DE102009000854A1 - Osteopontin-receptor-ligand for binding osteopontin receptors of podocytes of the renal corpuscles, useful for treating chronic renal failure - Google Patents

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Nicole Priv-Doz. Dr. Endlich
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Abstract

Osteopontin-receptor-ligand for binding osteopontin receptors of podocytes of the renal corpuscles, is claimed. ACTIVITY : Nephrotropic. Test details are described but no results given. MECHANISM OF ACTION : Osteopontin receptor modulator.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft Osteopontin-Rezeptor-Liganden zur Bindung an Osteopontin-Rezeptoren von Podozyten der Nierenkörperchen.The The present invention relates to osteopontin receptor ligands for Binding to osteopontin receptors of podocytes of the renal corpuscles.

Das chronische Nierenversagen ist eine multifaktorielle Erkrankung, die durch einen zunehmenden Verlust der Ausscheidungsfunktion der Niere charakterisiert ist. Der Verlust der Nierenfunktion erfolgt innerhalb eines langen Zeitraums, welcher Monate oder Jahre betragen kann. Das Maß für die Nierenfunktion ist die glomeruläre Filtrationsrate. Eine chronische Nierenkrankheit liegt vor, wenn die glomeruläre Filtrationsrate unter einen bestimmten Wert (60 ml/min/1,73 m2) abgesunken ist, oder wenn im Urin Eiweiß ausgeschieden wird. Im engeren Sinn bezeichnet der Begriff chronisches Nierenversagen das Terminal- oder Endstadium einer chronischen Nierenkrankheit, das gekennzeichnet ist durch eine Nierenleistung von 15% der Norm oder darunter (entsprechend einer glomerulären Filtrationsrate von unter 15 ml/min/1,73 m2). Das terminale Stadium des chronischen Nierenversagens kann nur mittels Dialyse oder Nierentransplantation behandelt werden. Im Jahre 2005 wurden in Deutschland 87.151 Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz behandelt. Dabei lebten 23.724 Patienten mit einer transplantierten Niere und 63.427 befanden sich in der Dialyse-Behandlung. Die jährlichen Kosten hierfür beliefen sich auf über 3 Milliarden Euro ( Frei, U., Schober-Halstenberg, H.-J.: Nierenersatztherapie in Deutschland. QuaSi-Niere Jahresbericht 2005/2006, Berlin, Deutschland ). Ursachen für chronisches Nierenversagen sind Entzündungen und Infektionen der Nieren, Verengungen der ableitenden Harnwege und angeborene Nierenkrankheiten. Aufgrund der zunehmenden Lebenserwartung und einer Zunahme der Erkrankungsrate an Diabetes mellitus und Bluthochdruck (Hypertension) wächst die Anzahl der Patienten kontinuierlich.Chronic renal failure is a multifactorial disease characterized by an increased loss of kidney excretory function. The loss of renal function occurs over a long period of time, which may be months or years. The measure of kidney function is the glomerular filtration rate. Chronic kidney disease occurs when the glomerular filtration rate has dropped below a certain level (60 ml / min / 1.73 m 2 ) or when protein is being excreted in the urine. In the narrower sense, the term chronic renal failure refers to the terminal or terminal stage of a chronic renal disease characterized by a renal performance of 15% of the norm or less (corresponding to a glomerular filtration rate of less than 15 ml / min / 1.73 m 2 ). The terminal stage of chronic renal failure can only be treated by dialysis or kidney transplantation. In 2005, 87,151 patients with end-stage renal disease were treated in Germany. There were 23,724 patients with a transplanted kidney and 63,427 were in the dialysis treatment. The annual cost of this amounted to more than 3 billion euros ( Frei, U., Schober-Halstenberg, H.-J .: Renal replacement therapy in Germany. QuaSi kidney annual report 2005/2006, Berlin, Germany ). Causes of chronic kidney failure include inflammation and kidney infections, narrowing of the urinary tract and congenital kidney disease. Due to increasing life expectancy and an increase in the incidence of diabetes mellitus and hypertension, the number of patients is increasing continuously.

In über der Hälfte der Fälle liegt dem chronischen Nierenversagen eine Erkrankung der Nierenkörperchen (Glomeruli) zugrunde. Über die Wand der Kapillaren in den Nierenkörperchen wird das Blut filtriert. Am Aufbau des Nierenkörperchens sind verschiedene Zelltypen beteiligt, wobei die Podozyten eine Schlüsselrolle für die Filterfunktion einnehmen. Forschungsergebnisse nationaler und internationaler Arbeitsgruppen haben gezeigt, dass eine Schädigung der Podozyten und der nachfolgende Verlust von Podozyten zunächst zu einer Sklerose des Nierenkörperchens führen (Glomerulosklerose). Die voranschreitende Glomerulosklerose geht dann allmählich in ein chronisches Nierenversagen über.In about Half of the cases are due to chronic kidney failure a disease of the renal corpuscles (glomeruli). about the wall of the capillaries in the kidney corpuscles becomes that Filtered blood. At the structure of the kidney body are different Involved in cell types, with the podocytes playing a key role for take the filter function. Research results national and International working groups have shown that injury podocytes and the subsequent loss of podocytes initially lead to sclerosis of the kidney body (Glomerulosclerosis). The progressive glomerulosclerosis then goes gradually into a chronic kidney failure.

Eine Senkung des Angiotensin II-Plasmaspiegels durch ACE-Hemmer oder eine Blockade des Angiotensin II-Rezeptors stellen derzeit die einzige Therapie dar, die die Progression des chronischen Nierenversagens verlangsamen können. Ein Stillstand der Erkrankung ist mit dieser Therapie nicht zu erreichen. Über welche molekularen Mechanismen die Blockade von Angiotensin II das chronische Nierenversagen beeinflusst, ist nicht abschließend geklärt. Weitere, insbesondere medikamentöse Therapien für das chronische Nierenversagen wären äußerst wünschenswert.A Reduction of angiotensin II plasma levels by ACE inhibitors or Blockade of the angiotensin II receptor is currently the only one Therapy represents the progression of chronic renal failure can slow down. A stoppage of the disease is impossible to achieve with this therapy. About which molecular Mechanisms of the blockade of angiotensin II chronic renal failure is not conclusively clarified. Further, especially drug therapies for the chronic Kidney failure would be highly desirable.

