DE102009004959A1

DE102009004959A1 - Use of at least one transaminase inhibitor for producing an agent for the prophylaxis and treatment of pityriasis versicolor

Info

Publication number: DE102009004959A1
Application number: DE102009004959A
Authority: DE
Inventors: Peter Prof.Dr. Mayser
Original assignee: Justus Liebig Universitaet Giessen
Current assignee: Justus Liebig Universitaet Giessen
Priority date: 2009-01-14
Filing date: 2009-01-14
Publication date: 2010-07-15

Abstract

Use of at least one transaminase inhibitor for producing an agent for the prophylaxis and treatment of pityriasis versicolor, is claimed. An independent claim is included for an agent for prophylaxis and treatment of pityriasis versicolor comprising at least one transaminase inhibitor. ACTIVITY : Dermatological. MECHANISM OF ACTION : Transaminase-1 inhibitor.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von mindestens einem Transaminaseinhibitor, insbesondere von Aminooxyacetat, zur Herstellung eines Mittels zur Vorbeugung und Behandlung der Kleienflechte (Pityriasis versicolor).The The present invention relates to the use of at least one Transaminase inhibitor, in particular of aminooxyacetate, for the production an agent for the prevention and treatment of bran lichen (pityriasis versicolor).

Beschreibung des allgemeinen Gebietes der ErfindungDescription of the general Field of the invention

Die Kleienflechte (Pityriasis versicolor) ist eine der häufigsten Pilzerkrankungen des Menschen. Sie wird durch Hefepilze der Gattung Malassezia (anderer Name: Pityrosporum ovale, orbiculare), insbesondere auch durch Malassezia furfur hervorgerufen. Malassezia-Hefen gehören zur normalen Hautflora des Menschen und vieler Warmblüter. Bei entsprechender Veranlagung, oft zusammen mit starkem Schwitzen, kann sich der Pilz aber vermehren, Pilzfäden (Hyphen) ausbilden und die Kleienflechte verursachen. Sie ist durch schuppende hyper- oder hypopigmentierte Läsionen gekennzeichnet, die trotz hoher Pilzlast keine oder nur eine geringe entzündliche Aktivität aufweisen. Die Läsionen zeigen eine charakteristische gelb-grünliche Fluoreszenz, die diagnostisch genutzt wird. Die Erkrankung zeichnet sich durch hell- bis dunkelbraune, z. T. erythematöse Maculae aus, die bevorzugt in den talgdrüsenreichen Arealen des Körperstammes zu finden sind. Die Herde sind zunächst linsen- bis pfenniggroß (ca. 1,5 cm) und neigen zu landkartenartiger Konfluenz. Beim Streichen über die Läsionen mit einem Holzspatel fällt eine feine, kleieartige (= pityriasiforme) Schuppung („Hobelspanphänomen”) auf. Häufig unter UV-Bestrahlung, aber auch an bedeckten Körperstellen kann es zu einer Umwandlung („versicolor”) der hyperpigmentierten Areale in weiße, nicht oder nur gering schuppende Läsionen kommen (Pityriasis versicolor alba). Die Repigmentierung kann bis zu einigen Monaten dauern.The Bran lichen (Pityriasis versicolor) is one of the most common Fungal diseases of humans. It is made by yeast fungi of the genus Malassezia (other name: Pityrosporum ovale, orbiculare), in particular also caused by Malassezia furfur. Malassezia yeasts belong to normal skin flora of humans and many warm-blooded animals. at appropriate disposition, often together with heavy sweating, However, the fungus can multiply, fungus (hyphae) form and cause the bran lichen. She is hyper-scaly or scaly hypopigmented lesions characterized in spite of high fungal load no or only a small inflammatory activity exhibit. The lesions show a characteristic yellow-greenish fluorescence, which is diagnostic is being used. The disease is characterized by light to dark brown, z. T. erythematous Maculae, which is preferred in the sebaceous areas of the body trunk can be found. The foci are initially lentil to penny-sized (about 1.5 cm) and tend to map-like confluence. When stroking over the lesions falling with a wooden spatula a fine, bran-like (= pityriasiform) scaling ("planing chip phenomenon"). Often Under UV irradiation, but also on covered body parts, it may lead to a Transformation ("versicolor") of hyperpigmented Areas in white, no or only slightly scaly lesions (pityriasis versicolor alba). The repigmentation can take up to a few months.

Abgesehen von diesen oft sehr störenden kosmetischen Aspekten sind die Patienten nicht beeinträchtigt, gelegentlich wird leichter Juckreiz beschrieben, vor allem bei stärkerem Schwitzen. Betroffen sind vor allem Jugendliche und jüngere Menschen in der 2. und 3. Lebensdekade, nach dem 60. Lebensjahr ist die Inzidenz deutlich geringer. Mit Ausnahme der Tropen findet sich die Erkrankung selten bei unter 10-jährigen, da die Veränderung der Hautlipide in der Pubertät bedeutsam ist. Ausgesprochene Geschlechtspräferenz besteht nicht. Deutlich ist der Einfluss des Makroklimas. In tropischen bis subtropischen Regionen ist etwa jeder Zweite erkrankt. In Nord- und Mitteleuropa hat Pityriasis versicolor eine Inzidenz von 0,5–1% mit einem Maximum in den Monaten Mai bis September.apart Of these often very disturbing cosmetic aspects, patients are not affected, occasionally mild itching is described, especially in heavy sweating. Above all, adolescents and younger people in the 2nd and 3rd generation are affected 3rd decade of life, after the age of 60, the incidence is clear lower. With the exception of the tropics, the disease is rare under 10 years, because the change the skin lipids in puberty is significant. Pronounced gender preference does not exist. Clear is the influence of the macroclimate. In tropical to subtropical Regions is about every second ill. In northern and central Europe Pityriasis versicolor has an incidence of 0.5-1% with a maximum in the Months of May to September.

