DE102010013716A1 - Use of amide compounds in combination with epidermal growth factor receptor inhibitor comprising gefitinib and/or erlotinib for the treatment of cancer e.g. lung cancer, colon cancer, bladder cancer, breast cancer and/or ovarian cancer - Google Patents

Use of amide compounds in combination with epidermal growth factor receptor inhibitor comprising gefitinib and/or erlotinib for the treatment of cancer e.g. lung cancer, colon cancer, bladder cancer, breast cancer and/or ovarian cancer Download PDF

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Abstract

Use of amide compounds (A1) comprising primary amide compounds (I) and/or secondary amide compounds (II) in combination with epidermal growth factor receptor inhibitor comprising gefitinib and/or erlotinib for the treatment of cancer, is claimed. Use of amide compounds (A1) comprising primary amide compounds of formula (A-C(=O)-NH-B1) (I) and/or secondary amide compounds of formula (D1-C(=O)-N(G1)-E1) (II) in combination with epidermal growth factor receptor inhibitor comprising gefitinib and/or erlotinib for the treatment of cancer, is claimed. A : linear or branched 1-10C-alkyl (optionally substituted with one or more halo comprising Cl, Br and/or F), linear or branched 2-10C-alkenyl, phenylsulfanylmethyl, (CH 3) 3C-CH 2-, 2-oxochromen-3-yl, (E)-styryl, 2-thienylmethyl or (hetero)aryl group of formula (a1)-(a8); B1 : 4-[[(E)-3-(2-furyl)prop-2-enoyl]amino]phenyl, 4-(thiophene-2-carbonylcarbamothioylamino)phenyl, 4-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxine-6-carbonylamino)phenyl, 4-(1,3-benzodioxole-5-carbonylamino)phenyl, 4-carbamoylphenyl, carbamoyl, (2-phenoxyacetyl)amino, 5-phenyl-1,2,4-thiadiazol-3-yl, 2-furylmethyl, or (hetero)aryl group of formula (b1)-(b8); either D1 : phenyl, (3-phenyl-2,1-benzoxazole-5-carbonyl)oxymethyl, 2-thienylmethyl or (hetero)aryl group of formula (d1)-(d4); and E1 : linear or branched 1-10C-alkyl or 2-10C-alkenyl, 2-furylmethyl, tetrahydrofuran-2-ylmethyl or heteroaryl group of formula (e1); and G1 : linear or branched 1-10C-alkyl or 2-10C-alkenyl, [5-(2-furyl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl]methyl, (4-oxo-3H-quinazolin-2-yl)methyl, 2-oxo-2-(4-phenyl-6,7-dihydro-4H-thieno[3,2-c]pyridin-5-yl)ethyl, 1,3-benzodioxol-5-ylmethyl or heteroaryl group of formula (g1); or E1+G1+N : 5-7-membered aromatic or non-aromatic heterocycle comprising 4-carboxythiazolidin-3-yl, 2-oxo-3-(6-phenylthieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl)sulfanyl-azepan-1-yl or of formula (eg1); or D1+G1+N : 5-7-membered aromatic or non-aromatic heterocycle comprising 5-nitro-1,3-dioxo-isoindolin-2-yl; R1 : H or linear or branched 1-10C-alkyl and/or 2-10C-alkenyl; R2 : linear or branched 1-10C-alkyl and/or 2-10C-alkenyl; R3 : linear or branched 1-10C-alkyl and/or 1-10C-alkoxy; R4 : H, CF 3and/or halo, preferably Cl, Br or F; and R5 : H and/or linear or branched 1-10C-alkoxy. [Image] [Image] [Image] [Image] ACTIVITY : Cytostatic. MECHANISM OF ACTION : Cytohesin inhibitor.

Description

Die Erfindung betrifft die Verwendung eines primären Amids gemäß der allgemeinen Formel (1) und/oder eines sekundären Amids gemäß der allgemeinen Formel (2) in Kombination mit wenigstens einem Inhibitor des epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptors ausgewählt aus der Gruppe umfassend Gefitinib und/oder Erlotinib zur Behandlung von Krebserkrankungen sowie Arzneimittel enthaltend wenigstens ein primäres Amid gemäß der allgemeinen Formel (1) und/oder wenigstens ein sekundäres Amid gemäß der allgemeinen Formel (2) und wenigstens einen Inhibitor des epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptors ausgewählt aus der Gruppe umfassend Gefitinib und/oder Erlotinib.The invention relates to the use of a primary amide according to the general formula (1) and / or a secondary amide according to the general formula (2) in combination with at least one epidermal growth factor receptor inhibitor selected from the group comprising gefitinib and / or erlotinib Treatment of cancers and medicaments comprising at least one primary amide according to the general formula (1) and / or at least one secondary amide according to the general formula (2) and at least one epidermal growth factor receptor inhibitor selected from the group comprising gefitinib and / or erlotinib ,

Die Behandlung von Krebserkrankungen hat in der Medizin eine große Bedeutung. Krebserkrankungen stehen an zweiter Stelle der Todesursachen-Statistik, wobei Lungenkrebs zu den häufigsten Krebsarten in Europa gehört. Lungenkrebs wird häufig erst entdeckt, wenn eine operative Entfernung nicht mehr möglich ist und hat insgesamt eine schlechte Prognose.The treatment of cancer has a great importance in medicine. Cancer is second only to the cause of death statistics, with lung cancer being one of the most common cancers in Europe. Lung cancer is often only discovered when surgical removal is no longer possible and has a poor overall prognosis.

Es besteht ein weltweiter Bedarf an zusätzlichen, wirksamen Therapiemöglichkeiten. Dies zeigt sich in der großen Anzahl wissenschaftlicher Arbeiten auf dem Gebiet der Krebsforschung und Krebsbekämpfung, sowie der ständigen Bemühung, neue Therapieformen und Medikamente zu entwickeln. Eine neuere Entwicklung der letzten Jahre sind Alternativen zur Chemotherapie, beispielsweise Krebsmedikamente, die den epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor (engl. epidermal growth factor receptor, abgekürzt EGF-Rezeptor oder EGFR) als Angriffspunkt haben. Diese werden auch als EGFR-Blocker oder EGFR-Inhibitoren bezeichnet. Einer der bekanntesten Wirkstoffe dieser Gruppe ist Gefitinib, das unter der Bezeichnung IRESSA® erhältlich ist und insbesondere bei der Behandlung von nicht-kleinzelligem Lungenkrebs, einem Subtyp des Adenokarzinoms, klinischen Nutzen zeigt. Der epidermale Wachstumsfaktor (EGF) und sein Rezeptor (EGFR) spielen in der Steuerung von Vorgängen des Zellwachstums und der Proliferation bei gesunden Zellen sowie bei Krebszellen eine wichtige Rolle. Der EGF-Rezeptor ist ein transmembranes Glykoprotein mit einer intrazellulären Tyrosinkinase, deren Aktivierung bzw. Autophosphorylierung eine Signalkaskade auslöst, die mit einer erhöhten Proliferationsrate der Tumorzelle korreliert und einer schlechteren Prognose der Erkrankungen einhergeht. Gefitinib, ein Anilinchinazolin, hemmt selektiv die zum EGF-Rezeptor gehörende Tyrosinkinase, indem es mit Adenosintriphosphat (ATP) um die Bindung an dieses Enzym konkurriert.There is a worldwide need for additional, effective treatment options. This is reflected in the large number of scientific work in the field of cancer research and cancer control, as well as the constant effort to develop new forms of therapy and drugs. Recent developments in recent years include alternatives to chemotherapy, such as anticancer drugs that target the epidermal growth factor receptor (EGF receptor or EGFR). These are also referred to as EGFR blockers or EGFR inhibitors. One of the most active agents of this group is gefitinib, sold under the name Iressa ® and particularly in the treatment of non-small cell lung cancer, a subtype of adenocarcinoma, clinical benefit shows. Epidermal growth factor (EGF) and its receptor (EGFR) play an important role in the regulation of cell growth and proliferation processes in healthy cells as well as in cancer cells. The EGF receptor is a transmembrane glycoprotein with an intracellular tyrosine kinase whose activation or autophosphorylation triggers a signal cascade, which correlates with an increased proliferation rate of the tumor cell and is accompanied by a poorer prognosis of the diseases. Gefitinib, an aniline quinazoline, selectively inhibits the EGF receptor-associated tyrosine kinase by competing with adenosine triphosphate (ATP) for binding to this enzyme.

Auch wenn diese Krebsmedikamente wirksam sind, so können doch Nebenwirkungen auftreten, insbesondere für die Patienten unangenehme Wirkungen wie Übelkeit, Erbrechen, Diarrhoe und Hautreaktionen. Weiterhin kann sich gegen einen Wirkstoff eine Resistenz ausbilden, die die Wirkung der Substanz abschwächen oder ganz neutralisieren kann.Even though these anticancer drugs are effective, side effects may occur, especially for the patient, unpleasant effects such as nausea, vomiting, diarrhea and skin reactions. Furthermore, a resistance can develop against an active substance which can weaken or completely neutralize the effect of the substance.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es daher, neue Stoffkombinationen aufzufinden, die zur Behandlung von Krebserkrankungen geeignet sind.Object of the present invention was therefore to find new combinations of substances that are suitable for the treatment of cancer.

Diese Aufgabe wird gelöst durch die Verwendung eines primären Amids gemäß der allgemeinen Formel (1) und/oder eines sekundären Amids gemäß der allgemeinen Formel (2) wie nachstehend angegeben