Einige Faktoren, die zu einer Schädigung oder zum Verlust von Podozyten führen, sind bekannt, z. B. Diabetes mellitus und glomeruläre Hypertension. Die molekularen Mechanismen der Podozyten-Schädigung sind jedoch weitgehend unverstanden. Es konnte gezeigt werden, dass bei vermehrter mechanischer Belastung aufgrund von glomerulärer Hypertension die Expression des Matrixproteins Osteopontin (OPN) in kultivierten Podozyten und im Tiermodell hochreguliert wird ( Endlich N, Sunohara M, Nietfeld W, Wolski EW, Schiwek D, Kränzlin B, Gretz N, Kriz W, Eickhoff H, Endlich K. Analysis of differential gene expression in stretched podocytes: osteopontin enhances adaptation of podocytes to mechanical stress. FASEB J. 2002 Nov; 16(13): 1850–2 ).Some factors that cause damage or loss of podocytes are known, e.g. Diabetes mellitus and glomerular hypertension. However, the molecular mechanisms of podocyte damage are poorly understood. It could be shown, that with increased mechanical stress due to glomerular hypertension the expression of the matrix protein osteopontin (OPN) in cultured podocytes and in the animal model is up-regulated ( Finally, N, Sunohara M, Nietfeld W, Wolski EW, Schiwek D, Kränzlin B, Gretz N, Kriz W, Eickhoff H, Finally K. Analysis of differential expression in stretched podocytes: osteopontin enhances adaptation of podocytes to mechanical stress. FASEB J. 2002 Nov; 16 (13): 1850-2 ).

Osteopontin ist ein Matrixprotein mit mehreren Domänen, das von den Zellen in den Extrazellulärraum durch Exozytose freigesetzt wird. Osteopontin kann in Zellen verschiedene Prozesse beeinflussen, u. a. die Adhäsion, die Migration, die Proliferation und den programmierten Zelltod (Apoptose). Diese Wirkungen werden durch Bindung von Osteopontin an Rezeptoren auf der Zelloberfläche vermittelt.osteopontin is a matrix protein with multiple domains that is derived from the Cells released into the extracellular space by exocytosis becomes. Osteopontin can affect different processes in cells, u. a. Adhesion, migration, proliferation and the programmed cell death (apoptosis). These effects are caused by Binding of osteopontin to receptors on the cell surface taught.

In in vitro Experimenten, die den Effekt von mechanischer Dehnung auf Podozyten über einen kurzen Zeitraum von drei Tagen untersuchen, führte die endogene Hochregulation von Osteopontin zu einem verbesserten Überleben der Podozyten auf der Dehnungsmembran; die exogene Zugabe von OSTEOPONTIN konnte diesen Effekt imitieren ( Endlich N, Sunohara M, Nietfeld W, Wolski EW, Schiwek D, Kränzlin B, Gretz N, Kriz W, Eickhoff H, Endlich K. Analysis of differential gene expression in stretched podocytes: osteopontin enhances adaptation of podocytes to mechanical stress. FASEB J. 2002 Nov; 16(13): 1850–2 ).In in vitro experiments investigating the effect of mechanical stretching on podocytes over a short period of three days, the endogenous upregulation of osteopontin resulted in improved podocyte survival on the extensor membrane; the exogenous addition of OSTEOPONTIN could mimic this effect ( Finally, N, Sunohara M, Nietfeld W, Wolski EW, Schiwek D, Kränzlin B, Gretz N, Kriz W, Eickhoff H, Finally K. Analysis of differential expression in stretched podocytes: osteopontin enhances adaptation of podocytes to mechanical stress. FASEB J. 2002 Nov; 16 (13): 1850-2 ).

Stationäre, nicht migrierende Zellen bilden vermehrt Aktin-Stressfasern, die über ausgeprägte Fokaladhäsionen an der extrazellulären Matrix verankert werden. Stationäre Zellen sind somit durch eine feste Adhäsion charakterisiert. Matrizelluläre Proteine wie Osteopontin induzieren einen migratorischen Phänotyp, der mit einer Verminderung von Aktin-Stressfasern und Fokaladhäsionen einhergeht ( Murphy-Ullrich JE. The de-adhesive activity of matricellular proteins: is intermediate cell adhesion an adaptive state? J Clin Invest. 2001 Apr; 107(7): 785–90 ). Dies konnte auch in Podozyten nachgewiesen werden ( Endlich N, Sunohara M, Nietfeld W, Wolski EW, Schiwek D, Kränzlin B, Gretz N, Kriz W, Eickhoff H, Endlich K. Analysis of differential gene expression in stretched podocytes: osteopontin enhances adaptation of podocytes to mechanical stress. FASEB J. 2002 Nov; 16(13): 1850–2 ). Unter Osteopontin ändern die Zellen ihre Verankerung – sie gehen von einer festen Adhäsion in eine so genannte ”intermediäre Adhäsion” über ( Murphy-Ullrich, 2001, s. o. ).Stationary, non-migrating cells are increasingly producing actin stress fibers that have pronounced foci Ladhäsionen be anchored to the extracellular matrix. Stationary cells are thus characterized by a firm adhesion. Matricellular proteins such as osteopontin induce a migratory phenotype associated with a reduction in actin stress fibers and focal adhesions ( Murphy-Ullrich JE. The de-adhesive activity of matricellular proteins: is intermediate cell adhesion to adaptive state? J Clin Invest. 2001 Apr; 107 (7): 785-90 ). This could also be demonstrated in podocytes ( Finally, N, Sunohara M, Nietfeld W, Wolski EW, Schiwek D, Kränzlin B, Gretz N, Kriz W, Eickhoff H, Finally K. Analysis of differential expression in stretched podocytes: osteopontin enhances adaptation of podocytes to mechanical stress. FASEB J. 2002 Nov; 16 (13): 1850-2 ). Under osteopontin, the cells change their anchoring - they go from a firm adhesion in a so-called "intermediate adhesion" ( Murphy-Ullrich, 2001, so ).

