DE102009024296A1 - New 1-(4-chloro-3-trifluoromethyl-phenyl)-3-(4-(pyridin-4-yloxy)-phenyl)-urea compounds useful to treat e.g. cancer, asthma, urticaria, arthritis, osteoarthritis, rheumatoid arthritis, sepsis, autoimmune diseases and multiple sclerosis - Google Patents

New 1-(4-chloro-3-trifluoromethyl-phenyl)-3-(4-(pyridin-4-yloxy)-phenyl)-urea compounds useful to treat e.g. cancer, asthma, urticaria, arthritis, osteoarthritis, rheumatoid arthritis, sepsis, autoimmune diseases and multiple sclerosis Download PDF

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Abstract

1-(4-Chloro-3-trifluoromethyl-phenyl)-3-[4-(pyridin-4-yloxy)-phenyl]-urea compounds (Q), and their salts with counter ions, prodrugs, pyridin-N-oxides or metabolites, are new. 1-(4-Chloro-3-trifluoromethyl-phenyl)-3-[4-(pyridin-4-yloxy)-phenyl]-urea compounds (Q) of formula (I) or (II), and their salts with counter ions, prodrugs, pyridin-N-oxides or metabolites, are new. R 1>F, Cl or CF 3; R 2>H or 1-4C-alkyl; and R 3>H, 1-4C-alkyl or OH. Independent claims are included for intermediates comprising 4-{4-[3-(4-chloro-3-trifluoromethyl-phenyl)-ureido]-3-fluoro-phenoxy}-pyridine-2-carboxylic acid tert-butyl ester, 4-{3-chloro-4-[3-(4-chloro-3-trifluoromethyl-phenyl)-ureido]-phenoxy}-pyridine-2-carboxylic acid tert-butyl ester, 4-{4-[3-(4-chloro-3-trifluoromethyl-phenyl)-ureido]-3-trifluoromethyl-phenoxy}-pyridine-2-carboxylic acid tert-butyl ester, 4-{4-[3-(4-chloro-3-trifluoromethyl-phenyl)-ureido]-3-trifluoromethyl-phenoxy}-pyridine-2-carboxylic acid, 4-{4-[3-(4-chloro-3-trifluoromethyl-phenyl)-ureido]-3-fluoro-phenoxy}-pyridine-2-carboxylic acid and 4-{3-chloro-4-[3-(4-chloro-3-trifluoromethyl-phenyl)-ureido]-phenoxy}-pyridine-2-carboxylic acid. [Image] [Image] ACTIVITY : Cytostatic; Antiinflammatory; Antiasthmatic; Antiallergic; Ophthalmological; Dermatological; Antiarthritic; Osteopathic; Antirheumatic; Antibacterial; Immunosuppressive; Antidiabetic; Hemostatic; Neuroprotective; Muscular-Gen.; Gastrointestinal-Gen.; Antipsoriatic; Nephrotropic; Respiratory-Gen.; Anabolic; Anorectic; Cardiant. MECHANISM OF ACTION : None given.

Description

Die vorliegende Patentanmeldung betrifft neue Pharmazeutika, welche die Tumorzellproliferation und/oder Tumorvaskularisation hemmen. Die neuen Verbindungen sind Multi-Kinase-Inhibitoren.The This patent application relates to novel pharmaceuticals which inhibit tumor cell proliferation and / or tumor vascularization. The new compounds are multi-kinase inhibitors.

Hintergrund und Stand der TechnikBackground and state of the art

Krebserkrankungen sind nach wie vor eine häufige Todesursache von Menschen in den Industrieländern. Allein in Deutschland werden jährlich ca. 395.000 neue Krebserkrankungen diagnostiziert. Die Heilungsrate liegt bei 30–60%. Trotz einer Reihe bekannter Medikamente zur Therapie von Krebs ist festzustellen, dass es eine Reihe von Tumoren gibt, die nicht auf Therapeutika ansprechen. Daneben sind die bekannten Therapien durch eine Vielzahl von Nebenwirkungen gekennzeichnet.cancers are still a common cause of death of humans in the industrialized countries. Alone in Germany annually about 395,000 new cancers diagnosed. The cure rate is 30-60%. Despite a number of known drugs For the treatment of cancer is to be noted that there are a number of There are tumors that do not respond to therapeutics. Next to it are the known therapies characterized by a variety of side effects.

Es besteht daher Bedarf an weiteren Krebstherapeutika.It There is therefore a need for further cancer therapeutics.

Beschreibung der ErfindungDescription of the invention

Es wurde nun gefunden, dass Verbindungen der allgemeinen Formel I

Figure 00010001
oder
Figure 00020001
in der
R1 ein Fluor- oder ein Chloratom oder eine Trifluormethylgruppe bedeutet,
R2 ein Wasserstoffatom oder eine C1-C4-Alkylgruppe, die unverzweigt oder verzweigt sein kann, bedeutet,
R3 ein Wasserstoffatom, eine C1-C4-Alkylgruppe, die unverzweigt oder verzweigt sein kann oder eine Hydroxygruppe, bedeutet,
steht sowie ihre Salze mit physiologisch verträglichen Gegenionen, deren Pro-Drugs, deren Pyridin-N-oxide und deren sonstigen Metaboliten,
überraschenderweise hervorragende Eignung als Pharmazeutika, insbesondere als Krebstherapeutika aufweisen. Diese sind dabei durch ein günstiges Wirkungs-/Nebenwirkungsprofil gekennzeichnet.It has now been found that compounds of general formula I
Figure 00010001
or
Figure 00020001
in the
R 1 represents a fluorine or a chlorine atom or a trifluoromethyl group,
R 2 represents a hydrogen atom or a C 1 -C 4 -alkyl group which may be unbranched or branched,
R 3 is a hydrogen atom, a C 1 -C 4 -alkyl group which may be unbranched or branched or a hydroxy group,
and their salts with physiologically acceptable counterions, their prodrugs, their pyridine N-oxides and their other metabolites,
surprisingly excellent suitability as pharmaceuticals, especially as cancer therapeutics. These are characterized by a favorable effect / side effect profile.

Die Erfindung beruht auf der Erkenntnis, dass Verbindungen mit der -C-(C=O)-N-O-C oder der -C-(C=O)-N-O-H Gruppe einerseits kompetitiv mit natürlichen Liganden binden, aber andererseits nicht verstoffwechselt werden können. Die inhibitorische Wirkung wird also erheblich erhöht. Diese Erkenntnis liegt den in diesem Dokument beschriebenen Verbindungen zugrunde. Darüber hinaus wird die metabolische Bildung des entsprechenden Pyridin-N-oxides begünstigt.The Invention is based on the finding that compounds with the -C- (C = O) -N-O-C or the -C- (C =O) -N-O-H group on the one hand competitively with natural Ligands bind, but on the other hand, can not be metabolized can. The inhibitory effect is so significant elevated. This finding is as described in this document Based on connections. In addition, the metabolic Formation of the corresponding pyridine N-oxides favors.