Die Kontagiosität gilt als gering oder nicht gegeben. Epidemisches Auftreten bzw. Partnerinfektionen wurden nur selten beschrieben. Experimentell ließ sich die Erkrankung jedoch in Einzelfällen reproduzieren. Zu den Prädispositionsfaktoren zählen, neben tropisch-feuchtwarmem Makroklima, auch individuelle Schweißneigung (z. B. bei Hyperthyreose, Tuberkulose, Malignomen) und Einflüsse des Mikroklimas (Okklusion), ferner Malnutrition, eine positive Familienanamnese und die Anwendung lipidhaltiger Externa. Gegen eine maßgebliche pathogenetische Bedeutung einer Immunsuppression spricht die unveränderte Inzidenz bei gleichzeitiger Erkrankung an Diabetes mellitus oder AIDS.The contagiousness is considered low or not given. Epidemic occurrence or Partner infections were rarely described. experimental let himself go the disease, however, in individual cases reproduce. To the predisposition factors counting, in addition to a tropical-moist, warm macroclimate, also individual perspiration (eg in hyperthyroidism, tuberculosis, malignancies) and influences of the Microclimates (occlusion), also malnutrition, a positive family history and the use of lipid-containing Externa. Against a decisive pathogenetic importance of immunosuppression speaks the unchanged incidence with concomitant disease of diabetes mellitus or AIDS.

Die Diagnosestellung „Pityriasis versicolor” erfolgt meist klinisch, ergänzt durch eine Wood-Licht-Untersuchung (gelblich-grüne Fluoreszenz) und das KOH-Nativpräparat. Mikroskopisch finden sich in den Schuppen sehr charakteristisch kurze, z. T. fragmentierte Pilzfäden neben runden Hefezellen („Spaghetti und Fleischklößchen”). Auf das Anlegen einer Pilzkultur (lipidhaltige Medien wie Dixon- oder Leeming-Notman-Agar) kann verzichtet werden, da der Erreger zur residenten Keimflora der menschlichen Haut gehört. M. globosa wurde jedoch in den Läsionen als dominierende Spezies bei Pityriasis versicolor nachgewiesen und aufgrund der runden Sprosszellen als pathogenes Agens vermutet.The Diagnosis "Pityriasis versicolor " mostly clinical, supplemented by a Wood-light examination (yellowish-green fluorescence) and the KOH native preparation. Microscopic are found in the scales very characteristic short, z. T. fragmented hyphae in addition to round yeast cells ("spaghetti and meatballs "). On the creation of a fungal culture (lipid-containing media such as Dixon or Leeming Notman agar) can be omitted, as the pathogen to the resident germ flora belongs to the human skin. M. globosa, however, was in the lesions proven as dominant species in pityriasis versicolor and suspected as a pathogenic agent due to the round shoot cells.

Stand der TechnikState of the art

Die Krankheit ist behandelbar, neigt aber stark zu rezidivierendem Verlauf. Zu den Allgemeinmaßnahmen zählen häufiges Baden/Duschen unter Verwendung von Syndets, Vermeidung von Kleidung mit Okklusiveffekt und Ausschalten von Prädispositionsfaktoren. Topisch wirksam sind Antimykotika aus der Gruppe der Azole, Ciclopiroxolamin und Terbinafin, daneben aber auch klassische Therapeutika wie Natriumthiosulfat, Pyrithion-Zink, Schwefel, Propylenglykol und Selendisulfid. Topisch sollte immer der gesamte Körper behandelt werden, wirkstoffhaltige Shampoos oder Lösungen werden daher bevorzugt. Die systemische Therapie ist bei ausgedehnten Herden und häufigen Rezidiven indiziert. Zur Verfügung stehen die Azole Itraconazol und Fluconazol.The Disease is treatable but is prone to relapse. To the general measures counting frequent Bathing / showering using syndets, avoiding clothes with occlusive effect and switching off predisposition factors. topical effective are antimycotics from the group of azoles, ciclopiroxolamine and terbinafine, as well as classical therapeutics such as sodium thiosulfate, Pyrithione zinc, sulfur, propylene glycol and selenium disulfide. topical should always be the entire body be treated, containing medicated shampoos or solutions therefore preferred. Systemic therapy is in extensive herds and frequent Recurrences indicated. To disposal are the azoles itraconazole and fluconazole.

Leider kann die Erkrankung durch die bisherige Behandlung zwar vorübergehend zum Verschwinden gebracht, aber nicht geheilt werden, da immer einige Hefepilze auf der Haut zurückbleiben, die dann für eine neue Erkrankung verantwortlich sein können. Zudem sind insbesondere die depigmentierten Hautareale, einmal entstanden, auch der Behandlung mit Antipilzmitteln nicht mehr zugänglich.Unfortunately, the disease can temporarily disappear due to the previous treatment brought, but not healed, as there are always some yeasts on the skin left behind, which can then be responsible for a new disease. In addition, especially the depigmented areas of the skin, once formed, are no longer accessible to treatment with antifungals.

Der Stand der Technik kennt zur Behandlung der Kleienflechte diverse Shampoos, Salben, Gele und Sprays, die Antimykotika (z. B. Ketoconazol, Terbinafin) oder Seleniumsulfid beinhalten. Obwohl die Erkrankung mit diesen Antimykotika behandelt wird, zeigt sie eine sehr hohe Rezidivneigung und störende Folgeerscheinungen bei verspäteter Therapie. Die Mittel erfordern eine regelmäßige, tägliche Behandlung, jedoch können sie das Wiedererscheinen des Pilzes und der Symptome nicht verhindern. Oft bleibt die assoziierte Hypopigmentierung noch für Monate bestehen. Als homöopathische Mittel werden Kaliumchloratum und Kaliumphosphoricum vorgeschlagen.Of the The state of the art knows various ways of treating the lichen Shampoos, ointments, gels and sprays containing antifungals (eg ketoconazole, Terbinafine) or selenium sulfide. Although the disease treated with these antifungals, it shows a very high Recurrence and disturbing Sequelae of late Therapy. The remedies require regular, daily treatment, but they can Do not prevent the reappearance of the fungus and the symptoms. Often the associated hypopigmentation remains for months consist. As homeopathic Agents are suggested potassium chlorate and potassium phosphoricum.

Es ist im Stand der Technik kein Mittel bekannt, dass die Kleienflechte wirkungsvoll behandelt und zur Prophylaxe geeignet ist.It In the prior art, no means is known that the lichen effectively treated and suitable for prophylaxis.

