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Die Erfindung betrifft einen Toxizitätstest, insbesondere zur Testung der Embryotoxizität von Stoffen, mit dem u. a. chemische Substanzen oder neue Therapeutika, bspw. für die Onkologie, prüfbar sind. Anwendungsgebiete der Erfindung sind unter anderen in der chemischen und pharmazeutischen Industrie, der Umwelttechnik, der Lebensmitteltechnologie und den Lebenswissenschaften.
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Zur Testung der Wirkung von Substanzen hinsichtlich des embryotoxischen Potentials werden im wesentlichen drei unterschiedliche Testsysteme mit unterschiedlichen Endpunkten eingesetzt: Das Zebrafisch-Modell, murine embryonale Stammzelllinien für in vitro Tests (EST) sowie das Präimplantations-Embryo-Kulturmodell der Maus (Huuskonen H. New models and molecular markers in evaluation of developmental toxicity. Toxicol Appl Pharmacol (Review) 2005; 207(2 Suppl): 495–500; Seiler AE et al. Use of murine embryonic stem cells in embryotoxicity assays: the embryonic stem cell test. Methods Mol Biol 2006; 329: 371–395).
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Das in vitro Testmodell wird neben der Bestimmung des toxischen Potentials von Substanzen auch für mechanistische Untersuchungen verwendet. So werden diese in vitro Kulturmodelle unter anderem für Untersuchungen bzgl. der Differenzierung von Stammzellen zur Myogenese, der Angiogenese, der Hämatopoese, der Neurogenese und der Kardiogenese der Maus eingesetzt. Jedoch sind nur Untersuchungen im letztgenannten Modell standardisiert und validiert (Genschow E et al. The ECVAM international validation study on in vitro embryotoxicity test: results of the definitive Phase and evaluation of prediction models. ATLA 2002; 30: 151–176). Endpunkte sind hier die Inhibierung der myokardialen Differenzierung, der Zytotoxizität der Substanzen auf embryonale Stammzellen und die Zytotoxizität gegenüber differenzierten 3T3 Zellen als Kontrolle. Für diese in vitro Untersuchungen werden murine embryonale Stammzelllinien eingesetzt.
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Als in vivo/ex vivo Test findet der Maus-Preimplantationstest Anwendung unter Verwendung der RT-PCR Methode als analytisches Tool (Huuskonen H., s. o.). Nach einer ex vivo Inkubation mit den Testsubstanzen werden die behandelten Embryonen lysiert und mittels TaqMan Zell-Markerprofile bestimmt (Patsoula E et al. Expression of mRNA for the LH and FSH receptors in mouse oocytes and preimplantation embryos. Reproduction 2001; 121: 455–461).
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Unter Anwendung dieser Methode wurde die Wirkung der Arzneistoffe 5-Fluoruracil und Methotrexat auf die p53- und FGF-4 mRNA bestimmt (Huuskonen H., s. o.). Ein wesentlicher Nachteil der Methode ist jedoch die geringe Standardisierbarkeit des verwendeten Embryonenmaterials, deren Bewertung erfolgt nach den Kriterien „Normalität und Embryonalstadium” und die Bestimmung der Arzneistoffwirkung erfolgt ex vivo.
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Zudem sind Wirkungen und Nebenwirkungen von Arzneistoffen nur einem in vivo Modell zuverlässig untersuchbar.
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Das in vivo Zebrafisch-Modell erscheint geeignet für spezifische Untersuchungen zum kardiovaskulären System und zum Studium von Rezeptorfunktionen, zum Beispiel des Aryl-Hydrokarbon-Rezeptors (Mattingly CJ et al. Green fluorescent protein (GFP) as a marker of aryl hydrocarbon receptor (AhR) function in developing zebrafish (Danio rerio). Environ Health Perspect 2001; 109: 845–849).
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Vorteilhaft am Zebrafischmodell ist die kurze Generationszeit, die hohe Anzahl von Nachkommen und die leichte Zugänglichkeit der Embryonen, die sich außerhalb des Mutterleibes entwickeln.
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Nachteilig an dieser in vivo Methode ist jedoch insbesondere die große entwicklungsgeschichtliche Distanz des Zebrafischs zum Menschen, da es sich beim Zebrafisch um einen extrakorporal im Wasser entwickelnden wechselwarmen Organismus und nicht um ein Säugetier handelt, so dass die Embryotoxizität von Stoffen beim Zebrafisch nur bedingt mit den Gegebenheiten beim Menschen vergleichbar sind.