Detaillierte Beschreibung der Erfindung und bevorzugte AusführungsformenDetailed description of the invention and preferred embodiments

Bei den erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I handelt es sich um neuartig substituierte Verbindungen.at the compounds of the general Formula I is a novel substituted compound.

Der Rest R1 bedeutet ein ein Fluoratom, ein Chloratom oder eine Trifluormethylgruppe. Bevorzugt ist das Fluoratom und die Trifluormethylgruppe, besonders bevorzugt ist das Fluoratom.The radical R 1 represents a fluorine atom, a chlorine atom or a trifluoromethyl group. The fluorine atom and the trifluoromethyl group are preferred, and the fluorine atom is particularly preferred.

Der Rest R2 bedeutet ein Wasserstoffatom oder eine C1-C4-Alkylgruppe, die unverzweigt oder verzweigt sein kann, nämlich eine Methyl-, eine Ethyl-, eine n-Propyl-, eine iso-Propyl, eine n-Butyl, eine iso-Butyl oder eine tert-Butyl-gruppe. Eine Methyl- oder Ethylgruppe ist dabei bevorzugt.The radical R 2 denotes a hydrogen atom or a C 1 -C 4 -alkyl group which may be unbranched or branched, namely a methyl, an ethyl, a n- propyl, an iso- propyl, an n- butyl, a iso -butyl or a tert- butyl group. A methyl or ethyl group is preferred.

Der Rest R3 bedeutet ein Wasserstoffatom oder eine C1-C4-Alkylgruppe, die unverzweigt oder verzweigt sein kann, nämlich eine Methyl-, eine Ethyl-, eine n-Propyl-, eine iso-Propyl, eine n-Butyl, eine iso-Butyl oder eine tert-Butyl-gruppe. Alternativ kann R3 auch für eine Hydroxygruppe stehen. Ein Wasserstoffatom ist als Bedeutung für R3 bevorzugt.The radical R 3 denotes a hydrogen atom or a C 1 -C 4 -alkyl group which may be unbranched or branched, namely a methyl, an ethyl, a n- propyl, an iso- propyl, an n- butyl, a iso -butyl or a tert- butyl group. Alternatively, R 3 may also be a hydroxy group. A hydrogen atom is preferred as meaning for R 3 .

Besonders bevorzugte Ausführungsformen der allgemeinen Formel I sind nachfolgend abgebildet:

Figure 00030001
Particularly preferred embodiments of the general formula I are shown below:
Figure 00030001

Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeichnen sich dadurch aus, dass sie leicht an der Pyridingruppe zum entsprechenden Pyridin-N-oxid oxidiert werden. Die Oxidation kann in-vitro oder in-vivo erfolgen. Die Erfindung betrifft daher auch pharmazeutische Zusammensetzungen, bei denen die Verbindung der Formel I in Form des Pyridin-N-oxids vorliegt. Die in-vivo-Oxidation kann selbstverständlich aber auch Folge der Metabolisation sein. Die Methoden zur Herstellung dieser Pyridin-N-oxide sind literaturbekannt. Die Erfindung umfasst daher auch die entsprechenden Pyridin-N-oxide, wie beispielsweise die nachfolgend dargestellten:

Figure 00040001
The compounds of the invention are characterized in that they are easily oxidized on the pyridine to the corresponding pyridine-N-oxide. The oxidation can be done in vitro or in vivo. The invention therefore also relates to pharmaceutical compositions in which the compound of formula I is in the form of pyridine-N-oxide. Of course, in vivo oxidation may also be the result of metabolism. The methods for preparing these pyridine N-oxides are known from the literature. The invention therefore also includes the corresponding pyridine N-oxides, such as those shown below:
Figure 00040001

Die Bildung der erfindungsgemäßen Pyridin-N-oxide ist dabei gegenüber den Verbindungen des Standes der Technik ( WO 2000/042012 , WO 2005/099616 und US 2009/0012091 ) aufgrund der -C-(C=O)-N-O-C oder der -C-(C=O)-N-O-H begünstigt.The formation of the pyridine N-oxides according to the invention is in comparison with the compounds of the prior art ( WO 2000/042012 . WO 2005/099616 and US 2009/0012091 ) due to the -C- (C = O) -NOC or the -C- (C = O) -NOH.

Die Verbindungen der Formel I mit R3 in der Bedeutung eines Wasserstoffatoms können leicht zu Verbindungen umgewandelt werden, bei denen R3 eine Hydroxygruppe bedeutet. Die Einführung der Hydroxygruppe kann in-vitro oder in-vivo erfolgen. Die Erfindung betrifft daher auch pharmazeutische Zusammensetzungen, bei denen die Verbindung der Formel I bei denen R3 die Bedeutung einer Hydroxygruppe hat. Die Einführung der Hydroxygruppe an der Position R3 kann selbstverständlich aber auch Folge der Metabolisation sein. Die Methoden zur Einführung der Hydroxygruppe an der Position R3 sind literaturbekannt. Die Erfindung umfasst daher auch die entsprechenden Hydroxy-Derivate, wie beispielsweise die nachfolgend dargestellten, wobei die erste dargestellte Verbindung am meisten bevorzugt ist:

Figure 00050001
The compounds of the formula I with R 3 meaning a hydrogen atom can be easily converted to compounds in which R 3 represents a hydroxy group. Introduction of the hydroxy group can be in vitro or in vivo. The invention therefore also relates to pharmaceutical compositions in which the compound of the formula I in which R 3 has the meaning of a hydroxy group. The introduction of the hydroxy group at the position R 3 can of course also be a consequence of the metabolization. The methods for introducing the hydroxy group at the position R 3 are known from the literature. The invention therefore also encompasses the corresponding hydroxy derivatives, such as those illustrated below, with the first illustrated compound being most preferred:
Figure 00050001

Verwendungenuses

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind als Arzneimittel geeignet. Besonders geeignet sind sie zur Behandlung von Krebserkrankungen. Dabei kommen sie insbesondere zur Behandlung von hämatologischen oder soliden Tumoren in Betracht, wie z. B. non-Hodgkin Tumoren, von hepatozellulären Karzinomen oder von T-Zell Lypmhomen.The Compounds of the general formula I are suitable as medicaments. They are particularly suitable for the treatment of cancer. They come in particular for the treatment of hematological or solid tumors, such. Non-Hodgkin's tumors, of hepatocellular carcinomas or of T-cell lypmhomas.

Die Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen als Krebstherapeutika ist möglicherweise auf ihre Eignung zur Inhibierung der RAF-Kinase und der VEGF-Kinase zurückzuführen.The Effect of the compounds of the invention as Cancer therapeutics may be appropriate to their suitability Attributed to inhibition of RAF kinase and VEGF kinase.

