DE102009011742A1

DE102009011742A1 - Aqueous liquid formulation, useful for treating migraine, comprises phospholipids, coenzyme Q10, blueberry extract (extract of Vaccinium myrtillus), and polyol comprising e.g. aldose, ketose, reduced aldose and/or ketose

Info

Publication number: DE102009011742A1
Application number: DE102009011742A
Authority: DE
Inventors: Gertrud Langhoff
Original assignee: Qineva & Co KG GmbH
Current assignee: LANGHOFF, GERTRUD, 51503 ROESRATH, DE
Priority date: 2008-03-07
Filing date: 2009-03-09
Publication date: 2009-09-10
Also published as: DE202008003335U1

Abstract

Aqueous liquid formulation (I) comprises: one or more phospholipids (a) (0.1-30 wt.%); coenzyme Q10 and/or its derivatives (b) (0.05-20 wt.%); blueberry extract (extract of Vaccinium myrtillus) (c) (1-20 wt.%); and one or more polyols (d) (5-90 wt.%) comprising aldose, ketose, reduced aldose and/or ketose, glycosides of aldoses and/or ketoses, 3-6C-tri, -tetra-, -penta- or -hexa-ol. Independent claims are included for: (1) a solid material obtained from the formulation by drying, preferably spray drying or freeze drying; and (2) a pharmaceutical preparation comprising (I) or a solid material. ACTIVITY : Antimigraine. MECHANISM OF ACTION : None given.

Description

Die Erfindung betrifft eine Nährstoffzubereitung sowie eine pharmazeutische Zubereitung, ein Mittel zur Migräneprophylaxe und Therapie, die Verwendung der pharmazeutischen Zubereitung bzw. der Wirkstoffzusammensetzung zur Prophylaxe oder Behandlung der Migräne, als auch ein Kit of Parts, umfassend die Komponenten der Wirkstoffzusammensetzung.The The invention relates to a nutrient preparation and a pharmaceutical preparation, a migraine prophylactic and therapy, the use of the pharmaceutical preparation or the active ingredient composition for the prophylaxis or treatment of Migraines, as well as a kit of parts, comprising the components the active ingredient composition.

Migräne ist ein anfallsartig auftretender, periodisch wiederkehrender, überwiegend einseitiger Kopfschmerz, der oft mit Übelkeit und Erbrechen einhergeht.migraine is an episodic, recurring, predominantly unilateral headache, often with nausea and vomiting accompanied.

Migräne kann in jedem Alter auftreten. Meist beginnt sie nach der Pubertät, nach dem 40. Lebensjahr tritt sie nur selten auf. Personen, in deren Familien Migräne vorkommt, haben ein höheres Erkrankungsrisiko. Nach Erkenntnissen der Deutschen Migräne- und Kopfschmerzgesellschaft leiden 12% der Frauen und 6% der Männer in Deutschland an Migräne. Von wiederholten Anfällen sind auch 3% der Schulkinder betroffen.migraine can occur at any age. It usually starts after puberty, after the age of 40 she rarely appears. Persons in whose Familial migraine occurs, have a higher disease risk. To Findings of the German Migraine and Headache Society suffer 12% of women and 6% of men in Germany of migraine. Of repeated seizures are too 3% of schoolchildren affected.

Schätzungen gehen davon aus, dass 10% der Bevölkerung mehr oder weniger häufig an Migräne leiden. Allein für die Bundesrepublik Deutschland sind dies 8 Millionen Betroffene.estimates assume that 10% of the population is more or less often suffer from migraine. Alone for the Federal Republic of Germany this is 8 million affected.

Die zugrunde liegenden Ursachen der Migräne sind noch nicht endgültig geklärt. Genetische Faktoren scheinen eine Rolle zu spielen, da oft mehrere Mitglieder einer Familie betroffen sind.The underlying causes of migraines are not yet finally clarified. Genetic factors seem to play a role as often affects several members of a family are.

Die Pathogenese der Migräne wird durch verschiedene Reize ausgelöst und zeigt sich in einer Vasokonstriktion mit anschließender überschießender Vasodilatation. Es kommt zur Ausbildung perivaskulärer Ödeme und Reizung trigeminaler Afferenzen.The Pathogenesis of migraine is triggered by various stimuli and shows up in a vasoconstriction followed by overshoot Vasodilation. It comes to the formation of perivascular edema and irritation of trigeminal afferents.

Ein weiterer möglicher physiologischer Mechanismus lässt sich derart beschreiben, dass bei Migränepatienten ein Defizit der mitochondrialen, oxidativen Phosphorylierung im zentralen Nervensystem vorliegt. Das Vorkommen der Migräne bei Mutter und Kinder findet auch hier ihre Erklärung, da Mitochondrien ausschließlich von der Mutter auf die Kinder vererbt werden. Schoenen et al. ( J. Schoenen et al.: Efficacy of coenzyme Q10 in migraine prophylaxis: A randomized controlled trial, Neurology, 64, 2005 S. 713-715 ) konnte zeigen, dass Substanzen, welche die mitochondriale, oxidative Phosphorylierung unterstützen, die Häufigkeit von Migräneanfällen signifikant senken. Als Substanz wurde in einer Studie Coenzym Q₁₀ eingesetzt.Another possible physiological mechanism can be described in such a way that there is a deficit of mitochondrial, oxidative phosphorylation in the central nervous system in migraine patients. The occurrence of migraine in mother and children also finds its explanation here, since mitochondria are inherited exclusively from the mother to the children. Schoenen et al. ( J. Schoenen et al .: Efficacy of Coenzymes Q10 in Migraine Prophylaxis: A Randomized Controlled Trial, Neurology, 64, 2005 p. 713-715 ) was able to show that substances that support mitochondrial oxidative phosphorylation significantly reduce the frequency of migraine attacks. As a substance coenzyme Q _{10 was} used in one study.

Die Kopfschmerzen sind oft derart stark, dass neben Appetitlosigkeit und Erbrechen, die Arbeitsfähigkeit drastisch eingeschränkt bzw. die Ausübung des Berufs vorübergehend nicht möglich ist. Die volkswirtschaftlichen Schäden, die als Folge der Migräne entstehen sind beachtlich und liegen nach vorsichtigen Schätzungen bei mehreren Milliarden Euro allein in der Bundesrepublik Deutschland.The Headaches are often so severe that in addition to loss of appetite and vomiting, the ability to work drastically reduced or exercising the profession temporarily is possible. The economic damages, that arise as a result of migraines are considerable and According to conservative estimates, they are several billion Euro alone in the Federal Republic of Germany.

WO 97/26897 A1 offenbart eine Zusammensetzung zur Behandlung von Migräne, die Kalium, Magnesium und Pyridoxin enthält. Die Zusammensetzung weist jedoch den Nachteil auf, dass es sich um Pulverkapseln handelt. Pulver stellen kristallartige Strukturen dar, die vom Körper erst in Lösung gebracht werden müssen, um sie der Resorption durch den Körper zugänglich zu machen. Eine rasche Wirkung ist somit nicht möglich. WO 97/26897 A1 discloses a composition for the treatment of migraine containing potassium, magnesium and pyridoxine. However, the composition has the disadvantage that it is a powder capsule. Powders represent crystal-like structures that must first be dissolved by the body to make them accessible to absorption by the body. A quick effect is therefore not possible.

DE 20 2004 000 657 U1 offenbart ein Arznei- bzw. Nahrungsergänzungsmittel zur oralen Verabreichung, enthaltend Blaubeerextrakt, sowie Antioxidantien und Mikronährstoffe aus Magnesiumoxid, Vitamin B15, B2, B6 B12 Selen und L-Ascorbinsäure. Die Zusammensetzungen werden als Mittel zur Prophylaxe und Behandlung von Kopfschmerzen, insbesondere bei Spannungskopfschmerzen und Migräne beschrieben. Nicht offenbart wird der Einsatz von Coenzym Q10. Wie in der oben erwähnten Patentschrift handelt es sich um ein Pulver mit den genannten Nachteilen bezüglich der Resorption, so dass ein rascher Wirkungseintritt ebenfalls ausgeschlossen ist. Dies trifft besonders auf die Pflanzeninhaltsstoffe des Blaubeerextraktes zu, die in gewöhnlichen Darreichungen, wie etwa Kapseln oder Pulvern nur unzureichend vom Körper resorbiert werden, DE 20 2004 000 657 U1 discloses a pharmaceutical supplement for oral administration containing blueberry extract, as well as antioxidants and micronutrients of magnesium oxide, vitamin B15, B2, B6 B12 selenium and L-ascorbic acid. The compositions are described as agents for the prophylaxis and treatment of headache, especially in tension-type headache and migraine. The use of coenzyme Q10 is not disclosed. As in the above-mentioned patent, it is a powder with the mentioned disadvantages with respect to the absorption, so that a rapid onset of action is also excluded. This is particularly true of the plant constituents of the blueberry extract, which are insufficiently absorbed by the body in ordinary administrations, such as capsules or powders,

Das Mittel Sanomit^® der Fa. MSE enthält 5% Coenzym Q₁₀ in Form einer Nano-Emulsion. Gleichzeitig enthält die Formulierung mehr als 10% Ethanol. Ethanol ist jedoch ein starkes Zellgift und sollte in Form von Nanoformulierungen zur Anwendung bei Mensch und Tier gemieden werden. Außerdem offenbart die Zusammensetzung keinen Blaubeerextrakt.The means Sanomit ^® from. MSE containing 5% of coenzyme Q ₁₀ in the form of a nano-emulsion. At the same time, the formulation contains more than 10% ethanol. However, ethanol is a powerful cytotoxin and should be avoided in the form of nanoformulations for human and animal use. In addition, the composition does not disclose a blueberry extract.