Figure 00020001
worin:
A ist ausgewählt aus der Gruppe umfassend lineares oder verzweigtes C1-C10-Alkyl, lineares oder verzweigtes C2-C10-Alkenyl, lineares oder verzweigtes C1-C10-Alkyl, das mit einem oder mehreren gleichen oder verschiedenen Halogen, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe umfassend Cl, Br und/oder F substituiert ist, und/oder Strukturelemente (A1), (A2), (A3), (A4), (A5), (A6), (A7), (A8), (A9), (A10), (A11), (A12) und/oder (A13) wie nachstehend angegeben:
Figure 00030001
Figure 00040001
B ist ausgewählt aus der Gruppe umfassend Strukturelemente (B1), (B2), (B3), (B4), (B5), (B6), (B7), (B8), (B9), (B10), (B11), (B12), (B13), (B14), (B15), (B16) und/oder (B17) wie nachstehend angegeben:
Figure 00040002
Figure 00050001
Figure 00060001
D ist ausgewählt aus der Gruppe umfassend Strukturelemente (D1), (D2), (D3), (D4), (D5), (D6) und/oder (D7) wie nachstehend angegeben:
Figure 00060002
Figure 00070001
E ist ausgewählt aus der Gruppe umfassend lineares oder verzweigtes C1-C10-Alkyl, lineares oder verzweigtes C2-C10-Alkenyl und/oder Strukturelemente (E1), (E2) und/oder (E3) wie nachstehend angegeben:
Figure 00070002
G ist ausgewählt aus der Gruppe umfassend lineares oder verzweigtes C1-C10-Alkyl, lineares oder verzweigtes C2-C10-Alkenyl und/oder Strukturelemente (G1), (G2), (G3), (G4) und/oder (G5) wie nachstehend angegeben:
Figure 00070003
Figure 00080001
oder
E und G bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- bis 7-gliedrigen aromatischen oder nichtaromatischen Heterozyklus aus ausgewählt aus der Gruppe umfassend Strukturelemente (EG1), (EG2) und/oder (EG3) wie nachstehend angegeben:
Figure 00080002
oder
D und G bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- bis 7-gliedrigen aromatischen oder nichtaromatischen Heterozyklus (DG1) aus wie nachstehend angegeben:
Figure 00090001
R1 ist, gleich oder unabhängig voneinander, ausgewählt aus der Gruppe umfassend Wasserstoff, lineares oder verzweigtes C1-C10-Alkyl und/oder lineares oder verzweigtes C2-C10-Alkenyl;
R2 ist, gleich oder unabhängig voneinander, ausgewählt aus der Gruppe umfassend lineares oder verzweigtes C1-C10-Alkyl und/oder lineares oder verzweigtes C2-C10-Alkenyl;
R3 ist, gleich oder unabhängig voneinander, ausgewählt aus der Gruppe umfassend lineares oder verzweigtes C1-C10-Alkyl und/oder lineares oder verzweigtes C1-C10-Alkoxy;
R4 ist, gleich oder unabhängig voneinander, ausgewählt aus der Gruppe umfassend Wasserstoff, CF3 und/oder Halogen, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe umfassend Cl, Br, F;
R5 ist, gleich oder unabhängig voneinander, ausgewählt aus der Gruppe umfassend Wasserstoff und/oder lineares oder verzweigtes C1-C10-Alkoxy,
in Kombination mit wenigstens einem Inhibitor des epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptors ausgewählt aus der Gruppe umfassend Gefitinib und/oder Erlotinib zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Krebserkrankungen.This object is achieved by the use of a primary amide according to the general formula (1) and / or a secondary amide according to the general formula (2) as indicated below
Figure 00020001
wherein:
A is selected from the group consisting of linear or branched C 1 -C 10 -alkyl, linear or branched C 2 -C 10 -alkenyl, linear or branched C 1 -C 10 -alkyl which may be reacted with one or more identical or different halogens, is preferably selected from the group comprising Cl, Br and / or F is substituted, and / or structural elements (A1), (A2), (A3), (A4), (A5), (A6), (A7), (A8 ), (A9), (A10), (A11), (A12) and / or (A13) as indicated below:
Figure 00030001
Figure 00040001
B is selected from the group comprising structural elements (B1), (B2), (B3), (B4), (B5), (B6), (B7), (B8), (B9), (B10), (B11 ), (B12), (B13), (B14), (B15), (B16) and / or (B17) as indicated below:
Figure 00040002
Figure 00050001
Figure 00060001
D is selected from the group comprising structural elements (D1), (D2), (D3), (D4), (D5), (D6) and / or (D7) as indicated below:
Figure 00060002
Figure 00070001
E is selected from the group consisting of linear or branched C 1 -C 10 -alkyl, linear or branched C 2 -C 10 -alkenyl and / or structural elements (E1), (E2) and / or (E3) as indicated below:
Figure 00070002
G is selected from the group consisting of linear or branched C 1 -C 10 -alkyl, linear or branched C 2 -C 10 -alkenyl and / or structural elements (G1), (G2), (G3), (G4) and / or (G5) as indicated below:
Figure 00070003
Figure 00080001
or
E and G together with the nitrogen atom to which they are attached form a 5- to 7-membered aromatic or nonaromatic heterocycle selected from the group comprising structural elements (EG1), (EG2) and / or (EG3) as indicated below:
Figure 00080002
or
D and G together with the nitrogen atom to which they are attached form a 5- to 7-membered aromatic or non-aromatic heterocycle (DG1) as indicated below:
Figure 00090001
R 1 is, independently or independently, selected from the group comprising hydrogen, linear or branched C 1 -C 10 -alkyl and / or linear or branched C 2 -C 10 -alkenyl;
R 2 is, independently or independently, selected from the group consisting of linear or branched C 1 -C 10 alkyl and / or linear or branched C 2 -C 10 alkenyl;
R 3 is the same or independently selected from the group consisting of linear or branched C 1 -C 10 -alkyl and / or linear or branched C 1 -C 10 -alkoxy;
R 4 is the same or independently selected from the group comprising hydrogen, CF 3 and / or halogen, preferably selected from the group comprising Cl, Br, F;
R 5 is the same or independently selected from the group comprising hydrogen and / or linear or branched C 1 -C 10 -alkoxy,
in combination with at least one epidermal growth factor receptor inhibitor selected from the group comprising gefitinib and / or erlotinib for the manufacture of a medicament for the treatment of cancers.

Es wurde überraschend gefunden, dass die Verwendung eines primären Amids gemäß der allgemeinen Formel (1) und/oder eines sekundären Amids gemäß der allgemeinen Formel (2) in Kombination mit wenigstens einem Inhibitor des epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptors ausgewählt aus der Gruppe umfassend Gefitinib und/oder Erlotinib eine hervorragende Inhibition der Zellproliferation zeigen.It has surprisingly been found that the use of a primary amide according to the general formula (1) and / or a secondary amide according to the general formula (2) in combination with at least one epidermal growth factor receptor inhibitor selected from the group comprising gefitinib and / or erlotinib show excellent inhibition of cell proliferation.

Weiter erwies sich die Verwendung eines primären Amids gemäß der allgemeinen Formel (1) und/oder eines sekundären Amids gemäß der allgemeinen Formel (2) in Kombination mit wenigstens einem Inhibitor des epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptors ausgewählt aus der Gruppe umfassend Gefitinib und/oder Erlotinib als deutlich über das Erwartete hinaus wirksam. Die kombinierte Verwendung der Amide mit einem Inhibitor des epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptors ausgewählt aus der Gruppe umfassend Gefitinib und/oder Erlotinib ist somit vorteilhaft gegenüber einer Behandlung von Krebserkrankungen durch einen jeweiligen Einzelwirkstoff.Further, the use of a primary amide according to the general formula (1) and / or a secondary amide according to the general formula (2) in combination with at least one epidermal growth factor receptor inhibitor selected from the group comprising gefitinib and / or erlotinib proved clearly effective beyond the expected. The combined use of the amides with an epidermal growth factor receptor inhibitor selected from the group comprising gefitinib and / or erlotinib is thus advantageous over treatment of cancer by a respective single agent.

Die kombinierte Verwendung der Amide mit einem Inhibitor des epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptors ausgewählt aus der Gruppe umfassend Gefitinib und/oder Erlotinib hat beispielsweise den Vorteil, dass die kombinierten Wirkstoffe niedriger dosiert eingesetzt werden können. Dadurch ist zu erwarten, dass die bei höheren notwendigen Dosierungen auftretenden Nebenwirkungen deutlich zurückgehen können.For example, the combined use of the amides with an inhibitor of the epidermal growth factor receptor selected from the group comprising gefitinib and / or erlotinib has the advantage that the combined active ingredients can be used in lower doses. As a result, it can be expected that the side effects that occur at higher dosages required can decrease significantly.

Ohne auf eine bestimmte Theorie festgelegt zu sein wird angenommen, dass für den synergistischen Effekt auf die Zellproliferation wesentlich sein könnte, dass ein direkter Inhibitor des epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptors mit den erfindungsgemäß verwendbaren Amiden kombiniert wird, die eine Klasse von Cytohesine genannten Proteinen inhibieren können, von denen angenommen wird, dass diese eine regulierende Funktion auf den epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor ausüben. Insbesondere wird angenommen, dass die erfindungsgemäß verwendbaren Amide für eine vollständige Aktivierung des epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptors benötigt werden. So konnte überraschend festgestellt werden, dass die Inhibition der Cytohesine, einer Familie von Guaninnucleotid-Austauschfaktoren, durch die primären Amide gemäß der allgemeinen Formel (1) und/oder der sekundären Amide gemäß der allgemeinen Formel (2) die Autophosphorylierung des epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptors und dessen Funktion deutlich inhibierten.Without being bound by theory, it is believed that for the synergistic effect on cell proliferation, it could be essential that a direct inhibitor of the epidermal growth factor receptor be combined with the amides useful in this invention which can inhibit a class of proteins called cytohesins. which are believed to exert a regulatory function on the epidermal growth factor receptor. In particular, it is believed that the amides useful in the invention are required for complete activation of the epidermal growth factor receptor. Thus, it has surprisingly been found that the inhibition of cytohesins, a family of guanine nucleotide exchange factors, by the primary amides according to general formula (1) and / or the secondary amides according to general formula (2), the autophosphorylation of the epidermal growth factor receptor and significantly inhibited its function.

Vorzugsweise ist B ausgewählt aus der Gruppe umfassend die Strukturelemente (B1), (B2), (B3), (B4), (B5), (B6), (B7), (B8), (B9), (B10), (B11) und/oder (B12), insbesondere (B1) und/oder (B2). In bevorzugten Ausführungsformen ist insbesondere ein primäres Amid gemäß der allgemeinen Formel (1) verwendbar, wobei B ausgewählt ist aus der Gruppe umfassend die Strukturelemente (B1), (B6), (B7), (B8), (B9), (B10) und/oder (B12), insbesondere (B1). In ebenfalls bevorzugten Ausführungsformen ist insbesondere ein primäres Amid gemäß der allgemeinen Formel (1) verwendbar, wobei B ausgewählt ist aus der Gruppe umfassend die Strukturelemente (B2), (B3), (B4), (B5) und/oder (B11), insbesondere (B2).B is preferably selected from the group comprising the structural elements (B1), (B2), (B3), (B4), (B5), (B6), (B7), (B8), (B9), (B10), (B11) and / or (B12), in particular (B1) and / or (B2). In preferred embodiments, in particular a primary amide according to the general formula (1) is usable, wherein B is selected from the group comprising the structural elements (B1), (B6), (B7), (B8), (B9), (B10) and / or (B12), in particular (B1). In likewise preferred embodiments, in particular a primary amide according to the general formula (1) is usable, wherein B is selected from the group comprising the structural elements (B2), (B3), (B4), (B5) and / or (B11), in particular (B2).

Vorzugsweise ist A ausgewählt aus der Gruppe umfassend die Strukturelemente (A1) und/oder (A2).Preferably, A is selected from the group comprising the structural elements (A1) and / or (A2).

In besonders bevorzugten Ausführungsformen ist ein primäres Amid gemäß der allgemeinen Formel (1) verwendbar, wobei das Strukturelement A ausgewählt ist aus der Gruppe umfassend (A1) und/oder (A2) und das Strukturelement B ausgewählt ist aus der Gruppe umfassend (B1) und/oder (B2). In particularly preferred embodiments, a primary amide according to the general formula (1) is usable, wherein the structural element A is selected from the group comprising (A1) and / or (A2) and the structural element B is selected from the group comprising (B1) and / or (B2).