Es besteht daher der Bedarf nach einem wirkungsvollen Mittel zur Behandlung und Prophylaxe der Kleienflechte.It There is therefore a need for an effective means of treatment and prophylaxis of bran lichen.

Denn obwohl der Pilz durch die Antimykotika abgetötet wird, kommt es zum häufigen Wiederauftreten der Erkrankung. Wenn schon Depigmentierungen aufgetreten sind, führt zudem selbst eine Therapie mit Antimykotika nicht mehr zur Abheilung. Die Verwendung von Antimykotika insbesondere zur Prophylaxe ist sehr ungeeignet, da es zu einem großen Eintrag dieser Verbindungen in die Umwelt kommt, so daß auch Resistenzen bei anderen Pilzen induziert werden können. Ferner wird durch Einsatz der Antimykotika die Hautflora gestört, da Malassezia Hefen auch zur residenten Flora des Menschen gehören.Because Although the fungus is killed by the antimycotics, it comes to the frequent recurrence of the Illness. If already Depigmentierungen occurred, leads besides even a therapy with antifungals no longer for healing. The use of antimycotics in particular for prophylaxis is very inappropriate, as it leads to a large entry of these compounds into the environment, so too Resistance to other fungi can be induced. Further By use of antimycotics the skin flora is disturbed, as Malassezia Yeasts also belong to the resident flora of man.

Aufgabetask

Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, die Nachteile im Stand der Technik zu beseitigen und ein wirkungsvolles Mittel zur Behandlung und Prophylaxe der Kleienflechte bereitzustellen, das ein häufiges Wiederauftreten der Erkrankung verhindert und die Hautflora des Menschen schont.task It is the object of the present invention to overcome the disadvantages of the prior art eliminate and be an effective remedy for treatment and prophylaxis to provide the lichen, which is a frequent recurrence of the Disease prevented and the skin flora of humans spares.

Lösung der AufgabeSolution of the task

Die Aufgabe wird gelöst durch die Verwendung von mindestens einem Transaminaseinhibitor und einem Mittel bestehend aus mindestens einem Transaminaseinhibitor, gemäß der Ansprüche. Der Transaminaseinhibitor bewirkt die Hemmung des für die Ausbildung der Erkrankung pathogenetisch bedeutsamen Transaminierungsprozesses wirkungsvoll und ist zur Behandlung und Prophylaxe der Kleienflechte geeignet, wobei ein Wiederauftreten der Erkrankung verhindert und die Hautflora des Menschen geschont wird.The Task is solved by the use of at least one transaminase inhibitor and an agent consisting of at least one transaminase inhibitor, according to the claims. Of the Transaminase inhibitor causes the inhibition of the formation of the disease pathogenetically significant transamination process effective and is suitable for the treatment and prophylaxis of bran lichen, preventing the recurrence of the disease and the skin flora man is spared.

Das erfindungsgemäße Mittel hat die Vorteile, dass es gut verträglich ist und besonders gut im Rahmen der Prophylaxe gegen Kleienflechte geeignet ist. Bei der Anwendung am Menschen wird die Hautflora geschont und beim Eintrag in die Umwelt werden keine Resistenzen bei anderen Pilzen induziert.The inventive agent has the advantages that it is well tolerated and especially good in the context of the prophylaxis against lichen lichen is suitable. In the Application to humans, the skin flora is spared and the entry in the environment, no resistance to other fungi is induced.

Das erfindungsgemäße Mittel ist auch besonders gut im Rahmen der Therapie gegen Kleienflechte geeignet, da der, der Erkrankung zu Grunde liegende Stoffwechselweg spezifisch durch mindestens einen erfindungsgemäßen Transaminaseinhibitor gehemmt wird.The inventive agent is also particularly well suited for the treatment against lichen lichen, because of the metabolic pathway underlying the disease specific inhibited by at least one transaminase inhibitor according to the invention becomes.

Überraschenderweise wurde gefunden, dass das krankheitsauslösende Ereignis der Kleienflechte die Bildung von Pigmenten und Fluorochromen ist.Surprisingly was found to be the disease-causing event of bran lichen the formation of pigments and fluorochromes is.

So ist beispielsweise M. furfur in der Lage, eine Reihe komplexer Indolverbindungen zu synthetisieren, wenn Tryptophan als alleinige Stickstoffquelle angeboten wird. Diese weisen interessante biologische Wirkungen auf und erklären die Pathogenese der Pityriasis versicolor.So For example, M. furfur is capable of a series of complex indole compounds to synthesize when tryptophan as the sole source of nitrogen is offered. These have interesting biological effects up and explain the pathogenesis of pityriasis versicolor.

So bewirkt Malassezin, der erste offenkettige Agonist des Aryl Hydrocarbon Rezeptors (AhR), eine dosis-abhängige Apoptose in menschlichen Melanozyten und trägt auf diese Weise zur Depigmentierung bei. Die UV-protektiven Eigenschaften des Pityriacitrins begründen, warum in den depigmentierten Arealen keine erhöhte UV-Empfindlichkeit auftritt. Die Pityriarubine A, B und C als Hemmstoffe des granulozytären Bursts stellen eine Erklärung für die geringe entzündliche Aktivität in den Läsionen trotz hoher Pilzlast dar. Das Fluorochrom Pityrialacton könnte die diagnostisch nutzbare Fluoreszenz der Läsionen erklären.So causes malassezin, the first open-chain agonist of aryl hydrocarbon Receptor (AhR), a dose-dependent Apoptosis in human melanocytes and contributes in this way to depigmentation at. The UV-protective properties of pityriacitrin explain why no increased UV sensitivity occurs in the depigmented areas. The pityriarubins A, B and C as inhibitors of the granulocytic burst make an explanation for the low inflammatory activity in the lesions despite high fungus load. The fluorochrome pityrialactone could be the explain diagnostically useful fluorescence of the lesions.