Es war nun Aufgabe der Erfindung, eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Verfügung zu stellen, welche in ihrer Wirkung bei der Prophylaxe und Behandlung der Migräne verbessert ist und einen beschleunigten Wirkungserfolg erzielt.It was an object of the invention to provide a pharmaceutical composition available len, which is improved in its action in the prophylaxis and treatment of migraine and achieves accelerated efficacy.

Überraschend wurde nun gefunden, dass mit einer Formulierung aus Phospholipiden, Coenzymen Q₁₀, Blaubeerextrakt und Polyol ein sehr schneller Wirkungseintritt der Migräne- Prophylaxe und Therapie erzielt werden kann, die zugleich eine in experimentellen Studien, positive subjektive Bewertung der Personen hervorrief.Surprisingly, it has now been found that with a formulation of phospholipids, coenzymes Q ₁₀ , blueberry extract and polyol, a very rapid onset of migraine prophylaxis and therapy can be achieved, which at the same time in experimental studies, positive subjective rating of the people caused.

Außerdem wurde überraschend festgestellt, dass die Formulierungen einer Sprüh- oder Gefriertrocknung zugeführt werden können, wobei Pulver enthalten werden, in denen die micellare/vesikuläre Struktur und somit eine rasche Resorption weiterhin gewährleistet ist. D. h., bei Auflösung des Pulvers in Wasser bildet sich die ursprüngliche Emulsion wieder aus.Furthermore it was surprisingly found that the formulations be supplied to a spray or freeze-drying may contain powders in which the micellar / vesicular Structure and thus rapid absorption continues to be ensured is. D. h., When dissolving the powder forms in water the original emulsion re-emerges.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung in einer ersten Ausführungsform ist eine flüssige, wässrige Formulierung umfassend:

(a) ein oder mehrere Phosphlipide,
(b) Coenzym Q₁₀ und/oder seine physiologisch akzeptablen Derivate,
(c) Blaubeerextrakt (Extrakt aus Vaccinium myrtillus)
(d) ein oder mehrere Polyole, ausgewählt aus der Gruppe umfassend: Aldosen, Ketosen, reduzierte Aldosen und/oder Ketosen, physiologisch akzeptable Glycoside von Aldosen und/oder Ketosen, C₃-C₆-Tri, -Tetra-, -Penta-, oder -Hexaole, Maltodextrin oder beliebige Mischungen hiervon, wobei die Komponenten in den folgenden Mengen vorliegen: (a) 0,1–30 Gew.-% (b) 0,05–20 Gew.-% (c) 1–20 Gew.-% (d) 5–90 Gew.-%, jeweils bezogen auf die gesamte Formulierung.

The present invention in a first embodiment is a liquid, aqueous formulation comprising:

(a) one or more phospholipids,
(b) coenzyme Q ₁₀ and / or its physiologically acceptable derivatives,
(c) blueberry extract (extract of Vaccinium myrtillus)
(d) one or more polyols selected from the group comprising: aldoses, ketoses, reduced aldoses and / or ketoses, physiologically acceptable glycosides of aldoses and / or ketoses, C ₃ -C ₆ -Tri, tetra-, penta- , or -hexaole, maltodextrin or any mixtures thereof, wherein the components are present in the following amounts: (a) 0.1-30% by weight (b) 0.05-20% by weight (c) 1-20 Wt .-% (d) 5-90 wt .-%, each based on the total formulation.

Komponente (a) ist ein Phospholipid, bevorzugt Lecithin. Besonders bevorzugt ist der Einsatz von Phosphatidylcholin gewonnen aus Soja- oder Eilecithin. Weiterhin besonders bevorzugt sind Phosphatidylcholine charakterisiert durch eine Kettenlänge der Fettsäure von C₆ bis C₂₀, insbesondere Octanoate.Component (a) is a phospholipid, preferably lecithin. Particularly preferred is the use of phosphatidylcholine obtained from soybean or egg lecithin. Also particularly preferred are phosphatidylcholines characterized by a chain length of the fatty acid of C ₆ to C ₂₀ , in particular octanoates.

Es hat sich gezeigt, dass der Einsatz von Phospholipiden eine wichtige Funktion für die Stabilisierung und Emulgierung der wässrigen Formulierung übernimmt.It It has been shown that the use of phospholipids is an important Function for the stabilization and emulsification of the aqueous Formulation takes over.

Komponente (a) liegt in einer Menge von 0,1–30 Gew.-%, vorzugsweise 1–15 Gew.-%, besonders bevorzugt 3–8 Gew.-%, jeweils bezogen auf die gesamte Formulierung vor.component (a) is in an amount of 0.1-30 wt .-%, preferably 1-15% by weight, more preferably 3-8% by weight, respectively based on the entire formulation.

Die Komponente (b) ist Coenzym Q₁₀ auch Ubichinon genannt oder deren physiologisch akzeptablen Derivate. Ubichinon hat als Überträgersubstanz von Elektronen größte Bedeutung in der mitochondrialen Energiegewinnung und ist in der Atmungskette lokalisiert. Zu den physiologisch akzeptablen Derivaten zählen Coenzym Q₆, Coenzym Q₇, Coenzym Q₈ und Coenzym Q₉.Component (b) is coenzyme Q ₁₀ also called ubiquinone or its physiologically acceptable derivatives. Ubiquinone, as a carrier substance of electrons, has the greatest importance in mitochondrial energy production and is localized in the respiratory chain. The physiologically acceptable derivatives include coenzyme Q ₆ , coenzyme Q ₇ , coenzyme Q ₈ and coenzyme Q ₉ .

Komponente (b) liegt in einer Menge von 0,05–20 Gew.-%, vorzugsweise 0,08–10 Gew.-%, besonders bevorzugt 0,1–5 Gew.-%, jeweils bezogen auf die gesamte Formulierung vor.component (b) is in an amount of 0.05-20% by weight, preferably 0.08-10 wt .-%, particularly preferably 0.1-5 wt .-%, each based on the entire formulation.

Komponente (c) ist ein Blaubeerextrakt. Blaubeerextrakt ist der Trockenextrakt der Beeren von Vaccinium myrtillus. Ein besonders bevorzugter Trockenextrakt im Sinne der Erfindung ist auf mindestens 15 Gew.-%, besonders bevorzugt mindestens 25 Gew.-% (bezogen auf den Trockenextrakt) Anthocyanoside standardisiert. Blaubeerextrakt wirkt besonders in Kombination mit den weiteren erfindungsgemäß einzusetzenden Komponenten zur Prophylaxe und Therapie von Kopfschmerzen und Migräne.component (c) is a blueberry extract. Blueberry extract is the dry extract the berries of Vaccinium myrtillus. A particularly preferred dry extract For the purposes of the invention is at least 15 wt .-%, particularly preferred at least 25 wt .-% (based on the dry extract) of anthocyanosides standardized. Blueberry extract works especially in combination with the others According to invention to be used for the components Prophylaxis and therapy of headaches and migraine.

Komponente (c) liegt in einer Menge von 0,01–20 Gew.-%, vorzugsweise 0,5–8 Gew.-%, besonders bevorzugt 1–5 Gew.-%, jeweils bezogen auf die gesamte Formulierung vor.component (c) is in an amount of 0.01-20% by weight, preferably 0.5-8% by weight, more preferably 1-5% by weight, each based on the entire formulation.