Vorzugsweise ist R1 ein lineares oder verzweigtes C1-C10-Alkyl, bevorzugt ein lineares oder verzweigtes C1-C5-Alkyl ausgewählt aus der Gruppe umfassend Methyl, Ethyl, Isopropyl und/oder tert-Butyl, insbesondere Methyl oder tert-Butyl.R 1 is preferably a linear or branched C 1 -C 10 -alkyl, preferably a linear or branched C 1 -C 5 -alkyl selected from the group comprising methyl, ethyl, isopropyl and / or tert-butyl, in particular methyl or tert-butyl. butyl.

Vorzugsweise ist R2 ein lineares oder verzweigtes C1-C10-Alkyl, bevorzugt ein lineares oder verzweigtes C1-C5-Alkyl ausgewählt aus der Gruppe umfassend Methyl, Ethyl und/oder Isopropyl, insbesondere Methyl.Preferably, R 2 is a linear or branched C 1 -C 10 -alkyl, preferably a linear or branched C 1 -C 5 -alkyl selected from the group comprising methyl, ethyl and / or isopropyl, in particular methyl.

In ganz besonders bevorzugten Ausführungsformen ist ein primäres Amid gemäß der allgemeinen Formel (1) verwendbar, wobei A das Strukturelement (A1) und R2 Methyl ist und B das Strukturelement (B1) ist. In weiter ganz besonders bevorzugten Ausführungsformen ist ein primäres Amid gemäß der allgemeinen Formel (1) verwendbar, wobei A das Strukturelement (A2) und R1 tert-Butyl ist und B das Strukturelement (B2) ist.In very particularly preferred embodiments, a primary amide according to the general formula (1) is usable, wherein A is the structural element (A1) and R 2 is methyl and B is the structural element (B1). In still more particularly preferred embodiments, a primary amide according to the general formula (1) is usable, wherein A is the structural element (A2) and R 1 is tert-butyl and B is the structural element (B2).

In vorteilhafter Weise können insbesondere verwendbare primäre Amide gemäß der allgemeinen Formel (1), wobei das Strukturelement A ausgewählt ist aus der Gruppe umfassend (A1) und/oder (A2) und das Strukturelement B ausgewählt ist aus der Gruppe umfassend (B1) und/oder (B2) in Kombination mit einem Inhibitor des epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptors ausgewählt aus der Gruppe umfassend Gefitinib und/oder Erlotinib einen synergistischen Effekt auf die Inhibition der Proliferation von Krebszellen zeigen.In particular, particularly useful primary amides according to the general formula (1), wherein the structural element A is selected from the group comprising (A1) and / or (A2) and the structural element B is selected from the group comprising (B1) and / or (B2) in combination with an inhibitor of the epidermal growth factor receptor selected from the group comprising gefitinib and / or erlotinib show a synergistic effect on the inhibition of the proliferation of cancer cells.

Ein besonders bevorzugt verwendbares primäres Amid gemäß der allgemeinen Formel (1) ist ein Amid gemäß der allgemeinen Formel (3) wie nachstehend angegeben, das auch als SecinH3 bezeichnet wird:

Figure 00120001
A particularly preferred primary amide according to the general formula (1) is an amide according to the general formula (3) as given below, which is also referred to as SecinH3:
Figure 00120001

Ein weiter besonders bevorzugt verwendbares primäres Amid gemäß der allgemeinen Formel (1) ist ein Amid gemäß der allgemeinen Formel (31) wie nachstehend angegeben:

Figure 00130001
A further particularly preferably usable primary amide according to the general formula (1) is an amide according to the general formula (31) as indicated below:
Figure 00130001

Weiter bevorzugt verwendbare primäre Amide gemäß der allgemeinen Formel (1) sind Verbindungen ausgewählt aus der Gruppe umfassend Verbindungen gemäß der allgemeinen Formeln (4), (5) und/oder (6) wie nachstehend angegeben:

Figure 00130002
Figure 00140001
More preferably usable primary amides according to the general formula (1) are compounds selected from the group comprising compounds according to the general formulas (4), (5) and / or (6) as indicated below:
Figure 00130002
Figure 00140001

Weitere bevorzugt verwendbare primäre Amide gemäß der allgemeinen Formel (1) und/oder sekundäre Amide gemäß der allgemeinen Formel (2) sind Verbindungen ausgewählt aus der Gruppe umfassend Verbindungen gemäß der allgemeinen Formeln (7) bis (30) wie nachstehend angegeben:

Figure 00140002
Figure 00150001
Figure 00160001
Figure 00170001
Further preferably usable primary amides according to the general formula (1) and / or secondary amides according to the general formula (2) are compounds selected from the group comprising compounds according to the general formulas (7) to (30) as indicated below:
Figure 00140002
Figure 00150001
Figure 00160001
Figure 00170001

Weiter bevorzugt verwendbare primäre Amide gemäß der allgemeinen Formel (1) sind Verbindungen ausgewählt aus der Gruppe umfassend Verbindungen gemäß der allgemeinen Formeln (31) und/oder (32) wie nachstehend angegeben:

Figure 00170002
More preferably usable primary amides according to the general formula (1) are compounds selected from the group comprising compounds according to the general formulas (31) and / or (32) as indicated below:
Figure 00170002

Ein weiter verwendbares sekundäres Amid gemäß der allgemeinen Formel (2) ist eine Verbindung gemäß der allgemeinen Formel (33) wie nachstehend angegeben:

Figure 00170003
A further usable secondary amide according to the general formula (2) is a compound according to the general formula (33) as shown below:
Figure 00170003

Weiter verwendbare primäre Amide gemäß der allgemeinen Formel (1) sind Verbindungen ausgewählt aus der Gruppe umfassend Verbindungen gemäß der allgemeinen Formeln (34) und/oder (35) wie nachstehend angegeben:

Figure 00180001
Further usable primary amides according to the general formula (1) are compounds selected from the group comprising compounds according to the general formulas (34) and / or (35) as indicated below:
Figure 00180001

Ein weiter verwendbares primäres Amid gemäß der allgemeinen Formel (1) ist eine Verbindung gemäß der allgemeinen Formel (36) wie nachstehend angegeben:

Figure 00180002
A further usable primary amide according to the general formula (1) is a compound according to the general formula (36) as shown below:
Figure 00180002

Weiter verwendbare sekundäre Amide gemäß der allgemeinen Formel (2) sind Verbindungen ausgewählt aus der Gruppe umfassend Verbindungen gemäß der allgemeinen Formeln (37) und/oder (38) wie nachstehend angegeben:

Figure 00190001
Further usable secondary amides according to the general formula (2) are compounds selected from the group comprising compounds according to the general formulas (37) and / or (38) as indicated below:
Figure 00190001

Die Verbindungen sind nach üblichen Synthesemethoden darstellbar.The compounds can be prepared by customary synthesis methods.

Wenn nicht abweichend angegeben unterscheiden sich im Rahmen der vorliegenden Erfindung Verbindungen und Strukturelemente, die mit arabischen Ziffern nummeriert sind, von Strukturelementen, die mit arabischen Ziffern und Buchstaben nummeriert sind, d. h. es handelt sich beispielsweise bei den Strukturelementen (1) und (A1) jeweils um unterschiedliche Strukturelemente.Unless otherwise specified, within the scope of the present invention compounds and structural elements numbered with Arabic numerals are different from structural elements numbered with Arabic numerals and letters, i. H. For example, structural elements (1) and (A1) are each different structural elements.

Weiter bevorzugte Ausführungsformen umfassen die Verwendung von Racematen, Enantiomeren, Diastereomeren, Solvaten, Hydraten sowie pharmazeutisch verträglichen Salzen und/oder Estern der primären Amide gemäß der allgemeinen Formel (1) und/oder der sekundären Amide gemäß der allgemeinen Formel (2).Further preferred embodiments comprise the use of racemates, enantiomers, diastereomers, solvates, hydrates and pharmaceutically acceptable salts and / or esters of the primary amides according to the general formula (1) and / or the secondary amides according to the general formula (2).

Verwendbar sind insbesondere Salze oder Ester der primären Amide gemäß der allgemeinen Formel (1) und/oder der sekundären Amide gemäß der allgemeinen Formel (2), insbesondere der physiologisch verträglichen Salze oder Ester, sowie Solvate, insbesondere Hydrate.Usable are in particular salts or esters of the primary amides according to the general formula (1) and / or the secondary amides according to the general formula (2), in particular of the physiologically acceptable salts or esters, and also solvates, in particular hydrates.

Unter dem Begriff ”Salz” sind im Sinne der vorliegenden Erfindung Formen der erfindungsgemäß verwendbaren Amide zu verstehen, in denen diese eine ionische Form annehmen bzw. geladen sind und mit einem Kation oder Anion als Gegenion vorliegen oder sich in Lösung befinden.For the purposes of the present invention, the term "salt" is understood to mean forms of the amides which can be used according to the invention in which these take on an ionic form or are charged and are present with a cation or anion as counterion or are in solution.

Insbesondere versteht man unter pharmazeutisch verträglichen Salzen im Sinne dieser Erfindung mit einer physiologisch verträglichen anorganischen bzw. organischen Säure gebildete Salze des jeweiligen Amids, die physiologisch insbesondere bei Anwendung im Menschen verträglich sind. Pharmazeutisch verträgliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen sind beispielsweise ausgewählt aus der Gruppe umfassend Chloride, Bromide, Iodide, Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfonate, Methansulfonate, Sulfate, Hydrogensulfate, Sulfite, Hydrogensulfite, Phosphate, Nitrate, Methanoate, Acetate, Prioionate, Lactate, Citrate, Glutarate, Maleate, Malonate, Malate, Succinate, Tartrate, Oxalate, Fumarate, Benzoate, p-Toluolsulfonate und/oder Salze der Aminosäuren, vorzugsweise der proteinogenen Aminosäuren.In particular, pharmaceutically acceptable salts within the meaning of this invention are understood as meaning salts of the particular amide formed with a physiologically compatible inorganic or organic acid which are physiologically compatible, in particular when used in humans. Pharmaceutically acceptable salts of the compounds according to the invention are selected, for example, from the group comprising chlorides, bromides, iodides, hydrochlorides, hydrobromides, sulfonates, methanesulfonates, sulfates, hydrogen sulfates, sulfites, hydrogen sulfites, phosphates, nitrates, methanoates, acetates, prioionates, lactates, citrates, Glutarates, maleates, malonates, malates, succinates, tartrates, oxalates, fumarates, benzoates, p-toluenesulfonates and / or salts of the amino acids, preferably the proteinogenic amino acids.