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Da von den üblichen Modellorganismen sich der Mausorganismus aufgrund seiner Verfügbarkeit und Vergleichbarkeit in verschiedenen Testsystemen bewährt hat, sollten in vivo Embryotoxizitätstests an der Maus die besten Aussagen über die Toxizität von Stoffen mit den zu erwartenden Verhältnisse im Menschen liefern. Aufgrund der in utero Embryonalentwicklung bei Mäusen erweist sich ein solches Vorgehen in der Praxis jedoch als schwierig, da ex utero Manipulationen am Embryo zumindest aufwendig sind und die Reimplantation des Embryos in den Mutterleib äußerst problematisch ist.
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Aufgabe der Erfindung ist daher die Bereitstellung eines einfachen und reproduzierbaren Toxizitätstests, der die Nachteile und Einschränkungen der bestehenden Testsysteme überwindet.
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Diese Aufgabe wird durch ein Teratom gemäß Anspruch 1, ein Tier nach Anspruch 5 und einen Toxizitätstest gemäß Anspruch 10 gelöst. Die weiteren Ansprüche betreffen bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung.
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Der Erfindung liegt die unerwartete Feststellung zugrunde, dass ein Teratommodell als ein besonders einfaches und gut reproduzierbares System für die Testung der Embryotoxizität von Stoffen, insbesondere von therapeutisch wirksamen Stoffen, geeignet ist.
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Nach einem ersten Aspekt betrifft die Erfindung daher ein Teratom, das aus embryonalen Stammzellen gebildet ist, für die Verwendung in einem Toxizitätstest, insbesondere zur Testung der Embryotoxizität von Stoffen.
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Als Teratom im Sinne der Erfindung wird dabei insbesondere jeder Tumor verstanden, der sich in vivo aus embryonalen Stammzellen entwickelt hat und wenigstens zwei der drei Keimblätter (Ektoderm, Mesoderm und Endoderm) aufweist.
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Unter den Keimblättern Ektoderm, Mesoderm bzw. Endoderm sind dabei erfindungsgemäß auch insbesondere solche Zellen zu verstehen, die ektodermalen, mesodermalen bzw. endodermalen Ursprungs sind.
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Als embryonale Stammzellen gemäß der Erfindung werden insbesondere alle möglichen pluripotenten tierischen Zellen, vorzugsweise Säugerzellen, verstanden, die in der Lage sind, sich in vitro oder in vivo in Zellen der drei Keimblätter (Ektoderm, Mesoderm und Endoderm) auszudifferenzieren. Bei den embryonalen Stammzellen gemäß der Erfindung handelt es sich vorzugsweise um nicht-menschliche embryonale Stammzellen, wobei murine embryonale Stammzellen besonders bevorzugt sind.
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Unter embryonalen Stammzellen im Sinne der Erfindung werden also bspw. alle natürlich gewonnenen oder induzierte Pluripotente Stammzellen (iPS) verstanden, wobei murine oder vorzugsweise humane iPS besonders geeignet sind. Als iPS sind dabei insbesondere solche pluripotenten Stammzellen zu verstehen, die durch künstliche Reprogrammierung von nicht-pluripotenten somatischen Zellen entstanden sind.
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Als Toxizitätstest im Sinne der Erfindung wird insbesondere jeder Test zur Bestimmung der Toxizität eines Stoffs auf einen Organismus verstanden, insbesondere zur Bestimmung der konzentrationsabhängigen Toxizität eines Stoffs unter standardisierten Bedingungen.
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Als Embrytoxizitätstest gemäß der Erfindung wird jede Prüfung der Schädigungsmöglichkeit eines Embryos, besonders die Prüfung der Schädigungsmöglichkeit eines sich entwickelnden Kindes im Mutterleib, durch Einwirkung eines Stoffs auf die Mutter und/oder den Embryo verstanden, besonders die pränatale toxische Wirkung mit Schädigung des Keimlings während der frühen embryonalen Entwicklungsphase.
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Unter Stoff gemäß der Erfindung wird insbesondere jede feste, flüssige oder gasförmige Materie oder Gemische oder Kombinationen daraus verstanden, besonders alle möglichen Substanzen, Chemikalien, Verbindungen, Pharmazeutika, pharmazeutische Hilfsstoffe, Wirkstoffe, o. ä., die potentiell toxisch sein könnten.