Die Eignung als Krebstherapeutika ist weiterhin auf die Wirkung dieser Verbindungen auf die Modulation des Zellzyklus, die Modulation der Zelldifferenzierung, der Apoptose und der Angiogenese zurückzuführen.The Suitability as cancer therapeutics is still on the effect of these Compounds on the modulation of the cell cycle, the modulation of Cell differentiation, apoptosis and angiogenesis.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I führen zu einer dosis-abhängigen Hemmung der Koloniebildung im Kolonieassay der Fa. Oncotest (Freiburg). IC50-Werte in 25 verschiedenen Zellkulturlinien (darunter MCF-7, HT-29, BxPC-3, MDA-MB-453, NK1) lagen im Allgemeinen zwischen 4 und 40 μM. Eine herausragend hohe Selektivität wurde beim kleinzelligen Lungenkarzinom (LXFS650) gefunden, gefolgt vom Nierenkarzinommodell (RXF1393).The compounds of the general formula I lead to a dose-dependent inhibition of colony formation in the colony assay of the company Oncotest (Freiburg). IC 50 values in 25 different cell culture lines (including MCF-7, HT-29, BxPC-3, MDA-MB-453, NK1) were generally between 4 and 40 μM. Outstanding high selectivity was found in small cell lung carcinoma (LXFS650) followed by renal carcinoma (RXF1393).

Im Vergleich der Wirkungen der erfindungsgemäßen Verbindungen mit denen aus dem Stand der Technik, insbesondere WO 2000/042012 , WO 2005/099616 und US 2009/0012091 wird in verschiedenen Untersuchungen eine signifikant höhere Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen gefunden. Dies gilt für in-vitro (Kinase-Assays), wie auch für in-vivo Untersuchungen (insbesondere Nacktmausmodelle). Darüber hinaus zeichnen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen auch durch ein günstigeres Verhalten an der Blut-/Hirn-Schranke aus.In comparison of the effects of the compounds of the invention with those of the prior Technology, in particular WO 2000/042012 . WO 2005/099616 and US 2009/0012091 In various studies, a significantly higher effect of the compounds according to the invention is found. This applies to in vitro (kinase assays) as well as in vivo studies (especially nude mouse models). In addition, the compounds of the invention are also characterized by a more favorable behavior at the blood / brain barrier.

Die Erfindung lehrt daher die Verwendung einer erfindungsgemäßen Verbindung zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung einer oder mehrerer Erkrankungen aus der Gruppe bestehend aus „Krebs, wie Leberkrebs, Lungenkrebs, Leukämie, Nierenkrebs, Eierstockkrebs, Sarkome, Meningiom, Darmkrebs, Lymphknotenkrebs, Hirntumore, Brustkrebs, Pankreaskrebs, Prostatakrebs, Hautkrebs/Melanome, Magen- und Speiseröhrenkrebs, T-Zell-Lymphome, CTLC, aber auch chronische Entzündungen, Asthma, Allergie, Rhinitis, Uveitis, Urticaria, Arthritis, Osteaoarthritis, chronische Polyarthritis, rheumatoide Arthritis, Inflammatory bowel disease, degenerative Gelenkserkrankungen, Erkrankungen des rheumatischen Formenkreises mit Knorpelabbau, Sepsis, Autoimmunerkrankungen, Typ I Diabetes, Hashimoto-Thyreoiditis, Autoimmunthrombozytopenie, Multiple Sklerose, Myasthenia gravis, chronisch entzündliche Darmerkrankungen, Morbus Crohn, Uveitis, Psoriasis, atopische Dermatitits, Kollagenosen, Goodpasture-Syndrom, Erkrankungen mit gestörter Leukozyten-Adhäsion, Cachexie, Erkrankungen durch erhöhte TNF-alpha Konzentration, Diabetes, Adipositas, bakterielle Infektionen, insbesondere mit resistenten Bakterien, Herzinsuffizienz und der Chronic Cardiac Failure (CCF)”. Der Begriff der Behandlung umfasst auch die Prophylaxe. Besonders geeignet sind die Verbindungen der allgemeinen Formel I zur Therapie von neoplastischen Erkrankungen.The Invention therefore teaches the use of an inventive Compound for the preparation of a pharmaceutical composition for the treatment of one or more diseases from the group cancer, such as liver cancer, lung cancer, leukemia, Kidney cancer, ovarian cancer, sarcoma, meningioma, colorectal cancer, lymph node cancer, Brain tumors, breast cancer, pancreatic cancer, prostate cancer, skin cancer / melanoma, Gastric and esophageal cancer, T-cell lymphoma, CTLC, but also chronic inflammation, asthma, allergy, rhinitis, Uveitis, urticaria, arthritis, osteoarthritis, chronic polyarthritis, Rheumatoid arthritis, Inflammatory bowel disease, degenerative Joint diseases, diseases of the rheumatic type with cartilage degradation, sepsis, autoimmune diseases, type I diabetes, Hashimoto's thyroiditis, autoimmune thrombocytopenia, multiple sclerosis, Myasthenia gravis, chronic inflammatory bowel disease, Crohn's disease, uveitis, psoriasis, atopic dermatitis, collagenosis, Goodpasture syndrome, disorders with impaired leucocyte adhesion, Cachexia, diseases due to increased TNF-alpha concentration, diabetes, Obesity, bacterial infections, especially with resistant Bacteria, Heart Failure and the Chronic Cardiac Failure (CCF) ". The term treatment also includes prophylaxis. Especially the compounds of general formula I are suitable for therapy of neoplastic diseases.

Formulierungenformulations

Die vorliegende Erfindung lehrt eine pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung. Optional können ein oder mehrere physiologisch verträgliche Hilfsstoffe und/oder Trägerstoffe mit der Verbindung gemischt und die Mischung galenisch zur lokalen oder systemischen Gabe, insbesondere oral, parenteral, zur Infusion, zur Injektion hergerichtet sein. Die Auswahl der Zusatz- und/oder Hilfsstoffe wird von der gewählten Darreichungsform abhängen. Die galenische Herrichtung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung erfolgt in fachüblicher Weise. Aminogruppenhaltige Verbindungen können auch in Form eines Ammoniumsalzes vorliegen, z. B. als Chlorid, Bromid, Mesylat, Tosylat, Oxalat, Orotat, Malest, Fumarat oder als Tartrat. Geeignete feste oder flüssige galenische Zubereitungsformen sind beispielsweise Granulate, Pulver, Dragees, Tabletten, Mikrokapseln, Suppositorien, Sirupe, Säfte, Suspensionen, Emulsionen, Tropfen oder Lösungen zur Injektion (i. v., i. p., i. m., s. c.) oder Vernebelung (Aerosole), Zubereitungsformen zur Trockenpulverinhalation, transdermale Systeme sowie Präparate mit retardierter Wirkstofffreigabe, bei deren Herstellung übliche Hilfsmittel wie Trägerstoffe, Spreng-, Binde-, Überzugs-, Quellungs-, Gleit- oder Schmiermittel, Geschmacksstoffe, Süßungsmittel und Lösungsvermittler Verwendung finden. Als Hilfsstoffe seien beispiels weise Magnesiumkarbonat, Titandioxyd, Laktose, Mannit und andere Zucker, Talkum, Milcheiweiß, Gelatine, Stärke, Zellulose und ihre Derivate, tierische und pflanzliche Öle wie Lebertran, Sonnenblumen-, Erdnuss- oder Sesamöl, Polyethylenglykole und Lösungsmittel wie etwa steriles Wasser und ein- oder mehrwertige Alkohole, beispielsweise Glyzerin genannt.The The present invention teaches a pharmaceutical composition containing at least one compound of the invention. Optionally, one or more physiologically acceptable Adjuvants and / or carriers mixed with the compound and the mixture is galenic for local or systemic administration, in particular oral, parenteral, for infusion, for injection. The choice of additives and / or auxiliaries is chosen by the selected Depend on dosage form. The galenic preparation of the inventive pharmaceutical composition takes place in the usual way. Amino-containing compounds may also be in the form of an ammonium salt, for. As chloride, bromide, mesylate, tosylate, oxalate, orotate, malest, Fumarate or as tartrate. Suitable solid or liquid galenic preparations are, for example, granules, powders, Dragees, tablets, microcapsules, suppositories, syrups, juices, suspensions, Emulsions, drops or solutions for injection (i. i. p., i. m., s. c.) Or nebulization (aerosols), Formulations for dry powder inhalation, transdermal systems and preparations with retarded release of active ingredient, in their preparation usual Aids such as carriers, blasting, binding, coating, Swelling, lubricants or lubricants, flavorings, sweeteners and solubilizers use. As auxiliaries Examples are magnesium carbonate, titanium dioxide, lactose, mannitol and other sugars, talc, milk protein, gelatin, starch, Cellulose and its derivatives, animal and vegetable oils such as cod liver oil, sunflower, peanut or sesame oil, polyethylene glycols and solvents such as sterile water and on or Polyhydric alcohols, for example, called glycerol.