Weitere Untersuchungen an dem verwandten Organismus Ustilago maydis haben gezeigt, dass zur Biosynthese dieser enormen Vielzahl der komplexen Indolderivate aus Tryptophan nur ein einziger enzymatisch katalysierter Schritt notwendig ist. Dieser Schritt, die Desaminierung von Tryptophan zu Indolpyruvat, wird in U. maydis von der Tryptophan-Aminotransferase Tam1 katalysiert. Ein ähnliches Enzym wurde auch in Malassezia-Hefen gefunden.Further Studies on the related organism Ustilago maydis have demonstrated that the biosynthesis of this enormous variety of complex Indole derivatives from tryptophan only a single enzymatically catalyzed Step is necessary. This step, the deamination of tryptophan to indole pyruvate, is expressed in U. maydis by tryptophan aminotransferase Tam1 catalyses. A similar Enzyme was also found in Malassezia yeasts.

Durch Einsatz eines Tryptophan-Aminotransferase Inhibitors wird die Pigmentbildung von M. furfur unterbunden. Dies zeigt, dass die Tam1 aus M. furfur für die tryptophanabhängige Pigmentbildung verantwortlich ist.By Use of a tryptophan aminotransferase inhibitor will increase pigment formation prevented by M. furfur. This shows that the Tam1 from M. furfur for the tryptophan-dependent Pigmentation is responsible.

Die wissenschaftlichen Ergebnisse zeigen, dass in der Pathogenese der Pityriasis versicolor Tryptophan-abhängige Indolverbindungen bedeutend sind, die unter bestimmten Bedingungen, nämlich dem Fehlen oder Verbrauch anderer verwertbarer Aminostickstoffverbindungen im Hautmilieu, induziert werden. Sie entstehen nach Transaminierung des Tryptophans zu Indolpyruvat spontan aus diesem sowie in Reaktion mit verbleibendem Tryptophan.The Scientific results show that in the pathogenesis of Pityriasis versicolor meaning tryptophan-dependent indole compounds are, under certain conditions, namely the absence or consumption other usable amino nitrogen compounds in the skin environment, be induced. They arise after transamination of tryptophan to indolpyruvate spontaneously from this as well as in reaction with remaining Tryptophan.

Zur Biosynthese dieser enormen Vielzahl der komplexen Indolderivate aus Tryptophan ist nur ein einziger enzymatisch katalysierter Schritt notwendig, der von der Transaminase 1 (TAM1) gesteuert wird.to Biosynthesis of this huge variety of complex indole derivatives Tryptophan is just a single enzymatically catalyzed step necessary, which is controlled by the transaminase 1 (TAM1).

Überraschenderweise konnte festgestellt werden, daß dieser für die Kleienflechte Pityriasis versicolor bedeutsame Tryptophan abhängige Stoffwechselweg durch den Einsatz von Transaminaseinhibitoren wie z. B. des Transaminaseninhibitors Aminooxyacetat [O-(Carboxymethyl)hydroxylamine hemihydrochlorid; Molekularformel C2H5NO3.1/2HCl Molekulargewicht 109.29] vollständig gehemmt wird. In einem Agardiffusionstest wird gezeigt, dass die Pigmentbildung völlig unterdrückt ist, das Wachstum des Pilzes aber nicht eingeschränkt ist.Surprisingly could be found that this for the Bran lichen pityriasis versicolor meaningful tryptophan dependent metabolic pathway through the use of transaminase inhibitors such. B. the transaminase inhibitor Aminooxyacetate [O- (carboxymethyl) hydroxylamine hemihydrochloride; Molecular formula C2H5NO3.1 / 2HCl molecular weight 109.29] completely inhibited becomes. In an agar diffusion test it is shown that the pigment formation completely repressed is, but the growth of the fungus is not restricted.

Damit stellt sich erfindungsgemäß ein neuer Ansatz zur Prophylaxe und Therapie der Kleienflechte Pityriasis versicolor dar. Er zielt vorrangig nicht auf antimykotische Effekte, die zu einer Abtötung des Pilzes führen, sondern auf eine Hemmung des für die Ausbildung der Erkrankung pathogenetisch bedeutsamen Transaminierungsprozesses. Damit wird die der Erkrankung zugrunde liegende Bildung von Tryptophan-abhängigen Pigmenten und somit die Ausprägung der Erkrankung überhaupt verhindert. Die Pityriasis versicolor beruht nach eigenen Ergebnissen auf einer Stoffwechselanpassung des Pilzes an veränderte Lebensbedingungen auf der Hautoberfläche und stellt im engeren Sinne keine Mykose/Infektion dar. Nach Aufbrauchen leicht verfügbarer Stickstoffquellen wie Glycin wird die Aminogruppe des Tryptophan auf Phenylpyruvat transaminiert. Das aus Trp entstandenen Indolpyruvat reagiert mit sich selbst und Tryptophan zu den Verbindungen, die die Pathogenese der Pityriasis versicolor bedingen.In order to according to the invention a new Approach to the prophylaxis and treatment of bran lichen pityriasis versicolor. It does not primarily target antifungal effects, to a mortification lead the mushroom, but on an inhibition of for the formation of the disease pathogenetically significant transamination process. This is the basis of the disease underlying formation of tryptophan-dependent pigments and thus the expression the disease at all prevented. The pityriasis versicolor is based on own results on a metabolic adaptation of the fungus to altered living conditions the skin surface and in the narrower sense does not represent mycosis / infection. After exhaustion easily available Nitrogen sources such as glycine become the amino group of tryptophan transaminated on phenylpyruvate. The indole pyruvate formed from Trp reacts with itself and tryptophan to compounds that cause the pathogenesis of pityriasis versicolor.

Spezifischer als der Einsatz von Antimykotika ist daher die Verwendung von Transaminaseninhibitoren, insbesondere eines spezifischen Inhibitors zur Hemmung der Transaminase TAM1.specific therefore the use of antimycotics is the use of transaminase inhibitors, in particular a specific inhibitor for the inhibition of transaminase TAM1.

Erfindungsgemäß werden die Transaminaseninhibitoren, insbesondere der spezifische Inhibitor zur Hemmung der Transaminase TAM1 in topischer Anwendung zur Behandlung der Kleienflechte Pityriasis versicolor und auch zur Prophylaxe verwendet.According to the invention the transaminase inhibitors, in particular the specific inhibitor for the inhibition of transaminase TAM1 in topical application for treatment the bran lichen Pityriasis versicolor and also for prophylaxis used.

