DE102008022520A1 - Solid sustained-release pharmaceutical formulation - Google Patents

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Abstract

Die Erfindung betrifft eine feste Arzneimittelzubereitung mit verzögerter Freisetzung der Wirkstoffe, die sich insbesondere zur Anwendung bei Tieren eignet.The invention relates to a solid pharmaceutical preparation with sustained release of the active ingredients, which is particularly suitable for use in animals.

Description

Die Erfindung betrifft eine feste Arzneimittelzubereitung mit verzögerter Freisetzung der Wirkstoffe, die sich insbesondere zur Anwendung bei Tieren eignet.The The invention relates to a solid pharmaceutical preparation with delayed Release of the active substances, in particular for use suitable for animals.

In der Tiermedizin und insbesondere für Katzen und Hunde sind Arzneimittel mit verzögerter Freisetzung („controlled release”-Formulierungen, Retardformulierungen) nicht üblich, obwohl für die Anwendung beim Menschen zahlreiche auf verschiedenen Techniken basierende Retard-Arzneimittel verfügbar sind. Einer der Hauptgründe dafür ist, dass Tiere, vor allem Katzen und Hunde, sich vom Menschen hinsichtlich der Verweilzeiten im Gastrointestinaltrakt (gastrointestinal transit times [GITT]), Nahrungsmitteleinflüssen, Einfluß der Freßgewohnheiten, Art, Größe, pH-Wert im Magen, Darmenzyme, Permeabilität des Gastrointestinaltraktes und der Bereiche, in denen Wirkstoffe absorbiert werden, unterscheiden [ S. C. Sutton, Adv. Drug delivery reviews, 56 (2004) 1383–1398 ]. Physiologische Unterschiede zwischen Hunden und Menschen sind in der Literatur ausführlich beschrieben [ Dressman, Pharm Res., 3 (1986) 123–131; Schneider et al., J. Med. Chem., 42 (1999) 5072 ]. Wenn ein Tier eine übliche Retardtablette bei der oralen Aufnahme zerkaut oder sonstwie zerkleinert, wird der Wirkstoff sehr schnell freigesetzt und der eigentliche Zweck der Retardtablette wird nicht erreicht. Die Aufnahme des Wirkstoffs oder – anders ausgedrückt – das pharmakokinetische Profil kann erheblich durch das Zerkauen der Tablette durch das Tier verändert werden. Ziel ist es für solche Fälle eine Formulierung zu entwickeln, bei der die Zerkleinerung einen möglichst geringen Einfluss auf die Aufnahme des Wirkstoffs hat. Die Entwicklung einer solchen Formulierung für die Anwendung beim Tier stellt daher für den Fachmann ein schwieriges technisches Problem dar. Dabei ist auch zu beachten, dass die mechanische Belastung z. B. in einem Hundemagen wesentlich höher ist als beim Menschen.In veterinary medicine, and especially for cats and dogs, controlled release formulations are not common, although many sustained release drugs based on different techniques are available for human use. One of the main reasons for this is that animals, especially cats and dogs, are of human origin in terms of gastrointestinal transit times [GITT], food effects, influence of eating habits, type, size, gastric pH, intestinal enzymes, Permeability of the gastrointestinal tract and the areas in which active substances are absorbed differ [ SC Sutton, Adv. Drug delivery reviews, 56 (2004) 1383-1398 ]. Physiological differences between dogs and humans are described in detail in the literature [ Dressman, Pharm Res., 3 (1986) 123-131; Schneider et al., J. Med. Chem., 42 (1999) 5072 ]. If an animal chews or otherwise breaks down a common prolonged-release tablet during ingestion, the active ingredient is released very quickly and the actual purpose of the prolonged-release tablet is not achieved. The uptake of the drug or, in other words, the pharmacokinetic profile can be significantly altered by chewing the tablet by the animal. The aim is to develop for such cases a formulation in which the comminution has the least possible impact on the uptake of the active ingredient. The development of such a formulation for use in animals therefore represents a difficult technical problem for the expert. It should also be noted that the mechanical stress z. B. in a dog stomach is much higher than in humans.

In WO 2004/014346 werden Carprofen-Tabletten mit verzögerter Freisetzung beschrieben, in denen die hydrophilen Polymere Methocel (Hydroxypropylmethylcellulose „HPMC”), Polyox und Carbopol eingesetzt werden. Die Tabletten beruhen auf dem Prinzip, dass sie Mikropartikel enthalten, die selbst „controlled-release” Eigenschaften haben. Solche Formulierungen sind aufwendig in der Herstellung außerdem bleibt unklar, ob ein geeignetes Freisetzungsprofil im Gastrointestinaltrakt des Tieres ohne Einbußen bei der Bioverfügbarkeit erreicht werden kann.In WO 2004/014346 Carprofen sustained-release tablets are described in which the hydrophilic polymers Methocel (hydroxypropyl methylcellulose "HPMC"), Polyox and Carbopol are used. The tablets are based on the principle that they contain microparticles, which themselves have "controlled-release" properties. Such formulations are expensive to produce and it remains unclear whether a suitable release profile can be achieved in the gastrointestinal tract of the animal without sacrificing bioavailability.

Eine weitere Schwierigkeit für den Galeniker besteht darin, dass die Verweilzeiten im Magen und im Verdauungstrakt erheblich schwanken können. Die Verweilzeiten im Gastrointestinaltrakt nüchterner und gefütterter Beagle-Hunde variieren erheblich [siehe z. B. die 7 und 8 in Sutton a. a. O.]. Sutton gibt an, dass etwa 80% der Tabletten eine Verweildauer im Verdauungstrakt von über 24 Stunden hatten. Daraus schließt er, dass mit Retardformulierungen, die eine in-vitro Freisetzungsdauer von weniger als 24 Stunden aufweisen, üblicherweise die gesamte Dosis vom Hund aufgenommen werden kann und nicht vorzeitig ausgeschieden wird. Weiterhin hängt die Verweildauer im Magen auch von der Größe des Arzneimittels und der Art und Rasse des betreffenden Tieres ab [siehe z. B. Fix et al., Pharm. Res., 10 (1993) 1087–1089 ]. Ziel ist es eine Formulierung zu entwickeln, die sich für die Anwendung bei verschiedenen Tierarten und -rassen eignet.Another difficulty for the galenic is that the residence times in the stomach and digestive tract can vary considerably. The residence times in the gastrointestinal tract of fasted and fed beagle dogs vary considerably. B. the 7 and 8th in Sutton, loc. cit.]. Sutton states that about 80% of the tablets had a residence time of more than 24 hours in the digestive tract. He concludes that with sustained release formulations having an in vitro release duration of less than 24 hours, the entire dose can usually be ingested by the dog and not excreted prematurely. Furthermore, the length of stay in the stomach also depends on the size of the drug and the type and breed of the animal in question [see, eg. B. Fix et al., Pharm. Res., 10 (1993) 1087-1089 ]. The aim is to develop a formulation that is suitable for use in various animal species and breeds.

Eine dritte Schwierigkeit für den Galeniker ergibt sich daraus, dass der Wirkstoff oft nur in bestimmten begrenzten Bereichen des Gastrointestinaltraktes überhaupt aufgenommen werden kann. Wird der Wirkstoff beispielsweise nur im Dünndarm absorbiert, sollte die Formulierung den Wirkstoff auch möglichst vollständig im Dünndarm freisetzen. Schwankungen der Verweildauer im Gastrointestinaltrakt können die Bioverfügbarkeit beeinflussen. Den Verdauungstrakt z. B. bei Hunden durchläuft in bestimmten Zeitabständen eine peristaltische Bewegung, die auch als „housekeeper wave” bezeichnet wird; diese housekeeper wave hat einen Einfluss auf die Verweildauer im Gastrointestinaltrakt, denn die Verweildauer hängt davon ab, ob die housekeeper wave gerade begonnen hat oder erst später einsetzt. Verweilzeiten im Magen hängen auch erheblich von Art und Menge der aufgenommenen Nahrung und sogar von der Größe der Magenpförtneröffnung ab.A third difficulty for the galenic arises, that the active ingredient is often found only in certain limited areas Gastrointestinal tract can be recorded at all. For example, if the drug is absorbed only in the small intestine, the formulation should also be as complete as possible in the formulation Release the small intestine. Variations in the length of stay in the gastrointestinal tract can affect bioavailability. The Digestive tract B. in dogs goes through in certain Intervals a peristaltic movement, also called "housekeeper wave "is designated; This housekeeper wave has an influence on the length of stay in the gastrointestinal tract, because the length of stay depends on whether the housekeeper wave just started or later. Retention times in the stomach hang also significantly of type and amount of ingested food and even the size of the stomach jaw opening from.