Komponente (d) ist ausgewählt aus der Gruppe umfassend: Aldosen, Ketosen, reduzierte Aldosen und/oder reduzierte Ketosen, physiologisch akzeptable Glycoside von Aldosen und/oder physiologisch akzeptable Glycoside von Ketosen, C₃-C₆-Triol, C₃-C₆-Tetraol, C₃-C₆-Pentaol oder C₃-C₆-Hexaol, Maltodextrin sowie beliebigen Mischungen hiervon. Bevorzugt sind Glucose, Fructose, Glycerin, Pentite, weiter bevorzugt Xylit oder Hexite, insbesondere Sorbit, Mannit, Gulit oder Inositol sowie dessen physiologisch akzeptable Derivate, wie z. B. Inositoltriphosphat und/oder Dinatriuminositat. Komponente (d) liegt in einer Menge von 5–90 Gew.-%, vorzugsweise 15–80 Gew.-%, besonders bevorzugt 25–70 Gew.-%, jeweils bezogen auf die gesamte Formulierung, vor.Component (d) is selected from the group comprising: aldoses, ketoses, reduced aldoses and / or reduced ketoses, physiologically acceptable glycosides of aldoses and / or physiologically acceptable glycosides of ketoses, C ₃ -C ₆ -triol, C ₃ -C ₆ Tetraol, C ₃ -C ₆ pentaol or C ₃ -C ₆ hexaol, maltodextrin and any mixtures thereof. Preference is given to glucose, fructose, glycerol, pentites, more preferably xylitol or hexites, in particular sorbitol, mannitol, gulitol or inositol and also its physiologically acceptable derivatives, such as Inositol triphosphate and / or disodium inositol. Component (d) is present in an amount of 5-90% by weight, preferably 15-80% by weight, particularly preferably 25-70% by weight, based in each case on the entire formulation.

In einer bevorzugten Ausgestaltung der erfindungsgemäßen Formulierungen enthält die Formulierung Riboflavin und/oder seine physiologisch akzeptablen Derivate. Das Riboflavin, das auch als Vitamin B2 bekannt ist, hat Bedeutung im Energiestoffwechsel der Mitochondrien. Das bevorzugt einzusetzende Riboflavin kann in Reinform eingesetzt werden. Als physiologisch akzeptable Derivate des Riboflavins kommen insbesondere die Ester, bevorzugt Carbonsäureester, in Betracht. In einer bevorzugten Ausführungsform umfasst die erfindungsgemäße Formulierung Tetracarbonsäureester des Ribityl-Restes des Riboflavins der mit C₁-C₂₀-Carbonsäuren verestert ist. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind Riboflavin-5'-Phosphat und Tetranikotinsäureester besonders bevorzugt.In a preferred embodiment of the formulations according to the invention, the formulation contains riboflavin and / or its physiologically acceptable derivatives. The riboflavin, also known as vitamin B2, has significance in the energy metabolism of the mitochondria. The preferred riboflavin can be used in pure form. Suitable physiologically acceptable derivatives of riboflavin are in particular the esters, preferably carboxylic acid esters. In a preferred embodiment, the formulation according to the invention comprises tetracarboxylic acid ester of the ribityl residue of riboflavin which is esterified with C ₁ -C ₂₀ -carboxylic acids. For the purposes of the present invention, riboflavin 5'-phosphate and tetranic acid esters are particularly preferred.

Als physiologisch akzeptables Derivat kann das Riboflavin-5'-Phosphat eingesetzt werden. Das Riboflavin und/oder seine physiologisch akzeptablen Derivate können in einer Menge von 0,1–20 Gew.-%, bevorzugt von 0,5–10 Gew.-%, besonders bevorzugt 0,8 bis 3 Gew.-%, jeweils bezogen auf die gesamte Formulierung vorliegen.When physiologically acceptable derivative may be the riboflavin 5'-phosphate be used. The riboflavin and / or its physiologically acceptable Derivatives may be present in an amount of 0.1-20% by weight, preferably from 0.5 to 10% by weight, more preferably from 0.8 to 3 wt .-%, each based on the total formulation.

In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform enthalten die erfindungsgemäßen Formulierung zusätzlich L-Ascorbinsäure und/oder deren physiologisch akzeptable Derivate. Zu den physiologisch akzeptablen Derivaten zählen die Alkali- und/oder Erdalkalimetallsalze, wie Na-, K-, Mg-, oder Calciumascorbat. Weiterhin zählt zu den physiologisch akzeptablen Derivaten das L-Ascorbyl-6-palmitat.In a further preferred embodiment include the inventive formulation in addition L-ascorbic acid and / or its physiologically acceptable Derivatives. Among the physiologically acceptable derivatives include the alkali and / or alkaline earth metal salts, such as Na, K, Mg, or Calcium ascorbate. Furthermore, one of the physiologically acceptable Derivatives the L-ascorbyl-6-palmitate.

L-Ascorbinsäure und/oder seine physiologisch akzeptablen Derivate können in einer Menge von 0,1 bis 30 Gew.-%, vorzugsweise 0,5 bis 15 Gew.-%, besonders bevorzugt 0,8 bis 10 Gew.-%, jeweils bezogen auf die gesamte Formulierung, vorliegen.L-ascorbic acid and / or its physiologically acceptable derivatives in an amount of 0.1 to 30% by weight, preferably 0.5 to 15% by weight, particularly preferably 0.8 to 10 wt .-%, each based on the total Formulation, present.

In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform enthalten die erfindungsgemäßen Formulierungen zusätzlich L-Carnitin und/oder dessen physiologisch akzeptable Derivate. Zu den physiologisch akzeptablen Derivaten zählen z. B. L-Carnitin-tartrat oder L-Acyl-Carnitin von C₂-C₂₀-Carbonsäuren. L-Carnitin ist zwingend dafür notwendig, dass Fettsäuren ins Innere der Mitochondrien gelangen. Besonders das Herz-Kreislaufsystem ist auf eine ausreichende Versorgung mit L-Carnitin angewiesen. Es hat sich als nützlich erwiesen im Rahmen der Migräneprophylaxe und Therapie die gesamte, mitochondriale Energiegewinnung aller Zellen zu berücksichtigen. Die Einbeziehung des Herz-Kreislaufes in diese Betrachtungsweise hat sich in der Therapie und Prophylaxe der Migräne als überaus sinnvoll erwiesen. L-Carnitin ist semiessentiell, da es in gewissen Mengen vom Körper selbst hergestellt wird. Die Synthese verläuft über Leber, Niere und Muskeln in vier Schritten, wobei zwei dieser Schritte Vitamin C abhängig sind. In diesem Zusammenhang ist der Einsatz von Vitamin C sinnvoll.In a further preferred embodiment, the formulations according to the invention additionally contain L-carnitine and / or its physiologically acceptable derivatives. Among the physiologically acceptable derivatives include, for. As L-carnitine tartrate or L-acyl-carnitine of C ₂ -C ₂₀ carboxylic acids. L-carnitine is absolutely necessary for getting fatty acids inside the mitochondria. Especially the cardiovascular system is dependent on an adequate supply of L-carnitine. It has proved useful in the context of migraine prophylaxis and therapy to consider the entire, mitochondrial energy production of all cells. The inclusion of the cardiovascular system in this approach has proven to be extremely useful in the treatment and prophylaxis of migraine. L-carnitine is semiessentiell, since it is produced in certain quantities by the body itself. The synthesis proceeds through the liver, kidneys and muscles in four steps, two of which are vitamin C dependent. In this context, the use of vitamin C makes sense.

L-Carnitin und/oder seine physiologisch akzeptablen Derivate liegen bevorzugt in einer Menge von 0,5 bis 30 Gew.-%, vorzugsweise 1 bis 20 Gew.-%, besonders bevorzugt 2 bis 15 Gew.-%, jeweils bezogen auf die gesamte Formulierung vor.L-carnitine and / or its physiologically acceptable derivatives are preferred in an amount of 0.5 to 30% by weight, preferably 1 to 20% by weight, particularly preferably 2 to 15 wt .-%, each based on the total Formulation before.

In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform enthalten die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitungen zusätzlich Coffein und/oder dessen physiologisch akzeptable Derivate. Coffein kommt u. a. in der Kaffepflanze Coffea arabica L. Rubiacea vor.In a further preferred embodiment include the pharmaceutical preparations according to the invention additionally caffeine and / or its physiologically acceptable Derivatives. Caffeine comes u. a. in the coffee plant Coffea arabica L. Rubiacea.

Als Phosphodiesterasehemmer hat es belebende Eigenschaften, was sich sowohl in der Prophylaxe als auch in der Therapie der Migräne bewährt hat.When Phosphodiesterase inhibitor, it has invigorating properties, resulting in both in the prophylaxis and in the treatment of migraine has proven.

Physiologisch akzeptable Derivate sind z. B. Coffeincitrat und/oder Coffeinhydrochlorid. Coffein und/oder seine Derivate liegen bevorzugt in einer Menge von 0,05–10 Gew.-%, vorzugsweise 0,07–7 Gew.-%, besonders bevorzugt 0,1–4 Gew.-%, jeweils bezogen auf die gesamte Formulierung vor.physiological acceptable derivatives are z. Caffeine citrate and / or caffeine hydrochloride. Caffeine and / or its derivatives are preferably in an amount from 0.05-10% by weight, preferably 0.07-7% by weight, especially preferably 0.1-4 wt .-%, each based on the total Formulation before.

Darüber hinaus enthalten die pharmazeutischen Zubereitungen zusätzlich Aminosäuren, vorzugsweise L-Arginin und/oder L-Lysin und/oder L-Prolin. Die Aminosäuren sind bevorzugt in Mengen bis zu 97 Gew.-%, vorzugsweise 1–95 Gew.-%, besonders bevorzugt von 5 bis 80 Gew.-%, jeweils bezogen auf die gesamte Formulierung enthalten.About that In addition, the pharmaceutical preparations additionally contain Amino acids, preferably L-arginine and / or L-lysine and / or L-proline. The amino acids are preferred in amounts up to at 97% by weight, preferably 1-95% by weight, more preferably from 5 to 80 wt .-%, each based on the total formulation contain.

In einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung enthalten die Formulierungen zusätzlich Rotwein-Bioflavonoide und/oder Citrus-Bioflavonoide und/oder Holunder-Bioflavonoide und/oder Rotklee-Bioflavoinoide und/oder Soja-Bioflavoinoide, vorzugsweise in einer Menge bis zu 80 Gew.-%, besonders bevorzugt 1 bis 70 Gew.-%, insbesondere 5–20 Gew.-%, jeweils bezogen auf die gesamte Formulierung.In a further embodiment of the present invention, the formulations contain additional Red wine bioflavonoids and / or citrus bioflavonoids and / or elderberry bioflavonoids and / or red clover bioflavinoids and / or soya bioflavinoids, preferably in an amount of up to 80% by weight, more preferably 1 to 70% by weight. , in particular 5-20 wt .-%, each based on the total formulation.

In einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung enthalten die Formulierungen Extrakte aus Stevia rebaudiana enthaltend bevorzugt etwa 10–25% Steviolglykoside, die eine etwa 300fach stärkere Süßkraft besitzen als Zucker. Die Formulierungen enthalten vorzugsweise 0,1–20 Gew.-%, besonders bevorzugt 0,2–10 Gew.-%, insbesondere 0,3–2 Gew.-%, jeweils bezogen auf die gesamte Formulierung.In another embodiment of the present invention The formulations contain extracts of Stevia rebaudiana containing prefers about 10-25% steviol glycosides, which is about 300 times possess more sweetening power than sugar. The formulations preferably contain 0.1-20% by weight, particularly preferably 0.2-10% by weight, in particular 0.3-2 Wt .-%, each based on the total formulation.

Lediglich beispielhaft sei erwähnt, dass die erfindungsgemäße Formulierung, bezogen auf 100 Gewichtsteile der erfindungsgemäßen Formulierung außerdem unabhängig voneinander enthalten kann:

– 0,1 bis 1 Gew.-Teile, vorzugsweise 0,3–0,6 Gew.-Teile Beta-Carotin;
– 0,03 bis 0,3 Gew.-Teile, vorzugsweise, 0,07 bis 0,2 Gew.-Teile Vitamin A;
– 0,1 bis 5 Gew.-Teile, vorzugsweise 0,3 bis 2 Gew.-Teile Vitamin E
– 0,1 bis 5 Gew.-Teile, vorzugsweise 0,3 bis 2 Gew.-Teile Tocotrienole
– 0,1 bis 1 Gew.-Teil, vorzugsweise 0,3–0,6 Gew.-Teile Vitamin K; jeweils bezogen auf die gesamte Formulierung;
– ein oder mehrere der wasserlöslichen Vitamine und/oder seine physiologisch akzeptablen Derivate, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Thiamin, Niacin, NADH, NADPH, Pyridoxin, Pantothensäure, Biotin, Cobalamin und Folsäure in den nachfolgenden Gewichtsanteilen (Gew.-%, jeweils bezogen auf die gesamte Formulierung):

Vitamin Von Bis Bevorzugt von Bevorzugt bis Thiamin 10^–3 0,01 3 × 10^–3 8 × 10^–3 Niacin 2 × 10^–3 0,03 6 × 10^–3 2 × 10^–2 NADH 2 × 10^–3 0,03 6 × 10^–3 2 × 10^–2 Pyridoxin 10^–3 0,01 3 × 10^–3 8 × 10^–3 Pantothensäure 0,01 0,1 0,03 0,08 Biotin 10^–4 10^–3 3 × 10^–4 8 × 10^–4 Folsäure 10^–4 10^–3 3 × 10^–4 8 × 10^–4 Cobalamin 10^–5 10^–4 3 × 10^–5 8 × 10^–4

By way of example only, it should be noted that the formulation according to the invention, based on 100 parts by weight of the formulation according to the invention, may furthermore contain independently of one another:

0.1 to 1 part by weight, preferably 0.3 to 0.6 parts by weight of beta-carotene;
0.03 to 0.3 parts by weight, preferably 0.07 to 0.2 parts by weight of vitamin A;
- 0.1 to 5 parts by weight, preferably 0.3 to 2 parts by weight of vitamin E.
0.1 to 5 parts by weight, preferably 0.3 to 2 parts by weight tocotrienols
0.1 to 1 part by weight, preferably 0.3 to 0.6 parts by weight of vitamin K; in each case based on the entire formulation;
- One or more of the water-soluble vitamins and / or its physiologically acceptable derivatives, preferably selected from the group consisting of thiamine, niacin, NADH, NADPH, pyridoxine, pantothenic acid, biotin, cobalamin and folic acid in the following parts by weight (wt .-%, respectively based on the entire formulation):

vitamin From To Preferred from Preferably until thiamine 10 ^-3 0.01 3 × 10 ^-3 8 × 10 ^-3 niacin 2 × 10 ^-3 0.03 6 × 10 ^-3 2 × 10 ^-2 NADH 2 × 10 ^-3 0.03 6 × 10 ^-3 2 × 10 ^-2 pyridoxine 10 ^-3 0.01 3 × 10 ^-3 8 × 10 ^-3 pantothenic acid 0.01 0.1 0.03 0.08 biotin 10 ^-4 10 ^-3 3 × 10 ^-4 8 × 10 ^-4 folic acid 10 ^-4 10 ^-3 3 × 10 ^-4 8 × 10 ^-4 cobalamin 10 ^-5 10 ^-4 3 × 10 ^-5 8 × 10 ^-4

Vorzugsweise können die Formulierungen zusätzlich ein oder mehrere Elemente in seiner physilogisch verträglichen Form ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Bor, Eisen, Kupfer, Jod, Phosphor, Mangan, Molybdän, Chrom und Zink enthalten.Preferably In addition, the formulations may include one or more several elements in its physiologically compatible form selected from the group consisting of boron, iron, copper, Iodine, phosphorus, manganese, molybdenum, chromium and zinc.

Bevorzugt können die Elemente in den folgenden Gewichtsmengen vorliegen (Gew.-% bezogen auf die gesamte Formulierung). Element Von Bis Bevorzugt von Bevorzugt bis Bor 10^–4 10^–3 3 × 10^–4 8 × 10^–4 Eisen 0,01 0,05 0,02 0,03 Kupfer 10^–3 5 × 10^–3 2 × 10^–3 3 × 10^–3 Iod 10^–4 5 × 10^–4 2 × 10^–4 3 × 10^–4 Mangan 10^–3 5 × 10^–3 2 × 10^–3 3 × 10^–3 Molybdän 2 × 10^–5 5 × 10^–4 2 × 10^–4 3 × 10^–4 Zink 5 × 10^–3 1 10^–2 0,5 Preferably, the elements may be present in the following amounts by weight (% by weight based on the total formulation). element From To Preferred from Preferably until boron 10 ^-4 10 ^-3 3 × 10 ^-4 8 × 10 ^-4 iron 0.01 0.05 0.02 0.03 copper 10 ^-3 5 × 10 ^-3 2 × 10 ^-3 3 × 10 ^-3 iodine 10 ^-4 5 × 10 ^-4 2 × 10 ^-4 3 × 10 ^-4 manganese 10 ^-3 5 × 10 ^-3 2 × 10 ^-3 3 × 10 ^-3 molybdenum 2 × 10 ^-5 5 × 10 ^-4 2 × 10 ^-4 3 × 10 ^-4 zinc 5 × 10 ^-3 1 10 ^-2 0.5

Weiterhin können übliche Bestandteile, wie Geschmacksstoffe, Farbstoffe, Verdicker und gängige physiologisch unbedenkliche Trennmittel in den erfindungsgemäßen Formulierungen enthalten sein.Farther conventional ingredients, such as flavorings, Dyes, thickeners and common physiologically harmless Release agent in the formulations of the invention be included.

In einer weiteren bevorzugten Ausgestaltung der vorliegenden erfindungsgemäßen Formulierung ist die Formulierung im Wesentlichen frei von primären leichtflüchtigen Alkoholen (VOC) und/oder ethoxylierten oder anderen synthetischen Tensiden.In a further preferred embodiment of the present invention Formulation is the formulation essentially free of primary Volatile alcohols (VOC) and / or ethoxylated or other synthetic surfactants.