Eine erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung ist dadurch herstellbar, dass mindestens eine erfindungsgemäß verwendete Substanzkombination in definierter Dosis mit einem pharmazeutisch geeigneten und physiologisch verträglichen Träger und ggf. weiteren geeigneten Wirk-, Zusatz- oder Hilfsstoffen mit definierter Dosis gemischt und zu der gewünschten Darreichungsform hergerichtet ist.A inventive pharmaceutical composition is producible by at least one used according to the invention Substance combination in a defined dose with a pharmaceutically suitable and physiologically acceptable carriers and optionally other suitable active ingredients, additives or excipients with defined Dose mixed and to the desired dosage form is prepared.

Als Verdünnungsmittel kommen Polyglykole, Ethanol, Wasser und Pufferlösungen in Frage. Geeignete Puffersubstanzen sind beispielsweise N,N-Dibenzylethylendiamin, Diethanolamin, Ethylendiamin, N-Methylglukamin, N-Benzylphenethylamin, Diethylamin, Phosphat, Natriumbikarbonat und Natriumkarbonat. Es kann aber auch ohne Verdünnungsmittel gearbeitet werden.When Diluents include polyglycols, ethanol, water and Buffer solutions in question. Suitable buffer substances are for example N, N-dibenzylethylenediamine, diethanolamine, ethylenediamine, N-methylglucamine, N-benzylphenethylamine, diethylamine, phosphate, Sodium bicarbonate and sodium carbonate. But it can also be without a diluent to be worked.

Vorzugsweise wird die pharmazeutische Zusammensetzung in Dosierungseinheiten herstellt und verabreicht, wobei jede Einheit als aktiven Bestandteil eine definierte Dosis der erfindungsgemäßen Verbindung gemäß Formel I enthält. Bei festen Dosierungseinheiten wie Tabletten, Kapseln, Dragees oder Suppositorien kann diese Dosis 0,1–1.000 mg, bevorzugt 10–50 mg, und bei Injektionslösungen in Ampullenform 0,01–1.000 mg, vorzugsweise 10–40 mg, betragen.Preferably the pharmaceutical composition is in dosage units and administered, each unit as an active ingredient a defined dose of the compound of the invention according to formula I contains. For solid dosage units such as tablets, Capsules, dragees or suppositories can dose this 0.1-1000 mg, preferably 10-50 mg, and for injection solutions in the form of ampoules 0.01-1000 mg, preferably 10-40 mg.

Für die klinische Anwendung ist die Herstellung von Infusionslösungen eine weitere bevorzugte Ausführungsform.For the clinical application is the production of infusion solutions another preferred embodiment.

Für die Behandlung eines Erwachsenen, 50–100 kg schweren, beispielsweise 70 kg schweren, Patienten sind beispielsweise Tagesdosen von 0,1–1.000 mg Wirkstoff, vorzugsweise 10–50 mg, indiziert. Unter Umständen können jedoch auch höhere oder niedrigere Tagesdosen angebracht sein. Die Verabreichung der Tagesdosis kann sowohl durch Einmalgabe in Form einer einzelnen Dosierungseinheit oder aber mehrerer kleinerer Dosierungseinheiten als auch durch Mehrfachgabe unterteilter Dosen in bestimmten Intervallen erfolgen.For the treatment of an adult, 50-100 kg heavy, for example 70 kg patients, for example, daily doses of 0.1-1000 mg active ingredient, preferably 10-50 mg, indicated. In certain circumstances however, higher or lower daily doses may be used to be appropriate. The administration of the daily dose can be carried out both by Single dose in the form of a single dosage unit or several smaller Dosage units as well as by multiple subdivided doses done at certain intervals.

Die erfindungsgemäßen Zubereitungen können beispielsweise wie folgt hergestellt werden:The Preparations according to the invention can For example, be prepared as follows:

Dragees (mit 75 mg Wirksubstanz)Dragees (with 75 mg active substance)

1 Drageekern enthält:1 drag core contains:

  • • Wirksubstanz 75,0 mg• Active substance 75.0 mg
  • • Calciumphosphat 93,0 mg• Calcium phosphate 93.0 mg
  • • Maisstärke 35,5 mg• corn starch 35.5 mg
  • • Polyvinylpyrrolidon 10,0 mgPolyvinylpyrrolidone 10.0 mg
  • • Hydroxypropylmethylcellulose 15,0 mg• hydroxypropylmethylcellulose 15.0 mg
  • • Magnesiumstearat 1,5 mg• Magnesium stearate 1.5 mg

  • Gesamtgewicht: 230,0 mgTotal weight: 230.0 mg

Herstellung:production:

Die Wirksubstanz wird mit Calciumphosphat, Maisstärke, Polyvinylpyrrolidon, Hydroxypropylmethylcellulose und der Hälfte der angegebenen Menge Magnesium stearat gemischt. Auf einer Tablettiermaschine werden Preßlinge mit einem Durchmesser von ca. 13 mm hergestellt, diese werden auf einer geeigneten Maschine durch ein Sieb mit 1,5 mm-Maschenweite gerieben und mit der restlichen Menge Magnesiumstearat vermischt. Dieses Granulat wird auf einer Tablettiermaschine zu Tabletten mit der gewünschten Form gepreßt.The Active substance is treated with calcium phosphate, corn starch, polyvinylpyrrolidone, Hydroxypropylmethylcellulose and half of the indicated Amount of magnesium stearate mixed. Be on a tabletting machine Compacts produced with a diameter of about 13 mm, These are placed on a suitable machine through a sieve with 1.5 grated mm mesh and mixed with the remaining amount of magnesium stearate. This granules is on a tableting machine with tablets pressed the desired shape.