Unter dem Begriff ”Salz” sind im Sinne der vorliegenden Erfindung insbesondere auch pharmazeutisch verträgliche Additionssalze zu verstehen. Pharmazeutisch verträgliche Additionssalze können Basenadditionssalze sein, beispielsweise Salze der Verbindungen mit anorganischen Basen, wie Alkalihydroxiden, Erdalkalihydroxiden oder mit organischen Basen, wie Mono-, Di- oder Triethanolamin. Pharmazeutisch verträgliche Salze können weiter Säureadditionssalze sein, insbesondere mit anorganischen Säuren wie Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, oder mit geeigneten organischen Carbon- oder Sulfonsäuren, oder mit Aminosäuren. Organische Säuren sind vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe umfassend Essigsäure, Propionsäure, Brenztraubensäure, Buttersäure, alpha-, beta- oder gamma-Hydroxybuttersäure, Valeriansäure, Hydroxyvaleriansäure, Capronsäure, Hydroxycapronsäure, Caprylsäure, Caprinsäure, Laurinsäure, Myristinsäure, Palmitinsäure, Stearinsäure, Glykolsäure, Milchsäure, D-Glucuronsäure, L-Glucuronsäure, D-Galacturonsäure, Glycin, Benzoesäure, Hydroxybenzoesäure, Gallussäure, Salicylsäure, Vanillinsäure, Cumarsäure, Kaffeesäure, Hippursäure, Orotsäure, L-Weinsäure, D-Weinsäure, D,L-Weinsäure, meso-Weinsäure, Fumarsäure, L-Aepfelsäure, D-Aepfelsäure, D,L-Aepfelsäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Oxalessigsäure, Glutarsäure, Hydroxyglutarsäure, Ketoglutarsäure, Adipinsäure, Ketoadipinsäure, Pimelinsäure, Glutaminsäure, Asparaginsäure, Phthalsäure, Propantricarbonsäure, Zitronensäure, Isozitronensäure, Methansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Camphersulfonsäure, Embonsäure und/oder Trifluormethansulfonsäure.For the purposes of the present invention, the term "salt" is to be understood in particular to include pharmaceutically acceptable addition salts. Pharmaceutically acceptable addition salts may be base addition salts, for example salts of the compounds with inorganic bases, such as alkali metal hydroxides, alkaline earth metal hydroxides or with organic bases, such as mono-, di- or triethanolamine. Pharmaceutically acceptable salts may further be acid addition salts, especially with inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid or phosphoric acid, or with suitable organic carboxylic or sulfonic acids, or with amino acids. Organic acids are preferably selected from the group comprising acetic acid, propionic acid, pyruvic acid, butyric acid, alpha-, beta- or gamma-hydroxybutyric acid, valeric acid, hydroxyvaleric acid, caproic acid, hydroxycaproic acid, caprylic acid, capric acid, lauric acid, myristic acid, palmitic acid, stearic acid, glycolic acid, lactic acid , D-glucuronic, L-glucuronic, D-galacturonic, glycine, benzoic, hydroxybenzoic, gallic, salicylic, vanillic, coumaric, caffeic, hippuric, orotic, L-tartaric, D-tartaric, D, L-tartaric, meso-tartaric , Fumaric, L-malic, D-malic, D, L-malic, oxalic, malonic, succinic, maleic, oxalacetic, glutaric, hydroxyglutaric, ketoglutaric, adipic, ketoadipic, pimelic, glutamic, aspartic, phthalic, propane tricarboxylic, citric, isocitric acids , Methanesulfonic acid, toluene sul fonic acid, benzenesulfonic acid, camphorsulfonic acid, embonic acid and / or trifluoromethanesulfonic acid.

Verwendbare pharmazeutisch verträgliche Ester sind insbesondere physiologisch leicht hydrolisierbare Ester, beispielsweise Alkylester.Useful pharmaceutically acceptable esters are, in particular, physiologically readily hydrolyzable esters, for example alkyl esters.

Erfindungsgemäß verwendbare Inhibitoren des epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptors sind ausgewählt aus der Gruppe umfassend Gefitinib und/oder Erlotinib. Besonders bevorzugt ist Gefitinib, das unter der Bezeichnung IRESSA® vertrieben wird. Auch bevorzugt ist Erlotinib, das unter der Bezeichnung Tarceva® vertrieben wird.Inhibitors of the epidermal growth factor receptor which can be used according to the invention are selected from the group comprising gefitinib and / or erlotinib. Particularly preferred is gefitinib, which is sold under the name IRESSA ® . Also preferred is erlotinib, sold under the name Tarceva ®.

Die Behandlung von Krebserkrankungen, insbesondere krebsartiges Zellwachstum und insbesondere durch den epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor vermitteltes krebsartiges Zellwachstum ist Gegenstand der vorliegenden Erfindung.The subject of the present invention is the treatment of cancers, especially cancerous cell growth, and in particular cancerous cell growth mediated by the epidermal growth factor receptor.

Unter dem Begriff ”Krebserkrankung” werden im Sinne der vorliegenden Erfindung bösartige (maligne) Erkrankungen, die durch eine unkontrollierte Vermehrung von veränderten Zellen gekennzeichnet sind, verstanden wie Geschwulste oder Tumore. Diese Zellen können das umliegende Gewebe zerstören und Tochtergeschwülste (Metastasen) ausbilden. Unter dem Begriff ”Krebserkrankung” werden im Sinne der vorliegenden Erfindung die Gruppe der festen bzw. harten (soliden) Tumore umfassend Karzinome (maligne epitheliale Geschwülste) und Sarkome (maligne mesenchymale Geschwülste) verstanden.For the purposes of the present invention, the term "cancer" means malignant diseases which are characterized by an uncontrolled proliferation of altered cells, such as tumors or tumors. These cells can destroy the surrounding tissue and form secondary tumors (metastases). For the purposes of the present invention, the term "cancer" means the group of solid or hard (solid) tumors comprising carcinomas (malignant epithelial tumors) and sarcomas (malignant mesenchymal tumors).

In bevorzugten Ausführungsformen ist die Krebserkrankung ausgewählt aus der Gruppe umfassend Lungenkrebs, Kopf- und Halstumore, Dickdarmkrebs, Mastdarmkrebs, Enddarmkrebs, gastrointestinale Tumore, Bauchspeicheldrüsenkrebs, Prostatakrebs, Lymphkrebs, oder Blutkrebs, Harnblasenkrebs, Nierenkrebs, Brustkrebs und/oder Gebärmutterkrebs. Besonders bevorzugte Krebserkrankung sind ausgewählt aus der Gruppe umfassend Lungenkrebs, Kopf- und/oder Halstumore.In preferred embodiments, the cancer is selected from the group consisting of lung, head and neck, colon, rectal, rectal, gastrointestinal, pancreatic, prostate, lymph, or blood cancers, bladder, renal, breast and / or uterine. Particularly preferred cancers are selected from the group comprising lung cancer, head and / or neck tumors.

Lungenkrebs wird synonym auch als Bronchialkrebs oder Bronchialkarzinom bezeichnet und in zwei Untergruppen unterteilt, die kleinzelligen sowie die nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinome. In bevorzugten Ausführungsformen ist der Lungenkrebs ein Bronchialkarzinom ausgewählt aus der Gruppe umfassend kleinzelliges Bronchialkarzinom (Small Cell Lung Cancer, SCLC) und/oder nicht-kleinzelliges Bronchialkarzinom (Non Small Cell Lung Cancer, NSCLC). Die nicht-kleinzelliges Bronchialkarzinome werden in die Adenocarcinome, in großzellige Karzinome und in Plattenepithelkarzinome unterteilt. Unter dem Begriff ”Adenokarzinom” werden im Sinne der vorliegenden Erfindung Karzinome verstanden, die aus schleimproduzierenden Zellen entstehen.Lung cancer is also referred to as bronchial or bronchogenic carcinoma, and is divided into two subgroups, small cell and non-small cell lung cancers. In preferred embodiments, the lung cancer is a bronchial carcinoma selected from the group comprising small cell lung cancer (SCLC) and / or non-small cell lung cancer (NSCLC). Non-small cell lung cancers are divided into adenocarcinomas, large cell carcinomas and squamous cell carcinomas. For the purposes of the present invention, the term "adenocarcinoma" is understood to mean carcinomas which arise from mucus-producing cells.

Insbesondere bei der Therapie des kleinzelligen oder nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinoms ist die erfindungsgemäße Verwendung eines primären Amids gemäß der allgemeinen Formel (1) und/oder eines sekundären Amids gemäß der allgemeinen Formel (2) in Kombination mit wenigstens einem Inhibitor des epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptors ausgewählt aus der Gruppe umfassend Gefitinib und/oder Erlotinib von Vorteil, da hier üblicherweise Operationen und Bestrahlungen im Vordergrund der Behandlung stehen.Particularly in the therapy of small cell or non-small cell lung carcinoma, the use according to the invention of a primary amide according to the general formula (1) and / or a secondary amide according to the general formula (2) is selected in combination with at least one epidermal growth factor receptor inhibitor from the group comprising gefitinib and / or erlotinib advantageous since usually surgery and radiation are the focus of treatment.

Eine synergistische Wirkungen der Kombination eines primären Amids gemäß der allgemeinen Formel (1) und/oder eines sekundären Amids gemäß der allgemeinen Formel (2) in Kombination mit wenigstens einem Inhibitor des epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptors ausgewählt aus der Gruppe umfassend Gefitinib und/oder Erlotinib kann insbesondere eine deutlich über eine rein additive Inhibition der Zellproliferation hinausgehende Wirkung zeigen. So konnte festgestellt werden, dass in Zelllinien, die aus humanem Adenokarzinomgewebe gewonnen wurden, die Zellproliferation bei einer kombinierten Gabe der Verbindung der Formel (3) und Gefitinib sowie der Verbindung der Formel (31) und Gefitinib deutlich stärker inhibiert wurde, als dies bei einer rein additiven Wirkung zu erwarten war. Dies hat den großen Vorteil, dass ein größerer Behandlungserfolg eintreten kann und/oder ein schnellerer Eintritt eines Behandlungserfolgs ermöglicht wird. A synergistic effect of the combination of a primary amide according to the general formula (1) and / or a secondary amide according to the general formula (2) in combination with at least one epidermal growth factor receptor inhibitor selected from the group comprising gefitinib and / or erlotinib in particular show a clearly beyond a purely additive inhibition of cell proliferation effect. Thus, it was found that in cell lines derived from human adenocarcinoma tissue, cell proliferation was markedly more inhibited in a combined administration of the compound of formula (3) and gefitinib and the compound of formula (31) and gefitinib, than in a purely additive effect was expected. This has the great advantage that a greater treatment success can occur and / or a faster entry of a treatment success is possible.