Diese Schwierigkeiten mögen dazu beigetragen haben, dass bis heute nach unserer Kenntnis keine oralen Arzneimittel mit kontrollierter Freisetzung für Hunde auf dem Markt sind. Jedenfalls ist die Entwicklung einer Formulierung mit kontrollierter Freisetzung, die sich z. B. für Katzen und/oder Hunde eignet, eine schwierige Aufgabe, deren Lösung der Literatur nicht ohne weiteres entnommen werden kann.These Difficulties may have contributed to that to-date, to our knowledge, no oral controlled drugs Release for dogs in the market. Anyway the development of a controlled release formulation, the z. B. suitable for cats and / or dogs, a difficult Task, whose solution to the literature is not easy can be removed.

Zahlreiche Möglichkeiten eine verzögerte Freisetzung zu erreichen sind bekannt. Üblicherweise bevorzugt der Fachmann Matrixtabletten, die ein Polymer wie z. B. Celluloseether (Hydroxypropylcellulose oder Hydroxypropylmethylcellulose) enthalten, das ein hydrophiles Gel bildet, da solche Tabletten mit den in der pharmazeutischen Industrie üblichen Maschinen hergestellt werden können und auch unempfindlich bezüglich der Herstellungsbedingungen sind. Selbst wenn z. B. ein Hund eine solche Tablette zerkaut, quellen die Bruchstücke wegen dem gelbildenden Polymer auf und die unmittelbare rasche Freisetzung des Wirkstoffs wird dadurch verzögert.Numerous ways to achieve sustained release are known. Usually, the skilled person prefers matrix tablet containing a polymer such as. For example, cellulose ethers (hydroxypropyl cellulose or hydroxypropylmethyl cellulose) which forms a hydrophilic gel, since such tablets can be prepared with the usual in the pharmaceutical industry machines and are also insensitive to the manufacturing conditions. Even if z. B. a dog chewed such a tablet, swell the breakage Because of the gel-forming polymer and the immediate rapid release of the drug is thereby delayed.

Tiere wie z. B. Hunde können je nach Art unterschiedlich groß sein und ihr Gewicht variiert. Genau auf die jeweilige Größe abgestimmte Dosierungen sind daher kaum im Markt vorhanden, da dies in Herstellung und Vertrieb viel zu aufwendig wäre. Daher werden in der Regel die für kleinere Tiere bestimmten Tabletten auch größeren Tieren verabreicht. In solchen Fällen müssen den größeren Tieren zwei oder mehr Tabletten verabreicht werden. Verwendet man die oben beschriebene übliche Technik der hydrophilen Matrixtabletten, die gelbildende Polymere wie Celluloseether enthalten, quellen die Tabletten im wässrigen Milieu des Gastrointestinaltraktes auf und bilden eine Gelhülle. Wir fanden bei unseren Untersuchungen, dass die Gelschichten solcher Tabletten miteinander verkleben und größere Klumpen im Gastrointestinaltrakt bilden. Die Oberfläche eines solchen Klumpens ist wesentlich kleiner als die Summe der Oberflächen der einzelnen gequollenen Tabletten. Das führt dazu, dass die Freisetzungsrate des Klumpens wesentlich geringer ist als die der einzelnen Tabletten. Die in vivo Wirkstofffreisetzung aus den Gelmatrices ist dann nicht mehr reproduzierbar.animals such as B. Dogs can vary in size depending on the species and her weight varies. Exactly to the respective size coordinated dosages are therefore hardly available in the market, as this In production and distribution would be much too expensive. Therefore As a rule, the tablets intended for smaller animals are also administered to larger animals. In such cases have two or more to the larger animals more tablets are administered. Using the conventional one described above Technique of the hydrophilic matrix tablets, the gel-forming polymers like cellulose ethers, the tablets swell in the aqueous Milieu of the gastrointestinal tract and form a gel coat. We found in our investigations that the gel layers of such Glue tablets together and larger lumps in the gastrointestinal tract. The surface of such Lump is much smaller than the sum of the surfaces of individual swollen tablets. That leads to that the release rate of the lump is much lower than that the individual tablets. The in vivo drug release from the Gel matrices are then no longer reproducible.

Gemäß den Empfehlungen aus dem Stand der Technik sollte bei Retardtabletten für Hunde eine Freisetzungsdauer von bis zu 24 Stunden akzeptabel sein, da die Verweilzeit im Gastrointestinaltrakt (GITT) für etwa 80% der Tabletten mindestens 24 Stunden beträgt. Unerwarteterweise stellten wir aber Folgendes fest: Selbst wenn man nüchternen Hunden Tabletten auf Celluloseether-Basis verabreicht, die in-vitro > 80% des Wirkstoffs während etwa 12 Stunden freisetzen, findet man in den Faeces Tabletten, die nur teilweise gequollen sind und einen trockenen Kern aufweisen. Dies führt zu einer Verringerung der Bioverfügbarkeit. Die Probleme verstärken sich noch, wenn mehrere Tabletten verabreicht werden, was in der Praxis bei größeren Tieren üblich ist, um die richtige Dosierung zu erreichen. In diesem Fall findet man in den Faeces auch Klumpen von verklebten Tabletten.According to the Recommendations from the prior art should be used with prolonged-release tablets for dogs a release time of up to 24 hours be acceptable because the residence time in the gastrointestinal tract (GITT) for about 80% of the tablets is at least 24 hours. Unexpectedly, however, we realized that: Even if one sober dogs tablets based on cellulose ether administered in vitro> 80% of the active ingredient for about 12 hours one in the faeces tablets, which are only partly swollen and have a dry core. This leads to a reduction bioavailability. Reinforce the problems even if several tablets are administered, resulting in the Practice is common for larger animals, to achieve the correct dosage. In this case you will find in the faeces also lumps of glued tablets.

Mannes et al., (Pharm Res., Oct 2007) untersuchten zwei verschiedene Matrixtabletten mit unterschiedlichen in vitro Freisetzungsraten an gefütterten und nüchternen Hunden. Sie konnten in ihren Untersuchungen keine einfache Korrelation zwischen der in vitro und in vivo Freisetzung finden. Dies unterstreicht, dass es nicht einfach ist, eine Tablette mit verzögerter Freisetzung zu entwickeln, die einerseits den gesamten Wirkstoff vor Ausscheidung mit den Faeces freisetzt und die andererseits ohne Nachteile zulässt, dass mehr als eine Tablette verabreicht werden kann. Mannes et al., (Pharm Res., Oct. 2007) studied two different matrix tablets with different in vitro release rates in fed and fasted dogs. They could not find a simple correlation between in vitro and in vivo release in their studies. This underlines that it is not easy to develop a sustained-release tablet which, on the one hand, releases all the active ingredient before excretion with the faeces and, on the other hand, allows without any disadvantages that more than one tablet can be administered.

Die vorliegende Erfindung zielt daher darauf ab, eine Tablette mit verzögerter Freisetzung zu entwickeln, die sich im Gastrointestinaltrakt möglichst vollständig auflöst und den Wirkstoff möglichst vollständig innerhalb einer bestimmten Zeit freisetzt, und zwar unabhängig davon, ob das Tier gefressen hat oder nüchtern ist. Dies ist auch deswegen wichtig, weil der Tierhalter oder der Tierarzt das Vertrauen in das Produkt verlieren könnte, wenn er nicht aufgelöste Teile der Tablette in den Faeces findet. Insbesondere wurde angestrebt, ein Matrixsystem zu finden, das vorzugsweise mindestens 80% des gesamten Wirkstoffs in 1 bis 6 Stunden freisetzt und bei dem im wässrigen Milieu des Gastrointestinaltraktes keine Verklumpung auftritt, wenn zwei oder mehr Tabletten verabreicht werden. Schließlich sollte die Herstellung nach Möglichkeit einfach mit üblichen Maschinen der pharmazeutischen Industrie möglich sein.The The present invention therefore aims to provide a delayed-release tablet To develop release in the gastrointestinal tract possible completely dissolves and the active ingredient as possible completely release within a certain time, regardless of whether the animal has eaten or sober. This is also important because of the Pet owner or the veterinarian could lose confidence in the product if he has unresolved parts of the tablet in the faeces place. In particular, the aim was to find a matrix system preferably at least 80% of the total active ingredient in 1 to 6 hours releases and in the aqueous environment of Gastrointestinal tract no clumping occurs when two or more Tablets are administered. Finally, the production should be if possible easy with usual machines be possible in the pharmaceutical industry.