Bei einer akuten mechanischen Dehnung des Substrates, auf dem die Zellen durch Fokaladhäsionen verankert sind, werden die Kräfte über die Fokaladhäsionen auf das Aktin-Zytoskelett übertragen. An großen Fokaladhäsionen treten entsprechend der Größe hohe Kraftbelastungen auf, die eventuell zu Membranläsionen führen können. Entstehen zu viele Membranläsionen, können die Zellen irreversibel geschädigt werden. Sie sterben durch Nekrose oder Apoptose ab.at an acute mechanical stretching of the substrate on which the cells anchored by focal adhesions, the forces are over transfer the focal adhesions to the actin cytoskeleton. At large focal adhesions occur accordingly the size of high power loads on, possibly can lead to membrane lesions. arise too many membrane lesions, the cells may be irreversible be damaged. They die from necrosis or apoptosis from.

Befinden sich die Zellen dagegen in einem Zustand der intermediären Adhäsion, sind die Fokaladhäsionen kleiner und die Anzahl der Aktin-Stressfasern ist vermindert. Bei einer akuten mechanischen Dehnung werden die Kräfte auf viele kleine Fokaladhäsionen übertragen, wodurch an den einzelnen Fokaladhäsionen geringere Kräfte auftreten und Membranläsionen verhindert werden. Durch die Induktion einer intermediären Adhäsion schützt Osteopontin die Podozyten bei akuter mechanischer Belastung. Die verminderte Zelladhäsion unter Osteopontin kann allerdings unter chronischen Bedingungen, zu einem zwar langsamen aber dennoch über die Zeit relevanten Zellverlust durch die Ablösung von Podozyten führen. Somit schützt Osteopontin die Podozyten akut. Unter chronischen Bedingungen kann die endogen hochregulierte Osteopontin-Expression jedoch maladaptiv sein ( Endlich N, Endlich K. Stretch, tension and adhesion – adaptive mechanisms of the actin cytoskeleton in podocytes. Eur J Cell Biol. 2006 Apr; 85(3–4): 229–34 ).Conversely, when the cells are in a state of intermediate adhesion, the focal adhesions are smaller and the number of actin stress fibers is reduced. In the case of an acute mechanical stretch, the forces are transferred to many small focal adhesions, whereby smaller forces occur at the individual focal adhesions and membrane lesions are prevented. By inducing intermediate adhesion, osteopontin protects the podocyte in acute mechanical stress. The diminished cell adhesion under osteopontin, however, can lead to a slow but nevertheless time-relevant cell loss through the detachment of podocytes under chronic conditions. Thus, osteopontin acutely protects the podocyte. However, under chronic conditions endogenously upregulated osteopontin expression may be maladaptive ( Finally N, Finally K. Stretch, tension and adhesion - adaptive mechanisms of the actin cytoskeleton in podocytes. Eur J Cell Biol. 2006 Apr; 85 (3-4): 229-34 ).

Zur optimalen Therapie des chronischen Nierenversagens wird daher eine Modulation der Osteopontin-Wirkung notwendig sein. Es eignen sich agonistische wie antagonistische Substanzen zur Modulation der Osteopontin-Wirkung.to optimal therapy of chronic renal failure is therefore a Modulation of the osteopontin effect may be necessary. It is suitable agonistic and antagonistic substances for modulation of osteopontin effect.

Für den Einsatz als nephroprotektives Therapeutikum, d. h. als Therapeutikum, welches die Niere schützt, kommt Osteopontin nicht in Frage. Es kann über seine zusätzlichen Domänen Nebenwirkungen auslösen und als Protein nicht oral verabreicht werden.For use as a nephroprotective therapeutic, d. H. as a therapeutic, which protects the kidney, osteopontin is out of the question. It can have its additional domains Cause side effects and not orally administered as a protein become.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es daher, Substanzen bereitzustellen, welche an die gleichen Membranrezeptoren auf Podozyten, über die Osteopontin seine Wirkung entfaltet, binden, aber nicht die Nachteile aufweisen, welche Osteopontin selbst hat.task The present invention was therefore to provide substances which bind to the same membrane receptors on podocytes, via the osteopontin unfolds its effect, but not the Disadvantages which osteopontin itself has.

Die Aufgabe wird gelöst durch Osteopontin-Rezeptor-Liganden, welche an Osteopontin-Rezeptoren von Podozyten der Nierenkörperchen binden. Unter „Bindung an Osteopontin-Rezeptoren” ist eine „Modulation” des Rezeptors zu verstehen, wobei es sich um eine agonistische, aber auch eine antagonistische Bindung handeln kann. Ausschlaggebend ist, dass der Rezeptor in geeigneter Weise moduliert wird, um die Wirkung von Osteopontin zu imitieren oder blockiert wird.The Task is solved by osteopontin receptor ligands, which at osteopontin receptors of podocytes of the renal corpuscles tie. Under "binding to osteopontin receptors" is to understand a "modulation" of the receptor, where it is an agonistic, but also an antagonistic Binding can act. It is crucial that the receptor is in is suitably modulated to the effect of osteopontin to be imitated or blocked.

Weitere bevorzugte Ausführungsformen ergeben sich aus den Unteransprüchen.Further preferred embodiments will be apparent from the dependent claims.

Bisher war es unklar, über welchen Rezeptor Osteopontin seine akute protektive Wirkung in kultivierten Podozyten entfaltet. Hierzu lagen und liegen bisher keine publizierten Daten vor.So far it was unclear what receptor osteopontin his acute protective effect in cultured podocytes. For this were and are currently no published data.