Die synergistische Wirkung ermöglicht nicht nur einen schnelleren und besseren Erfolg der Behandlung, sondern auch, dass die Nebenwirkungen einer Therapie mit Inhibitoren des epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptors wie kutane Toxizitäten wie Exantheme, Akne, Pruritus und trockene Haut und die ebenfalls häufig auftretende Diarrhoe reduziert werden können.The synergistic effect not only allows faster and better treatment success, but also reduces the side effects of epidermal growth factor receptor inhibitors such as cutaneous toxicity such as rash, acne, pruritus, and dry skin, as well as the frequent diarrhea ,

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung betrifft ein primäres Amid gemäß der allgemeinen Formel (1) und/oder sekundäres Amid gemäß der allgemeinen Formel (2) in Kombination mit wenigstens einem Inhibitor des epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptors ausgewählt aus der Gruppe umfassend Gefitinib und/oder Erlotinib zur Verwendung als Arzneimittel zur Behandlung von Krebserkrankungen.Another object of the invention relates to a primary amide according to the general formula (1) and / or secondary amide according to the general formula (2) in combination with at least one inhibitor of the epidermal growth factor receptor selected from the group comprising gefitinib and / or erlotinib Use as a drug for the treatment of cancer.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung betrifft ein Arzneimittel, enthaltend wenigstens ein primäres Amid gemäß der allgemeinen Formel (1) und/oder wenigstens ein sekundäres Amid gemäß der allgemeinen Formel (2) und wenigstens einen Inhibitor des epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptors ausgewählt aus der Gruppe umfassend Gefitinib und/oder Erlotinib.Another object of the invention relates to a pharmaceutical composition containing at least one primary amide according to the general formula (1) and / or at least one secondary amide according to the general formula (2) and at least one inhibitor of the epidermal growth factor receptor selected from the group comprising gefitinib and / or erlotinib.

Die erfindungsgemäße Kombination wenigstens eines primären Amids gemäß der allgemeinen Formel (1) und/oder wenigstens eines sekundären Amids gemäß der allgemeinen Formel (2) und wenigstens eines Inhibitors des epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptors ausgewählt aus der Gruppe umfassend Gefitinib und/oder Erlotinib ist in vorteilhafter Weise toxikologisch unbedenklich.The combination according to the invention of at least one primary amide according to the general formula (1) and / or at least one secondary amide according to the general formula (2) and at least one inhibitor of the epidermal growth factor receptor selected from the group comprising gefitinib and / or erlotinib is more advantageous Way toxicologically harmless.

Die Amide gemäß der allgemeinen Formeln (1) und (2) sind in vorteilhafter Weise zellgängig, vorzugsweise sehr gut zellgängig. Unter dem Begriff ”zellgängig” wird im Sinne der Erfindung verstanden, dass die Verbindungen durch die Zellmembran hindurch treten und in Zellen gelangen können. Dies ermöglicht zum einen eine hohe Verfügbarkeit an ihrem Wirkort. Vorteilhaft ist ferner, dass ein Arzneimittel umfassend die erfindungsgemäß verwendbaren Amide nach üblichen Methoden beispielsweise oral, dermal und/oder intravenös verabreichbar ist. Besonders bevorzugt ist eine orale Verabreichung. Ebenso sind beispielsweise Gefitinib und Erlotinib üblicher Weise für eine orale Verabreichung formuliert.The amides according to the general formulas (1) and (2) are advantageously cell-like, preferably very good cell-permeable. For the purposes of the invention, the term "cell-like" means that the compounds can pass through the cell membrane and enter cells. This allows for a high availability at their site of action. A further advantage is that a medicament comprising the amides which can be used according to the invention can be administered by conventional methods, for example orally, dermally and / or intravenously. Particularly preferred is oral administration. Also, for example, gefitinib and erlotinib are usually formulated for oral administration.

Ein weiterer großer Vorteil liegt somit darin, dass ein Arzneimittel enthaltend wenigstens ein primäres Amid gemäß der allgemeinen Formel (1) und/oder ein sekundäres Amid gemäß der allgemeinen Formel (2) und wenigstens einen Inhibitor des epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptors ausgewählt aus der Gruppe umfassend Gefitinib und/oder Erlotinib für eine orale Verabreichung formuliert werden kann. In besonders bevorzugten Ausführungsformen ist das Arzneimittel daher für eine orale Verabreichung formuliert.Another great advantage is thus that a pharmaceutical comprising at least one primary amide according to the general formula (1) and / or a secondary amide according to the general formula (2) and at least one epidermal growth factor receptor inhibitor selected from the group comprising Gefitinib and / or erlotinib can be formulated for oral administration. In particularly preferred embodiments, the drug is therefore formulated for oral administration.

Das Arzneimittel kann als flüssige, halbfeste oder feste Arzneiform, beispielsweise in Form von Injektionslösungen, Tropfen, Säften, Sirupen, Sprays, Suspensionen, Tabletten, Kapseln oder in multipartikulärer Form, beispielsweise in Form von Pellets oder Granulaten, vorliegen und/oder verabreicht werden. Für eine orale Verabreichung eignen sich bevorzugt Zubereitungen in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln oder Granulaten.The medicament may be in the form of a liquid, semisolid or solid dosage form, for example in the form of injection solutions, drops, juices, syrups, sprays, suspensions, tablets, capsules or in multiparticulate form, for example in the form of pellets or granules. For oral administration, preparations are preferably suitable in the form of tablets, dragees, capsules or granules.

Das Arzneimittel kann sterilisiert sein. Das Arzneimittel kann gegebenenfalls geeignete Zusatz-, Träger- und/oder Hilfsstoffe umfassen.The drug can be sterilized. The drug may optionally comprise suitable additives, carriers and / or excipients.

Die Art der Zusatz-, Träger- und/oder Hilfsstoffe hängt von der gewünschten Verabreichungsart ab. Orale Mittel können beispielsweise als Tablette, Filmtablette oder Kapsel, auch in retardierter Form, vorliegen und können übliche Exzipienzien enthalten, wie Bindemittel, Füllstoffe, Gleitmittel, desintegrierende Mittel wie Stärke oder Netzmittel. Vorzugsweise ist eine Tablette in Wasser lösbar. Bevorzugt sind weiterhin Filmtabletten. Deren Tablettenkern ist vorzugsweise mit einem dünnen Film eines Filmbildners überzogen. Orale flüssige Präparate können in Form wässriger oder öliger Suspensionen, Lösungen, Emulsionen, Sirupen, Elixieren oder Sprays usw. vorliegen oder können als Trockenpulver zur Rekonstitution mit Wasser oder einem anderen geeigneten Träger vorliegen.The type of additives, carriers and / or adjuvants depends on the desired mode of administration. Oral agents may, for example, be in the form of tablets, film-coated tablets or capsules, even in retarded form, and may contain common excipients, such as binders, fillers, lubricants, disintegrating agents, such as starch or wetting agents. Preferably, a tablet is soluble in water. Also preferred are film-coated tablets. Its tablet core is preferably coated with a thin film of a film former. Oral liquid preparations may be in the form of aqueous or oily suspensions, solutions, emulsions, syrups, elixirs or sprays, etc., or may be in the form of dry powder for reconstitution with water or other suitable carrier.

Als Trägersubstanzen sind beispielsweise organische oder anorganische Stoffe verwendbar, die sich für eine enterale, beispielsweise orale oder rektale, oder parenterale Applikation eignen und mit den Verbindungen nicht reagieren, beispielsweise Wasser, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Polyethylenglykole, Glycerintriacetat und andere Fettsäureglyceride, Gelatine, Sojalecithin, Kohlenhydrate wie Lactose oder Stärke, Magnesiumstearat, Talkum oder Cellulose.Suitable carrier substances are, for example, organic or inorganic substances which are suitable for enteral, for example oral or rectal, or parenteral administration and which do not react with the compounds, for example water, vegetable oils, benzyl alcohols, polyethylene glycols, glycerol triacetate and other fatty acid glycerides, gelatin, soya lecithin , Carbohydrates such as lactose or starch, magnesium stearate, talc or cellulose.

Das wenigstens eine primäre Amid gemäß der allgemeinen Formel (1) und/oder das wenigstens eine sekundäre Amid gemäß der allgemeinen Formel (2) kann simultan mit einer Verabreichung des wenigstens einen Inhibitors des epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptors ausgewählt aus der Gruppe umfassend Gefitinib und/oder Erlotinib verabreicht werden. Eine gleichzeitige Verabreichung kann in Form getrennt vorliegender Darreichungsformen erfolgen. Insbesondere kann eine Verabreichung in Form einer oralen Verabreichungsform, beispielsweise einer Tablette, Filmtablette oder Kapsel erfolgen, die das wenigstens eine primäre Amid gemäß der allgemeinen Formel (1) und/oder das wenigstens eine sekundäre Amid gemäß der allgemeinen Formel (2) und wenigstens einen Inhibitor des epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptors ausgewählt aus der Gruppe umfassend Gefitinib und/oder Erlotinib enthält.The at least one primary amide according to the general formula (1) and / or the at least one secondary amide according to the general formula (2) may be simultaneously selected from at least one inhibitor of the epidermal growth factor receptor selected from the group comprising gefitinib and / or Erlotinib be administered. Concomitant administration may be in the form of separate dosage forms. In particular, administration may be in the form of an oral dosage form, for example a tablet, film-coated tablet or capsule comprising the at least one primary amide of general formula (1) and / or the at least one secondary amide of general formula (2) and at least one Inhibitor of epidermal growth factor receptor selected from the group comprising gefitinib and / or erlotinib.

Alternativ kann das wenigstens eine primäre Amid gemäß der allgemeinen Formel (1) und/oder das wenigstens eine sekundäre Amid gemäß der allgemeinen Formel (2) und der wenigstens eine Inhibitor des epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptors ausgewählt aus der Gruppe umfassend Gefitinib und/oder Erlotinib separat in irgendeiner Reihenfolge innerhalb eines therapeutisch wirksamen Intervalls verabreicht werden.Alternatively, the at least one primary amide according to the general formula (1) and / or the at least one secondary amide according to the general formula (2) and the at least one epidermal growth factor receptor inhibitor selected from the group comprising gefitinib and / or erlotinib separately in any order within a therapeutically effective interval.

Beispiele und Figuren, die der Veranschaulichung der vorliegenden Erfindung dienen, sind nachstehend angegeben.Examples and figures which serve to illustrate the present invention are given below.

In den Figuren zeigt:In the figures shows:

1 den synergistischen Effekt der Verbindung gemäß der Formel (3) in Kombination mit Gefitinib auf die Zellproliferation in Tumorzellen H460, einer Tumorlinie des humanen nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms.
Das Diagramm zeigt die bezüglich der mit DMSO behandelten Kontrolle normalisierte relative Zellzahl nach 72 Stunden Inkubation mit der Verbindung gemäß der Formel (3) (SecinH3), Gefitinib und deren Kombination. Die Werte sind angegeben als Mittelwert +/– Standardfehler, n = 24. I: p < 0,001 für den Vergleich mit der Kontrolle; II: p < 0,001 für den Vergleich mit Zellen, die nur mit Gefitinib behandelt wurden. 1 the synergistic effect of the compound according to the formula (3) in combination with gefitinib on the cell proliferation in tumor cells H460, a tumor line of human non-small cell lung carcinoma.
The graph shows the relative cell number normalized relative to the DMSO-treated control after 72 hours of incubation with the compound of formula (3) (SecinH3), gefitinib and their combination. The values are given as mean ± standard error, n = 24. I: p <0.001 for comparison with the control; II: p <0.001 for comparison with cells treated with gefitinib alone.