Die erfindungsgemäßen flüssigen wässrigen Formulierungen bilden Micellen aus, in denen insbesondere lipophile Stoffe solubilisiert werden können. Die Ausbildung der Micellen macht es zudem möglich, konzentrierte flüssige Formulierungen herzustellen, die beispielsweise einen Wassergehalt unterhalb von 40 Gew.-%, bezogen auf die gesamte Formulierung, aufweisen. In einer bevorzugten Ausführungsform liegen die flüssigen wässrigen Formulierungen als Emulsion in Form eines vesikulär strukturierten Konzentrats vor. Die Vesikel in den erfindungsgemäßen flüssigen, wässrigen Formulierungen weisen bevorzugt einen mittleren Durchmesser von weniger als 250 nm, bevorzugt von 10 bis 250 nm, weiter bevorzugt von 50 bis 230 nm und insbesondere von 130 bis 210 nm auf. In einer bevorzugten Ausführungsform liegen die flüssigen wässrigen Formulierungen gemäß der vorliegenden Erfindung transparent vor.The liquid aqueous formulations according to the invention form micelles in which, in particular, lipophilic substances can be solubilized. The formation of the micelles also makes it possible to produce concentrated liquid formulations which, for example, have a water content of less than 40% by weight, based on the total formulation. In a preferred embodiment, the liquid aqueous formulations are present as an emulsion in the form of a vesicular structured concentrate. The Vesicles in the liquid, aqueous formulations according to the invention preferably have an average diameter of less than 250 nm, preferably from 10 to 250 nm, more preferably from 50 to 230 nm and in particular from 130 to 210 nm. In a preferred embodiment, the liquid aqueous formulations according to the present invention are transparent.

Der mittlere Durchmesser der Micellen kann mit dem Fachmann geläufigen Verfahren bestimmt werden, beispielsweise einem Coulter Counter N24. Die Herstellung der erfindungsgemäßen Nano-Emulsionen kann über handelsübliche Hochdruckhomogenisatoren erfolgen, mit denen die erfindungsgemäßen Formulierungen homogenisiert werden. Insbesondere, wenn die vorliegenden erfindungsgemäßen Formulierungen als Nano-Emulsion (mittlerer Durchmesser der Vesikel von 10 bis 250 nm) vorliegt, können die Formulierungen schnell vom Körper aufgenommen werden. Es ist bekannt, dass sekundäre Pflanzeninhaltsstoffe, wie z. B. Anthocyanidine oder Anthocyanoside vom Körper nur schlecht resorbiert werden. Es hat sich überraschend gezeigt, dass die erfindungsgemäßen Formulierungen, insbesondere die vesikulär strukturierten Konzentrate zu einer deutlich schnelleren und erhöhten Resorption sowohl hydrophiler als auch lipophiler Bestandteile, also auch Substanzen ausgewählt aus der Gruppe dieser sekundären Pflanzenstoffe, erfolgt. Insbesondere wenn die vorliegenden wässrigen flüssigen Formulierungen als Nano-Emulsionen vorliegen ist es auch möglich, ohne synthetische Emulgatoren bzw. Co-Emulgatoren und Alkoholen (Ethanol) zu arbeiten, was bedeutende Ansätze der orthomolekularen Medizin im Rahmen der Migräne, nämlich Coenzym Q₁₀ mit sekundären Pflanzenstoffen kombiniert, so dass alle Komponenten, auch die Pflanzenstoffe, erstmalig rasch und in ausreichender Konzentration dem Körper zur Verfügung gestellt werden.The mean diameter of the micelles can be determined by methods familiar to those skilled in the art, for example a Coulter Counter N24. The preparation of the nano-emulsions according to the invention can be carried out by means of commercial high-pressure homogenizers with which the formulations according to the invention are homogenized. In particular, when the present formulations according to the invention are present as a nano-emulsion (average diameter of the vesicles from 10 to 250 nm), the formulations can be rapidly absorbed by the body. It is known that secondary plant ingredients such. As anthocyanidins or anthocyanosides are absorbed by the body only poorly. It has surprisingly been found that the formulations according to the invention, in particular the vesicularly structured concentrates to a significantly faster and increased absorption of both hydrophilic and lipophilic components, including substances selected from the group of these phytochemicals, takes place. In particular, when the present aqueous liquid formulations are present as nano-emulsions, it is also possible to work without synthetic emulsifiers or co-emulsifiers and alcohols (ethanol), which is significant approaches of orthomolecular medicine in the context of migraine, namely coenzyme Q ₁₀ with secondary Combines phytochemicals, so that all components, including phytochemicals, are made available to the body quickly and in sufficient concentration for the first time.

Die wässrigen nanoskaligen vesikulären Formulierungen bieten folgende Vorteile gegenüber herkömmlichen kristallinen Blaubeerextrakten bzw. Coenzym Q₁₀ oder in Öl gelösten Q₁₀ Darreichungen:
In den erfindungsgemäßen Formulierungen liegt das Coenzym Q₁₀ und/oder seine physiologisch akzeptablen Derivate in stabilen nanoskaligen Vesikeln vor. Die Vesikel weisen eine sehr große spezifische Oberfläche auf, wodurch sich eine große Interaktionsfläche ergibt. Zusätzlich werden die Coenzym Q₁₀-Blaubeerextrakt-Partikel durch eine Phospholipidschicht stabilisiert. Die Coenzym Q₁₀-Blaubeerextrakt-Vesikel weisen eine modifizierte Partikeloberfläche auf, die hydrophil ist und ermöglicht daher die freie Beweglichkeit von Coenzym Q₁₀ im wässrigen Milieu. Überraschend wurde zudem gefunden, dass die nanoskaligen Vesikel einen erhöhten Lösungsdruck aufweisen, was die Resorptionsfähigkeit deutlich verbessert.The aqueous nanoscale vesicular formulations offer the following advantages over conventional crystalline blueberry extracts or coenzyme Q ₁₀ or oil-dissolved Q _10. Dosages:
In the formulations according to the invention, coenzyme Q ₁₀ and / or its physiologically acceptable derivatives are present in stable nanoscale vesicles. The vesicles have a very large specific surface, resulting in a large interaction area. In addition, the coenzyme Q ₁₀ -Blaubeerextrakt particles stabilized by a phospholipid layer. The coenzyme Q ₁₀ bovine extract vesicles have a modified particle surface which is hydrophilic and therefore allows the free mobility of coenzyme Q ₁₀ in an aqueous medium. Surprisingly, it was also found that the nanoscale vesicles have an increased solution pressure, which significantly improves the absorption capacity.

Die erfindungsgemäßen Formulierungen können zudem direkt, d. h. unverändert, und ohne weitere Hilfsstoffe einem geeigneten Trocknungsverfahren zugeführt werden, wobei nanoskalige vesikulär strukturierte Pulver erhalten werden können.The formulations of the invention can also directly, d. H. unchanged, and without further auxiliaries be fed to a suitable drying process, whereby nanoscale vesicular structured powders are obtained can be.

Die erfindungsgemäßen Formulierungen können auch getrocknet werden.The formulations of the invention can also be dried.

Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist daher ein Feststoff, erhältlich aus einer erfindungsgemäßen Formulierung durch Trocknung, vorzugsweise Sprühtrocknung oder Gefriertrocknung. Es hat sich dabei überraschender Weise herausgestellt, dass in den getrockneten Feststoffen die micellare/vesikuläre Struktur erhalten bleibt, so dass beim Auflösen des Feststoffs in Wasser die ursprüngliche vesikulär strukturierte Emulsion zurückgewonnen werden kann. Dies hat erhebliche Vorteile, da sich so die erfindungsgemäße Formulierung einfach als pharmazeutische Feststoffzubereitungen oder als feste Nährstoffzubereitung formulieren lassen.One Another object of the present invention is therefore a solid, obtainable from an inventive Formulation by drying, preferably spray drying or freeze-drying. It has become more surprising It was found out that in the dried solids the micellar / vesicular structure is retained, so that when dissolving the solid in Water the original vesicular patterned Emulsion can be recovered. This has considerable Advantages, since so the inventive formulation simply as pharmaceutical solid preparations or as solid Formulate nutrient preparation.

In einer bevorzugten Ausführungsform liegen die erfindungsgemäßen Feststoffe so vor, dass sie zusätzlich eine Polycarbonsäure, vorzugsweise Citronensäure und/oder Polycarbonsäuresalz, vorzugsweise Citronensäuresalz, insbesondere Calcium- und/oder Magnesiumcitrat oder Gluconsäure und/oder Gluconsäuresalz, insbesondere Na-, Mg-, oder Ca-Gluconate aufweisen.In a preferred embodiment are the inventive Solids such that they additionally contain a polycarboxylic acid, preferably citric acid and / or polycarboxylic acid salt, preferably citric acid salt, in particular calcium and / or Magnesium citrate or gluconic acid and / or gluconic acid salt, especially Na, Mg, or Ca gluconates.

In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform liegen die erfindungsgemäßen Feststoffe so vor, dass sie zusätzlich Hydrogencarbonat, vorzugsweise Natriumhydrogencarbonat enthalten.In Another preferred embodiment of the present invention Solids so that they additionally contain bicarbonate, preferably contain sodium bicarbonate.