  • Kerngewicht: 230 mgCore weight: 230 mg
  • Stempel: 9 mm, gewölbtStamp: 9 mm, curved

Die so hergestellten Drageekerne werden mit einem Film überzogen, der im wesentlichen aus Hydroxypropylmethylcellulose besteht. Die fertigen Filmdragees werden mit Bienenwachs geglänzt. Drageegewicht: 245 mg.The coated dragee cores are coated with a film, which consists essentially of hydroxypropylmethylcellulose. The finished film dragees are shone with beeswax. Dragee weight: 245 mg.

Tabletten (mit 100 mg Wirksubstanz)Tablets (with 100 mg active substance)

  • Zusammensetzung: 1 Tablette enthält:Composition: 1 tablet contains:

  • • Wirksubstanz 100,0 mg• Active substance 100.0 mg
  • • Milchzucker 80,0 mg• lactose 80.0 mg
  • • Maisstärke 34,0 mg • corn starch 34.0 mg
  • • Polyvinylpyrrolidon 4,0 mg• Polyvinylpyrrolidone 4.0 mg
  • • Magnesiumstearat 2,0 mg• Magnesium stearate 2.0 mg

  • Gesamtgewicht: 220,0 mgTotal weight: 220.0 mg

Herstellungverfahren:Production process:

Wirkstoff, Milchzucker und Stärke werden gemischt und mit einer wäßrigen Lösung des Polyvinylpyrrolidons gleichmäßig befeuchtet. Nach Siebung der feuchten Masse (2,0 mm-Maschenweite) und Trocknen im Hordentrockenschrank bei 50°C wird erneut gesiebt (1,5 mm-Maschenweite) und das Schmiermittel zugemischt. Die preßfertige Mischung wird zu Tabletten verarbeitet.agent Milk sugar and starch are mixed and mixed with an aqueous solution Solution of polyvinylpyrrolidone evenly moistened. After screening of the moist mass (2.0 mm mesh size) and drying in a rack oven at 50 ° C again sieved (1.5 mm mesh) and the lubricant mixed. The ready-to-use mixture is processed into tablets.

  • Tablettengewicht: 220 mgTablet weight: 220 mg

Tabletten (mit 150 mg Wirksubstanz)Tablets (with 150 mg active substance)

Zusammensetzung:Composition:

1 Tablette enthält:1 tablet contains:

  • • Wirksubstanz 150,0 mg• Active substance 150.0 mg
  • • Milchzucker pulv. 89,0 mg• lactose powdered 89.0 mg
  • • Maisstärke 40,0 mg• corn starch 40.0 mg
  • • Kolloide Kieselgelsäure 10,0 mgColloidal silicic acid 10.0 mg
  • • Polyvinylpyrrolidon 10,0 mgPolyvinylpyrrolidone 10.0 mg
  • • Magnesiumstearat 1,0 mg• Magnesium stearate 1.0 mg

  • Gesamtgewicht: 300,0 mgTotal weight: 300.0 mg

Herstellung:production:

Die mit Milchzucker, Maisstärke und Kieselsäure gemischte Wirksubstanz wird mit einer 20%igen wäßrigen Polyvinylpyrrolidonlösung befeuchtet und durch ein Sieb mit 1,5 mm-Maschenweite geschlagen.The mixed with lactose, cornstarch and silicic acid Active substance is mixed with a 20% aqueous solution of polyvinylpyrrolidone moistened and beaten through a sieve with 1.5 mm mesh size.

Das bei 45°C getrocknete Granulat wird nochmals durch dasselbe Sieb gerieben und mit der angegebenen Menge Magnesiumstearat gemischt. Aus der Mischung werden Tabletten gepreßt.The at 45 ° C dried granules again through the same Grated and mixed with the specified amount of magnesium stearate. From the mixture tablets are pressed.

  • Tablettengewicht: 300 mgTablet weight: 300 mg

Hartgelatine-Kapseln (mit 150 mg Wirksubstanz)Hard gelatine capsules (with 150 mg active substance)

1 Kapsel enthält:1 capsule contains:

  • • Wirkstoff 150,0 mg• Active ingredient 150.0 mg
  • • Maisstärke getr. ca. 180,0 mg• corn starch drink. about 180.0 mg
  • • Milchzucker pulv. ca. 87,0 mg• lactose powder approx. 87.0 mg
  • • Magnesiumstearat 3,0 mg ca. 420,0 mg• Magnesium stearate 3.0 mg approx. 420.0 mg

Herstellung:production:

Der Wirkstoff wird mit den Hilfsstoffen vermengt, durch ein Sieb von 0,75 mm-Maschenweite gegeben und in einem geeigneten Gerät homogen gemischt.Of the Active substance is mixed with the excipients, through a sieve of 0.75 mm mesh size and in a suitable device homogeneously mixed.

Die Endmischung wird in Hartgelatine-Kapseln der Größe 1 abgefüllt.The Final mixture is in hard gelatin capsules of size 1 bottled.

  • Kapselfüllung: ca. 320 mgCapsule filling: approx. 320 mg

Suppositorien (mit 150 mg Wirksubstanz)Suppositories (with 150 mg active substance)

1 Zäpfchen enthält:1 suppository contains:

  • • Wirkstoff 150,0 mg• Active ingredient 150.0 mg
  • • Polyethylenglykol 1500 550,0 mg• Polyethylene glycol 1500 550.0 mg
  • • Polyethylenglykol 6000 460,0 mg• polyethylene glycol 6000 460.0 mg
  • • Polyoxyethylensorbitanmonostearat 840 mg• Polyoxyethylene sorbitan monostearate 840 mg

  • Gesamtgewicht: 2000,0 mgTotal weight: 2000.0 mg

Herstellung:production:

Nach dem Aufschmelzen der Suppositorienmasse wird der Wirkstoff darin homogen verteilt und die Schmelze in vorgekühlte Formen gegossen.To the melting of the suppository mass becomes the active ingredient therein homogeneously distributed and the melt in pre-cooled molds cast.