Die Erfindung betrifft:
Eine feste Arzneimittelzubereitung mit verzögerter Freisetzung, enhaltend:

  • a. mindestens einen pharmazeutisch aktiven Wirkstoff
  • b. Polyvinylpyrrolidon mit einem K-Wert von mindestens 17
  • c. mindestens einen Füllstoff
The invention relates to:
A solid sustained-release pharmaceutical preparation containing:
  • a. at least one pharmaceutically active ingredient
  • b. Polyvinylpyrrolidone having a K value of at least 17
  • c. at least one filler

Als pharmazeutisch aktive Wirkstoffe kommen grundsätzlich alle geeigneten pharmazeutisch wirksamen chemischen Verbindungen in Frage.When pharmaceutically active agents are basically all suitable pharmaceutically active chemical compounds in question.

Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform sind dies anthelmintische Wirkstoffe.According to one preferred embodiment, these are anthelmintic agents.

Als eine bevorzugte Gruppe anthelmintischer Wirkstoffe seien Depsipeptide genannt:
Depsipeptide sind den Peptiden ähnlich und unterscheiden sich von diesen darin, dass ein oder mehrere α-Aminosäurebausteine durch α-Hydroxycarbonsäurebausteine ersetzt sind. Erfindungsgemäß bevorzugt eingesetzt werden cyclische Depsipeptide mit 18 bis 24 Ringatomen, insbesondere mit 24 Ringatomen.Depsipeptides may be mentioned as a preferred group of anthelmintic agents:
Depsipeptides are similar to peptides and differ from them in that one or more α-amino acid building blocks are replaced by α-hydroxycarboxylic acid building blocks. Preferably used according to the invention are cyclic depsipeptides having 18 to 24 ring atoms, in particular having 24 ring atoms.

Zu den Depsipeptiden mit 18 Ringatomen zählen Verbindungen der allgemeinen Formel (I):

Figure 00040001
in welcher
R1, R3 und R5 unabhängig voneinander für Wasserstoff geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Hydroxyalkyl, Alkanoyloxyalkyl, Alkoxyalkyl, Aryloxyalkyl, Mercaptoalkyl, Alkylthioalkyl, Alkylsulfinylalkyl, Alkylsulfonylalkyl, Carboxyalkyl, Alkoxycarbonylalkyl, Arylalkoxycarbonylalkyl, Carbamoylalkyl, Aminoalkyl, Alkylaminoalkyl, Dialkylaminoalkyl, Guanidinoalkyl, das gegebenenfalls durch einen oder zwei Benzyloxycarbonylreste oder durch einen, zwei, drei oder vier Alkylreste substituiert sein kann, Alkoxycarbonylaminoalkyl, 9-Fluorenylmethoxycarbonyl(Fmoc)aminoalkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl sowie gegebenenfalls substituiertes Arylalkyl, wobei als Substituenten genannt seien Halogen, Hydroxy, Alkyl und Alkoxy, stehen,
R2, R4 und R6 unabhängig voneinander für Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Hydroxyalkyl, Mercaptoalkyl, Alkanoyloxyalkyl, Alkoxyalkyl, Aryloxyalkyl, Alkylthioalkyl, Alkylsulfinylalkyl, Alkylsulfonylalkyl, Carboxyalkyl, Alkoxycarbonylalkyl, Arylalkoxycarbonylalkyl, Carbamoylalkyl, Aminoalkyl, Alkylaminoalkyl, Dialkylaminoalkyl, Alkoxycarbonylaminoalkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl gegebenenfalls substituiertes Aryl oder Arylalkyl wobei als Substituenten genannt seien Halogen, Hydroxy, Alkyl, Alkoxy, stehen, sowie deren optische Isomere und Racemate.The depsipeptides with 18 ring atoms include compounds of the general formula (I):
Figure 00040001
in which
R 1 , R 3 and R 5 independently of one another represent hydrogen straight-chain or branched alkyl having up to 8 carbon atoms, hydroxyalkyl, alkanoyloxyalkyl, alkoxyalkyl, aryloxyalkyl, mercaptoalkyl, alkylthioalkyl, alkylsulphinylalkyl, alkylsulphonylalkyl, carboxyalkyl, alkoxycarbonylalkyl, arylalkoxycarbonylalkyl, carbamoylalkyl, aminoalkyl, alkylaminoalkyl, Dialkylaminoalkyl, guanidinoalkyl, which may optionally be substituted by one or two benzyloxycarbonyl radicals or by one, two, three or four alkyl radicals, alkoxycarbonylaminoalkyl, 9-fluorenylmethoxycarbonyl (Fmoc) aminoalkyl, alkenyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl and optionally substituted arylalkyl, being mentioned as substituents Halogen, hydroxy, alkyl and alkoxy,
R 2 , R 4 and R 6 independently represent hydrogen, straight-chain or branched alkyl having up to 8 carbon atoms, hydroxyalkyl, mercaptoalkyl, alkanoyloxyalkyl, alkoxyalkyl, aryloxyalkyl, alkylthioalkyl, alkylsulfinylalkyl, alkylsulfonylalkyl, carboxyalkyl, alkoxycarbonylalkyl, arylalkoxycarbonylalkyl, carbamoylalkyl, aminoalkyl, alkylaminoalkyl , Dialkylaminoalkyl, alkoxycarbonylaminoalkyl, alkenyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl optionally substituted aryl or arylalkyl wherein as substituents may be mentioned halogen, hydroxy, alkyl, alkoxy, and their optical isomers and racemates.

Bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I),

Figure 00050001
in welcher
R1, R3 und R5 unabhängig voneinander für geradkettiges oder verzweigtes C1-C8-Alkyl, insbesondere Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec.-Butyl, tert.-Butyl, Pentyl, Isopentyl, sec.-Pentyl, Hexyl, Isohexyl, sec.-Hexyl, Heptyl, Isoheptyl, sec.-Heptyl, tert.-Heptyl, Oktyl, Isooktyl, sec.-Oktyl, Hydroxy-C1-C6-alkyl, insbesondere Hydroxymethyl, 1-Hydroxyethyl, C1-C4-Alkanoyloxy-C1-C6-alkyl, insbesondere Acetoxymethyl, 1-Acetoxyethyl, C1-C4-Alkoxy-C1- C6-alkyl, insbesondere Methoxymethyl, 1-Methoxyethyl, Aryl-C1-C4-alkyloxy-C1-C6-alkyl, insbesondere Benzyloxymethyl, 1-Benzyloxy-ethyl, Mercapto-C1-C6-alkyl, insbesondere Mercaptomethyl, C1-C4-Alkylthio-C1-C6-alkyl, insbesondere Methylthioethyl, C1-C4-Alkylsulfinyl-C1-C6-alkyl, insbesondere Methylsulfinylethyl, C1-C4-Alkylsulfonyl-C1-C6-alkyl, insbesondere Methylsulfonylethyl, Carboxy-C1-C6-alkyl, insbesondere Carboxymethyl, Carboxyethyl, C1-C4-Alkoxycarbonyl-C1-C6-alkyl, insbesondere Methoxycarbonylmethyl, Ethoxycarbonylethyl, C1-C4-Arylalkoxycarbonyl-C1-C6-alkyl, insbesondere Benzyloxycarbonylmethyl, Carbamoyl- C1-C6-alkyl, insbesondere Carbamoylmethyl, Carbamoylethyl, Amino-C1-C6-alkyl, insbesondere Aminopropyl, Aminobutyl, C1-C4-Alkylamino-C1-C6-alkyl, insbesondere Methylaminopropyl, Methylaminobutyl, C1-C4-Dialkylamino-C1-C6-alkyl, insbesondere Dimethylaminopropyl, Dimethylaminobutyl, Guanido-C1-C6-alkyl, insbesondere Guanidopropyl, C1-C4-Alkoxycarbonylamino-C1-C6-alkyl, insbesondere tert.-Butoxycarbonylaminopropyl, tert.-Butoxycarbonylaminobutyl, 9-Fluorenylmethoxycarbonyl(Fmoc)amino-C1-C6-alkyl, insbesondere 9-Fluorenyl-methoxycarbonyl(Fmoc)aminopropyl, 9-Fluorenylmethoxycarbonyl(Fmoc)aminobutyl, C2-C8-Alkenyl, insbesondere Vinyl, Allyl, Butenyl, C3-C7-Cycloalkyl, insbesondere Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, C3-C7-Cycloalkyl-C1-C4-alkyl, insbesondere Cyclopentylmethyl, Cyclohexylmethyl, Cycloheptylmethyl, Phenyl-C1-C4-alkyl, insbesondere Phenylmethyl das gegebenenfalls durch Reste aus der Reihe Halogen, insbesondere Fluor, Chlor Brom oder Iod, Hydroxy, C1-C4-Alkoxy, insbesondere Methoxy oder Ethoxy, C1-C4-Alkyl, insbesondere Methyl, substituiert sein kann,
R2, R4 und R6 unabhängig voneinander für geradkettiges oder verzweigtes C1-C8-Alkyl, insbesondere Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec.-Butyl, tert.-Butyl, Pentyl, Isopentyl, sec.-Pentyl, Hexyl, Isohexyl, sec.-Hexyl, Heptyl, Isoheptyl, sec.-Heptyl, tert.-Heptyl, Oktyl, Isooktyl, sec.-Oktyl, Hydroxy-C1-C6-alkyl, insbesondere Hydroxymethyl, 1-Hydroxyethyl, C1-C4-Alkanoyloxy- C1-C6-alkyl, insbesondere Acetoxymethyl, 1-Acetoxyethyl, C1-C4-Alkoxy-C1-C6-alkyl, insbesondere Methoxymethyl, 1-Methoxyethyl, Aryl-C1-C4-alkyloxy-C1-C6-alkyl, insbesondere Benzyloxymethyl, 1-Benzyloxy-ethyl, Mercapto-C1-C6-alkyl, insbesondere Mercaptomethyl, C1-C4-Alkylthio-C1-C6-alkyl, insbesondere Methylthioethyl, C1-C4-Alkylsulfinyl- C1-C6-alkyl, insbesondere Methylsulfinylethyl, C1-C4-Alkylsulfonyl-C1-C6-alkyl, insbesondere Methylsulfonylethyl, Carboxy-C1-C6-alkyl, insbesondere Carboxymethyl, Carboxyethyl, C1-C4-Alkoxycarbonyl-C1-C6-alkyl, insbesondere Methoxycarbonylmethyl, Ethoxycarbonylethyl, C1-C4-Arylalkoxycarbonyl- C1-C6-alkyl, insbesondere Benzyloxycarbonylmethyl, Carbamoyl-C1-C6-alkyl, insbesondere Carbamoylmethyl, Carbamoylethyl, Amino-C1-C6-alkyl, insbesondere Aminopropyl, Aminobutyl, C1-C4-Alkylamino-C1-C6-alkyl, insbesondere Methylaminopropyl, Methylaminobutyl, C1-C4-Dialkylamino C1-C6-alkyl, insbesondere Dimethylaminopropyl, Dimethylaminobutyl, C2-C8-Alkenyl, insbesondere Vinyl, Allyl, Butenyl, C3-C7-Cycloalkyl, insbesondere Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, C3-C7-Cycloalkyl- C1-C4-alkyl, insbesondere Cyclopentyl methyl, Cyclohexylmethyl, Cycloheptylmethyl, Phenyl, Phenyl-C1-C4-alkyl, insbesondere Phenylmethyl das gegebenenfalls durch Reste aus der Reihe Halogen, insbesondere Fluor, Chlor Brom oder Iod, Hydroxy, C1-C4-Alkoxy, insbesondere Methoxy oder Ethoxy, C1-C4-Alkyl, insbesondere Methyl, substituiert sein kann, sowie deren optische Isomere und Racemate.Preference is given to compounds of the formula (I)
Figure 00050001
in which
R 1 , R 3 and R 5 independently of one another represent straight-chain or branched C 1 -C 8 -alkyl, in particular methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, sec Pentyl, hexyl, isohexyl, sec-hexyl, heptyl, isoheptyl, sec-heptyl, tert-heptyl, octyl, isooctyl, sec-octyl, hydroxy-C 1 -C 6 -alkyl, in particular hydroxymethyl, 1 -Hydroxyethyl, C 1 -C 4 -alkanoyloxy-C 1 -C 6 -alkyl, in particular acetoxymethyl, 1-acetoxyethyl, C 1 -C 4 -alkoxy-C 1 - C 6 -alkyl, in particular methoxymethyl, 1-methoxyethyl, aryl C 1 -C 4 -alkyloxy-C 1 -C 6 -alkyl, in particular benzyloxymethyl, 1-benzyloxy-ethyl, mercapto-C 1 -C 6 -alkyl, in particular mercaptomethyl, C 1 -C 4 -alkylthio-C 1 - C 6 -alkyl, in particular methylthioethyl, C 1 -C 4 -alkylsulfinyl-C 1 -C 6 -alkyl, in particular methylsulfinylethyl, C 1 -C 4 -alkylsulfonyl-C 1 -C 6 -alkyl, in particular methylsulfonylethyl, carboxy-C 1 C 6 alkyl, in particular carboxymethyl, carboxyethyl, C 1 -C 4 alkoxycarb onyl-C 1 -C 6 -alkyl, in particular methoxycarbonylmethyl, ethoxycarbonylethyl, C 1 -C 4 -arylalkoxycarbonyl-C 1 -C 6 -alkyl, in particular benzyloxycarbonylmethyl, carbamoyl-C 1 -C 6 -alkyl, in particular carbamoylmethyl, carbamoylethyl, amino C 1 -C 6 -alkyl, in particular aminopropyl, aminobutyl, C 1 -C 4 -alkylamino-C 1 -C 6 -alkyl, in particular methylaminopropyl, methylaminobutyl, C 1 -C 4 -dialkylamino-C 1 -C 6 -alkyl , in particular dimethylaminopropyl, dimethylaminobutyl, guanido-C 1 -C 6 -alkyl, in particular guanidopropyl, C 1 -C 4 -alkoxycarbonylamino-C 1 -C 6 -alkyl, in particular tert-butoxycarbonylaminopropyl, tert-butoxycarbonylaminobutyl, 9-fluorenylmethoxycarbonyl ( Fmoc) ami no-C 1 -C 6 -alkyl, especially 9-fluorenyl-methoxycarbonyl (Fmoc) aminopropyl, 9-fluorenylmethoxycarbonyl (Fmoc) aminobutyl, C 2 -C 8 -alkenyl, especially vinyl, allyl, butenyl, C 3 -C 7 - Cycloalkyl, in particular cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, C 3 -C 7 -cycloalkyl-C 1 -C 4 -alkyl, in particular cyclopentylmethyl, cyclohexylmethyl, cycloheptylmethyl, phenyl-C 1 -C 4 -alkyl, in particular phenylmethyl which is optionally substituted by radicals from Halogen, in particular fluorine, chlorine, bromine or iodine, hydroxy, C 1 -C 4 -alkoxy, in particular methoxy or ethoxy, C 1 -C 4 -alkyl, in particular methyl, may be substituted,
R 2 , R 4 and R 6 independently of one another represent straight-chain or branched C 1 -C 8 -alkyl, in particular methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, sec Pentyl, hexyl, isohexyl, sec-hexyl, heptyl, isoheptyl, sec-heptyl, tert-heptyl, octyl, isooctyl, sec-octyl, hydroxy-C 1 -C 6 -alkyl, in particular hydroxymethyl, 1 -Hydroxyethyl, C 1 -C 4 -alkanoyloxy-C 1 -C 6 -alkyl, in particular acetoxymethyl, 1-acetoxyethyl, C 1 -C 4 -alkoxy-C 1 -C 6 -alkyl, in particular methoxymethyl, 1-methoxyethyl, aryl C 1 -C 4 -alkyloxy-C 1 -C 6 -alkyl, in particular benzyloxymethyl, 1-benzyloxy-ethyl, mercapto-C 1 -C 6 -alkyl, in particular mercaptomethyl, C 1 -C 4 -alkylthio-C 1 - C 6 -alkyl, in particular methylthioethyl, C 1 -C 4 -alkylsulfinyl-C 1 -C 6 -alkyl, in particular methylsulfinylethyl, C 1 -C 4 -alkylsulfonyl-C 1 -C 6 -alkyl, in particular methylsulfonylethyl, carboxy-C 1 C 6 alkyl, in particular carboxymethyl, carboxyethyl, C 1 -C 4 alkoxycar carbonyl-C 1 -C 6 -alkyl, in particular methoxycarbonylmethyl, ethoxycarbonylethyl, C 1 -C 4 -arylalkoxycarbonyl-C 1 -C 6 -alkyl, in particular benzyloxycarbonylmethyl, carbamoyl-C 1 -C 6 -alkyl, in particular carbamoylmethyl, carbamoylethyl, amino C 1 -C 6 -alkyl, in particular aminopropyl, aminobutyl, C 1 -C 4 -alkylamino-C 1 -C 6 -alkyl, in particular methylaminopropyl, methylaminobutyl, C 1 -C 4 -dialkylamino C 1 -C 6 -alkyl, in particular dimethylaminopropyl, dimethylaminobutyl, C 2 -C 8 -alkenyl, in particular vinyl, allyl, butenyl, C 3 -C 7 -cycloalkyl, in particular cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, C 3 -C 7 -cycloalkyl-C 1 -C 4 -alkyl in particular cyclopentylmethyl, cyclohexylmethyl, cycloheptylmethyl, phenyl, phenyl-C 1 -C 4 -alkyl, in particular phenylmethyl which is optionally substituted by radicals from the series halogen, in particular fluorine, chlorine, bromine or iodine, hydroxy, C 1 -C 4 -alkoxy, in particular methoxy or ethoxy, C 1 -C 4 -alkyl, in particular methyl, may be substituted, and their optical isomers and racemates.

Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), in welcher
R1, R3 und R5 unabhängig voneinander für geradkettiges oder verzweigtes C1-C8-Alkyl, insbesondere Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec.-Butyl, Pentyl, Isopentyl, sec.-Pentyl, Hexyl, Isohexyl, sec.-Hexyl, Heptyl, Isoheptyl, sec.-Heptyl, Oktyl, Isooktyl, sec.-Oktyl, Hydroxy- C1-C6-alkyl, insbesondere Hydroxymethyl, 1-Hydroxyethyl, C1-C4-Alkanoyloxy-C1-C6-alkyl, insbesondere Acetoxymethyl, 1-Acetoxyethyl, C1-C4-Alkoxy-C1-C6-alkyl, insbesondere Methoxymethyl, 1-Methoxyethyl, Aryl-C1-C4-alkyloxy-C1-C6-alkyl, insbesondere Benzyloxymethyl, 1-Benzyloxyethyl, C1-C4-Alkoxycarbonylamino-C1-C6-alkyl, insbesondere tert.-Butoxycarbonylaminopropyl, tert.-Butoxycarbonylaminobutyl, C2-C8-Alkenyl, insbesondere Vinyl, Allyl, C3-C7-Cycloalkyl, insbesondere Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, C3-C7-Cycloalkyl-C1-C4-alkyl, insbesondere Cyclopentylmethyl, Cyclohexylmethyl, Cycloheptylmethyl, Phenyl-C1-C4-alkyl, insbesondere Phenylmethyl das gegebenenfalls durch einen oder mehrere gleiche oder verschiedene der oben angegebenen Reste substituiert sein kann,
R2, R4 und R6 unabhängig voneinander für geradkettiges oder verzweigtes C1-C8-Alkyl, insbesondere Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec.-Butyl, tert.-Butyl, Pentyl, Isopentyl, sec.-Pentyl, Hexyl, Isohexyl, sec.-Hexyl, Heptyl, Isoheptyl, sec.-Heptyl, tert.-Heptyl, Oktyl, Isooktyl, sec.-Oktyl, Hydroxy-C1-C6-alkyl, insbesondere Hydroxymethyl, Aryl-C1-C4-alkyloxy-C1-C6-alkyl, insbesondere Benzyloxymethyl, 1-Benzyloxyethyl, Carboxy-C1-C6-alkyl, insbesondere Carboxymethyl, Carboxyethyl, C1-C4-Alkoxycarbonyl- C1-C6-alkyl, insbesondere Methoxycarbonylmethyl, Ethoxycarbonylethyl, C1-C4-Aryl-alkoxycarbonyl-C1-C6-alkyl, insbesondere Benzyloxycarbonylmethyl, C1-C4-Alkylamino-C1-C6-alkyl, insbesondere Methylaminopropyl, Methylaminobutyl, C1-C4-Dialkylamino-C1-C6-alkyl, insbesondere Dimethylaminopropyl, Dimethylaminobutyl, C2-C8-Alkenyl, insbesondere Vinyl, Allyl, Butenyl, C3-C7-Cycloalkyl, insbesondere Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, C3-C7-Cycloalkyl-C1-C4-alkyl, insbesondere Cyclopentylmethyl, Cyclohexylmethyl, Cycloheptyl-methyl, Phenyl, Phenyl-C1-C4-alkyl, insbesondere Phenylmethyl das gegebenenfalls durch einen oder mehrere gleiche oder verschiedene der oben angegebenen Reste substituiert sein kann, sowie deren optische Isomere und Racemate.Particular preference is given to compounds of the formula (I) in which
R 1 , R 3 and R 5 independently of one another represent straight-chain or branched C 1 -C 8 -alkyl, in particular methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, pentyl, isopentyl, sec-pentyl, hexyl , Isohexyl, sec-hexyl, heptyl, isoheptyl, sec-heptyl, octyl, isooctyl, sec-octyl, hydroxy-C 1 -C 6 -alkyl, in particular hydroxymethyl, 1-hydroxyethyl, C 1 -C 4 -alkanoyloxy C 1 -C 6 -alkyl, in particular acetoxymethyl, 1-acetoxyethyl, C 1 -C 4 -alkoxy-C 1 -C 6 -alkyl, in particular methoxymethyl, 1-methoxyethyl, aryl-C 1 -C 4 -alkyloxy-C C 1 -C 6 -alkyl, in particular benzyloxymethyl, 1-benzyloxyethyl, C 1 -C 4 -alkoxycarbonylamino-C 1 -C 6 -alkyl, in particular tert-butoxycarbonylaminopropyl, tert-butoxycarbonylaminobutyl, C 2 -C 8 -alkenyl, in particular Vinyl, allyl, C 3 -C 7 -cycloalkyl, in particular cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, C 3 -C 7 -cycloalkyl-C 1 -C 4 -alkyl, in particular cyclopentylmethyl, cyclohexylmethyl, cycloheptylmethyl, phenyl-C 1 -C 4 - alkyl, in particular Phenylmethyl which may optionally be substituted by one or more identical or different radicals given above,
R 2 , R 4 and R 6 independently of one another represent straight-chain or branched C 1 -C 8 -alkyl, in particular methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, sec Pentyl, hexyl, isohexyl, sec-hexyl, heptyl, isoheptyl, sec-heptyl, tert-heptyl, octyl, isooctyl, sec-octyl, hydroxy-C1-C6-alkyl, in particular hydroxymethyl, aryl-C C 1 -C 4 -alkyloxy-C 1 -C 6 -alkyl, in particular benzyloxymethyl, 1-benzyloxyethyl, carboxy-C 1 -C 6 -alkyl, in particular carboxymethyl, carboxyethyl, C 1 -C 4 -alkoxycarbonyl-C 1 -C 6 alkyl, in particular methoxycarbonylmethyl, ethoxycarbonylethyl, C 1 -C 4 -arylalkoxycarbonyl-C 1 -C 6 -alkyl, in particular benzyloxycarbonylmethyl, C 1 -C 4 -alkylamino-C 1 -C 6 -alkyl, in particular methylaminopropyl, methylaminobutyl, C 1 -C 4 -dialkylamino-C 1 -C 6 -alkyl, in particular dimethylaminopropyl, dimethylaminobutyl, C 2 -C 8 -alkenyl, in particular vinyl, allyl, butenyl, C 3 -C 7 -cycloalkyl, in particular cyclopentyl, cyclo hexyl, cycloheptyl, C 3 -C 7 -cycloalkyl-C 1 -C 4 -alkyl, in particular cyclopentylmethyl, cyclohexylmethyl, cycloheptylmethyl, phenyl, phenyl-C 1 -C 4 -alkyl, in particular phenylmethyl which may be replaced by one or more identical radicals or different of the above radicals may be substituted, and their optical isomers and racemates.

Ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), in welcher
R1, R3 und R5 unabhängig voneinander für geradkettiges oder verzweigtes C1-C8-Alkyl, insbesondere Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec.-Butyl, Pentyl, Isopentyl, sec.-Pentyl, Hexyl, Isohexyl, sec.-Hexyl, Heptyl, Isoheptyl, sec.-Heptyl, Oktyl, Isooktyl, sec.-Oktyl C1-C8, insbesondere Allyl, C3-C7-Cycloalkyl-C1-C4-alkyl, insbesondere Cyclohexylmethyl, Phenyl-C1-C4-alkyl, insbesondere Phenylmethyl,
R2, R4 und R6 unabhängig voneinander für geradkettiges oder verzweigtes C1-C8-Alkyl, insbesondere Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec.-Butyl, Pentyl, Isopentyl, sec.-Pentyl, Hexyl, Isohexyl, sec.-Hexyl, Heptyl, Isoheptyl, sec.-Heptyl, Oktyl, Isooktyl, sec.-Oktyl, C2-C8-Alkenyl, insbesondere Vinyl, Allyl, C3-C7-Cycloalkyl-C1-C4-alkyl, insbesondere Cyclohexylmethyl, Phenyl-C1-C4-alkyl, insbesondere Phenylmethyl das gegebenenfalls durch einen oder mehrere gleiche oder verschiedene der oben angegebenen Reste substituiert sein kann, sowie deren optische Isomere und Racemate.Very particular preference is given to compounds of the formula (I) in which
R 1 , R 3 and R 5 independently of one another represent straight-chain or branched C 1 -C 8 -alkyl, in particular methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, pentyl, isopentyl, sec-pentyl, hexyl , Isohexyl, sec-hexyl, heptyl, isoheptyl, sec-heptyl, octyl, isooctyl, sec-octyl C 1 -C 8 , in particular allyl, C 3 -C 7 -cycloalkyl-C 1 -C 4 -alkyl, in particular cyclohexylmethyl, phenyl-C 1 -C 4 -alkyl, in particular phenylmethyl,
R 2 , R 4 and R 6 independently of one another represent straight-chain or branched C 1 -C 8 -alkyl, in particular methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, pentyl, isopentyl, sec-pentyl, hexyl , Isohexyl, sec-hexyl, heptyl, isoheptyl, sec-heptyl, octyl, isooctyl, sec-octyl, C 2 -C 8 -alkenyl, in particular vinyl, allyl, C 3 -C 7 -cycloalkyl-C 1 - C 4 alkyl, in particular cyclohexylmethyl, phenyl-C 1 -C 4 alkyl, in particular phenylmethyl the ge may optionally be substituted by one or more identical or different radicals given above, and their optical isomers and racemates.

Im einzelnen seien folgende Verbindungen der allgemeinen Formel (I) genannt, in welcher die Reste R1 bis R6 die folgende Bedeutung haben:

Figure 00080001
R1 R2 R3 R4 R5 R6 -CHMeCH2Me -Cyclohexyl -CHMeCH2Me -Me -CHMeCH2Me -Me -CHMeCH2Me -Cyclohexyl -CHMeCH2Me -Me -CHMeCH2Me -Cyclohexyl -CHMeCH2Me -CH2-Phe -CHMeCH2Me -Me -CHMeCH2Me -Me -CHMeCH2Me -CH2-Phe -CHMeCH2Me -Me -CHMeCH2Me -CH2-Phe -CHMeCH2Me -(CH2)3-Me -CHMeCH2Me -Me -CHMeCH2Me -Me -CHMeCH2Me -(CH2)3-Me -CHMeCH2Me -Me -CHMeCH2Me -(CH2)3-Me -CHMe2 -CH2-Phe -CHMeCH2Me -Me -CHMeCH2Me -Me -CH2-Phe -CHMe2 -CH2-Phe -CHMe2 -CHMeCH2Me -CHMe2 -CH2CHMe2 -CH2-Phe -CH2CHMe2 -Me -CH2CHMe2 -CH2-Phe -(CH2)3-Me -Me -CHMeCH2Me -Me -CHMeCH2Me -Me -CHMe2 -Me -CHMe2 -Me -CHMe2 -Me -CH2-Me -Me -CH2-Me -Me -CH2-Me -Me -(CH2)2-Me -Me -(CH2)3-Me -Me -(CH2)2-Me -Me -(CH2)3-Me -Me -(CH2)3-Me -Me -(CH2)3-Me -Me -CH2-CH=CH2 -Me -CH2-CH=CH2 -Me -(CH2)-CH=CH2 -Me -CHMeCH2Me -Me -CHMeCH2Me -Me -CHMeCH2Me -CH2-Me -CHMeCH2Me -Me -CHMeCH2Me -Me -CHMeCH2Me -(CH2)2-Me -CHMeCH2Me -Me -CHMeCH2Me -Me -CHMeCH2Me -(CH2)3-Me -CHMeCH2Me -Me -CHMeCH2Me -Me -CH2Me -Me -CHMeCH2Me -Me -CHMeCH2Me -Me -(CH2)2-Me -Me -Cyclohexyl -Me -Cyclohexyl -Me -Cyclohexyl -Me -CH2CHMe2 -Cyclohexyl -CH2CHMe2 -Me -CH2CHMe2 -Cyclohexyl -CH2CHMe2 -Cyclohexyl -CH2CHMe2 -Me -CH2CHMe2 -Me -CHMeCH2Me -CHMe2 -CHMeCH2Me -CHMe2 -CHMeCH2Me -Me -CH2-Phe -Me -CH2-Phe -Me -CH2-Phe -Me -Cyclohexyl -Me -Cyclohexyl -Me -Cyclohexyl -Me -CHMe2 -CHMe2 -CHMe -Me -CHMe2 -Me -CHMe2 -CHMe2 -CHMe2 -CHMe2 -CHMe2 -Me -CH2-Me -CHMe2 -CH2Me -Me -CH2-Me -Me -CH2-Me -CHMe2 -CHMe2 -CHMe2 -CH2-Me -Me -(CH2)2-Me -CHMe2 -(CH2)2-Me -Me -(CH2)2-Me -Me -(CH2)2-Me -CHMe2 -(CH2)2-Me -CHMe2 -(CH2)2-Me -Me -(CH2)3-Me -CHMe2 -(CH2)3-Me -Me -(CH2)3-Me -Me -(CH2)3-Me -CHMe2 -(CH2)3-Me -CHMe2 -(CH2)3-Me -Me -CH2-CH=CH2 -CHMe2 -CH2-CH=CH2 -Me -CH2-CH=CH2 -Me -CH2-CH=CH2 -CHMe2 -CH2-CH=CH2 -CHMe2 -CH2-CH=CH2 -Me -Me -Me -CHMeCH2Me -Me -CH2-Me -Me -Me -Me -CHMeCH2Me -Me -(CH2)3-Me -Me