Besonders bevorzugt wird der Transaminaseninhibitor Aminooxyacetat eingesetzt, welcher im Agardiffusionstest ungepuffert oder gepuffert (ph 5,0) eine Wirksamkeit in einem Bereich von 0,05 bis > 0,5 Molar zeigt.Especially the transaminase inhibitor aminooxyacetate is preferably used, which is unbuffered or buffered in the agar diffusion test (pH 5.0) shows efficacy in a range of 0.05 to> 0.5 molar.

Alternativ werden als Transaminaseinhibitor auch Canalin und Carboxymethoxylamin, Cycloserin, Tunicamycin oder Monaminoxidase(MAO)-Hemmer alleine oder in Kombination eingesetzt. Weiterhin nicht-umsetzbare Substratanaloga der TAM1 wie beispielsweise Nitrotryptophan, Phenelzin, 6-Mercaptopurinmonohydrat, 6-Thioguanin, D-Galactosamin-hydrochlorid oder 2-(Hydroxyethyl)-Harnstoff. Die Hemmung der TAM1 erfolgt dabei kompetitiv oder nicht-kompetitiv.alternative as a transaminase inhibitor also canalin and carboxymethoxylamine, Cycloserine, tunicamycin or monoamine oxidase (MAO) inhibitors alone or used in combination. Furthermore, non-realizable substrate analogues the TAM1 such as nitrotryptophan, phenelzine, 6-mercaptopurine monohydrate, 6-thioguanine, D-galactosamine hydrochloride or 2- (hydroxyethyl) urea. The inhibition TAM1 is competitive or non-competitive.

Erfindungsgemäß wird der mindestens eine Transaminaseninhibitor in topischer Anwendung beispielsweise als Shampoo, Lösung, Lotion, Creme und Salbe eingesetzt. Alternativ werden die Transaminaseninhibitoren in Kombination mit Juckreiz-stillenden Mitteln, insbesondere Polidocanol eingesetzt.According to the invention at least one transaminase inhibitor in topical application, for example as a shampoo, solution, Lotion, cream and ointment used. Alternatively, the transaminase inhibitors in combination with itching-quenching agents, especially polidocanol used.

Polidocanol wirkt zudem in 5–10%iger Konzentration antimykotisch gegenüber Malassezia-Hefen. Da die Transaminierung von Tryptophan erst bei einem Mangel an weiteren verwertbaren Stickstoffquellen im Hautmilieu induziert wird, ist in der Anwendungsform auch die Kombination dieser für Malassezia-Hefen verwertbaren Stickstoffquellen umfasst. Beispielsweise gehört zu solchen Stickstoffquellen Urea (Harnstoff), welcher von Malassezia-Hefen verwertet wird und gleichzeitig einen pflegenden und feuchtigkeitsstabilisierenden Effekt auf die Haut entfaltet. Alternativ wird der mindestens eine Transaminaseninhibitor in Kombination mit bekannten Antimykotika eingesetzt. Weiterhin ist die Kombination mit anderen dem Fachmann bekannten und geläufigen Verbindungen möglich.Polidocanol also has a 5-10% concentration of antimycotic activity against Malassezia yeasts. Since the transamination of tryptophan occurs only in the absence of other usable nitrogen sources in the Skin environment is induced in the form of application also includes the combination of these usable for Malassezia yeast nitrogen sources. For example, such nitrogen sources include urea (urea), which is utilized by Malassezia yeasts and at the same time exhibits a nourishing and moisture-stabilizing effect on the skin. Alternatively, the at least one transaminase inhibitor is used in combination with known antimycotics. Furthermore, the combination with other known and familiar to the expert compounds is possible.

Erfindungsgemäß wird das Mittel zur Behandlung und Prophylaxe der Kleienflechte insbesondere der spezifische Inhibitor zur Hemmung der Transaminase TAM1 in topischer Anwendung beispielsweise als Shampoo, Lösung, Lotion, Creme, Salbe in Kombination mit Polidocanol oder Antimykotika oder anderen geeigneten Verbindungen, die der Fachmann kennt, eingesetzt.According to the invention Means for the treatment and prophylaxis of bran lichen in particular the specific inhibitor for the inhibition of transaminase TAM1 in topical Application for example as shampoo, solution, lotion, cream, ointment in combination with polidocanol or antimycotics or other suitable compounds, the expert knows, used.

Nachfolgend wird die Erfindung anhand von Beispielen näher erläutert, wobei diese Erfindung nicht auf besagte Ausführungsformen beschränkt ist.following the invention will be explained in more detail by means of examples, this invention not on said embodiments limited is.

Ausführungsbeispieleembodiments

1. Induktion des Pigmentweges1. Induction of the pigment path

Als eine Besonderheit des Stickstoffstoffwechsels von Malassezia-Hefen zeigt sich eine Synthese von Pigmenten und Fluorochromen, wenn Tryptophan (TRP) als alleinige Stickstoffquelle angeboten wird. Dieser Effekt lässt sich insbesondere bei der Spezies M. furfur induzieren und ist zudem bei einem Teil von M. pachydermatis-Isolaten nachgeweisbar.When a peculiarity of the nitrogen metabolism of Malassezia yeasts shows a synthesis of pigments and fluorochromes when tryptophan (TRP) is offered as the sole nitrogen source. This effect let yourself especially in the species M. furfur and is also detectable in a part of M. pachydermatis isolates.

Das Pigmentinduktionsmedium (P-Agar) besteht aus (für 1 Liter Medium) 20 g Agar z. B. Merck, Darmstadt, BRD 990 ml Aqua dest. z. B. Pharmacia, Erlangen, BRD The pigment induction medium (P-agar) consists of (for 1 liter of medium) 20 g agar z. B. Merck, Darmstadt, FRG 990 ml Distilled water z. B. Pharmacia, Erlangen, FRG

Nach 30 min Autoklavieren bei 1 bar wird dazu gegeben: 30 ml Tween 80 z. B. Sigma, Deishofen, BRD After autoclaving at 1 bar for 30 minutes, the following is added: 30 ml Tween 80 z. B. Sigma, Deishofen, FRG

Bei ca. 50°C wegen Hitzelabilität wird zugegeben: 10 g L-Tryptophan z. B. Sigma At about 50 ° C due to heat stability is added: 10 g L-tryptophan z. Sigma

Der pH-Wert liegt bei pH 5,0.Of the pH is at pH 5.0.