Suspension (mit 50 mg Wirksubstanz)Suspension (with 50 mg active substance)

100 ml Suspension enthalten:100 ml suspension contain:

  • • Wirkstoff 1,00 g• Active ingredient 1.00 g
  • • Carboxymethylcellulose-Na-Salz 0,10 gCarboxymethylcellulose Na salt 0.10 g
  • • p-Hydroxybenzoesäuremethylester 0,05 gP-Hydroxybenzoic acid methyl ester 0.05 g
  • • p-Hydroxybenzoesäurepropylester 0,01 gP-hydroxybenzoic acid propyl ester 0.01 g
  • • Rohrzucker 10,00 g• cane sugar 10.00 g
  • • Glycerin 5,00 g• Glycerine 5.00 g
  • • Sorbitlösung 70%ig 20,00 g• Sorbitol solution 70% 20.00 g
  • • Aroma 0,30 g• Aroma 0.30 g
  • • Wasser dest. ad 100 ml• dist. Water. ad 100 ml

Herstellung:production:

Dest. Wasser wird auf 70°C erhitzt. Hierin wird unter Rühren p-Hydroxybenzoesäuremethylester und -propylester sowie Glycerin und Carboxymethylcellulose-Natriumsalz gelöst. Es wird auf Raumtemperatur abgekühlt und unter Rühren der Wirkstoff zugegeben und homogen dispergiert. Nach Zugabe und Lösen des Zuckers, der Sorbitlösung und des Aromas wird die Suspension zur Entlüftung unter Rühren evakuiert.Least. Water is heated to 70 ° C. Herein is stirring p-hydroxybenzoic acid methyl ester and propyl ester and Glycerol and carboxymethylcellulose sodium salt dissolved. It is cooled to room temperature and stirred the active ingredient added and dispersed homogeneously. After adding and Dissolve the sugar, the sorbitol solution and the aroma The suspension is for deaeration with stirring evacuated.

5 ml Suspension enthalten 50 mg Wirkstoff.5 ml of suspension contain 50 mg of active ingredient.

Ampullen (mit 10 mg Wirksubstanz)Ampoules (with 10 mg active substance)

Zusammensetzung:Composition:

  • • Wirkstoff 10,0 mg• Active ingredient 10.0 mg
  • • 0,01 n Salzsäure s. q.• 0.01 n hydrochloric acid s. q.
  • • Aqua bidest ad 2,0 ml• Aqua bidest ad 2.0 ml

Herstellung:production:

Die Wirksubstanz wird in der erforderlichen Menge 0,01 n HCl gelöst, mit Kochsalz isotonisch gestellt, sterilfiltriert und in 2 ml Ampullen abgefüllt.The Active substance is dissolved in the required amount of 0.01N HCl, isotonic with saline, sterile filtered and in 2 ml ampoules bottled.

Ampullen (mit 50 mg Wirksubstanz)Ampoules (with 50 mg active substance)

Zusammensetzung:Composition:

  • • Wirkstoff 50,0 mg• Active ingredient 50.0 mg
  • • 0,01 n Salzsäure s. q.• 0.01 n hydrochloric acid s. q.
  • • Aqua bidest ad 10,0 ml• Aqua bidest ad 10.0 ml

Herstellung:production:

Die Wirksubstanz wird in der erforderlichen Menge 0,01 n HCl gelöst, mit Kochsalz isotonisch gestellt, sterilfiltriert und in 10 ml Ampullen abgefüllt.The Active substance is dissolved in the required amount of 0.01N HCl, isotonic with saline, sterile filtered and in 10 ml ampoules bottled.

Im Rahmen von pharmazeutischen Zusammensetzungen können erfindungsgemäße Verbindungen mit anderen, per se bekannten Wirkstoffen kombiniert werden. Hierfür kommen beispielsweise in Frage: Aldesleukin, Amifostine, Atrasentan, Bevacizumab, Bexaroten, Bortezomib, Capecitabine, Carboplatin, Chlorambucil, Cisplatin, Cladribine, Cyclophosphamid, Cytamid, Dacarbazin, Docetaxel, Droloxifene, Edrecolomab, Epothilone, Erlotinib, Etoposide, Exemestane, Flavopiridol, Fludarabine, Fluorouracil, Formestane, Fulvestrant, Gefitinib, Gemcitabine, Idarubicin, Irinotecan, Ixabepilone, Lonafarnib, Miltefosine, Mitomycin, Neovastat, Oxaliplatin, Paclitaxel, Pemetrexed, Porfimer, Rapamycin, Rituximab, Sorafenib, Tegafur, Temozolomide, Tipifarnib, Topotecan, Trimetrexate, Vorozole, Vinblastine, und Mischungen von zwei oder mehreren solcher Wirkstoffe. Dabei kann die erfindungsgemäße Verbindung in Rahmen einer einzigen galenischen Herrichtung mit der Wirksubstanz gemischt sein. Es ist aber auch möglich, dass die pharmazeutische Zusammensetzung aus zwei (oder mehr) verschiedenen galenischen Herrichtungen besteht, wobei in einer ersten Herrichtung die erfindungsgemäße Verbindung und in einer zweiten Herrichtung der Wirkstoff enthalten sind. Dabei kann im Rahmen der ersten Herrichtung auch ein von dem Wirkstoff der zweiten Herrichtung verschiedener Wirkstoff eingerichtet sein.In the context of pharmaceutical compositions, compounds of the invention may be combined with other drugs known per se. For example, aldesleukin, amifostine, atrasentan, bevacizumab, bexarotene, bortezomib, capecitabine, carboplatin, chlorambucil, cisplatin, cladribine, cyclophosphamide, cytamide, dacarbazine, docetaxel, droloxifene, edrecolomab, epothilone, erlotinib, etoposide, exemestane, flavopiridol, Fludarabine, Fluorouracil, Formestane, Fulvestrant, Gefitinib, Gemcitabine, Idarubicin, Irinotecan, Ixabepilone, Lonafarnib, Miltefosine, Mitomycin, Neovastat, Oxaliplatin, Paclitaxel, Pemetrexed, Porfimer, Rapamycin, Rituximab, Sorafenib, Tegafur, Temozolomide, Tipifarnib, Topotecan, Trimimetrexate, Vorozoles, Vinblastine, and mixtures of two or more such agents. In this case, the compound according to the invention can be mixed with the active substance in the context of a single galenic preparation. But it is also possible that the pharmaceutical composition consists of two (or more) different galenic preparations, wherein in a first preparation he inventive compound and are contained in a second preparation of the active ingredient. In the context of the first preparation, it is also possible to set up a substance which is different from the active ingredient of the second preparation.

Herstellungsverfahrenproduction method

Die Herstellung der weiteren erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I erfolgt über die dem Fachmann bekannten Verfahren der organischen Chemie, wobei die Einführung der -C-(C=O)-N-O-C oder der -C-(C=O)-N-O-H Gruppe durch klassische Amid-kupplung (ausgehend bespielsweise von Methoxyamin oder Ethoxyamin) erfolgen kann (siehe 1). Die Umsetzung der Carbonsäure der Formel III mit dem Alkoxyamin findet dabei bevorzugt nach Akltivierung der Carbonsäure (als Carbonsäurechlorid, Aktivester, DCC-aktiviert, DIPCDI-aktiviert, etc.). Diese Methoden sind literaturbekannt (insbesondere aus der Peptidchemie) und bedürfen daher an dieser Stelle keiner weiteren Erläuterung. Alternativ erfolgt eine Umsetzung mit tert.-Butyl-dimethylsilylhydroxylamin (oder dessen Analoga) in bekannter Weise.The other compounds of the general formula I according to the invention are prepared by the methods of organic chemistry known to those skilled in the art, the introduction of the -C- (C =O) -NOC or the -C- (C =O) -NOH group by classical Amide coupling (starting recordable example of methoxyamine or ethoxyamine) can take place (see 1 ). The reaction of the carboxylic acid of the formula III with the alkoxyamine preferably takes place after activation of the carboxylic acid (as carboxylic acid chloride, active ester, DCC-activated, DIPCDI-activated, etc.). These methods are known from the literature (in particular from peptide chemistry) and therefore need no further explanation at this point. Alternatively, a reaction with tert-butyl-dimethylsilylhydroxylamine (or its analogs) in a known manner.