Im Rahmen dieser Erfindung wurden folgende Rezeptoren, die Osteopontin binden und/oder eine Aktivierung einer Signaltransduktionskaskade auslösen, eingesetzt:

  • • alphaVbeta1-, alphaVbeta3-, alphaVbeta5-Integrine, an die Osteopontin über seine RGD-Domäne bindet,
  • • alpha4beta1-, alpha4beta7-, alpha9beta1-Integrine, an die Osteopontin über seine SLAYGLR-Domäne bindet, und
  • • CD44, an das Osteopontin über multiple, nicht gut charakterisierte Domänen bindet.
In the context of this invention, the following receptors which bind osteopontin and / or trigger activation of a signal transduction cascade were used:
  • AlphaVbeta1, alphaVbeta3, alphaVbeta5 integrins to which osteopontin binds via its RGD domain,
  • • alpha4beta1, alpha4beta7, alpha9beta1 integrins to which osteopontin binds via its SLAYGLR domain, and
  • • CD44, to which osteopontin binds via multiple, poorly characterized domains.

Ein Gegenstand dieser Erfindung sind daher Osteopontin-Rezeptor-Liganden, wobei die Osteopontin-Rezeptoren ausgewählt sind aus der Gruppe der alphaVbeta1-Integrine, alphaVbeta3-Integrine, alphaVbeta5-Integrine, alpha4beta1-Integrine, alpha4beta7-Integrine, alpha9beta1-Integrine und CD44.One The subject of this invention are therefore osteopontin receptor ligands, wherein the osteopontin receptors are selected from the Group of alphaVbeta1 integrins, alphaVbeta3 integrins, alphaVbeta5 integrins, alpha4beta1 integrins, alpha4beta7 integrins, alpha9beta1 integrins and CD44.

Zur Klärung der Frage, über welchen Rezeptor Osteopontin seine protektive Wirkung in Podozyten entfaltet, wurden folgende Strategien gewählt:

  • • Untersuchung der Expression von bekannten Osteopontin-Rezeptoren in Podozyten. (Für die akute protektive Wirkung von Osteopontin kamen nur diejenigen Rezeptoren in Frage, die in Podozyten auch exprimiert werden.)
  • • Blockade von bekannten Osteopontin-Rezeptoren in Podozyten unter mechanischer Dehnung und unter statischen Bedingungen ohne und mit exogener Gabe von Osteopontin. (Die Blockade des verantwortlichen Rezeptors sollte vor allem bei exogener Zugabe von Osteopontin und gleichzeitiger mechanischer Dehnung eine deutliche Verminderung des Zellüberlebens bewirken. Dagegen würde man bei Blockade des gleichen Rezeptors ohne exogene Zugabe von Osteopontin unter statischen Bedingungen keinen oder nur einen geringen Effekt auf das Zellüberleben erwarten.)
  • • Blockade von bekannten Osteopontin-Rezeptoren in Podozyten von Osteopontin-Knockout-Mäusen unter mechanischer Dehnung. (Da Podozyten von Osteopontin-Knockout-Mäusen bei mechanischer Dehnung keine Steigerung der Osteopontin-Expression aufweisen, sollte die Blockade des für die Protektion verantwortlichen Rezeptors ohne Wirkung bleiben.)
To clarify the question of which receptor osteopontin develops its protective effect in podocytes, the following strategies were chosen:
  • Examination of the expression of known osteopontin receptors in podocytes. (For the acute protective effect of osteopontin, only those receptors were considered that are also expressed in podocytes.)
  • Blockade of known osteopontin receptors in podocytes under mechanical strain and under static conditions without and with exogenous administration of osteopontin. (The blockade of the receptor responsible for the exogenous addition of osteopontin and simultaneous mechanical stretching should significantly reduce cell survival, but blockade of the same receptor without the exogenous addition of osteopontin under static conditions would have little or no effect on cell survival expect.)
  • • Blockade of known osteopontin receptors in podocytes of osteopontin knockout mice under mechanical strain. (Since podocytes from osteopontin knockout mice do not show an increase in osteopontin expression upon mechanical stretching, the blockade of the receptor responsible for protection should be ineffective.)

Alle Experimente wurden an kultivierten Podozyten durchgeführt. Die Podozyten wurden entweder aus Primärkulturen von isolierten und explantierten Glomeruli der Maus gewonnen, oder es wurden differenzierte Podozyten von konditional immortalisierten Podozyten-Zelllinien der Maus verwendet. Mit einer Dehnungsapparatur wurden die Podozyten für die Dauer von 1–3 Tagen biaxial mechanisch gedehnt. Dabei wurde eine maximale lineare Ausdehnung von 5–8% mit einer Dehnungsfrequenz von 0,5 Hz eingesetzt. Die exogene Gabe von Osteopontin erfolgte durch eine Beschichtung der Kulturgefäße mit 15 nM Osteopontin-Lösung. Der Zellverlust durch mechanische Dehnung wurde durch Zellzählung ermittelt. Da die mechanische Dehnung zu einer charakteristischen Umorganisation des Aktin-Zytoskeletts der Podozyten führt ( Nicole Endlich, Kai R. Kress, Jochen Reiser, Dietmar Uttenweiler, Wilhelm Kriz, Peter Mundel, Karlhans Endlich, ”Podocytes Respond to Mechanical Stress In Vitro”, J. Am. Soc. Nephrol., März 2001; 12: 413–422 ), wurde der Einfluss einer Rezeptorblockade auch durch die Beurteilung des Aktin-Zytoskeletts bestimmt.All experiments were performed on cultured podocytes. The podocytes were either obtained from primary cultures of isolated and explanted mouse glomeruli, or differentiated podocytes from conditionally immortalized mouse podocyte cell lines were used. The podocytes were mechanically biaxially stretched for 1-3 days using a dilation apparatus. A maximum linear expansion of 5-8% with a strain frequency of 0.5 Hz was used. The exogenous administration of osteopontin was carried out by coating the culture vessels with 15 nM osteopontin solution. Cell loss by mechanical strain was determined by cell counting. Since the mechanical strain leads to a characteristic reorganization of the actin cytoskeleton of the podocytes ( Nicole Endlich, Kai R. Kress, Jochen Reiser, Dietmar Uttenweiler, Wilhelm Kriz, Peter Mundel, Karl Hans Finally, "Podocytes Respond to Mechanical Stress In Vitro", J. Am. Soc. Nephrol., March 2001; 12: 413-422 ), the influence of receptor blockade was also determined by the assessment of the actin cytoskeleton.