Jeweils 25 ml des Mediums werden in Petrischalen von 10 cm Durchmesser ausgegossen.Each 25 ml of the medium are poured into Petri dishes of 10 cm diameter.

Eine Suspension von M. furfur CBS 1878 (etwa 5 Ösen eines zuvor auf Dixon-Agar angezüchteten Stammes) werden in 1 ml Aq. dest. suspendiert, auf den P-Agar aufgegeben und durch Schwenken verteilt. Bereits nach 1tägiger Inkubation bei 32°C in einem Brutschrank wird eine Braunverfärbung des Mediums als Ausdruck der Pigmentbildung sichtbar und ist optisch nachweisbar. Die Zusammensetzung des Pigmentes lässt sich nach Extraktion und dünnschichtchromatographischer Auftrennung darstellen.A Suspension of M. furfur CBS 1878 (about 5 eyes of a strain previously grown on Dixon agar) are added in 1 ml Aq. least. suspended, abandoned on the P agar and panned distributed. Already after 1 day Incubation at 32 ° C In an incubator, a brown discoloration of the medium as an expression the pigment formation visible and is optically detectable. The composition of the pigment after extraction and thin-layer chromatographic Represent separation.

2. Hemmung des Pigmentweges durch mindestens einen Transaminaseinhibitor2. Inhibition of the pigment path by at least one transaminase inhibitor

Die komplette Hemmung der Pigmentsynthese wird beispielsweise im Agardiffusionstest darstellen. Hierzu wird M. furfur CBS 1878 wie oben beschrieben auf einer Agarplatte mit Pigmentinduktionsmedium verteilt und anschließend mit einer sterilen Stanze 4 mm große Löcher angebracht, in die jeweils 20 μl Transaminaseinhibitor z. B. Aminooxyacetatlösung (z. B. Sigma) in verschiedenen Konzentrationen eingebracht wird. Das Ergebnis mit einer 4 Tage alten Kultur von M. furfur CBS 7019 auf pigment-induzierendem Medium mit Trp als alleiniger Stickstoffquelle zeigt 1. Der Agardiffusionstest wird mit Transaminaseinhibitor z. B. Aminooxyacetat (Sigma) in Wasser, gepuffert mit in NaOH auf pH 5 durchgeführt. Die Konzentrationen betragen links oben 0,05; rechts oben 0,1; links unten 0,25 und rechts unten 0,5 molar. Wie in 1 zu sehen ist, bleibt durch den Einsatz des Transaminaseinhibitor z. B. Aminooxyacetat eine Pigmentbildung aus, ferner wird das Wachstums des Pilzes gehemmt, da in der speziellen Situation Stickstoff durch die unterbundene Transaminierung nicht verfügbar werden kann und andere Stickstoffquellen nicht mehr zur Verfügung stehen.The complete inhibition of the pigment synthesis will be represented, for example, in the agar diffusion test. For this purpose M. furfur CBS 1878 is distributed on an agar plate with pigment induction medium as described above and then 4 mm holes are made with a sterile punch, in each of which 20 .mu.l transaminase inhibitor z. B. Aminooxyacetatlösung (eg Sigma) is introduced in various concentrations. The result with a 4-day culture of M. furfur CBS 7019 on pigment-inducing medium with Trp as sole nitrogen source shows 1 , The agar diffusion test is carried out with transaminase inhibitor z. B. Aminooxyacetat (Sigma) in water, buffered with in NaOH to pH 5 performed. The concentrations in the upper left are 0.05; top right 0.1; 0.25 lower left and 0.5 molar lower right. As in 1 can be seen, remains through the use of Transaminaseinhibitor z. For example, aminooxyacetate from a pigmentation, also the growth of the fungus is inhibited, as in the specific situation, nitrogen by the suppressed transamination can not become available and other nitrogen sources are no longer available.

2 zeigt, dass die Hemmwirkung der Pigmentbildung und damit auch ein ausbleibendes Wachstum des Pilzes nicht auf einem antimykotischen Effekt des mindestens einen Transaminaseinhibitors, sondern auf einer spezifischen Hemmung der Transaminase beruht. Dazu wird der identische Versuchsansatz wie oben beschrieben gewählt und der Pilz auf einem Komplettmedium Dixon-Agar für 4 Tage angezogen. Transaminaseinhibitor z. B. Aminooxyacetatlösung (z. B. Sigma) wird in den genannten Konzentrationen zu Versuchsbeginn eingebracht. Eine Pigmentbildung wird nicht induziert, da mehrere Stickstoffquellen zur Verfügung stehen. Eine spezifische Hemmung der Transaminierung durch Aminooxyacetat in Konzentration wie unter 1 führt zu keinen Effekten, da die Hemmung umgangen werden kann. Auch ein toxischer Effekt ist nicht nachweisbar. Das Pilzwachstum ist gleichmäßig, auch im Bereich der Diffusionshöfe. Die in 1 beobachtbare Hemmung beruht daher auf einem spezifischen Effekt. 2 shows that the inhibitory effect of the pigment formation and thus also a lack of growth of the fungus is not based on an antifungal effect of the at least one transaminase inhibitor, but on a specific inhibition of transaminase. For this purpose, the identical experimental approach is selected as described above and the fungus on a complete medium Dixon agar for 4 days. Transaminase inhibitor z. B. Aminooxyacetatlösung (eg Sigma) is introduced at the stated concentrations at the beginning of the experiment. Pigmentation is not induced as there are multiple sources of nitrogen available. A specific inhibition of transamination by aminooxyacetate in concentration as under 1 leads to no effects, since the inhibition can be bypassed. Also a toxic effect is not detectable. The mushroom growth is uniform, also in the area of the diffusion courtyards. In the 1 observable inhibition is therefore due to a specific effect.