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Für die Erfindung besonders geeignet ist ein Teratom, das mittels Transplantation oder Implantation von embryonalen Stammzellen in ein vorzugsweise immundefizientes Tier, insbesondere ein Säugetier, hergestellt ist, wobei die embryonalen Stammzellen und das Tier vorzugsweise derselben Art, insbesondere der Art Mus musculus, sind. Aber auch die entsprechende Verpflanzung von embryonalen Stammzellen in ein immunkompetentes Tier kann nach einer Ausführungsform für die Umsetzung der Erfindung geeignet sein.
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Unter Tier oder Säugetier gemäß der Erfindung wird insbesondere ein nicht-menschliches Tier oder nicht-menschliches Säugetier verstanden.
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Für die Transplantation oder Implantation sind erfindungsgemäß alle möglichen Verfahren geeignet, mittels derer embryonale Stammzellen in ein Tier verpflanzt oder eingebracht werden können, bspw. eine Injektion eines Zellkulturmediums mit embryonalen Stammzellen vorzugsweise in die Flanke oder seitliche Bauchgegend eines Nagers. Besonders günstig ist für die Umsetzung der Erfindung eine Transplantation oder Implantation der embryonalen Stammzellen mittels einer subkutanen oder intradermalen Injektion.
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In einer besonders geeigneten Ausführungsform ist das Teratom durch Transplantation oder Implantation von embryonalen Stammzellen in ein immundefizientes Tier hergestellt.
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Ein immundefiziente Tier im Sinne der Erfindung ist vorzugsweise ein Tier, das keine B-Zellen und/oder keine T-Zellen aufweist und/oder das eine im Vergleich zu nicht-immundefizienten Tieren derselben Art verminderte Anzahl an NK-Zellen und/oder an Makrophagen aufweist. Besonders bevorzugt ist das immundefiziente Tier, ein immundefizientes Tier aus der Ordnung der Säugetiere, bevorzugt aus der Gruppe der Nagetiere, vorzugsweise eine Maus, insbesondere der Art Mus musculus.
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Besonders geeignet im Zusammenhang mit der Erfindung ist ein immundefizientes Tier, das keine B-Zellen und keine T-Zellen aufweist und das im Vergleich zu nicht-immundefizienten Tieren derselben Art eine verminderte Anzahl an NK-Zellen und an Makrophagen aufweist, und wobei das Tier besonders bevorzugt eine NOD/SCID Maus ist.
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In einer weiteren besonders bevorzugten Ausführungsform ist das Teratom durch Transplantation oder Implantation von embryonalen Stammzellen in ein immundefizientes Tier hergestellt, wobei das Tier und/oder die embryonalen Stammzellen mit einem zu testenden Stoff in Kontakt gebracht worden ist bzw. sind.
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Vorzugsweise sind die Stammzellen vor oder während der Transplantation bzw. Implantation in das Tier, vorzugsweise in vitro, mit dem zu testenden Stoff in Kontakt gebracht worden und/oder das Tier ist vor, während oder nach der Transplantation bzw. Implantation mit dem zu testenden Stoff in Kontakt gebracht worden.
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Unter „in Kontakt bringen” gemäß der Erfindung sind alle möglichen Beaufschlagungsarten oder Verabreichungsformen zu verstehen, mittels derer embryonale Stammzellen oder ein Tier mit einem zu testenden Stoff in Berührung gebracht werden können, so dass der Stoff auf die embryonale Stammzellen oder das Tier einwirken kann, also bspw. Inkubation der embryonalen Stammzellen mit dem Stoff, Injektion des Stoffs in das Tier, Fütterung des Tiers mit dem Stoff, Baden bzw. Einreiben des Tiers in bzw. mit dem Stoff, usw.
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In einer besonders bevorzugten Ausführungsform besteht das Teratom aus wenigstens zwei der drei Keimblätter Ektoderm, Mesoderm und Endoderm, wobei ein Teratom, bestehend aus den drei Keimblättern Ektoderm, Mesoderm und Endoderm, besonders bevorzugt ist.