  • Me = Methyl; Phe = Phenyl
Specifically, the following compounds of the general formula (I) may be mentioned, in which the radicals R 1 to R 6 have the following meaning:
Figure 00080001
R 1 R 2 R 3 R 4 R 5 R 6 -CHMeCH 2 Me -cyclohexyl -CHMeCH 2 Me -Me -CHMeCH 2 Me -Me -CHMeCH 2 Me -cyclohexyl -CHMeCH 2 Me -Me -CHMeCH 2 Me -cyclohexyl -CHMeCH 2 Me -CH 2 -Phe -CHMeCH 2 Me -Me -CHMeCH 2 Me -Me -CHMeCH 2 Me -CH 2 -Phe -CHMeCH 2 Me -Me -CHMeCH 2 Me -CH 2 -Phe -CHMeCH 2 Me - (CH 2 ) 3 -Me -CHMeCH 2 Me -Me -CHMeCH 2 Me -Me -CHMeCH 2 Me - (CH 2 ) 3 -Me -CHMeCH 2 Me -Me -CHMeCH 2 Me - (CH 2 ) 3 -Me -CHMe 2 -CH 2 -Phe -CHMeCH 2 Me -Me -CHMeCH 2 Me -Me -CH 2 -Phe -CHMe 2 -CH 2 -Phe -CHMe 2 -CHMeCH 2 Me -CHMe 2 -CH 2 CHMe 2 -CH 2 -Phe -CH 2 CHMe 2 -Me -CH 2 CHMe 2 -CH 2 -Phe - (CH 2 ) 3 -Me -Me -CHMeCH 2 Me -Me -CHMeCH 2 Me -Me -CHMe 2 -Me -CHMe 2 -Me -CHMe 2 -Me -CH 2 -Me -Me -CH 2 -Me -Me -CH 2 -Me -Me - (CH 2 ) 2 -Me -Me - (CH 2 ) 3 -Me -Me - (CH 2 ) 2 -Me -Me - (CH 2 ) 3 -Me -Me - (CH 2 ) 3 -Me -Me - (CH 2 ) 3 -Me -Me -CH 2 -CH = CH 2 -Me -CH 2 -CH = CH 2 -Me - (CH 2 ) -CH = CH 2 -Me -CHMeCH 2 Me -Me -CHMeCH 2 Me -Me -CHMeCH 2 Me -CH 2 -Me -CHMeCH 2 Me -Me -CHMeCH 2 Me -Me -CHMeCH 2 Me - (CH 2 ) 2 -Me -CHMeCH 2 Me -Me -CHMeCH 2 Me -Me -CHMeCH 2 Me - (CH 2 ) 3 -Me -CHMeCH 2 Me -Me -CHMeCH 2 Me -Me -CH 2 Me -Me -CHMeCH 2 Me -Me -CHMeCH 2 Me -Me - (CH 2 ) 2 -Me -Me -cyclohexyl -Me -cyclohexyl -Me -cyclohexyl -Me -CH 2 CHMe 2 -cyclohexyl -CH 2 CHMe 2 -Me -CH 2 CHMe 2 -cyclohexyl -CH 2 CHMe 2 -cyclohexyl -CH 2 CHMe 2 -Me -CH 2 CHMe 2 -Me -CHMeCH 2 Me -CHMe 2 -CHMeCH 2 Me -CHMe 2 -CHMeCH 2 Me -Me -CH 2 -Phe -Me -CH 2 -Phe -Me -CH 2 -Phe -Me -cyclohexyl -Me -cyclohexyl -Me -cyclohexyl -Me -CHMe 2 -CHMe 2 -CHMe -Me -CHMe 2 -Me -CHMe 2 -CHMe 2 -CHMe 2 -CHMe 2 -CHMe 2 -Me -CH 2 -Me -CHMe 2 -CH 2 Me -Me -CH 2 -Me -Me -CH 2 -Me -CHMe 2 -CHMe 2 -CHMe 2 -CH 2 -Me -Me - (CH 2 ) 2 -Me -CHMe 2 - (CH 2 ) 2 -Me -Me - (CH 2 ) 2 -Me -Me - (CH 2 ) 2 -Me -CHMe 2 - (CH 2 ) 2 -Me -CHMe 2 - (CH 2 ) 2 -Me -Me - (CH 2 ) 3 -Me -CHMe 2 - (CH 2 ) 3 -Me -Me - (CH 2 ) 3 -Me -Me - (CH 2 ) 3 -Me -CHMe 2 - (CH 2 ) 3 -Me -CHMe 2 - (CH 2 ) 3 -Me -Me -CH 2 -CH = CH 2 -CHMe 2 -CH 2 -CH = CH 2 -Me -CH 2 -CH = CH 2 -Me -CH 2 -CH = CH 2 -CHMe 2 -CH 2 -CH = CH 2 -CHMe 2 -CH 2 -CH = CH 2 -Me -Me -Me -CHMeCH 2 Me -Me -CH 2 -Me -Me -Me -Me -CHMeCH 2 Me -Me - (CH 2 ) 3 -Me -Me
  • Me = methyl; Phe = phenyl

Weiterhin sei als Depsipeptid die aus EP 0 382 173 bekannte Verbindung PF 1022 der folgenden Formel (IIa) genannt:

Figure 00100001
Furthermore, as depsipeptide is the EP 0 382 173 known compound PF 1022 of the following formula (IIa) called:
Figure 00100001

Außerdem seien als Depsipeptide die aus der PCT-Anmeldung WO 93/19053 bekannten Verbindungen genannt.In addition, as depsipeptides from the PCT application WO 93/19053 called known compounds.

Insbesondere seien aus WO 93/19053 die Verbindungen der folgenden Formel (IIb) genannt:

Figure 00100002
in welcher
Z für N-Morpholinyl, Amino, Mono- oder Dimethylamino steht.In particular, be out WO 93/19053 the compounds of the following formula (IIb) called:
Figure 00100002
in which
Z is N-morpholinyl, amino, mono- or dimethylamino.

Außerdem seien Verbindungen der folgenden Formel (IIc) genannt:

Figure 00110001
in welcher
R1, R2, R3, R4 unabhängig voneinander für Wasserstoff, C1-C10-Alkyl oder Aryl, insbesondere Phenyl stehen, die gegebenenfalls substituiert sind durch Hydroxy, C1-C10-Alkoxy oder Halogen.In addition, compounds of the following formula (IIc) may be mentioned:
Figure 00110001
in which
R 1 , R 2 , R 3 , R 4 independently of one another are hydrogen, C 1 -C 10 -alkyl or aryl, in particular phenyl, which are optionally substituted by hydroxyl, C 1 -C 10 -alkoxy or halogen.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind bekannt und können nach den in EP-A-382 173 , DE-A 4 317 432 , DE-A 4 317 457 , DE-A 4 317 458 , EP-A-634 408 , EP-A-718 293 , EP-A-872 481 , EP-A-685 469 , EP-A-626 375 , EP-A-664 297 , EP-A-669 343 , EP-A-787 141 , EP-A-865 498 , EP-A-903 347 beschriebenen Verfahren erhalten werden.The compounds of general formula (I) are known and can be prepared according to the in EP-A-382 173 . DE-A 4 317 432 . DE-A 4 317 457 . DE-A 4 317 458 . EP-A-634408 . EP-A-718293 . EP-A-872,481 . EP-A-685 469 . EP-A-626,375 . EP-A-664,297 . EP-A-669343 . EP-A-787 141 . EP-A-865 498 . EP-A-903 347 can be obtained.

Zu den cyclischen Depsipeptiden mit 24 Ringatomen zählen auch Verbindungen der allgemeinen Formel (IId)

Figure 00110002
in welcher
R1a, R2a, R11a und R12a unabhängig voneinander für C1-8-Alkyl, C1-8-Halogenalkyl, C3-6-Cycloalkyl, Aralkyl, Aryl stehen,
R3a, R5a, R7a, R9a unabhängig voneinander für Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes C1-8-Alkyl steht, das gegebenenfalls durch Hydroxy, C1-4-Alkoxy, Carboxy,
Figure 00120001
Carboxamid,
Figure 00120002
Imidazolyl, Indolyl, Guanidino, -SH oder C1-4-Alkylthio substituiert sein kann und ferner für Aryl oder Aralkyl die durch Halogen, Hydroxy, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy substituiert sein können, steht,
R4, R6a, R8a, R10a unabhängig voneinander für Wasserstoff, geradkettiges C1-5-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C3-7-Cycloalkyl, die gegebenenfalls durch Hydroxy, C1-4-Alkoxy, Carboxy, Carboxamid, Imidazolyl, Indolyl, Guanidino, SH oder C1-4-Alkylthio substituiert sein können, sowie für Aryl oder Aralkyl die durch Halogen, Hydroxy, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy substituiert sein können, stehen sowie deren optische Isomere und Racemate.The cyclic depsipeptides with 24 ring atoms also include compounds of the general formula (IId)
Figure 00110002
in which
R 1a , R 2a , R 11a and R 12a independently of one another are C 1-8 -alkyl, C 1-8 -haloalkyl, C 3-6 -cycloalkyl, aralkyl, aryl,
R 3a , R 5a , R 7a , R 9a independently of one another represent hydrogen or straight-chain or branched C 1-8 -alkyl which is optionally substituted by hydroxy, C 1-4 -alkoxy, carboxy,
Figure 00120001
carboxamide,
Figure 00120002
Imidazolyl, indolyl, guanidino, -SH or C 1-4 -alkylthio, and also represents aryl or aralkyl which may be substituted by halogen, hydroxy, C 1-4 -alkyl, C 1-4 -alkoxy,
R 4 , R 6a , R 8a , R 10a independently of one another represent hydrogen, straight-chain C 1-5 -alkyl, C 2-6 -alkenyl, C 3-7 -cycloalkyl, which is optionally substituted by hydroxy, C 1-4 -alkoxy, Carboxy, carboxamide, imidazolyl, indolyl, guanidino, SH or C 1-4 -alkylthio, as well as aryl or aralkyl which may be substituted by halogen, hydroxy, C 1-4 -alkyl, C 1-4 -alkoxy, and their optical isomers and racemates.