Untersuchung der Expression von bekannten Osteopontin-Rezeptoren in Podozyten.Examination of the expression of known Osteopontin receptors in podocytes.

Mittels Microarrays (Affymetrix GeneChips) und RT-PCR (Reverse Transcriptase Polymerase Chain Reaction) wurde die Expression folgender Integrine in Podozyten bestimmt: alpha2–alpha10, alpha2b, alphaE, alphaL, alphaM, alphaV, alphaX, beta1–7.through Microarrays (Affymetrix GeneChips) and RT-PCR (Reverse Transcriptase Polymerase Chain Reaction) was the expression of the following integrins determined in podocytes: alpha2-alpha10, alpha2b, alphaE, alphaL, alphaM, alphaV, alphaX, beta1-7.

Die folgenden Integrine wurden sowohl in zwei Podozytenzelllinien als auch in primären Podozyten exprimiert: alpha3, alpha5, alpha6, alpha7, alpha8, alpha9, alpha10, alphaV, beta1, beta3, beta6 und beta7.The The following integrins have been reported in two podocyte cell lines as well also expressed in primary podocytes: alpha3, alpha5, alpha6, alpha7, alpha8, alpha9, alpha10, alphaV, beta1, beta3, beta6 and beta7.

In der Microarray-Analyse zeigte sich ebenfalls eine Expression von CD44 in den kultivierten Podozyten.In microarray analysis also showed expression of CD44 in the cultured podocytes.

Blockade von bekannten Osteopontin-Rezeptoren in Podozyten unter mechanischer Dehnung und unter statischen Bedingungen ohne und mit exogener Gabe von Osteopontin.Blockade of known osteopontin receptors in podocytes under mechanical strain and under static conditions without and with exogenous administration of osteopontin.

Die Zugabe des CD44-Liganden Hyaluronsäure (1 mg/ml) sowie die Zugabe des SLAYGLR-Peptids, das an alpha4beta1, alpha4beta7, und alpha9beta1-Integrine bindet, beeinträchtigten die dehnungsinduzierte Aktin-Umorganisation nicht. Das RGD-Peptid verhinderte dosisabhängig (0,1–1 mg/ml) die Aktin-Umorganisation und die Adhäsion nur unter mechanischer Dehnung und nur bei exogener Gabe von Osteopontin. Diese Ergebnisse zusammen mit den Expressionsdaten legten eine Beteiligung des alphaVbeta1-Integrins nahe.The Addition of the CD44 ligand hyaluronic acid (1 mg / ml) as well the addition of the SLAYGLR peptide attached to alpha4beta1, alpha4beta7, and alpha9beta1 integrins, impaired the strain-induced actin reorganization is not. The RGD peptide prevented dose-dependent (0.1-1 mg / ml) the actin reorganization and the adhesion only under mechanical strain and only with exogenous administration of osteopontin. These results together with the expression data implicated the involvement of the alphaVbeta1 integrin Near.

Antikörper, die alphaV oder beta1-Integrin blockieren, neutralisierten die protektive Wirkung von exogenem Osteopontin nur bei gedehnten Podozyten. Des Weiteren verhinderten die blockierenden Antikörper die dehnungsinduzierte Aktin-Umorganisation und verminderten die Adhäsion der Podozyten. Ohne exogene Osteopontin-Gabe waren die blockierenden Antikörper praktisch ohne Wirkung.Antibody, block the alphaV or beta1 integrin neutralized the protective Effect of exogenous osteopontin only on stretched podocytes. Of Furthermore, the blocking antibodies prevented the strain-induced actin reorganization and decreased adhesion the podocyte. Without exogenous administration of osteopontin, the blocking agents were Antibodies practically without effect.

Um die Beteiligung von alphaVbeta5-Integrin bei sehr niedriger Expression auszuschließen, wurden entsprechende blockierende Antikörper verwendet. Die Antikörper waren wirkungslos.Around the involvement of alphaVbeta5 integrin at very low expression were excluded, corresponding blocking antibodies used. The antibodies were ineffective.

Blockade von bekannten Osteopontin-Rezeptoren in Podozyten von Osteopontin-Knockout-Mäusen unter mechanischer Dehnung.Blockade of known osteopontin receptors in podocytes of osteopontin knockout mice under mechanical Strain.

Kultivierte Podozyten von Osteopontin-Knockout-Mäusen zeigten eine erhöhte Empfindlichkeit gegenüber mechanischer Dehnung, die durch exogene Gabe von Osteopontin normalisiert werden konnte. Das RGD-Peptid hatte auf die Osteopontin-Knockout-Podozyten unter mechanischer Dehnung keinen Effekt. Diese Tatsache bestätigt den Befund, dass Osteopontin wie oben beschrieben über ein RGD-sensitives Integrin wirkt, und daher in Abwesenheit von Osteopontin die Gabe des RGD-Peptids ohne Wirkung bleibt.cultivated Podocytes from osteopontin knockout mice showed one increased sensitivity to mechanical Elongation normalized by exogenous administration of osteopontin could. The RGD peptide was on the osteopontin knockout podocyte under mechanical strain no effect. This fact is confirmed the finding that osteopontin as described above an RGD-sensitive integrin acts, and therefore in the absence of Osteopontin the administration of RGD peptide has no effect.

Blockade von bekannten Osteopontin-Rezeptoren in Podozyten unter mechanischer Dehnung und unter statischen Bedingungen ohne und mit exogener Gabe von Osteopontin/OPN-Antagonisten.Blockade of known osteopontin receptors in podocytes under mechanical strain and under static conditions without and with exogenous administration of osteopontin / OPN antagonists.