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In einer anderen besonders geeigneten Ausführungsform ist das Teratom aus embryonalen Stammzellen gebildet, die wenigstens ein Reporterprotein exprimieren, das vorzugsweise ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus EYFP (Enhanced Yellow Fluorescent Protein), GFP (Green Fluorescent Protein), Luciferase und β-Galaktosidase. Für die erfindungsgemäße Ausbildung des Teratoms sind besonders solche embryonalen Stammzellen bevorzugt, deren Genom eine vorzugsweise nicht-natürliche kodierende DNA-Sequenz umfasst, die für ein Reporterprotein, vorzugsweise EYFP, GFP, Luciferase oder β-Galaktosidase, kodiert und die operativ mit wenigstens einer regulatorischen Sequenz verbunden ist. Der Ausdruck ”operativ verbunden” im Sinne der Erfindung bedeutet insbesondere, dass die kodierende DNA-Sequenz so im Genom angeordnet ist, dass sie unter dem Einfluss der regulatorischen Sequenz steht und dem vorgesehenen Zweck dient, d. h. die Transkription z. B. des Reporterproteins EYFP initiiert wird und die Expression des gewünschten Genprodukts erfolgt. Die regulatorische Sequenz schliesst dabei mindestens einen Promotor und ggf. eine Terminationssequenz ein.
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Ein weiterer Aspekt betrifft die Erfindung ein vorzugsweise immundefizientes Tier, insbesondere ein Säugetier, das bevorzugt aus der Gruppe der Nagetiere ausgewählt ist und besonders bevorzugt der Art Mus musculus angehört und vorzugsweise eine NOD/SCID Maus ist, für die Verwendung in einem Toxizitätstest, insbesondere zur Testung der Embryotoxizität von Stoffen, wobei das Tier ein erfindungsgemäßes Teratom umfasst bzw. aufweist oder im Begriff ist, ein solches Teratom zu bilden, und das Tier vorzugsweise mit einem zu testenden Stoff in Kontakt gebracht worden ist, insbesondere vor, während oder nachdem die embryonalen Stammzellen in das Tier transplantiert bzw. implantiert worden sind.
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Ein weiterer Aspekt der Erfindung betrifft einen Toxizitätstest, insbesondere zur Testung der Embryotoxizität von Stoffen, der die Schritte
- – Inkontaktbringen von embryonalen Stammzellen mit einem zu testenden Stoff,
- – Implantation oder Transplantation dieser embryonalen Stammzellen in ein vorzugsweise immundefizientes Tier, und
- – Untersuchung der Teratombildung aus diesen embryonalen Stammzellen in dem Tier
umfasst.
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Die Erfindung betrifft demnach einen Toxizitätstest, der die Untersuchung der Teratombildung aus embryonalen Stammzellen in einem vorzugsweise immundefizienten Tier umfasst, wobei die embryonalen Stammzellen mit einem zu testenden Stoff, vorzugsweise in vitro, in Kontakt gebracht und in das Tier implantiert oder transplantiert worden sind.
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Die Erfindung betrifft zudem einen Toxizitätstest, insbesondere zur Testung der Embryotoxizität von Stoffen, der die Schritte
- – Implantation oder Transplantation von embryonalen Stammzellen in ein vorzugsweise immundefizientes Tier,
- – Inkontaktbringen des Tiers mit einem zu testenden Stoff, und
- – Untersuchung der Teratombildung aus den embryonalen Stammzellen in dem Tier
umfasst.
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Die Erfindung betrifft demnach auch einen Toxizitätstest, der die Untersuchung der Teratombildung aus embryonalen Stammzellen in einem vorzugsweise immundefizienten Tier umfasst, wobei die embryonalen Stammzellen in das Tier implantiert oder transplantiert worden sind und das Tier vor, während oder nach der Implantation bzw. Transplantation mit einem zu testenden Stoff in Kontakt gebracht worden ist.
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Bevorzugt erfolgt die Untersuchung der Teratombildung erfindungsgemäß anhand der Morphologie und/oder anhand wenigstens eines Biomarkers des Teratoms oder des Teratomgewebes, wobei vorzugsweise für jedes der Keimblätter des Teratoms wenigstens ein Biomarker nachgewiesen wird, und die Untersuchung vorzugsweise in einer ex-vivo Analyse erfolgt.
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Die erfindungsgemäße Untersuchung der Teratombildung aus embryonalen Stammzellen in einem vorzugsweise immundefizienten Tier erfolgt also vorzugsweise an einem Teratom oder einem Teil davon, das dem Tier entnommen worden ist, wobei die Entnahme des Teratoms oder des Teils davon vorzugsweise auf übliche Weise vorgenommen worden ist, also bspw. mittels einer chirurgischen Entnahme.