In einer bevorzugten Ausführungsform liegt der Gehalt an Blaubeerextrakt, Phospholipid, Coenzym Q₁₀ und/oder seiner physiologisch akzeptablen Derivate, sowie das Polyol in dem erfindungsgemäßen Feststoff unabhängig voneinander in den folgenden Mengen vor: Blaubeerextrakt: 10–50 Gew.-% Coenzym Q₁₀ und/oder seine physiologisch akzeptablen Derivate: 1–15 Gew.-% Polyol: 20–70 Gew.-% Phospholid: 3–10 Gew.-%, jeweils bezogen auf das Gesamtgewicht des Feststoffs.In a preferred embodiment the content of blueberry extract, phospholipid, coenzyme Q ₁₀ and / or its physiologically acceptable derivatives, as well as the polyol in the inventive solid is independently in the following amounts: Blueberry extract: 10-50% by weight Coenzyme Q ₁₀ and / or its physiologically acceptable derivatives: 1-15% by weight polyol: 20-70% by weight phospholide: 3-10% by weight, in each case based on the total weight of the solid.

Bevorzugt enthalten die Feststoffformulierungen 0,05 bis 10 Gew.-% Riboflavin.Prefers The solid formulations contain 0.05 to 10 wt .-% riboflavin.

Es hat sich überraschend gezeigt, dass die erfindungsgemäßen Feststoffe im Wesentlichen nicht kristallin (wie in Pulver- oder Ölzubereitung) vorliegen. Es wird daher keine Energie zur Aufbrechung von Kristallgittern notwendig, was die Löslichkeit drastisch verbessert. Dadurch wird auch die Resorption des erfindungsgemäßen Feststoffs deutlich gesteigert. Darüber hinaus hat sich gezeigt, dass im Gastro-Intestinaltrakt keine Rekristallisierung erfolgt und die Partikel im sauren Magenmilleu stabil sind. Die sich ausbildenden Vesikel werden sehr schnell resorbiert. Das Anfluten im Serum erfolgt bereits nach ca. 10 bis 20 Minuten im Vergleich zu ca. 1 Stunde bei herkömmlichen Zubereitungen. Pharmakokinetisch wird Coenzym Q₁₀ und Heidelbeerextrakt durch die Vesikel deutlich effektiver und schneller aufgenommen.It has surprisingly been found that the solids according to the invention are essentially not crystalline (as in powder or oil preparation). Therefore, no energy is needed to break up crystal lattices, which drastically improves solubility. As a result, the absorption of the solid according to the invention is also significantly increased. In addition, it has been shown that in the gastrointestinal tract no recrystallization takes place and the particles are stable in the acid stomach. The developing vesicles are absorbed very quickly. The flooding in the serum is already after about 10 to 20 minutes compared to about 1 hour in conventional preparations. Pharmacokinetically, coenzyme Q ₁₀ and blueberry extract are absorbed much more effectively and faster by the vesicles.

Die erfindungsgemäßen Feststoffe können direkt mit den herkömmlichen Hilfsmitteln in Form von Kautabletten, Tabletten, Dragees oder Kapseln eingesetzt werden.The Solids of the invention can be used directly with the conventional aids in the form of chewable tablets, Tablets, dragees or capsules are used.

Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind daher Kautabletten, Tabletten, Dragees oder Kapseln, enthaltend den erfindungsgemäßen Feststoff.One Another object of the present invention are therefore chewable tablets, Tablets, dragees or capsules containing the inventive Solid.

Bevorzugt sind ebenfalls Lutschpastillen oder Kaugummis, die den erfindungsgemäßen Feststoff enthalten.Prefers are also lozenges or chewing gums, the inventive Contain solid.

Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist eine pharmazeutische Zubereitung oder eine Nährstoffzubereitung umfassend eine erfindungsgemäße Formulierung oder einen erfindungsgemäßen Feststoff.One Another object of the present invention is a pharmaceutical A preparation or a nutritional preparation comprising a inventive formulation or a novel Solid.

Ein weiterer Gegenstand ist eine pharmazeutische Zubereitung umfassend eine erfindungsgemäße Formulierung oder einen erfindungsgemäßen Feststoff zur Prophylaxe und Therapie der Migräne.One Another object is a pharmaceutical preparation comprising a formulation of the invention or a solid according to the invention for the prophylaxis and Therapy of migraine.

Die erfindungsgemäße Formulierung oder pharmazeutische Zubereitung oder Nährstoffzubereitung wird im Allgemeinen so dosiert, dass die Gesamtmenge der dem Körper zugeführten Menge an Komponenten (a) vorzugsweise Coenzym Q₁₀ zwischen 1 und 600 mg/Tag, vorzugsweise 150 bis 400 mg/Tag, besonders bevorzugt 200 bis 300 mg/Tag (und Person mit einem Körpergewicht von 75 Kg) liegt. Zur Prophylaxe sind in der Regel Dosierungen von 200 bis 300 mg ausreichend.The formulation or pharmaceutical preparation or nutrient preparation according to the invention is generally dosed such that the total amount of the components (a) fed to the body preferably coenzyme Q _{10 is} between 1 and 600 mg / day, preferably 150 to 400 mg / day, more preferably 200 to 300 mg / day (and person weighing 75 kg). As a rule, dosages of 200 to 300 mg are sufficient for prophylaxis.

Die mengenmäßigen Anteile der Komponenten (b) bis (d) können auf Basis der Menge der Komponenten (a) auf der Grundlage ihrer oben genannten prozentualen Anteile berechnet werden.The quantitative proportions of components (b) to (d) may be based on the amount of components (a) calculated on the basis of their above percentage become.

Die erfindungsgemäße pharmazeutische Zubereitung kann in mehrere Einzeldosierungen über den Tag hinweg verabreicht werden. Darüber hinaus ist es auch möglich, die Komponenten (a) bis (d) einzeln zu solubilsieren und auch einzeln zu verabreichen.The Pharmaceutical preparation according to the invention administered in several single doses throughout the day become. In addition, it is also possible the To solubise components (a) to (d) individually and also individually to administer.

Hierzu kann die Wirkstoffkombination in einer Anordnung zur Verfügung gestellt werden, in der die Einzelkomponenten getrennt voneinander vorliegen und vor der Verabreichung gemischt oder getrennt voneinander verabreicht werden können.For this The drug combination may be available in an arrangement in which the individual components are separated present and mixed prior to administration or separately can be administered.

Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Kit of Parts, umfassend die Komponenten (a) bis (d), wobei wenigstens eine der Komponenten räumlich getrennt von den anderen vorliegt. Das Kit of Parts kann dabei ein Behältnis sein, in dem sich zwei oder mehrere Kompartimente befinden, in den die Komponenten (a) bis (d) enthalten sind. In dem erfindungsgemäßen Kit können die einzelnen Komponenten unabhängig voneinander in Form eines micellaren Konzentrates, eines sprühgetrockneten oder gefriergetrockneten Pulvers oder daraus gewonnenen Tabletten, Dragees, Kapseln vorliegen. In einer bevorzugten Ausführungsform weist das erfindungsgemäße Kit mindestens ein Kompartiment auf und einen zusätzlichen Behälter, wobei in wenigstens einem der Kompartimente und/oder in dem Behälter zwei der Komponenten ausgewählt aus den Komponenten (a) bis (d) enthalten sind.Another object of the present invention is a kit of parts, comprising the components (a) to (d), wherein at least one of the components is spatially separated from the others. The kit of parts can be a container in which there are two or more compartments containing components (a) to (d). In the kit according to the invention, the individual components may be present independently of one another in the form of a micellar concentrate, a spray-dried or freeze-dried powder or tablets, dragees, capsules obtained therefrom. In a preferred embodiment, the kit according to the invention comprises at least one compartment and an additional container, wherein in at least one of the compartments and / or in the container two of the components are selected from the components (a) to (d) are included.

Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung eines Feststoffs, dadurch gekennzeichnet, dass eine erfindungsgemäße Formulierung getrocknet wird, vorzugsweise sprühgetrocknet oder gefriergetrocknet.One Another object of the present invention is a method for producing a solid, characterized in that a dried according to the invention formulation, preferably spray-dried or freeze-dried.

Bevorzugt ist es, dass eine flüssige wässrige Formulierung des emulsionsartigen, wasserlöslichen, Konzentrates einer Sprühtrocknung oder Gefriertrocknung zugeführt wird, derart, dass Vesikel im erhaltenen getrockneten Gut erhalten bleiben.Prefers is it that a liquid aqueous formulation of the emulsion-like, water-soluble, concentrate of one Spray drying or freeze-drying supplied such that vesicles are obtained in the obtained dried material stay.

Bevorzugt erfolgt die Trocknung bei Temperaturen unterhalb von 100°C. Die Trocknung kann darüber hinaus derart erfolgen, dass Teilkomponenten der erfindungsgemäßen Formulierung in einen Feststoff überführt werden und die restlichen Komponenten anschließend auf die bereits ausgebildeten Feststoffe aufgebracht, vorzugsweise aufgesprüht, werden.Prefers the drying takes place at temperatures below 100 ° C. The drying can also be done in such a way that Partial components of the formulation according to the invention be converted into a solid and the remaining Components then on the already trained Solids are applied, preferably sprayed.