Konditional immortalisierte Podozyten wurden auf elastischen Membranen kultiviert, die entweder mit Kollagen IV (COLL IV) oder mit Kollagen IV + Osteopontin (OPN) beschichtet waren. Der alphaVbeta3-Integrin-Antagonist H-2574 [cyclo(-Arg-Gly-Asp-D-Phe-Val), cRGDfV] gemäß Formel 1

Figure 00100001
Formel 1 bzw. die Kontrollsubstanz H-4088 [cyclo(-Arg-Ala-Asp-D-Phe-Val)], wurden in den angegebenen Konzentrationen dem Medium zugegeben. Die Membranen wurden für 3 Tage mechanisch gedehnt (0,5 Hz, 5% lineare Dehnung) oder ohne Dehnung belassen (Referenzwert 100%). Nach Dehnung wurde die Anzahl der auf der Membran verbliebenen Zellen bestimmt (number of total cells) sowie die Anzahl der Zellen, die nicht flächig auf der Membran ausgebreitet waren (number of altered cells). Es wurden 3–5 unabhängige Experimente durchgeführt. Das Ergebnis ist in den 1 und 2 dargestellt. Die Werte in den Graphen entsprechen Mittelwert und Standardfehler des Mittelwertes. Statistische Signifikanz (vs. Control) mit P < 0,05 wird durch ein Sternchen angezeigt.Conditionally immortalized podocytes were cultured on elastic membranes coated with either collagen IV (COLL IV) or collagen IV + osteopontin (OPN). The alphaVbeta3 integrin antagonist H-2574 [cyclo (-Arg-Gly-Asp-D-Phe-Val), cRGDfV] according to formula 1
Figure 00100001
Formula 1 or the control substance H-4088 [cyclo (-Arg-Ala-Asp-D-Phe-Val)] were added to the medium in the concentrations indicated. The membranes were mechanically stretched for 3 days (0.5 Hz, 5% linear elongation) or left unstretched (reference value 100%). After stretching, the number of cells remaining on the membrane was determined (number of total cells) and the number of cells which were not spread over the membrane (number of altered cells). 3-5 independent experiments were performed. The result is in the 1 and 2 shown. The values in the graphs correspond to mean and standard error of the mean. Statistical significance (vs. Control) with P <0.05 is indicated by an asterisk.

Auf Kollagen IV beschichteten Membranen kommt es durch die mechanische Dehnung zu einem Zellverlust von ca. 60%. Dieser Zellverlust wird weder durch H-2574 noch durch H-4088 beeinflusst. Nur bei der höchsten Konzentration von H-2574 kommt es zu einem weiteren Zellverlust, der auf einer unspezifischen Blockade von Integrinen beruht.On Collagen IV coated membranes occur through the mechanical Elongation to a cell loss of about 60%. This cell loss is neither influenced by H-2574 nor by H-4088. Only at the highest Concentration of H-2574 causes further cell loss, which is based on a non-specific blockade of integrins.

Auf Kollagen IV + OPN beschichteten Membranen beträgt der Zellverlust weniger als 20% aufgrund der akuten mechano-protektiven Wirkung von OPN. H-2574 hemmt konzentrationsabhängig die Wirkung von OPN; der Effekt ist bereits bei 100 nM H-2574 deutlich ausgeprägt. H-4088 hat keinerlei Effekt.On Collagen IV + OPN coated membranes is the cell loss less than 20% due to the acute mechano-protective effect from OPN. H-2574 inhibits the effect depending on the concentration from OPN; the effect is already pronounced at 100 nM H-2574. H-4088 has no effect.

Aus diesen Versuchen kann der Schluss gezogen werden, dass der akute mechano-protektive Effekt von OPN auf Podozyten in vitro auch über alphaVbeta3-Integrin vermittelt wird. Der alphaVbeta3-Integrin-Antagonist H-2574, cyclo(-Arg-Gly-Asp-D-Phe-Val, cRGDfV) hat sich als geeigneter antagonistischer OPN-Rezeptorligand erwiesen.Out These experiments can be concluded that the acute Mechano-protective effect of OPN on podocytes in vitro also over alphaVbeta3 integrin is mediated. The alphaVbeta3 integrin antagonist H-2574, cyclo (-Arg-Gly-Asp-D-Phe-Val, cRGDfV) has been found to be more suitable antagonistic OPN receptor ligand.

Ein weiterer geeigneter Antagonist ist SB-273005 ((S)-3-Oxo-8-[2-[6-(methylamino)-pyridin-2-yl]-1-ethoxy]-2-(2,2,2-trifluoroethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-2-benzazepin-4-essigsäure) gemäß Formel 2:

Figure 00120001
Formel 2. Another suitable antagonist is SB-273005 ((S) -3-oxo-8- [2- [6- (methylamino) -pyridin-2-yl] -1-ethoxy] -2- (2,2,2-) trifluoroethyl) -2,3,4,5-tetrahydro-1H-2-benzazepine-4-acetic acid) according to formula 2:
Figure 00120001
Formula 2.

SB-273005 ist ein „small molecule” welches ebenfalls den alphaVbeta3-Rezeptor blockiert und oral verabreicht werden kann.SB-273005 is a "small molecule" which also the alphaVbeta3 receptor can be blocked and administered orally.

Ebenso einsetzbar ist SB-267268 [(4S)-3-Oxo-8-[3-(pyridin-2-ylamino)-propoxy]-2-(2,2,2-trifluoroethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-2-benzazepin-4-yl]-essigsäure].As well can be used SB-267268 [(4S) -3-oxo-8- [3- (pyridin-2-ylamino) propoxy] -2- (2,2,2-trifluoroethyl) -2,3,4,5- tetrahydro-1H-2-benzazepine-4-yl] acetic acid].