2 den synergistischen Effekt der Verbindung gemäß der Formel (31) in Kombination mit Gefitinib auf die Zellproliferation in Tumorzellen H460.
Das Diagramm zeigt die bezüglich der mit DMSO behandelten Kontrolle normalisierte relative Zellzahl nach 72 Stunden Inkubation mit der Verbindung gemäß der Formel (31) (Secin16), Gefitinib und deren Kombination. Die Werte sind angegeben als Mittelwert +/– Standardfehler, n = 24. I: p < 0,001 für den Vergleich mit Zellen, die nur mit Gefitinib behandelt wurden. 2 the synergistic effect of the compound according to the formula (31) in combination with gefitinib on the cell proliferation in tumor cells H460.
The graph shows the relative cell number normalized relative to the control treated with DMSO after 72 hours of incubation with the compound of formula (31) (Secin16), gefitinib and their combination. The values are given as mean ± standard error, n = 24. I: p <0.001 for comparison with cells treated with gefitinib only.

Beispiel 1example 1

Proliferationsassay unter Verwendung der Verbindung gemäß der Formel (3) in Kombination mit GefitinibProliferation assay using the compound according to formula (3) in combination with gefitinib

Der synergistische Effekt der Verbindung gemäß der Formel (3) in Kombination mit Gefitinib auf die Zellproliferation in Tumorzellen wurde in H460-Zellen, einer Tumorlinie des humanen nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms, untersucht.The synergistic effect of compound (3) in combination with gefitinib on cell proliferation in tumor cells was examined in H460 cells, a human non-small cell lung carcinoma tumor line.

Humane H460-Zellen (ATCC) wurden in RPMI (PAA), supplementiert mit 10% fetalem Kälberserum (FCS, Lonza) und 100 U/ml Penicillin und Streptomycin (PAA) und bei 37°C und 5% CO2 gehalten.Human H460 cells (ATCC) were maintained in RPMI (PAA) supplemented with 10% fetal calf serum (FCS, Lonza) and 100 U / ml penicillin and streptomycin (PAA) and at 37 ° C and 5% CO 2 .

In einer farblosen 96-well-Platte (TPP) wurden 3 × 103 H460-Zellen pro well ausgesät. Nach 24 Stunden wurden die Zellen zwei Mal mit 1 × DPBS (PAA) gewaschen und mit der Verbindung gemäß der Formel (3), die auch als SecinH3 bezeichnet wird, Gefitinib oder SecinH3 und Gefitinib behandelt. Hierzu wurden Zellen jeweils mit 1 μl Iressa® (Astra Zeneca), einem kommerziell erhältlichen Inhibitor der EGFR-Kinase, mit 5 μM, 10 μM oder 15 μM der Verbindung gemäß der Formel (3) (SecinH3), sowie mit 1 μM Iressa® und 5 μM, 10 μM oder 15 μM der Verbindung gemäß der Formel (3) (SecinH3), oder mit 15 μM einer Kontrollverbindung XH1009 gemäß der Formel (40) wie nachstehend angegeben:

Figure 00280001
in RPMI ohne FCS inkubiert. Kontrollen wurden mit einer Endkonzentration von 0,4% (v/v) des Lösungsmittels DMSO (Dimethylsulfoxid) inkubiert. Alle Versuchsgruppen wurden zumindest als dreifacher Ansatz durchgeführt. Das Medium wurde täglich gewechselt.In a colorless 96-well plate (TPP), 3 × 10 3 H460 cells were seeded per well. After 24 hours, cells were washed twice with 1 × DPBS (PAA) and treated with the compound of formula (3), also referred to as SecinH3, gefitinib or SecinH3 and gefitinib. For this purpose, cells each with 1 ul Iressa ® (Astra Zeneca), a commercially available inhibitor of EGFR kinase, with 5 .mu.M, 10 uM or 15 uM of the compound of the formula (3) (SecinH3), and with 1 uM Iressa ® and 5 uM, 10 uM or 15 uM of the compound of the formula (3) (SecinH3), or with 15 uM of a control compound XH1009 according to formula (40) as indicated below:
Figure 00280001
incubated in RPMI without FCS. Controls were incubated with a final concentration of 0.4% (v / v) of the solvent DMSO (dimethylsulfoxide). All experimental groups were carried out at least as a triple approach. The medium was changed daily.

Nach 72 Stunden wurde die Anzahl der verbliebenen lebenden Zellen mittels eines kommerziell erhältlichen 3-(4,5-Dimethylthiazol-2yl)-2,5-diphenyltetrazoliumbromid (MTT) Assays (CellTiter 96® Non-Radioactive Cell Proliferation Assay, Promega) entsprechend den Angaben des Herstellers bestimmt. Dieser Assay basiert auf der zellulären Umwandlung eines Tetrazolium-Salzes zu Formazan, das kolorimetrisch nachgewiesen werden kann. Hierzu wurden 15 μl der Farbstofflösung direkt in die 100 μl Zellmedium gegeben und für vier Stunden bei 37°C und 5% CO2 inkubiert. Anschließend wurden 100 μl Solubilisierungslösung zum Lösen des Formazanproduktes hinzugegeben und die Extinktion wurde auf der Mikrotiterplatte bei 570 nm in einem Varioscan Microplate Reader (Thermo Scientific) bestimmt.After 72 hours, the number of remaining living cells was measured by a commercially available 3- (4,5-dimethylthiazol-2-yl) -2,5-diphenyltetrazolium bromide (MTT) assay (CellTiter 96 ® Non-Radioactive Cell Proliferation Assay, Promega) according to the Information provided by the manufacturer. This assay is based on the cellular conversion of a tetrazolium salt to formazan, which can be detected colorimetrically. For this, 15 μl of the dye solution were added directly to the 100 μl cell medium and incubated for four hours at 37 ° C and 5% CO 2 . Subsequently, 100 μl solubilization solution was added to dissolve the formazan product and the absorbance was determined on the microtiter plate at 570 nm in a Varioscan Microplate Reader (Thermo Scientific).

Zur Berechnung der relativen Zellproliferation/Zellzahl wurde die mittlere Absorption der mit dem Lösungsmittel DMSO behandelten Zellen gleich Eins gesetzt. Zur Bestimmung des Effektes der kombinierten Gabe der Verbindung gemäß der Formel (3) (SecinH3) und Gefitinib wurde jede potenzierte Wirkung durch Multiplizieren der relativen Zellzahl der verbliebenen Zellen mit jeder einzelnen Verbindung berechnet. Der synergistische Effekt wurde berechnet wie von Morgillo, F., J. K. Woo, et al. ”Heterodimerization of insulin-like growth factor receptor/epidermal growth factor receptor and induction of survivin expression counteract the antitumor action of erlotinib” Cancer Res, 2006, 66(20): 10100–11 beschrieben wurde. Hierzu wurden in den Gleichungen A und B als relative Zellzahl jeder Verbindung gesetzt und AB als Effekt der Kombination als Effekt A multipliziert mit Effekt B berechnet. Ein synergistischer Effekt wurde als AB < (A × B) definiert. Die Einzelwerte für die erwarteten und die wirklich beobachteten Werte wurden ermittelt, wobei die Ergebnisse aus der Gleichung A multipliziert mit B dem jeweils erwarteten Wert entsprechen.To calculate the relative cell proliferation / cell number, the mean absorbance of the cells treated with the solvent DMSO was set to one. To determine the effect of the combined administration of the compound according to formula (3) (SecinH3) and gefitinib, each potentiated effect was calculated by multiplying the relative cell number of the remaining cells with each individual compound. The synergistic effect was calculated as from Morgillo, F., JK Woo, et al. "Heterodimerization of insulin-like growth factor receptor / epidermal growth factor receptor and inducer of survivin expression counteract the antitumor action of erlotinib" Cancer Res, 2006, 66 (20): 10100-11 has been described. For this, equations A and B were set as the relative cell number of each compound and AB as the effect of the combination was calculated as effect A multiplied by effect B. A synergistic effect was defined as AB <(A × B). The individual values for the expected and the actually observed values were determined, with the results from the equation A multiplied by B corresponding to the respective expected value.

Das Diagramm der 1 zeigt die bezüglich der mit DMSO behandelten Kontrolle normalisierte relative Zellzahl nach 72 Stunden Inkubation mit SecinH3, Gefitinib und deren Kombination. Die Werte sind angegeben als Mittelwert +/– Standardfehler, n = 24. I: p < 0,001 für den Vergleich mit der Kontrolle; II: p < 0,001 für den Vergleich mit Zellen, die nur mit Iressa® behandelt wurden. Statistische Analysen wurden mittels des zweiseitigen t-Tests oder einseitiger Varianzanalyse (one-way ANOVA) mit Graph PadPrism Software Version 5 durchgeführt. Alle Werte bestanden den Kolmogorov und Smirnov Test für die Gaussverteilung. Differenzen wurden ab einem Signifikanzniveau von 0,05 als signifikant angenommen.The diagram of 1 shows the relative cell count normalized to the DMSO-treated control after 72 hours of incubation with SecinH3, gefitinib, and their combination. The values are given as mean ± standard error, n = 24. I: p <0.001 for comparison with the control; II: p <0.001 for the comparison with cells treated with Iressa ®. Statistical analyzes were performed using the two-tailed t-test or one-way analysis of variance (one-way ANOVA) with Graph PadPrism software version 5. All values passed the Kolmogorov and Smirnov test for the Gaussian distribution. Differences were assumed to be significant from a significance level of 0.05.

Die Kontrollsubstanz XH1009 gemäß der Formel (40) zeigte keinen Effekt. Es konnte festgestellt werden, dass die Verbindung gemäß der Formel (3) (SecinH3) die Zellproliferation signifikant in konzentrationsabhängiger Weise inhibierte, wie der 1 entnommen werden kann. Die Zellanzahl wurde bei einer Konzentration an der Verbindung gemäß der Formel (3) (SecinH3) von 5 μM auf 77% der mit DMSO behandelten Kontrolle, bei einer Konzentration von 10 μM auf 64% der Kontrolle und bei einer Konzentration von 15 μM SecinH3 auf 50% der Kontrolle gesenkt. Eine Behandlung mit 1 μM Iressa® zeigte eine nur geringe Inhibition der Zellproliferation. Die Zellanzahl lag bei 90% verglichen mit der Kontrolle. Dies steht in Einklang mit der bekannten Resistenz der H460-Zellen gegenüber Gefitinib.The control substance XH1009 according to the formula (40) showed no effect. It was found that the compound according to the formula (3) (SecinH3) significantly inhibited cell proliferation in a concentration-dependent manner, such as 1 can be removed. The cell number was at a concentration of the compound according to the formula (3) (SecinH3) of 5 uM to 77% of DMSO-treated control, at a concentration of 10 μM to 64% of the control and at a concentration of 15 μM SecinH3 lowered to 50% of the control. Treatment with 1 uM Iressa ® showed only a slight inhibition of cell proliferation. The cell count was 90% compared to the control. This is consistent with the known resistance of the H460 cells to gefitinib.