Das vesikulär strukturierte emulsionsartige, wasserlösliche, Konzentrat kann zusammen mit einer weiteren wässrigen Formulierung A, enthaltend eine Polycarbonsäure vorzugsweise Citronensäure und/oder Polycarbonsäuresalz, vorzugsweise Citronensäuresalz, insbesondere Calcium- und/oder Magnesiumcitrat oder Gluconsäure und/oder Gluconsäuresalz, insbesondere Na,- Mg- oder Ca-Gluconate, der Sprüh- oder Gefriertrocknung zugeführt wird, derart, dass Micellen im getrockneten Sprühgut erhalten bleiben.The Vesicular structured emulsion-type, water-soluble, Concentrate may be used together with another aqueous formulation A, containing a polycarboxylic acid, preferably citric acid and / or polycarboxylic acid salt, preferably citric acid salt, in particular calcium and / or magnesium citrate or gluconic acid and / or gluconic acid salt, in particular Na, Mg or Ca gluconates, the spray or freeze-drying is supplied, such that micelles are obtained in the dried spray material stay.

Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Mittel zur Migräneprophylaxe umfassend eine erfindungsgemäße Formulierung oder eine erfindungsgemäße pharmazeutische Zubereitung oder Nährstoffzubereitung.One Another object of the present invention is a means for Migraine prophylaxis comprising an inventive Formulation or a pharmaceutical according to the invention Preparation or nutrient preparation.

Wie bereits zuvor erläutert, kann die zuvor beschriebene pharmazeutische Zusammensetzung oder Nährstoffzubereitung oder die erfindungsgemäße Zubereitung zur Prophylaxe und Therapie der Migräne im menschlichen Körper eingesetzt werden.As already explained above, the above-described pharmaceutical Composition or nutrient preparation or the invention Preparation for the prophylaxis and therapy of migraine in human Body are used.

Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist daher die Verwendung der erfindungsgemäßen Wirkstoffzusammensetzung oder der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitung oder Nährstoffzubereitung zur Prophylaxe und Therapie von Migräne. Darüber hinaus kann die erfindungsgemäße pharmazeutische Zubereitung oder Nährstoffzubereitung oder die erfindungsgemäße Wirkstoffzusammensetzung in einem Verfahren zur Herstellung von Nahrungsergänzungsmitteln, diätischen Nahrungsmitteln, Arzneimitteln, vorzugsweise in einem Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe und Therapie der Migräne verwendet werden und kann dann beispielsweise in den oben genannten Dosierungen zur Anwendung kommen. Ausführungsbeispiel 1: Rohstoff Menge in Gewichtsprozent Sojaphopsholipid (Phospholipon 85 G) 5 Coenzym Q10 2,5 MCT¹ (mittelkettige Triglyceride) 10 Blaubeerextrakt² 5 Glucose 40 Wasser ad 100 Another object of the present invention is therefore the use of the active ingredient composition according to the invention or the pharmaceutical preparation or nutrient preparation according to the invention for the prophylaxis and therapy of migraine. In addition, the pharmaceutical preparation or nutrient preparation or the active ingredient composition according to the invention can be used in a process for the preparation of dietary supplements, dietetic foods, medicaments, preferably in a process for the preparation of a medicament for the prophylaxis and therapy of migraine and can then be used, for example, in the abovementioned Dosages are used. Embodiment 1 raw material Quantity in weight percent Soyaphopsolipid (Phospholipon 85 G) 5 Coenzyme Q10 2.5 MCT ¹ (medium-chain triglycerides) 10 Blueberry extract ² 5 glucose 40 water ad 100

Wasser, Glucose, Blaubeerextrakt, werden in Wasser dispergiert und mit Lecithin homogenisiert. Coenzym Q10 mit wird in MCT gelöst und zum Solubilisat hinzugegeben. Anschließend wird erneut homogenisiert. Es wird ein tiefblaues micellares Konzentrat gewonnen mit einer mittleren Teilchengröße von 180 nm. Homogenisator: Panda 2 K, NS 10012 von der Fa. Niro Soavi. Temp. bei 25°C bei 400 bar.

¹Veresterungsprodukt aus Glycerin mit einer Mischung Caprylsäure und Caprinsäure
²Standardisiert auf mindestens 25 Gew.-% (beogen auf den Trockenextrakt) Anthocyanoside

Ausführungsbeispiel 2:

Rohstoff Menge in Gewichtsprozent Sojaphopsholipid (Phospholipon 85 G) 5 Coenzym Q10 2,5 MCT 10 Blaubeerextrakt 5 Riboflavin-5'-Phosphat 6 Glucose 40 Wasser ad 100

Water, glucose, blueberry extract are dispersed in water and homogenized with lecithin. Coenzyme Q10 with is dissolved in MCT and added to the solubilizate. It is then homogenized again. A deep blue micellar concentrate is obtained with an average particle size of 180 nm. Homogenizer: Panda 2 K, NS 10012 from Niro Soavi. Temp. At 25 ° C at 400 bar.

¹ esterification product of glycerol with a mixture of caprylic acid and capric acid
² Standardized to at least 25% by weight (based on the dry extract) of anthocyanosides

Embodiment 2:

raw material Quantity in weight percent Soyaphopsolipid (Phospholipon 85 G) 5 Coenzyme Q10 2.5 MCT 10 Blueberry extract 5 Riboflavin-5'-phosphate 6 glucose 40 water ad 100

Wasser, Glucose, Riboflavin-5'-Phospaht, Blaubeerextrakt, werden in Wasser dispergiert und mit Lecithin homogenisiert. Coenzym Q10 mit wird in MCT gelöst und zum Solubilisat hinzugegeben. Anschließend wird erneut homogenisiert. Man erhält eins tiefblaues micellares Konzentrat mit einer mittleren Teilchengröße von 170 nm. Homogenisator: Panda 2 K, NS 10012 von der Fa. Niro Soavi. Temp. bei 25°C bei 400 bar. Ausführungsbeispiel 3: Rohstoff Menge in Gewichtsprozent Sojaphopsholipid (Phospholipon 85 G) 5 L-Carnitin 10 Coenzym Q10 5 Blaubeerextrakt 5 Riboflavin-5'-Phosphat 6 L-Ascorbinsäure 5 Coffein 1 Glucose 30 Wasser ad 100 Water, glucose, riboflavin-5'-phosphate, blueberry extract are dispersed in water and homogenized with lecithin. Coenzyme Q10 with is dissolved in MCT and added to the solubilizate. It is then homogenized again. One obtains a deep blue micellar concentrate with an average particle size of 170 nm. Homogenizer: Panda 2 K, NS 10012 from Niro Soavi. Temp. At 25 ° C at 400 bar. Embodiment 3 raw material Quantity in weight percent Soyaphopsolipid (Phospholipon 85 G) 5 L-carnitine 10 Coenzyme Q10 5 Blueberry extract 5 Riboflavin-5'-phosphate 6 L-ascorbic acid 5 caffeine 1 glucose 30 water ad 100

Wasser, Glucose, Riboflavin-5'-Phospaht, Blaubeerextrakt, Ascorbinsäure, Coffein, werden in Wasser dispergiert und mit Lecithin homogenisiert. Coenzym Q10 mit wird in MCT gelöst und zum Solubilisat hinzugegeben. Anschließend wird erneut homogenisiert. Es wird ein tiefblaues micellares Konzentrat gewonnen mit einer mittlere Teilchengröße von 180 nm. Homogenisator: Panda 2 K, NS 10012 von der Fa. Niro Soavi. Temp. bei 25°C bei 400 bar. Ausführungsbeispiel 4: Feststoffformulierung Rohstoff Menge in Gewichtsprozent Nanoskalig, vesikulär strukturiertes Granulat (mittlere Vesikelgröße 120 nm) hergestellt aus getrockneter Emulsion bestehend aus Lecithin, Ascorbylpalmitat, Maltodextrin und Kochsalz (Soluthin MD^®*)) 47,2 Blaubeerextrakt 47,2 Coenzym Q10 4,8 Riboflavin 0,8

^*)Soluthin MD^® ex Phospholipid GmbH, Köln

Water, glucose, riboflavin-5'-phosphate, blueberry extract, ascorbic acid, caffeine are dispersed in water and homogenized with lecithin. Coenzyme Q10 with is dissolved in MCT and added to the solubilizate. It is then homogenized again. A deep blue micellar concentrate is obtained with an average particle size of 180 nm. Homogenizer: Panda 2 K, NS 10012 from Niro Soavi. Temp. At 25 ° C at 400 bar. Embodiment 4: Solid formulation

raw material Quantity in weight percent Nanoscale, vesicularly structured granules (mean vesicle size 120 nm) prepared from dried emulsion consisting of lecithin, ascorbyl palmitate, maltodextrin and saline (Soluthin MD® ^*) ) 47.2 Blueberry extract 47.2 Coenzyme Q10 4.8 riboflavin 0.8

^*) Soluthin MD ^® ex Phospholipid GmbH, Cologne

Soluthin MD^® wird bei 60°C im Trockenturm mit einer 5%igen ethanolischen Coenzym Q₁₀ Lösung und einer wässrigen Lösung enthaltend 11% eines wasserlöslichen Heidelbeerextrakts (von Nutrex enthaltend 15% Anthocyanoside), sowie 0,2% Riboflavinphosphat-Natrium besprüht. Dabei wird das Granulat mit dem Coenzym Q₁₀, Heidelbeerextrakt, sowie dem Riboflavinphosphat Natrium ummantelt. Dieses Granulat setzt mit Wasser, schon in der Mundhöhle wieder eine nanoskalig vesikulär strukturierte Emulsion wieder frei.Soluthin MD ^® at 60 ° C in a drying tower with a 5% ethanolic coenzyme Q aqueous ₁₀ solution and an aqueous solution containing 11% of a water soluble blueberry extract (from Nutrex containing 15% anthocyanosides) and sprayed 0.2% riboflavin phosphate sodium. The granules are coated with the coenzyme Q ₁₀ , blueberry extract, and the riboflavin sodium phosphate. This granulate again releases a nano-scale vesicularly structured emulsion with water, even in the oral cavity.