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Bei der erfindungsgemäßen Untersuchung der Teratombildung wird insbesondere wenigstens ein Biomarker für das Keimblatt Ektoderm und/oder wenigstens ein Biomarker für das Keimblatt Mesoderm und/oder wenigstens ein Biomarker für das Keimblatt Endoderm nachgewiesen.
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Als Biomarker für die drei Keimblätter sind alle möglichen bekannten Marker für die Ausbildung der drei Keimblätter Ektoderm, Mesoderm und Mesoderm geeignet, vorzugsweise Proteine oder mRNA, die für diese Proteine kodieren.
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Als Biomarker für das Keimblatt Ektoderm sind dabei insbesondere die Proteine NF200 (Neurofilament 200), Nestin und Tyrosin-Hydroxylase (TH) geeignet sowie mRNA, die für eines dieser Protein kodiert.
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Als Biomarker für das Keimblatt Mesoderm sind insbesondere die Proteine aSMA (alpha Smooth Muscle Actin), BMP4 (Bone morphogenetic Protein 4) und Nodal geeignet sowie mRNA, die für eines dieser Protein kodiert.
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Als Biomarker für das Keimblatt Endoderm sind dabei insbesondere die Proteine AFP (Alpha-fetoprotein), SOX17 (SRY-box containing gene 17), und HNF4alpha (Hepatocyte Nuclear Factor 4 alpha) geeignet sowie mRNA, die für eines dieser Protein kodiert.
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Die Proteine oder die mRNA können dabei mittels aller möglichen bekannten Verfahren zum Nachweis von Proteinen oder von mRNA bestimmt werden, also bspw. mittels Immunohistochemie, ELISA, Western Blot, FACS, Biolumineszenz, Massenspektrometrie, Biosensorik (z. B. SPR), PCR oder Northern Blot, wobei eine immunhistochemische Färbung, vorzugsweise des Teratomgewebes, oder eine PCR, insbesondere eine quantitative RT-PCR, besonders bevorzugt sind.
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In einer besonders geeigneten Weiterbildung des erfindungsgemäßen Toxizitätstest wird die Abweichung der Morphologie des Teratoms bzw. des Teratomgewebes gegenüber einer vorbestimmten Morphologie oder die Überschreitung oder Unterschreitung eines vorgegebenen Schwellenwerts für den wenigstens einen Biomarker als Indikator für die Toxizität, insbesondere Embryotoxizität des getesteten Stoffs bestimmt.
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Als vorbestimmte Morphologie wird dabei vorzugsweise die Morphologie eines vergleichbar gebildeten Teratoms oder Teratomgewebes verwendet, wobei weder die embryonalen Stammzellen noch das Tier mit einem zu testenden Stoff in Kontakt gebracht worden sind.
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Als Schwellenwert für den Biomarker wird vorzugsweise ein konzentrationsabhängiger Signalwert, also bspw. für Farb- oder Lichtsignale bei der immunhistochemischen Färbung oder der quantitativen RT-PCR, verwendet, der üblicherweise für vergleichbar gebildete Teratome oder Teratomgewebe, ohne Inkontaktbringen der embryonalen Stammzellen oder des Tiers mit einem zu testenden Stoff, nicht über- bzw. unterschritten wird.
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Als Schwellenwert können entsprechend aber auch zwei vorgegebene konzentrationsabhängige Signalwerte als über- und als Untergrenze verwendet werden, die einen zu erwartenden Signalbereich wiedergeben, der über- oder unterschritten werden muss, um für die Toxizität indikativ zu sein.
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Besonders geeignet ist es, wenn für einen erfindungsgemäßen Toxizitätstest, der vorzugsweise gemäß einem der Ansprüche 8–13 realisiert wird, wenigstens ein erfindungsgemäßes Teratom, das vorzugsweise gemäß einem der Ansprüche 1–4 oder 6 gebildet ist, und/oder ein erfindungsgemäßes Tier, das vorzugsweise die Merkmale gemäß einem der Ansprüche 5–6 aufweist, verwendet wird, insbesondere zur Testung der Embryotoxizität von Stoffen.
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Weitere vorteilhafte Eigenschaften und Merkmale der Erfindung werden auch aus dem nachfolgenden, nicht erschöpfenden Ausführungsbeispiel ersichtlich, das die Erfindung beispielhaft erläutern soll.