Weitere geeignete Antagonisten sind Cilengitid (cyclo(Arg-Gly-Asp-D-Phe-[NMe]Val, EMD-121974) gemäß Formel 3

Figure 00120002
Formel 3, S247 [(3S)-3-(3-Brom-5-chlor-2-hydroxyphenyl)-3-{[N-({5-[(5-hydroxy-1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-yl)amino]pyridin-3-yl)carbonyl)glycyl]amino)-propansäure, BS-1417 gemäß Formel 4
Figure 00130001
Formel 4, Tetrac (2-[4-(4-Hydroxy-3,5-diiodophenoxy)-3,5-diiodophenyl]essigsäure), S 36578-2 (Natriumsalz der (5-(S)-7-([4-(Pyridin-2-ylamino)-butyrylamino]-methyl}-6,9-dihydro-5H-benzocyclohepten-5-yl)-essigsäure), JNJ-26076713 ((3,Sβ,S)-1,2,3,4-Tetrahydro-β-[[1-[1-oxo-3-(1,5,6,7-tetrahydro-1,8-naphthyridin-2-yl)propyl]-4-piperidinyl]methyl]-3-chinonpropansäure), Quadratsäureamid 10, 1,4-disubstituiertes Indol 21 (3-(3-pyridyl)-3-[4-[2-(5,6,7,8-tetrahydro[1,8]naphthyridin-2-yl)ethyl]indo1-1-yl]propionsäure 21) und SCH221153 gemäß Formel 5
Figure 00130002
Formel 5. Other suitable antagonists are cilengitide (cyclo (Arg-Gly-Asp-D-Phe [NMe] Val, EMD-121974) according to formula 3
Figure 00120002
Formula 3, S247 [(3S) -3- (3-bromo-5-chloro-2-hydroxyphenyl) -3 - {[N - ({5 - [(5-hydroxy-1,4,5,6-tetrahydropyrimidine -2-yl) amino] pyridin-3-yl) carbonyl) glycyl] amino) propanoic acid, BS-1417 according to formula 4
Figure 00130001
Formula 4, tetrac (2- [4- (4-hydroxy-3,5-diiodophenoxy) -3,5-diiodophenyl] acetic acid), S 36578-2 (sodium salt of (5- (S) -7 - ([4 - (pyridin-2-ylamino) -butyrylamino] -methyl} -6,9-dihydro-5H-benzocyclohepten-5-yl) -acetic acid), JNJ-26076713 ((3, Sβ, S) -1,2,3 , 4-tetrahydro-β - [[1- [1-oxo-3- (1,5,6,7-tetrahydro-1,8-naphthyridin-2-yl) propyl] -4-piperidinyl] methyl] -3 quinonepropanoic acid), squaric acid amide 10, 1,4-disubstituted indole 21 (3- (3-pyridyl) -3- [4- [2- (5,6,7,8-tetrahydro [1,8] naphthyridine-2-one] yl) ethyl] indo1-1-yl] propionic acid 21) and SCH221153 according to formula 5
Figure 00130002
Formula 5.

Diese Antagonisten können die alphaVbeta3-vermittelte Zelladhäsion mit hoher Potenz hemmen.These Antagonists may use alphaVbeta3-mediated cell adhesion inhibit with high potency.

Aufgrund der experimentellen Daten konnte festgestellt werden, dass Osteopontin in kultivierten Podozyten die Aktin-Umorganisation, die Adhäsion und das Zellüberleben unter akuter mechanischer Dehnung hauptsächlich über den alphaVbeta1- und/oder den alphaVbeta3-Integrin-Rezeptor vermittelt. Agonisten des alphaVbeta1- und/oder des alphaVbeta3-Integrins entfalten daher eine protektive Wirkung in den Podozyten bei akuter mechanischer Belastung. Unter chronischen Bedingungen kann wie oben ausgeführt die endogen hochregulierte OPN-Expression jedoch maladaptiv sein, d. h. ein Antagonist des alphaVbeta1- und/oder des alphaVbeta3-Integrins das Mittel der Wahl sein.by virtue of The experimental data showed that osteopontin in cultured podocytes the actin reorganization, the adhesion and cell survival under acute mechanical strain mainly via mediates the alphaVbeta1 and / or the alphaVbeta3 integrin receptor. Agonists of the alphaVbeta1 and / or the alphaVbeta3 integrin unfold therefore a protective effect in the podocytes in acute mechanical Burden. Under chronic conditions can be as stated above however, the endogenously upregulated OPN expression will be maladaptive, d. H. an antagonist of the alphaVbeta1 and / or alphaVbeta3 integrin be the drug of choice.

Entsprechend betrifft eine bevorzugte Ausführungsform dieser Erfindung Osteopontin-Rezeptor-Liganden für Osteopontin-Rezeptoren, bei denen es sich um alphaVbeta1- und/oder alphaVbeta3-Integrine handelt.Corresponding relates to a preferred embodiment of this invention Osteopontin Receptor Ligands for Osteopontin Receptors, which are alphaVbeta1 and / or alphaVbeta3 integrins is.

Für den Einsatz als nephroprotektives Therapeutikum kommt Osteopontin wie oben bereits erwähnt nicht in Frage, da es über seine zusätzlichen Domänen Nebenwirkungen auslöst und als Protein nicht oral verabreicht werden kann.For Osteopontin is used as a nephroprotective therapeutic agent as mentioned above out of the question as it is over its additional domains triggers side effects and as a protein can not be administered orally.

Osteopontin ist ein Mitglied der SIBLING-Familie (Small Integrin Binding Ligand N-linked Glykoprotein). Bestimmte charakterisierte ”small molecules” können die Wirkung von SIBLINGs blockieren oder imitieren. Durch Screening dieser Moleküle in einem Podozyten-Assay wurden Osteopontin-Mimetika des alphaVbeta1- und/oder alphaVbeta3-Integrins identifiziert. Anhand der Leitstrukturen wurden dann potentere Substanzen entwickelt.osteopontin is a member of the SIBLING family (Small Integrin Binding Ligand N-linked glycoprotein). Certain characterized "small molecules "can block the effect of SIBLINGs or imitate. By screening these molecules in one Podocyte assay were osteopontin mimetics of alphaVbeta1 and / or alphaVbeta3 integrins identified. Based on the lead structures were then developed more potent substances.