Eine kombinierte Behandlung der H460-Zellen mit 1 μM Iressa® und 5 μM, 10 μM oder 15 μM der Verbindung gemäß der Formel (3) (SecinH3) zeigte eine deutlich ausgeprägtere Inhibition des Zellwachstums als die jeweilige Einzelbehandlung, wie der 1 entnommen werden kann, wobei die Zellanzahl bei einer Konzentration von 1 μM Iressa® und 5 μM der Verbindung gemäß der Formel (3) (SecinH3) auf 61% der mit DMSO behandelten Kontrolle, bei einer Konzentration von 1 μM Iressa® und 10 μM der Verbindung gemäß der Formel (3) (SecinH3) auf 37% der Kontrolle und bei einer Konzentration von 1 μM Iressa® und 15 μM der Verbindung gemäß der Formel (3) (SecinH3) auf 13% der Kontrolle gesenkt wurde.A combined treatment of H460 cells with 1 uM Iressa ® and 5 uM, 10 uM or 15 uM of the compound of the formula (3) (SecinH3) showed a clearly pronounced inhibition of cell growth than either single treatment, such as the 1 The number of cells at a concentration of 1 .mu.M Iressa ® and 5 .mu.M of the compound according to the formula (3) (SecinH3) to 61% of DMSO treated control, at a concentration of 1 .mu.M Iressa ® and 10 .mu.M of the Compound according to the formula (3) (SecinH3) was reduced to 37% of the control and at a concentration of 1 uM Iressa ® and 15 uM of the compound according to the formula (3) (SecinH3) to 13% of the control.

Ein Vergleich des berechneten additiven Effekts von Iressa® und der Verbindung gemäß der Formel (3) (SecinH3) und des experimentell bestimmten Effekts zeigte, dass die Kombination von Iressa® und der Verbindung gemäß der Formel (3) (SecinH3) jeweils eine geringere Zellzahl an Tumorzellen zeigte, als erwartet wurde. Eine Synergie wurde angenommen, wenn der Effekt, der durch die Kombination von Iressa® und der Verbindung gemäß der Formel (3) (SecinH3) erzielt wurde, größer war als der erwartete additive Effekt der einzelnen Verbindungen als Einzelbehandlung.A comparison of the calculated additive effect of Iressa ® and the compound of the formula (3) (SecinH3) and the experimentally determined effect showed that the combination of Iressa ® and the compound of the formula (3) (SecinH3) each have a lower cell number on tumor cells than expected. A synergy was assumed when the effect produced by the combination of Iressa ® and the compound of the formula (3) (SecinH3) was achieved, was greater than the expected additive effect of the individual compounds as a single treatment.

So konnte bei Konzentrationen von 5 μM, 10 μM und 15 μM der Verbindung gemäß der Formel (3) in Kombination mit 1 μM Gefitinib (Iressa®, Astra Zeneca) jeweils eine deutliche Verstärkung der Wirkung erzielt werden. Die Zellzahl wurde bei einer Kombination von 1 μM Gefitinib mit 5 μM der Verbindung gemäß der Formel (3) auf 61% gesenkt, während durch einen rein additiven Effekt nur eine relative Zellzahl von 69% erwartet wurde. Ebenso wurde die Zellzahl bei einer Kombination von 1 μM Gefitinib mit 10 μM und 15 μM der Verbindung gemäß der Formel (3) auf 37% bzw. 13% gesenkt, während durch einen rein additiven Effekt nur eine relative Zellzahl von 58% bzw. 45% erwartet wurde.Thus, at concentrations of 5 .mu.M, 10 .mu.M and 15 .mu.M of the compound according to the formula (3) in combination with 1 .mu.l Gefitinib (Iressa ® , Astra Zeneca) each a significant enhancement of the effect can be achieved. The cell count was lowered to 61% with a combination of 1 μM gefitinib with 5 μM of the compound according to the formula (3), while by a purely additive effect only a relative cell number of 69% was expected. Likewise, the cell count was reduced to 37% and 13%, respectively, with a combination of 1 μM gefitinib with 10 μM and 15 μM of the compound according to the formula (3), while by a purely additive effect only a relative cell count of 58% and 45, respectively % was expected.

Ein Vergleich des berechneten additiven Effekts von Iressa® und der Verbindung gemäß der Formel (3) (SecinH3) und des bestimmten Effekts, zeigte somit einen synergistischen Effekt auf die Inhibition der Zellproliferation durch die Kombination von Iressa® und der Verbindung gemäß der Formel (3) (SecinH3).A comparison of the calculated additive effect of Iressa ® and the compound of the formula (3) (SecinH3) and the determined effect, thus showing a synergistic effect on the inhibition of cell proliferation by the combination of Iressa ® and the compound of the formula (3 ) (SecinH3).

Beispiel 2Example 2

Proliferationsassay unter Verwendung der Verbindung gemäß der Formel (31) in Kombination mit GefitinibProliferation assay using the compound according to formula (31) in combination with gefitinib

Der synergistische Effekt der Verbindung gemäß der Formel (31) in Kombination mit Gefitinib auf die Zellproliferation in Tumorzellen wurde in H460-Zellen untersucht wie unter Beispiel 1 beschrieben, wobei abweichend die Zellen jeweils mit 1 μl Iressa® (Astra Zeneca), mit 0,5 μM der Verbindung gemäß der Formel (31) (Secin16), sowie mit 1 μM Iressa® und 0,5 μM der Verbindung gemäß der Formel (31) (Secin16) in RPMI ohne FCS inkubiert wurden. Kontrollen wurden mit einer Endkonzentration von 0,4% (v/v) des Lösungsmittels DMSO (Dimethylsulfoxid) inkubiert.The synergistic effect of the compound according to the formula (31) in combination with gefitinib on the cell proliferation in tumor cells was investigated in H460 cells as described under Example 1, wherein the cells each with 1 ul Iressa ® (Astra Zeneca), with 0, 5 .mu.M of the compound according to formula (31) (Secin16), and with 1 uM Iressa ® and 0.5 uM of the compound of the formula (31) (Secin16) were incubated in RPMI without FCS. Controls were incubated with a final concentration of 0.4% (v / v) of the solvent DMSO (dimethylsulfoxide).

Während die alleinige Behandlung mit 500 nM der Verbindung gemäß der Formel (31) (Secin16) die Proliferation der Zellen nur schwach auf 94% der Zellzahl im Vergleich zur DMSO behandelten Kontrolle hemmte, konnte in Kombination mit 1 μM Gefitinib (Iressa®, Astra Zeneca) eine deutliche Verstärkung der Wirkung erzielt werden. So ergab sich eine Inhibierung der Zellzahl bei Kombination von 1 μM Gefitinib und 500 nM der Verbindung gemäß der Formel (31) auf 63%, während durch einen rein additiven Effekt nur eine relative Zellzahl von 84% (94%*90%) erwartet wurde.While the sole treatment with 500 nM of the compound of the formula (31) (Secin16) inhibited the proliferation of the cells only weakly to 94% of the cell number as compared to the DMSO treated control, could gefitinib (Iressa ® in combination with 1 uM, AstraZeneca ) a significant increase in the effect can be achieved. Thus, inhibition of the cell count by combination of 1 μM gefitinib and 500 nM of the compound according to the formula (31) resulted in 63%, while by a purely additive effect only a relative cell number of 84% (94% * 90%) was expected ,

Somit konnte festgestellt werden, dass auch die Kombination der Verbindung gemäß der Formel (31) (Secin16) mit Gefitinib eine synergistische Wirkungsverstärkung zeigte, wie der 2 entnommen werden kann.Thus, it was found that also the combination of the compound according to the formula (31) (Secin16) with gefitinib showed a synergistic effect enhancement, like the 2 can be removed.

Beispiel 3Example 3

Kolonietestcolony test

Der Effekt einer Behandlung mit Gefitinib und der Verbindung gemäß der Formel (3) wurde weiter in Kolonietests untersucht.The effect of treatment with gefitinib and the compound according to the formula (3) was further investigated in colony tests.

H460-Zellen wurden auf 6-well Mikrotiterplatten in geringer Dichte von 3000 Zellen pro well ausgesät. Nach 24 Stunden wurden die Zellen zwei Mal mit PBS gewaschen und für 72 Stunden jeweils mit 1 μM Iressa® (Astra Zeneca), mit 5 μM oder 15 μM der Verbindung gemäß der Formel (3) (SecinH3), oder mit 1 μM Iressa® und 5 μM oder 15 μM der Verbindung gemäß der Formel (3) (SecinH3), sowie mit 15 μM der Kontrollverbindung XH1009 gemäß der Formel (40) in RPMI ohne FCS inkubiert. Kontrollen wurden mit einer Endkonzentration von 0,4% (v/v) des Lösungsmittels DMSO (Dimethylsulfoxid) inkubiert. Nach der Inkubation wurden die Zellen trypsinisiert, auf 6-well Mikrotiterplatten erneut ausgesät und 5 bis 7 Tage in RPMI mit 10% FCS kultiviert. Die gebildeten Zellkolonien wurden mit einer Lösung von 0,1% Coomassie Blau in 30% Methanol und 10% Essigsäure fixiert. Bilder wurden mit einem Odyssey Scanner (Licor) aufgenommen.H460 cells were seeded on low density 6-well microtiter plates of 3000 cells per well. After 24 hours, the cells were washed twice with PBS and incubated for 72 hours in each case with 1 uM Iressa ® (AstraZeneca), 5 uM or 15 uM of the compound of the formula (3) (SecinH3), or with 1 uM Iressa ® and 5 μM or 15 μM of the compound according to the formula (3) (SecinH3), as well as with 15 μM of the control compound XH1009 according to the formula (40) in RPMI without FCS incubated. Controls were incubated with a final concentration of 0.4% (v / v) of the solvent DMSO (dimethylsulfoxide). After incubation, the cells were trypsinized, reseeded on 6-well microtiter plates and cultured for 5 to 7 days in RPMI with 10% FCS. The cell colonies formed were fixed with a solution of 0.1% Coomassie Blue in 30% methanol and 10% acetic acid. Pictures were taken with an Odyssey scanner (Licor).