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Ausführungsbeispiel
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1. Transplantation von Stammzellen in immundefiziente Mäuse
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Murine embryonale Stammzellen 7AC5/EYFP (ATCC, USA) werden in Gelatine beschichteten Zellkulturflaschen in ESGRO Complete Plus Clonal Grade Zellkulturmedium (Millipore, USA) kultiviert. Die Aussaatzelldichte beträgt ca. 2 × 10*4/cm^2. Nach einer durchschnittlichen Kultivierungszeit von 3 Tagen weisen die Zellkolonien einen Durchmesser von ca. 200 μm auf. Die Zellkolonien erscheinen rund (und die immunhistochemische Bewertung der Pluripotenzmarker ist positiv für die Alkalische Phosphatase, und den Transkriptionsfaktor Oct-3,4, weniger ausgeprägt positiv dagegen für den Marker SSEA-1 und Nanog.) Mittels ESGRO Complete Accutase (Millipore, USA) werden die Zellen geerntet, durch auf- und abpipettieren mit einer Eppendorf-Pipette vereinzelt und bei 1000 rpm 3 Minuten abzentrifugiert. Nach Aufnahme des Zellpellets in 1 ml PBS wird die Zellzahl mittels Neubauer-Zählkammer bestimmt.
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Vorzugsweise weibliche, immundefiziente NOD/SCID Mäuse (Firma Charles River, USA) mit einem Gewicht von 18–20 g und einem Alter von 6–8 Wochen werden in Gruppen zu 5 Tieren unter Barriere Haltung in einzeln ventilierten Käfigen (IVC) zur subkutanen Transplantation der Stammzellen eingesetzt. Pro Maus werden 100 μl 1 × 107 Stammzellen mit einer Sterican Kanüle Gr. 20 der Firma Braun, Deutschland, subkutan in die Flanke der Maus injiziert. Das Körpergewicht wird durch Gewichtsbestimmung und die Abmessungen des Teratoms (Breite × Länge) mittels eines elektronischen Meßschiebers 2 × pro Woche bestimmt. Das Tumorvolumen wird elektronisch über die Formel V = 4/3 × (d/2)3 ermittelt. Die Kinetik der Teratombildung wird bis zu einem Teratomvolumen von ca. 1–2 cm3 verfolgt-. Der Versuch wird bei einem Teratomvolumen von maximal 2 cm3 beendet. Die Tiere werden getötet und das gebildete Teratom entfernt. Das Gewebe wird geteilt und in 4% Formalin-Lösung und/oder durch schockfrieren konserviert. Mittels Pathohistologie und RT-PCR unter Anwendung von Keimblatt-spezifischen Bio-Markern wird der Differenzierungsgrad des Teratomgewebes analysiert.
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2. Testung der Embryotoxizität von Stoffen
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Entsprechend des formulierten Anspruchsatzes werden (a) die zu testenden Stoffe mit den Stammzellen in vitro kultiviert und dann dem Tier transplantiert oder (b) die zu testenden Stoffe werden nach Stammzelltransplantation dem Tier appliziert. In beiden Versuchsansätzen erfolgt die Stammzelltransplantation und die weiteren Schritte nach der unter Punkt 1. formulierten Methode.
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Die nach den Versuchsansätzen (a) bzw. (b) erfolgende Pathohistologie und Bio-Marker Analyse zeigen, bei ansonsten vergleichbaren Bedingungen, deutliche Unterschiede in der Teratomdifferenzierung im Vergleich zu der Teratomdifferenzierung ohne Inkontaktbringen der Stammzellen bzw. der Tiere mit toxischen Stoffen.
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Das erfindungsgemäße Teratommodell stellt somit ein denkbar einfaches Testsystem zur Testung der Embryotoxizität von Stoffen in präklinischen Tiermodellen dar, insbesondere von therapeutisch wirksamen Stoffen.
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Damit können u. a. neue Therapeutika, insbesondere für die Onkologie, geprüft werden (pharmakologische Eigenschaften, Nebenwirkungen) und eine reproduzierbare und standardisierbare toxikologische Bewertung von Stoffen ist ermöglicht.
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Alle in der vorangehenden Beschreibung und den nachfolgenden Ansprüchen dargestellten Merkmale können sowohl einzeln als auch in beliebiger Kombination für die Verwirklichung der Erfindung in ihren verschiedenen Ausgestaltungen von Bedeutung sein.