3. Anwendung am Menschen3. Application on humans

Transaminaseninhibitoren wie Aminooxyacetat sind zum Einsatz beim Menschen geeignet. Eine topische Anwendung von 5% in Unguentum emulsificans aquosum, angewendet über mehrere Tage, wird problemlos ohne Nebenwirkungen vertragen. Für eine prophylaktische Anwendung wird eine 0,5–5% Zubereitung bevorzugt als Schüttelmixtur/Schüttelpinselung, wässrige, ölige oder alkoholische Suspension, Emulsion, Paste, Creme, Salbe, Spray, lipophiles Gel, hydrophiles Gel oder Pflaster, Shampoo, Badezusatz oder Schlamm eingesetzt, da nach Möglichkeit der gesamte Körper behandelt werden sollte. Die Anwendung erfolgt prophylaktisch täglich bis hin zu mehrtägigen Abständen. Gleiches gilt für die therapeutische Anwendung.Transaminaseninhibitoren like aminooxyacetate are suitable for use in humans. A topical application of 5% in Unguentum emulsificans aquosum, applied over several Days, is easily tolerated without side effects. For a prophylactic Application becomes a 0.5-5% Preparation preferably as shake mixture / shake-brushing, watery, oily or alcoholic suspension, emulsion, paste, cream, ointment, spray, lipophilic Gel, hydrophilic gel or plaster, shampoo, bath or mud used, as far as possible the entire body should be treated. The application is prophylactic daily until towards several days Intervals. The same applies to the therapeutic application.

4. Formulierung4. formulation

Das erfindungsgemäße, mindestens einen Transaminaseninhibitor enthaltende Mittel zur Behandlung und Prophylaxe der Kleienflechte wird in jeder dem Fachmann bekannten Art und Weise hergestellt und formuliert. Für die topische Applikation ist geeignet z. B. Schüttelmixtur/Schüttelpinselung, wässrige, ölige oder alkoholische Suspension, Emulsion, Paste, Creme, Salbe, Spray, lipophiles Gel, hydrophiles Gel oder Pflaster, auch die Formulierung als medizinisches Shampoo, Badezusatz oder Schlamm ist geeignet.The according to the invention, at least a transaminase inhibitor containing treatment agent and The prophylaxis of bran lichen is known to anyone skilled in the art Fashioned and formulated. For topical application is suitable for. B. shaking mixture / shaking, watery, oily or alcoholic Suspension, emulsion, paste, cream, ointment, spray, lipophilic gel, hydrophilic gel or plaster, also the formulation as a medical Shampoo, bath or mud is suitable.

Für die spezielle Herstellung kennt der Fachmann Verfahren aus dem Stand der Technik und stellt beispielsweise Öl- und Feuchtigkeitsgehalt einer Creme, sowie pH-Wert ein. Shampoo, Lösung, Gel, Creme und Salbe enthält alternativ zusätzliche Vitamine, UV-Schutz und Duftstoffe.For the special The person skilled in the art knows processes from the prior art and represents, for example, oil and moisture content of a cream, as well as pH. Shampoo, Solution, Contains gel, cream and ointment alternatively additional Vitamins, UV protection and fragrances.

Weitere Bestandteile die bei der Formulierung der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen verwendet werden, umfassen z. B. (thixotrope) hydrophile Konisistenzgeber wie Methyl-, Hydroxypropylcellulose, Xanthangummi, Polyacrylsäuren, Stärke, Gelatine, Alginate, Kieselsäure, Magnesiumaluminiumsilikat, Bentonit; (thixotrope) lipophile Konsistenzgeber wie Wollwachs, Glycerolmonostearat, Cetylpalmitat, etylstearylalkohol, Bienenwachs und Hartparaffin; Verdünnungsmittel bzw. Dispersionsmittel wie Wasser, einwertige Alkohole wie Ethanol, Isopropanol oder deren Mischungen und mehrwertige Alkohole wie Glycole; fette Öle wie Sojaöl, Kokosnussöl, Erdnussöl, Avocadoöl, Nachtkerzenöl, Olivenöl, Baumwollsaatöl, Saffloröl; Ethyloleat, Isopropylmyristat und Oleyloleat; Siliconöle wie Dimethicon; und flüssige oder halbfeste Kohlenwasserstoffe wie Vaseline; Hartparaffin, Ceresin, Mineralöle bzw. Paraffinöle oder niedrigschmelzende Wachse, Solubilisierungsmittel; Stabilisierungsmittel; Puffer, Emulgatoren und Tenside, wie Fettsäureester wie z. B. Laureth-4, Steareth-2, Ceteareth-12, Oleth-5 oder Sorbitanfettsäureester wie z. B. Sorbitanmonolaurat, -stearat, oder Polysorbat 20, 40 oder 60; Polyglycerylester, Zuckerester oder Rizinusölverbindungen; Benetzungsmittel, Feuchthaltemittel wie Glycerin, Propylenglycol, Hexylenglycol, Butandiol und Sorbitol; Fettsäuren/Fettalkohole; Farbstoffe, Konservierungsmittel wie Benzoe-, Sorbinsäure, Pheoxyethanol, Benzylalkohol, Parabene und Benzalkoniumchlorid; und Antioxidantien wie alphatocopherol. Ascorbinsäure, Butylhydroxytoloul, Propyl-, Dodecylgallat sowie Synergisten wie Citronensäure oder EDTA; Feststoffe wie Talkum, Titan(IV)oxid, Mais-, Reisstärke oder hochdisperses Siliciumdioxid; Neutralisationsmittel wie Natronlauge, Triethanolamin oder Trometamol; Filmbildner wie Polyvidon oder PVP-Copolymere und Penetrationsförderer wie Diethylenglycolmonoethylether.Further Ingredients in the formulation of the compositions of the invention used include e.g. B. (thixotropic) hydrophilic stabilizer such as methyl, hydroxypropyl cellulose, xanthan gum, polyacrylic acids, starch, gelatin, Alginates, Silica, Magnesium aluminum silicate, bentonite; (thixotropic) lipophilic bodying agent such as wool wax, glycerol monostearate, cetyl palmitate, ethyl stearyl alcohol, Beeswax and hard paraffin; Diluent or dispersant such as water, monohydric alcohols such as ethanol, isopropanol or their Mixtures and polyhydric alcohols, such as glycols; fatty oils such as soybean oil, coconut oil, peanut oil, avocado oil, evening primrose oil, olive oil, cottonseed oil, safflower oil; ethyl oleate, Isopropyl myristate and oleyl oleate; Silicone oils such as dimethicone; and liquid or semi-solid hydrocarbons such as Vaseline; Hard paraffin, ceresin, mineral oils or paraffin oils or low melting waxes, solubilizers; Stabilizing agents; Buffers, emulsifiers and surfactants, such as fatty acid esters such. Laureth-4, Steareth-2, ceteareth-12, oleth-5 or sorbitan fatty acid esters such as B. sorbitan monolaurate, stearate, or polysorbate 20, 40 or 60; Polyglyceryl esters, sugar esters or castor oil compounds; Wetting agents, Humectants such as glycerol, propylene glycol, hexylene glycol, butanediol and sorbitol; Fatty acids / fatty alcohols; Dyes, preservatives such as benzoic, sorbic acid, pheoxyethanol, Benzyl alcohol, parabens and benzalkonium chloride; and antioxidants like alphatocopherol. ascorbic acid, Butylhydroxytoloul, propyl, dodecyl gallate and synergists such as citric acid or EDTA; Solids such as talc, titanium (IV) oxide, corn, rice starch or fumed silica; Neutralizing agent, such as sodium hydroxide, Triethanolamine or trometamol; Film formers such as polyvidone or PVP copolymers and penetration enhancers such as diethylene glycol monoethyl ether.