Ausgehend von dem Verfahren aus der 1 und 2 kann der Fachmann auf dem Gebiet der organischen Chemie die Derivate der allgemeinen Formel I in einfacher Weise herstellen.Based on the method of the 1 and 2 For example, the person skilled in the art of organic chemistry can prepare the derivatives of the general formula I in a simple manner.

Es ist evident, dass die Zwischenprodukte der Formel II und III von erheblicher Bedeutung sind. Diese sind daher ebenfalls Gegenstände der vorliegenden Erfindung.It it is evident that the intermediates of the formula II and III of are of considerable importance. These are therefore also objects of the present invention.

Die Verwendbarkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen in der Therapie von Krebs kann wie folgt untersucht werden:The Usability of the compounds of the invention in the therapy of cancer can be studied as follows:

Proliferationsassayproliferation assay

Kultivierte humane Tumorzellen, beispielsweise hormonunabhängige menschliche Mammakarzinomzellen, MCF7, menschliche nicht-kleinzellige Lungenkarzinomzellen, z. B. DU145, hormonunabhängige menschliche Prostatakarzinomzellen, z. B. ATCC HTB-81 oder MaTu-MDR, können in einer Dichte von ca. 5.000 Zellen pro Messpunkt in 96-Loch Multititerplatten in 200 μl des entsprechenden Wachstumsmediums vorbereitet werden. Nach 24 Stunden können die Zellen einer Platte mit Kristallviolett gefärbt werden, während das Medium der anderen Platten durch frisches Kulturmedium, dem die Testsubstanzen in verschiedenen Konzentrationen (0 μMol, sowie im Bereich 0,01–30 μMol) zugesetzt werden, ersetzt werden. Die Zellen können dann für vier Tage in Anwesenheit der Testsubstanzen inkubiert werden. Die Zellproliferation kann durch Färbung der Zellen mit Kristallviolett bestimmt werden.cultivated human tumor cells, for example hormone-independent human Breast carcinoma cells, MCF7, human non-small cell lung carcinoma cells, z. DU145, hormone independent human prostate carcinoma cells, z. ATCC HTB-81 or MaTu-MDR, can be in one density of about 5,000 cells per measurement point in 96-well multi-well plates prepared in 200 μl of the appropriate growth medium become. After 24 hours, the cells of a plate be colored with crystal violet, while the Medium of the other plates by fresh culture medium, which the Test substances in different concentrations (0 μmol, and in the range 0.01-30 μmol), be replaced. The cells can then be left for four Days are incubated in the presence of the test substances. Cell proliferation can be determined by staining the cells with crystal violet become.

XTT-Test auf mitochondriale Aktivität lebender Zeile.XTT test for mitochondrial activity living line.

Prinzip der Methode:Principle of the method:

Beim XTT-Test wird das gelbe Tetrazoliumsalz XTT (Natrium 3'-[1-(phenylaminocarbonyl)-3,4-tetrazolium]-bis(methoxy-6-nitro)benzolsulfonsäure) durch metabolisch aktive Zellen in orange farbenes Formazan umgewandelt (Abspaltung des Tetrazolium-Ringes des XTT). Die Bioreduktion des XTT wird durch den Zusatz von PMS (electron coupling phenazine methosulfate) potentiert. Die Farbintensität korreliert mit den mitochondrialen Dehydrogenase-Aktivitäten und der Anzahl lebender Zellen. Die Quantifizierung der Farbintensität erfolgt spektralphotometrisch mit Hilfe eines ELISA Readers.At the XTT test is the yellow tetrazolium salt XTT (sodium 3 '- [1- (phenylaminocarbonyl) -3,4-tetrazolium] bis (methoxy-6-nitro) benzenesulfonic acid) converted into orange colored formazan by metabolically active cells (Cleavage of the tetrazolium ring of the XTT). The bioreduction of the XTT is enhanced by the addition of PMS (electron coupling phenazine methosulfate) potentiated. The color intensity correlates with the mitochondrial Dehydrogenase activities and the number of living cells. The quantification of the color intensity is carried out spectrophotometrically with the help of an ELISA reader.

Etablierung bei ScheBo BiotechEstablishment at ScheBo Biotech

Bei der Etablierung des Verfahrens wurde für jede Zelllinien die optimale Ausgangszellzahl pro well für eine ideale Messung der optischen Dichte ermittelt werden. Zusätzlich wurden für jede Zelllinie Korrelationskurven zwischen der OD und der zugrundeliegenden Zellzahl erstellt. Weiterhin wurde für jede Zelllinie der optimale Zeitpunkt der Substanzzugabe und der Kultivierungszeit ermittelt (siehe Durchführung).at The establishment of the procedure was for each cell lines the optimal starting cell number per well for an ideal Measurement of the optical density can be determined. additionally were for each cell line correlation curves between the OD and the underlying cell number created. Was continued for each cell line the optimal time of substance addition and the cultivation time (see implementation).

Durchführungexecution

In Abhängigkeit von der Zelllinie werden zum Zweitpunkt t0 zwischen 500 und 5000 Zellen in 100 μl Nährmedium pro well einer 96-well-Platte auspassagiert.In Dependence on the cell line becomes the second point t0 between 500 and 5000 cells in 100 μl of nutrient medium per well of a 96-well plate auspassagiert.

Es werden 50 μl Substanz bzw. in den Kontrolle 50 μl Lösungsmittel zugesetzt.It 50 μl of substance or in the control 50 μl Solvent added.

Nach 4 (NK, MCF-7, BxPC-3, WI-38) bzw. nach 6 (MDA-MB-453, HT 29, KB-V1) Kultivierungstagen im Brutschrank werden 75 μl der frisch vorbereiteten XTT-Lösung (1 mg/ml XTT, 0.383 mg/ml PMS: im Verhältnis 1:50) zugesetzt.To 4 (NK, MCF-7, BxPC-3, WI-38) or according to 6 (MDA-MB-453, HT 29, KB-V1) Cultivation days in the incubator are 75 .mu.l fresh prepared XTT solution (1 mg / ml XTT, 0.383 mg / ml PMS: in the ratio 1:50).

Nach einer Inkubationszeit von 3 h im Brutschrank bei 37°C werden die ODs im ELISA Reader bei einer Wellenlänge von 450 nm (Referenz-Wellenlänge 620 nm) gemessen.