Durch die Entdeckung des in Podozyten protektiven Rezeptors konnten im Rahmen dieser Erfindung ”small molecules” (niedermolekulare synthetische Moleküle) wie H-2574 gefunden werden, die spezifisch an alphaVbeta1- und/oder alphaVbeta3-Integrin binden und den Rezeptor modulieren. Weitere geeignete „small molecules” sind die bereits erläuterten Verbindungen SB-273005, Cilengitid, SB-267268, S247, BS-1417, Tetrac, S 36578-2, JNJ-26076713, Quadratsäureamid 10, 1,4-disubstituiertes Indol 21 und SCH221153. Unter „Modulation” des Rezeptors ist wie bereits oben erwähnt eine agonistische, aber auch eine antagonistische Bindung zu verstehen. Entscheidend ist, dass der Rezeptor in geeigneter Weise moduliert wird, um die Wirkung von Osteopontin zu imitieren oder blockiert wird.By the discovery of the podocyte protective receptor was shown in For the purposes of this invention, "small molecules" (low molecular weight synthetic molecules) such as H-2574 are found bind specifically to alphaVbeta1 and / or alphaVbeta3 integrin and modulate the receptor. Other suitable "small molecules" are already discussed compounds SB-273005, Cilengitid, SB-267268, S247, BS-1417, Tetrac, S 36578-2, JNJ-26076713, squaramide 10, 1,4-disubstituted indole 21 and SCH221153. Under "Modulation" of the Receptor is, as already mentioned above, an agonistic, but also to understand an antagonistic bond. critical is that the receptor is suitably modulated to the Effect of osteopontin to mimic or blocked.

Die vorliegende Erfindung betrifft daher Osteopontin-Rezeptor-Liganden, welche „small molecules” sind, die die Wirkung von Osteopontin imitieren oder blockieren.The The present invention therefore relates to osteopontin receptor ligands. which are "small molecules" that effect imitate or block osteopontin.

Die erfindungsgemäßen Osteopontin-Rezeptor-Liganden können zur Behandlung des chronischen Nierenversagens eingesetzt werden.The Osteopontin receptor ligands according to the invention can be used to treat chronic kidney failure become.

Die Verabreichung der erfindungsgemäßen Osteopontin-Rezeptor-Liganden erfolgt oral, transdermal, intravenös oder subkutan. Bevorzugt ist die orale Verabreichung.The Administration of the osteopontin receptor ligands of the invention is oral, transdermal, intravenous or subcutaneous. Prefers is the oral administration.

Die in vitro erhobenen Daten sollten auch im Tiermodell überprüft werden. Hierzu wurde ein Tiermodell mit glomerulärer Hypertonie eingesetzt. Die glomeruläre Hypertonie wurde durch Gabe von DOCA und Salz (0.9% Kochsalz im Trinkwasser) in Mäusen erzeugt. Der protektive Effekt ausgewählter ”small molecules” wurde durch Messung der Proteinurie und durch histologische Analyse des Nierenschadens bestimmt.The Data collected in vitro should also be checked in the animal model become. An animal model with glomerular hypertension was used used. Glomerular hypertension was by administration of DOCA and salt (0.9% saline in drinking water) in mice generated. The protective effect of selected "small molecules "was determined by measuring proteinuria and by histological analysis of kidney damage.

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Claims (9)

Osteopontin-Rezeptor-Liganden zur Bindung an Osteopontin-Rezeptoren von Podozyten der Nierenkörperchen.Osteopontin receptor ligands for binding to Osteopontin receptors of podocytes of the renal corpuscles. Osteopontin-Rezeptor-Liganden nach Anspruch 1, wobei die Osteopontin-Rezeptoren alphaVbeta1-Integrine, alphaVbeta3-Integrine, alphaVbeta5-Integrine, alpha4beta1-Integrine, alpha4beta7-Integrine, alpha9beta1-Integrine oder CD44 sind.Osteopontin receptor ligands according to claim 1, wherein the osteopontin receptors alphaVbeta1 integrins, alphaVbeta3 integrins, alphaVbeta5 integrins, alpha4beta1 integrins, alpha4beta7 integrins, alpha9beta1 integrins or CD44. Osteopontin-Rezeptor-Liganden nach Anspruch 1 oder 2, wobei die Osteopontin-Rezeptoren alphaVbeta1- und/oder alphaVbeta3-Integrine sind.Osteopontin receptor ligands according to claim 1 or 2, where the osteopontin receptors alphaVbeta1 and / or alphaVbeta3 integrins are. Osteopontin-Rezeptor-Liganden nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei die Osteopontin-Rezeptor-Liganden „small molecules” sind, welche die Wirkung von Osteopontin imitieren oder blockieren.Osteopontin receptor ligands according to any one of claims 1 to 3, wherein the osteopontin receptor ligands "small molecules that mimic the action of osteopontin or block. Osteopontin-Rezeptor-Liganden nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei die Osteopontin-Rezeptor-Liganden ausgewählt sind aus der Gruppe von H-2574, SB-273005, Cilengitid, SB-267268, S247, BS-1417, Tetrac, S 36578-2, JNJ-26076713, Quadratsäureamid 10, 1,4-disubstituiertem Indol 21 und SCH221153.Osteopontin receptor ligands according to any one of claims 1 to 4, with the osteopontin receptor ligands selected are from the group of H-2574, SB-273005, Cilengitide, SB-267268, S247, BS-1417, Tetrac, S 36578-2, JNJ-26076713, squaramide 10, 1,4-disubstituted indole 21 and SCH221153. Osteopontin-Rezeptor-Liganden nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei der Osteopontin-Rezeptor-Ligand H-2574 ist.Osteopontin receptor ligands according to any one of claims 1 to 5, wherein the osteopontin receptor ligand is H-2574. Osteopontin-Rezeptor-Liganden nach einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei die Verabreichung oral, transdermal, intravenös oder subkutan erfolgt.Osteopontin receptor ligands according to any one of claims 1 to 6, the administration being oral, transdermal, intravenous or subcutaneously. Osteopontin-Rezeptor-Liganden nach einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei die Verabreichung oral erfolgt.Osteopontin receptor ligands according to any one of claims 1 to 7, the administration being oral. Osteopontin-Rezeptor-Liganden nach einem der Ansprüche 1 bis 8, zur Behandlung des chronischen Nierenversagens.Osteopontin receptor ligands according to any one of claims 1 to 8, for the treatment of chronic renal failure.
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