -C 15 arylalkyl, C 5 -C 15 cycloalkyl, heteroaryl, hydroxy or hydrogen and n represents any positive, integer inclusive of zero, characterized in that in a step a) compounds of the formula (II) X- (CH 2 ) - (CHR 1 ) n -W (II) wherein R 1 and n have the abovementioned meaning and X is Cl, Br, I, -NCO, -SCN, -NCS, -CN or -OSO 2 -R 2 with R 2 = C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 perhaloalkyl, C 7 -C 15 arylalkyl, C 6 -C 24 aryl, - (C 1 -C 6 alkyl) - (C 1 -C 6 alkoxy) p with p = 1, 2 or 3 or - (C 6 -C 24 -aryl) - (C 1 -C 6 -alkoxy) q with q = 1, 2 or 3 or - (C 6 -C 24 -aryl) - (halo) r with r = 1, 2, or 3 and halogen = F, Cl or Br and W = -NR 5 R 6 where R 5 and R 6 may be identical or different and for C 1 -C 6 acyl, C 1 -C 6 alkoxycarbonyl or R 5 and R 6 are not simultaneously hydrogen or R 5 and R 6 together form - (COO) - (C 1 -C 6 alkyl) - (COO) -, - (CO) - (C 1 C 6 alkyl) - (CO) - or - (COO) - (C 1 -C 6 alkyl) - (CO) - or W is radicals of the following formula (III)
Figure 00140001
wherein R 7 = alkyl, cycloalkyl, alkenyl, cycloalkenyl, alkoxy, alkynyl, alkoxycarbonyl, alkoxycarbonylamino, alkylthio, amino, aryl, arylalkyl, acyl, carbamate, carboxyl, diaklylamino, halogen, haloalkyl, Haloganalkylen, haloalkylthio, 5- to 6-membered Heteroaryl, hydroxy, 3- to 7-membered saturated or partially unsaturated heterocycle, imino or monoalkylamino and m = 0, 1, 2, 3 or 4 and the bond of formula (III) via the nitrogen atom of the imide, with compounds of the formula (IV)
Figure 00140002
where R 8 and R 9 may be the same or different and are C 1 -C 6 -alkyl, C 6 -C 24 -aryl, C 5 -C 15 -cycloalkyl, C 2 -C 10 -alkenyl, C 5 -C 15 -Cycloalkenyl or C 7 -C 15 arylalkyl which may optionally be further substituted by the following groups: C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy, C 6 -C 24 aryl, C 7 -C 15 - Arylalkyl, C 1 -C 6 -acyl, C 5 -C 15 -cycloalkyl, C 2 -C 10 -alkenyl or C 5 -C 15 -cycloalkenyl, in the presence of at least one base, to give compounds of the formula (V)
Figure 00140003
wherein R 1 , R 8 , R 9 , n and W have the abovementioned meaning, are reacted and reacted in a step b) the compounds of formula (V) in the presence of at least one acid or a base to compounds of formula (I) become. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass X = Cl, Br oder I ist.A method according to claim 1, characterized in that X = Cl, Br or I. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass R8 oder/und R9 für C1-C6-Alkyl, C6-C24-Aryl, C5-C15-Cycloalkyl, C2-C10-Alkenyl oder C5-C15-Cycloalkenyl steht.A method according to claim 1 or 2, characterized in that R 8 or / and R 9 is C 1 -C 6 -alkyl, C 6 -C 24 -aryl, C 5 -C 15 -cycloalkyl, C 2 -C 10 -alkenyl or C 5 -C 15 cycloalkenyl. Verfahren nach einem oder mehreren Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass W für Reste der allgemeinen Formel (III) steht
Figure 00150001
worin R7 = C1-C6-Alkyl, C6-C24-Aryl, C5-C15-Cycloalkyl, C2-C10-Alkenyl, C5-C15-Cycloalkenyl oder C7-C15-Arylalkyl und m = 0, 1 oder 2 ist.Method according to one or more of claims 1 to 3, characterized in that W stands for radicals of the general formula (III)
Figure 00150001
in which R 7 = C 1 -C 6 -alkyl, C 6 -C 24 -aryl, C 5 -C 15 -cycloalkyl, C 2 -C 10 -alkenyl, C 5 -C 15 -cycloalkenyl or C 7 -C 15 - Arylalkyl and m = 0, 1 or 2. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4 dadurch gekennzeichnet, dass n = 1, 2, 3 oder 4 ist.Method according to one or more of claims 1 to 4, characterized in that n = 1, 2, 3 or 4. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass Schritt a) in Gegenwart eines polaren, aprotischen Lösungsmittels durchgeführt wird.Method according to one or more of claims 1 to 5, characterized in that step a) is carried out in the presence of a polar, aprotic solvent. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 6 dadurch gekennzeichnet, dass die Basen in Schritt a) ausgewählt sind aus der Gruppe anorganischen Carbonate, Hydrogencarbonate, Hydrogenphosphate oder Phosphate.Method according to one or more of claims 1 to 6, characterized in that the bases in step a) are selected from the group of inorganic carbonates, bicarbonates, hydrogen phosphates or phosphates. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass die Lösungsmittel ausgewählt sind aus der Gruppe Ester, Amide, Sulfoxide oder Nitrile.A method according to claim 6, characterized in that the solvents are selected from the group esters, amides, sulfoxides or nitriles. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 8 dadurch gekennzeichnet, dass die Säuren in Schritt b) HCL oder HBr sind.Method according to one or more of claims 1 to 8, characterized in that the acids in step b) are HCL or HBr. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 9 dadurch gekennzeichnet, dass Schritt a) in Gegenwart eines Phasentransferkatalysators durchgeführt wird.Method according to one or more of claims 1 to 9, characterized in that step a) is carried out in the presence of a phase transfer catalyst.
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