  • Literatur: Scudiero, D. et al.: Cancer Res. (1988), 48: 4827–4833.
Zelllinien, Übersicht ScheBo Biotech AG, Gießen MCF-7: humane Brustkrebs-Zelllinie MDA-MB-453: humane Brustkrebs-Zelllinie HT 29: humane Colonkarzinom-Zelllinie BxPC-3: humane Pancreastumor-Zelllinie KB-V1: Multidrug-resitenter Abkömmling von HeLa-Zellen KBV600: interne Bezeichnung: KB-V1, kultiviert mit 600 ng/ml Vinblastin KBVO: interne Bezeichnung; KB-V1, ohne Virnblastin WI 38: humane, fetale Fibroblasten-ähnliche Zelllinie der Lunge NK: Novikoff-Ratten-Hepatoma-Zelllinie After an incubation period of 3 h in the incubator at 37 ° C., the ODs in the ELISA reader are measured at a wavelength of 450 nm (reference wavelength 620 nm).
  • References: Scudiero, D. et al .: Cancer Res. (1988), 48: 4827-4833.
Cell Lines, Overview ScheBo Biotech AG, Gießen MCF-7: human breast cancer cell line MDA-MB-453: human breast cancer cell line HT 29: human colon carcinoma cell line BxPC-3: human pancreatic tumor cell line KB-V1: Multidrug-resistant derivative of HeLa cells KBV600: internal name: KB-V1, cultured with 600 ng / ml vinblastine KBVO: The internal term; KB-V1, without Virnblastin WI 38: human, fetal fibroblast-like cell line of the lung NK: Novikoff rat hepatoma cell line

ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNGQUOTES INCLUDE IN THE DESCRIPTION

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Zitierte PatentliteraturCited patent literature

  • - WO 2000/042012 [0012, 0018] WO 2000/042012 [0012, 0018]
  • - WO 2005/099616 [0012, 0018] WO 2005/099616 [0012, 0018]
  • - US 2009/0012091 [0012, 0018] US 2009/0012091 [0012, 0018]

Claims (13)

Verbindung der allgemeinen Formel I
Figure 00170001
in der R1 ein Fluor- oder ein Chloratom oder eine Trifluormethylgruppe bedeutet, R2 ein Wasserstoffatom oder eine C1-C4-Alkylgruppe, die unverzweigt oder verzweigt sein kann, bedeutet, R3 ein Wasserstoffatom, eine C1-C4-Alkylgruppe, die unverzweigt oder verzweigt sein kann oder eine Hydroxygruppe, bedeutet, steht sowie ihre Salze mit physiologisch verträglichen Gegenionen, deren Pro-Drugs, deren Pyridin-N-oxide und deren sonstigen Metaboliten.Compound of the general formula I
Figure 00170001
in which R 1 is a fluorine or a chlorine atom or a trifluoromethyl group, R 2 is a hydrogen atom or a C 1 -C 4 -alkyl group which may be unbranched or branched, R 3 is a hydrogen atom, a C 1 -C 4 - Alkyl group which may be unbranched or branched or a hydroxy group, stands, and their salts with physiologically acceptable counterions, their prodrugs, their pyridine N-oxides and their other metabolites. Verbindung der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, worin R1 für ein Fluoratom steht.A compound of general formula I according to claim 1, wherein R 1 is a fluorine atom. Verbindung der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, worin R2 für eine Methyl- oder eine Ethylgruppe steht.A compound of general formula I according to claim 1, wherein R 2 is a methyl or an ethyl group. Verbindung der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, worin R3 für ein Wasserstoffatom steht.A compound of general formula I according to claim 1, wherein R 3 is a hydrogen atom. Verbindung der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, ausgewählt aus der Liste, bestehend aus:
Figure 00180001
A compound of the general formula I according to claim 1, selected from the list consisting of:
Figure 00180001
 Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend mindestens eine Substanz der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, zusammen mit physiologisch verträglichen Hilfs- und oder Trägerstoffen.A pharmaceutical composition containing at least a substance of general formula I according to claim 1, together with physiologically acceptable auxiliary and or carriers. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 6, enthaltend mindestens eine Substanz der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 5, zusammen mit physiologisch verträglichen Hilfs- und oder Trägerstoffen.Pharmaceutical composition according to claim 6, containing at least one substance of general formula I. according to claim 5, together with physiologically acceptable Auxiliaries and / or carriers. Verwendung von mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel I gemäß mindestens einem der Ansprüche 1–5 zur Herstellung von Arzneimitteln.Use of at least one compound of the general Formula I according to at least one of the claims 1-5 for the manufacture of medicines. Verwendung von mindestens einer Verbindung gemäß mindestens einem der Ansprüche 1–5 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Krebserkrankungen.Use of at least one compound according to at least any of claims 1-5 for the preparation of medicaments for the treatment of cancer. Verwendung gemäß Anspruch 9 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von hämatologischen oder soliden Tumoren, von non-Hodgkin Tumoren oder von T-Zell Lymphomen.Use according to claim 9 for Production of drugs for the treatment of hematological or solid tumors, non-Hodgkin's tumors or T-cell lymphomas. Verwendung gemäß Anspruch 10 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von hepatozellulären Karzinomen.Use according to claim 10 for the preparation of medicaments for the treatment of hepatozellu laryngeal carcinomas. Verbindung der allgemeinen Formel II
Figure 00190001
worin R1 ein Fluor- oder ein Chloratom oder eine Trifluormethylgruppe bedeutet.Compound of the general formula II
Figure 00190001
wherein R 1 represents a fluorine or a chlorine atom or a trifluoromethyl group. Verbindung der allgemeinen Formel III
Figure 00200001
worin R1 ein Fluor- oder ein Chloratom oder eine Trifluormethylgruppe bedeutet.Compound of the general formula III
Figure 00200001
wherein R 1 represents a fluorine or a chlorine atom or a trifluoromethyl group.
DE102009024296A 2009-06-05 2009-06-05 New 1-(4-chloro-3-trifluoromethyl-phenyl)-3-(4-(pyridin-4-yloxy)-phenyl)-urea compounds useful to treat e.g. cancer, asthma, urticaria, arthritis, osteoarthritis, rheumatoid arthritis, sepsis, autoimmune diseases and multiple sclerosis Withdrawn DE102009024296A1 (en)

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Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000042012A1 (en) 1999-01-13 2000-07-20 Bayer Corporation φ-CARBOXYARYL SUBSTITUTED DIPHENYL UREAS AS RAF KINASE INHIBITORS
WO2005099616A1 (en) 2004-04-16 2005-10-27 Michele Cammisa Endodontic device for detecting the root canal morphology
US20090012091A1 (en) 2007-07-02 2009-01-08 Kinagen, Inc. Oximide derivatives and their therapeutical application

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000042012A1 (en) 1999-01-13 2000-07-20 Bayer Corporation φ-CARBOXYARYL SUBSTITUTED DIPHENYL UREAS AS RAF KINASE INHIBITORS
WO2005099616A1 (en) 2004-04-16 2005-10-27 Michele Cammisa Endodontic device for detecting the root canal morphology
US20090012091A1 (en) 2007-07-02 2009-01-08 Kinagen, Inc. Oximide derivatives and their therapeutical application

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