Ergebnisse der micellaren Konzentrate in der Prophylaxe der Migräne wurde an jeweils 10 Probanden getestet. Die in den Ausführungsbeispielen ausgeführten micellaren Konzentrate wurden jeweils 3 Monate 10 Probanden 2 mal täglich verabreicht. Dabei wurden an Wirkstoffen für

Ausführungsbeispiel 1: 250 mg Q₁₀ und 500 mg Blaubeerextrakt
Ausführungsbeispiel 2: 250 mg Q₁₀, 500 mg Blaubeerextrakt, 500 mg Roboflavin
Ausführungsbeispiel 3: 250 mg Q₁₀, 500 mg Blaubeerextrakt, 500 mg Riboflavin, 1000 mg L-Carnitin, 100 mg Coffein
Ausführungsbeispiel 4: Granulat enthaltend 250 mg Coenzym Q₁₀, 500 mg Blaubeerextrakt, 18 mg Riboflavin täglich verabreicht.

Results of the micellar concentrates in the prophylaxis of migraine were tested on 10 subjects each. The micellar concentrates carried out in the exemplary embodiments were administered 10 subjects twice a day for 3 months. There were active substances for

Exemplary embodiment 1: 250 mg of Q ₁₀ and 500 mg of blueberry extract
Embodiment 2: 250 mg Q _10, 500 mg blueberry extract, 500 mg Roboflavin
Embodiment 3 250 mg of Q ₁₀ , 500 mg of blueberry extract, 500 mg of riboflavin, 1000 mg of L-carnitine, 100 mg of caffeine
EMBODIMENT 4 Granules containing 250 mg coenzyme Q ₁₀ , 500 mg blueberry extract, 18 mg riboflavin administered daily.

Die Bewertungen erstrecken sich von 1 bis 5

1: sehr gute Wirkung
2: gute Wirkung
3: befriedigende Wirkung
4: mäßige Wirkung
5: keine Wirkung

Probanden Bewertung Beispiel 1 Bewertung Beispiel 2 Bewertung Beispiel 3 Bewertung Beispiel 4 1 2 1 1 3 2 3 2 2 2 3 2 5 1 2 4 4 2 2 2 5 1 2 3 2 6 5 4 1 2 7 5 2 1 4 8 2 1 1 2 9 3 2 2 3 10 1 1 3 2

The ratings range from 1 to 5

1: very good effect
2: good effect
three: satisfactory effect
4: moderate effect
5: no effect

subjects Evaluation Example 1 Evaluation example 2 Evaluation Example 3 Evaluation Example 4 1 2 1 1 three 2 three 2 2 2 three 2 5 1 2 4 4 2 2 2 5 1 2 three 2 6 5 4 1 2 7 5 2 1 4 8th 2 1 1 2 9 three 2 2 three 10 1 1 three 2

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Zitierte PatentliteraturCited patent literature

- WO 97/26897 A1 [0009]
- DE 202004000657 U1 [0010]

Zitierte Nicht-PatentliteraturCited non-patent literature

- J. Schoenen et al .: Efficacy of coenzyme Q10 in migraine prophylaxis: A randomized controlled trial, Neurology, 64, 2005 S. 713-715 [0007]

Claims

A liquid, aqueous formulation comprising: (a) one or more phospholipids, (b) coenzyme Q ₁₀ and / or its physiologically acceptable derivatives, (c) blueberry extract (extract of Vaccinium myrtillus) (d) one or more polyols selected from the group comprising: aldoses, ketoses, reduced aldoses and / or ketoses, physiologically acceptable glycosides of aldoses and / or ketoses, C ₃ -C ₆ -Tri, tetra-, penta- or -hexaols, maltodextrin or any mixtures thereof, thereby in that the components are present in the following amounts: (a) 0.1-30% by weight (b) 0.05-20% by weight (c) 1-20% by weight (d) 5 90 wt .-%, each based on the total formulation.

Formulation according to claim 1, characterized in that that component (a) lecithin, preferably soy or egg lecithin is.

A formulation according to claim 1 or 2, characterized in that component (b) is selected from the group comprising coenzyme Q _6, coenzyme Q _7, coenzyme Q _8, coenzyme Q ₉ and coenzyme Q _{10 degrees.}

A formulation according to any one of claims 1 to 3, characterized in that the component (c) as a dry extract contains at least 25 wt .-% anthocyanosides, wherein the weight percentage refers to the total weight of the blueberry extract.

A formulation according to any one of claims 1 to 4, characterized in that component (a) is a phosphatidylcholine having at least one C ₆ to C ₂₀ fatty acid group, in particular at least one C ₈ fatty acid group.

Formulation according to one or more of the claims 1 to 5, characterized in that the component (d) is selected is selected from the group consisting of glycerol, pentite, preferably glucose, Fructose, xylitol or hexitol, in particular sorbitol, mannitol, gulite or Inositol, and its physiologically acceptable derivatives such. Inositol triphosphate,

A formulation according to any one of claims 1 to 6, characterized in that the formulation additionally Riboflavin and / or a physiologically acceptable derivative of riboflavin contains.

A formulation according to any one of claims 1 to 7, characterized in that the formulation additionally Ascorbic acid and / or its physiologically acceptable derivatives contains.

A formulation according to any one of claims 1 to 8, characterized in that the formulation additionally L-carnitine and / or its physiologically acceptable derivatives.

A formulation according to any one of claims 1 to 9, characterized in that the formulation additionally Contains caffeine and / or its physiologically acceptable derivatives.

A formulation according to any one of claims 1 to 10, characterized in that the formulation additionally Amino acids, preferably L-arginine and / or L-lysine and / or Contains L-proline.

A formulation according to any one of claims 1 to 11, characterized in that the formulation additionally Rowein bioflavonoids and / or citrus bioflavonoids and / or elderberry bioflavonoids and / or red clover bioflavinoids and / or soy bioflavinoids.

A formulation according to any one of claims 1 to 12, characterized in that the formulation additionally Contains extracts of Stevia rebaudiana.

A formulation according to any one of claims 1 to 13, characterized in that the formulation additionally contains one or more ingredients selected from beta-carotene, vitamin A, vitamin E, tocotrienols, vitamin K, biologically active selenium derivatives, taurine, or several water soluble vitamins under are of the components already listed, and one or more elements in their physiologically acceptable form selected from the group consisting of boron, iron, copper, iodine, phosphorus, manganese, zinc, molybdenum and chromium.

A formulation according to any one of claims 1 to 14, characterized in that the formulation additionally Contains caffeine and / or physiologically acceptable derivatives.

A formulation according to any one of claims 1 to 15, characterized in that the formulation is substantially free from primary volatile alcohols (VOC) and / or ethoxylated or other synthetic surfactants.

Solid obtainable from a formulation according to one of claims 1 to 16 Drying, preferably spray drying or freeze drying.

A solid according to claim 17, characterized characterized in that it additionally contains a polycarboxylic acid, preferably citric acid and / or polycarboxylic acid salt, preferably citric acid salt, in particular calcium and / or Magnesium citrate or gluconic acid and / or gluconic acid salt, especially Na, Mg, or Ca gluconates.

A pharmaceutical preparation comprising a formulation according to one of claims 1 to 16 or a solid according to any one of the claims 17 or 18.

Pharmaceutical preparation according to claim 19 for the prophylaxis and treatment of migraine.

Nutrient preparation comprising a formulation according to one of claims 1 to 16 or a solid according to any one of the claims 17 or 18.

Process for the preparation of a solid, characterized characterized in that a formulation according to a of claims 1 to 16 is dried, preferably spray-dried or freeze-dried.

Chewable tablet or tablet or dragee or capsule containing the solid according to at least one of Claims 17 or 18.