Zudem enthält das erfindungsgemäße, mindestens einen Transaminaseninhibitor enthaltende Mittel zur Behandlung und Prophylaxe der Kleienflechte feuchtigkeitsbindende Stoffe wie Harnstoff. Auch hydrophile Grundlagen z. B. mit Carboxymethylcellulose als Gelbildner können erfindungsgemäß verwendet werden. Für Suspensionen und Schüttelmixturen/Schüttelpinselungen sind Wasser und Alkohol/Wassermischungen aus Wasser und Ethanol oder Isopropanol als Dispersionsmittel geeignet. Als Grundlagen für ölige Suspensionen und Schüttelmixturen werden insbesondere fette Öle wie Olivenöl, Erdnussöl, Nachtkerzenöl oder Kokosnussöl verwendet. Als Grundlage für Pasten eignet sich insbesondere auch Pflanzen(Birken)teer. Der Gehalt der topischen Zusammensetzungen an Transaminaseinhibitor z. B. Aminooxyacetat beträgt etwa 0,1% bis 99%, vorzugsweise 0,5% bis 50%, insbesondere bevorzugt ist ein Gehalt von 0,5–5%.In addition, the inventive, at least one transaminase inhibitor-containing agent for the treatment and prophylaxis of bran lichen contains moisture-binding substances such as urea. Also hydrophilic basics z. B. with carboxymethyl cellulose as gelling agent can be used according to the invention. For suspensions and shake mixtures / shaking brushings, water and alcohol / water mixtures of water and ethanol or isopropanol are suitable as dispersing agents. The bases for oily suspensions and shake mixtures are, in particular, fatty oils, such as olive oil, peanut oil, evening primrose oil or coconut used oil. As a basis for pastes is especially suitable plants (birch) tar. The content of topical compositions of transaminase inhibitor z. B. Aminooxyacetat is about 0.1% to 99%, preferably 0.5% to 50%, particularly preferred is a content of 0.5-5%.

Claims

Use of at least one transaminase inhibitor for the preparation of an agent for the prophylaxis and therapy of pityriasis versicolor (lichen)

Use according to claim 1 characterized that the transaminase inhibitor specifically transaminase TAM1 inhibits.

Use according to claim 1 and 2, characterized the transaminase inhibitor is aminooxyacetate.

Use according to claim 1 and 2, characterized that the transaminase inhibitor canalin, carboxymethoxylamine, cycloserine, Tunicamycin and / or a monoamine oxidase (MAO) inhibitor.

Use according to claim 1 and 2, characterized the transaminase inhibitor is a non-metabolizable substrate analogue TAM1, in particular nitrotryptophan, phenelzine, 6-mercaptopurine monohydrate, 6-thioguanine, D-galactosamine hydrochloride or 2- (hydroxyethyl) urea is.

Use according to the preceding claims in a shaking mixture, Schüttelpinselung, watery, oily or alcoholic suspension, as emulsion, paste, cream, ointment, spray, lipophilic gel, hydrophilic gel, patch, shampoo, bath additive or Mud.

Use according to the preceding Claims, characterized in that the transaminase inhibitor in a Concentration of 0.5-5% is included.

Agent for the prophylaxis and therapy of pityriasis versicolor (lichen) characterized in that it at least a transaminase inhibitor.

Agent for the prophylaxis and therapy of pityriasis versicolor (lichen) characterized by being specific inhibits the transaminase TAM1.

Means according to claim 8, characterized in that the transaminase is aminooxyacetate.

Means according to claim 8, characterized in that the transaminase inhibitor canalin and carboxymethoxylamine, cycloserine, tunicamycin or monoamine oxidase (MAO) inhibitors is.

Means according to claim 8 characterized in that the transaminase inhibitor is a non-metabolizable Substrate analogues of TAM1, in particular nitrotryptophan, phenelzine, 6-mercaptopurine monohydrate, 6-thioguanine, D-galactosamine hydrochloride or 2- (hydroxyethyl) urea is.

Means according to claim 8 to 12, characterized in that it is used as shaking mixture, shaking, watery, oily or alcoholic suspension, emulsion, paste, cream, ointment, spray, lipophilic Gel, hydrophilic gel or plaster, shampoo, bath or mud is present.

Means according to claim 8 to 13, characterized in that it is an antipruritic Substance includes.

Means according to claim 8 to 14, characterized in that it contains (amino) nitrogen Compounds includes.

Means according to claim 8 to 15 characterized in that the transaminase inhibitor in a concentration of 0.5-5% is included.