Es konnte festgestellt werden, dass unbehandelte Zellen oder mit der Kontrollsubstanz XH1009 gemäß der Formel (40) behandelte Zellen große Kolonien ausbildeten. Eine Behandlung mit der Verbindung gemäß der Formel (3) (SecinH3) verhinderte hingegen beinahe vollständig die Koloniebildung, wobei gebildete Kolonien wesentlich kleiner waren, als die Kolonien unbehandelter Zellen. Dies deutet auf eine anhaltende Inhibierung des Zellwachstums hin. Demgegenüber zeigten lediglich mit Iressa® behandelte Zellen einen gegenüber den Kontrollen unverändertes Wachstum.It was found that untreated cells or cells treated with the control substance XH1009 according to the formula (40) formed large colonies. However, treatment with the compound of the formula (3) (SecinH3) almost completely prevented colony formation, with formed colonies being substantially smaller than the colonies of untreated cells. This indicates a sustained inhibition of cell growth. In contrast, only cells treated with Iressa ® exhibited unchanged growth over the controls.

Es konnte festgestellt werden, dass eine Behandlung mit Iressa® und SecinH3 eine deutlich stärkere Inhibition zeigte, als eine Behandlung mit der jeweiligen Verbindung alleine.It was found that treatment with Iressa ® and SecinH3 showed a significantly stronger inhibition than treatment with the respective compound alone.

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Claims (10)

Verwendung eines primären Amids gemäß der allgemeinen Formel (1) und/oder eines sekundären Amids gemäß der allgemeinen Formel (2) wie nachstehend angegeben:
Figure 00340001
worin: A ist ausgewählt aus der Gruppe umfassend lineares oder verzweigtes C1-C10-Alkyl, lineares oder verzweigtes C2-C10-Alkenyl, lineares oder verzweigtes C1-C10-Alkyl, das mit einem oder mehreren gleichen oder verschiedenen Halogen, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe umfassend Cl, Br und/oder F substituiert ist, und/oder Strukturelemente (A1), (A2), (A3), (A4), (A5), (A6), (A7), (A8), (A9), (A10), (A11), (A12) und/oder (A13) wie nachstehend angegeben:
Figure 00340002
Figure 00350001
B ist ausgewählt aus der Gruppe umfassend Strukturelemente (B1), (B2), (B3), (B4), (B5), (B6), (B7), (B8), (B9), (B10), (B11), (B12), (B13), (B14), (B15), (B16) und/oder (B17) wie nachstehend angegeben:
Figure 00350002
Figure 00360001
Figure 00370001
D ist ausgewählt aus der Gruppe umfassend Strukturelemente (D1), (D2), (D3), (D4), (D5), (D6) und/oder (D7) wie nachstehend angegeben:
Figure 00370002
Figure 00380001
E ist ausgewählt aus der Gruppe umfassend lineares oder verzweigtes C1-C10-Alkyl, lineares oder verzweigtes C2-C10-Alkenyl und/oder Strukturelemente (E1), (E2) und/oder (E3) wie nachstehend angegeben:
Figure 00380002
G ist ausgewählt aus der Gruppe umfassend lineares oder verzweigtes C1-C10-Alkyl, lineares oder verzweigtes C2-C10-Alkenyl und/oder Strukturelemente (G1), (G2), (G3), (G4) und/oder (G5) wie nachstehend angegeben:
Figure 00380003
Figure 00390001
oder E und G bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- bis 7-gliedrigen aromatischen oder nichtaromatischen Heterozyklus aus ausgewählt aus der Gruppe umfassend Strukturelemente (EG1), (EG2) und/oder (EG3) wie nachstehend angegeben:
Figure 00390002
oder D und G bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- bis 7-gliedrigen aromatischen oder nichtaromatischen Heterozyklus (DG1) aus wie nachstehend angegeben:
Figure 00400001
R1 ist, gleich oder unabhängig voneinander, ausgewählt aus der Gruppe umfassend Wasserstoff, lineares oder verzweigtes C1-C10-Alkyl und/oder lineares oder verzweigtes C2-C10-Alkenyl; R2 ist, gleich oder unabhängig voneinander, ausgewählt aus der Gruppe umfassend lineares oder verzweigtes C1-C10-Alkyl und/oder lineares oder verzweigtes C2-C10-Alkenyl; R3 ist, gleich oder unabhängig voneinander, ausgewählt aus der Gruppe umfassend lineares oder verzweigtes C1-C10-Alkyl und/oder lineares oder verzweigtes C1-C10-Alkoxy; R4 ist, gleich oder unabhängig voneinander, ausgewählt aus der Gruppe umfassend Wasserstoff, CF3 und/oder Halogen, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe umfassend Cl, Br, F; R5 ist, gleich oder unabhängig voneinander, ausgewählt aus der Gruppe umfassend Wasserstoff und/oder lineares oder verzweigtes C1-C10-Alkoxy, in Kombination mit wenigstens einem Inhibitor des epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptors ausgewählt aus der Gruppe umfassend Gefitinib und/oder Erlotinib zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Krebserkrankungen.Use of a primary amide according to the general formula (1) and / or a secondary amide according to the general formula (2) as indicated below:
Figure 00340001
wherein: A is selected from the group consisting of linear or branched C 1 -C 10 -alkyl, linear or branched C 2 -C 10 -alkenyl, linear or branched C 1 -C 10 -alkyl having one or more identical or different Halogen, preferably selected from the group consisting of Cl, Br and / or F, and / or structural elements (A1), (A2), (A3), (A4), (A5), (A6), (A7), (A8), (A9), (A10), (A11), (A12) and / or (A13) as indicated below:
Figure 00340002
Figure 00350001
B is selected from the group comprising structural elements (B1), (B2), (B3), (B4), (B5), (B6), (B7), (B8), (B9), (B10), (B11 ), (B12), (B13), (B14), (B15), (B16) and / or (B17) as indicated below:
Figure 00350002
Figure 00360001
Figure 00370001
D is selected from the group comprising structural elements (D1), (D2), (D3), (D4), (D5), (D6) and / or (D7) as indicated below:
Figure 00370002
Figure 00380001
E is selected from the group consisting of linear or branched C 1 -C 10 -alkyl, linear or branched C 2 -C 10 -alkenyl and / or structural elements (E1), (E2) and / or (E3) as indicated below:
Figure 00380002
G is selected from the group consisting of linear or branched C 1 -C 10 -alkyl, linear or branched C 2 -C 10 -alkenyl and / or structural elements (G1), (G2), (G3), (G4) and / or (G5) as indicated below:
Figure 00380003
Figure 00390001
or E and G together with the nitrogen atom to which they are attached form a 5- to 7-membered aromatic or non-aromatic heterocycle selected from the group comprising structural elements (EG1), (EG2) and / or (EG3) as indicated below :
Figure 00390002
or D and G together with the nitrogen atom to which they are attached form a 5- to 7-membered aromatic or non-aromatic heterocycle (DG1) as indicated below:
Figure 00400001
R 1 is, independently or independently, selected from the group comprising hydrogen, linear or branched C 1 -C 10 -alkyl and / or linear or branched C 2 -C 10 -alkenyl; R 2 is, independently or independently, selected from the group consisting of linear or branched C 1 -C 10 alkyl and / or linear or branched C 2 -C 10 alkenyl; R 3 is the same or independently selected from the group consisting of linear or branched C 1 -C 10 -alkyl and / or linear or branched C 1 -C 10 -alkoxy; R 4 is the same or independently selected from the group comprising hydrogen, CF 3 and / or halogen, preferably selected from the group comprising Cl, Br, F; R 5 is, independently or independently, selected from the group comprising hydrogen and / or linear or branched C 1 -C 10 alkoxy, in combination with at least one epidermal growth factor receptor inhibitor selected from the group comprising gefitinib and / or erlotinib for the manufacture of a medicament for the treatment of cancer. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass B ausgewählt ist aus der Gruppe umfassend die Strukturelemente (B1), (B2), (B3), (B4), (B5), (B6), (B7), (B8), (B9), (B10), (B11) und/oder (B12), insbesondere (B1) und/oder (B2).Use according to claim 1, characterized in that B is selected from the group comprising the structural elements (B1), (B2), (B3), (B4), (B5), (B6), (B7), (B8), (B9), (B10), (B11) and / or (B12), in particular (B1) and / or (B2). Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass A ausgewählt ist aus der Gruppe umfassend die Strukturelemente (A1) und/oder (A2).Use according to claim 1 or 2, characterized in that A is selected from the group comprising the structural elements (A1) and / or (A2). Verwendung nach einem der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das primäre Amid die nachstehende Formel (3) aufweist:
Figure 00410001
Use according to one of the preceding claims, characterized in that the primary amide has the following formula (3):
Figure 00410001
 Verwendung nach einem der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das primäre Amid die nachstehende Formel (31) aufweist:
Figure 00410002
Use according to any one of the preceding claims, characterized in that the primary amide has the following formula (31):
Figure 00410002
 Verwendung nach einem der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Krebserkrankung ausgewählt ist aus der Gruppe umfassend Lungenkrebs, Kopf- und Halstumore, Dickdarmkrebs, Mastdarmkrebs, Enddarmkrebs, gastrointestinale Tumore, Bauchspeicheldrüsenkrebs, Prostatakrebs, Lymphkrebs, oder Blutkrebs, Harnblasenkrebs, Nierenkrebs, Brustkrebs und/oder Gebärmutterkrebs. Use according to one of the preceding claims, characterized in that the cancer is selected from the group comprising lung cancer, head and neck cancer, colon cancer, rectal cancer, rectal cancer, gastrointestinal tumors, pancreatic cancer, prostate cancer, lymphoma, or blood cancer, bladder cancer, kidney cancer, breast cancer and / or uterine cancer. Verwendung nach einem der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass Lungenkrebs ausgewählt ist aus der Gruppe umfassend kleinzelliges Bronchialkarzinom und/oder nicht-kleinzelliges Bronchialkarzinom.Use according to one of the preceding claims, characterized in that lung cancer is selected from the group comprising small cell bronchial carcinoma and / or non-small cell lung carcinoma. Primäres Amid gemäß der allgemeinen Formel (1) und/oder sekundäres Amid gemäß der allgemeinen Formel (2) in Kombination mit wenigstens einem Inhibitor des epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptors ausgewählt aus der Gruppe umfassend Gefitinib und/oder Erlotinib zur Verwendung als Arzneimittel zur Behandlung von Krebserkrankungen.A primary amide according to the general formula (1) and / or a secondary amide according to the general formula (2) in combination with at least one epidermal growth factor receptor inhibitor selected from the group comprising gefitinib and / or erlotinib for use as a medicament for the treatment of cancers , Arzneimittel, enthaltend wenigstens ein primäres Amid gemäß der allgemeinen Formel (1) und/oder wenigstens ein sekundäres Amid gemäß der allgemeinen Formel (2) und wenigstens einen Inhibitor des epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptors ausgewählt aus der Gruppe umfassend Gefitinib und/oder Erlotinib.A pharmaceutical composition comprising at least one primary amide according to the general formula (1) and / or at least one secondary amide according to the general formula (2) and at least one epidermal growth factor receptor inhibitor selected from the group comprising gefitinib and / or erlotinib. Arzneimittel nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass das Arzneimittel für eine orale Verabreichung formuliert ist.Medicament according to claim 9, characterized in that the medicament is formulated for oral administration.
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