Bevorzugt werden Verbindungen der Formel (IId) eingesetzt, in welcher
R1a, R2a, R11a und R12a unabhängig voneinander für Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, n-, s-, t-Butyl oder Phenyl, das gegebenenfalls substituiert ist durch Halogen, C1-4-Alkyl, OH, C1-4-Alkoxy, sowie für Benzyl oder Phenylethyl stehen, die gegebenenfalls durch die bei Phenyl angegebenen Reste substituiert sein können;
R3a bis R10a die oben angegebene Bedeutung haben.Preference is given to using compounds of the formula (IId) in which
R 1a , R 2a , R 11a and R 12a independently of one another represent methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-, s-, t-butyl or phenyl which is optionally substituted by halogen, C 1-4 -alkyl, OH, C 1-4 alkoxy, as well as benzyl or phenylethyl, which may optionally be substituted by the radicals indicated for phenyl;
R 3a to R 10a have the meaning given above.

Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel (IId), in welcher
R1a, R2a, R11a und R12a unabhängig voneinander für Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl oder n-, s-, t-Butyl stehen,
R3a, R5a, R7a, R9a für Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes C1-8-Alkyl, insbesondere Methyl, Ethyl, Propyl, i-Propyl, n-, s-, t-Butyl, die gegebenenfalls durch C1-4-Alkoxy, insbesondere Methoxy, Ethoxy, Imidazolyl, Indolyl oder C1-4-Alkylthio, insbesondere Methylthio, Ethylthio substituiert sein können, ferner für Phenyl, Benzyl oder Phenethyl stehen, die gegebenenfalls durch Halogen insbesondere Chlor substituiert sein können.Particular preference is given to compounds of the formula (IId) in which
R 1a , R 2a , R 11a and R 12a independently of one another are methyl, ethyl, propyl, isopropyl or n-, s-, t-butyl,
R 3a , R 5a , R 7a , R 9a is hydrogen, straight-chain or branched C 1-8 -alkyl, in particular methyl, ethyl, propyl, i-propyl, n-, s-, t-butyl, which is optionally C 1 -4- alkoxy, especially methoxy, ethoxy, imidazolyl, indolyl or C 1-4 alkylthio, in particular methylthio, ethylthio may be substituted, furthermore phenyl, benzyl or phenethyl, which may be optionally substituted by halogen, in particular chlorine.

R4a, R6a, R8a, R10a unabhängig voneinander für Wasserstoff, Methyl, Ethyl, n-Propyl, n-Butyl, Vinyl, Cyclohexyl, die gegebenenfalls durch Methoxy, Ethoxy, Imidazolyl, Indolyl, Methylthio, Ethylthio substituiert sein können, sowie für Isopropyl, s-Butyl ferner für gegebenenfalls halogensubstituiertes Phenyl, Benzyl oder Phenylethyl stehen.R 4a , R 6a , R 8a , R 10a independently of one another are hydrogen, methyl, ethyl, n-propyl, n-butyl, vinyl, cyclohexyl, which may optionally be substituted by methoxy, ethoxy, imidazolyl, indolyl, methylthio, ethylthio, and for isopropyl, s-butyl furthermore stand for optionally halogen-substituted phenyl, benzyl or phenylethyl.

Die Verbindungen der Formel (IId) können ebenfalls nach den in EP-A-382 173 , DE-A 4 317 432 , DE-A 4 317 457 , DE-A 4 317 458 , EP-A-634 408 , EP-A-718 293 , EP-A-872 481 , EP-A-685 469 , EP-A-626 375 , EP-A-664 297 , EP-A-669 343 , EP-A-787 141 , EP-A-865 498 , EP-A-903 347 beschriebenen Verfahren erhalten werden.The compounds of formula (IId) may also be prepared according to the in EP-A-382 173 . DE-A 4 317 432 . DE-A 4 317 457 . DE-A 4 317 458 . EP-A-634408 . EP-A-718293 . EP-A-872,481 . EP-A-685 469 . EP-A-626,375 . EP-A-664,297 . EP-A-669343 . EP-A-787 141 . EP-A-865 498 . EP-A-903 347 can be obtained.

Erfindungsgemäß ganz besonders bevorzugte Depsipeptide sind PF 1022 A (siehe Formel (IIa)) und Emodepside (PF 1022-221, Verbindung der Formel (IIb) worin beide Reste Z für den Morpholinylrest stehen). Der INN Emodepside steht für die Verbindung mit dem systematischen Namen: Cyclo[(R)-lactoyl-N-methyl-L-leucyl-(R)-3-(p-morpholinophenyl)lactoyl-N-methyl-L-leucyl-(R)-lactoyl-N-methyl-L-leucyl-(R)-3-(p-morpholinophenyl)lactoyl-N-methyl-L-leucyl.Completely according to the invention particularly preferred depsipeptides are PF 1022 A (see formula (IIa)) and Emodepside (PF 1022-221, compound of formula (IIb) wherein both Z radicals are the morpholinyl radical). The INN Emodepside stands for the compound with the systematic name: cyclo [(R) -lactoyl-N-methyl-L-leucyl- (R) -3- (p-morpholinophenyl) lactoyl-N-methyl-L-leucyl- (R) - lactoyl-N-methyl-L-leucyl- (R) -3- (p-morpholinophenyl) lactoyl-N-methyl-L-leucyl.

Als weitere anthelmintische Wirkstoffe kommen Praziquantel oder Epsiprantel in Frage. Beide sind als Wirkstoffe gegen Endoparasiten lange bekannt (siehe z. B. US 4 661 489 für Epsiprantel und US 4 001 411 für Praziquantel). Praziquantel enthaltende Produkte sind z. B. unter der Bezeichnung Droncit® im Handel erhältlich. Im Rahmen dieser Erfindung ist die Verwendung von Praziquantel bevorzugt.As further anthelmintic active ingredients are praziquantel or epsiprantel in question. Both have long been known as active substances against endoparasites (see, eg. US 4,661,489 for epsiprantel and US 4,001,411 for praziquantel). Praziquantel containing products are for. B. under the name Droncit ® commercially available. In the context of this invention, the use of praziquantel is preferred.

Gemäß einer besonders bevorzugten Ausführungsform können die Depsipeptide in Kombination mit Praziquantel oder Epsiprantel eingesetzt werden, wobei Praziquantel als Kombinationspartner bevorzugt ist.According to one Particularly preferred embodiment, the Depsipeptides used in combination with praziquantel or epsiprantel be praziquantel is preferred as a combination partner.

Die vorstehend als bevorzugt genannten Depsipeptide sind entsprechend auch in den Kombinationen bevorzugt bzw. besonders bevorzugt.The above mentioned as preferred depsipeptides are correspondingly also preferred or particularly preferred in the combinations.

Gemäß einer ganz besonders bevorzugten Ausführungsform enthalten die erfindungsgemäßen festen Arzneimittelzubereitungen eine Kombination von Praziquantel und PF 1022 A.According to one most preferred embodiment include the solid pharmaceutical preparations according to the invention a combination of praziquantel and PF 1022 A.

Gemäß einer weiteren ganz besonders bevorzugten Ausführungsform enthalten die erfindungsgemäßen festen Arzneimittelzubereitungen eine Kombination von Praziquantel und Emodepside.According to one further particularly preferred embodiment the solid pharmaceutical preparations according to the invention a combination of praziquantel and emodepside.

Als weitere Wirkstoffe kommen Makrocyclische Lactone in Frage, und zwar insbesondere Avermectine, Dihydroavermectine (Ivermectine) oder Milbemycine. Diese haben anthelmintische Wirkung, zeigen aber auch eine mehr oder weniger starke Wirkung gegen Ectoparasiten, beispielsweise gegen Insekten oder Milben.When other active ingredients are macrocyclic lactones in question, namely in particular avermectins, dihydroavermectins (ivermectins) or Milbemycins. These have anthelmintic effect, but also show a more or less potent action against ectoparasites, for example against insects or mites.

Avermectine im engeren Sinne sind insbesondere die acht Avermectin-Komponenten A1a, A1b, A2a, A2b, B1a, B1b, B2a und B2b. In der Praxis wird beispielsweise das mit Abamectin bezeichnete Gemisch eingesetzt, das im wesentlichen die Avermectine B1 enthält. Weiterhin werden z. B. Doramectin und Selamectin zu den Avermectinen gerechnet.Avermectins in the narrower sense are in particular the eight avermectin components A 1a , A 1b , A 2a , A 2b , B 1a , B 1b , B 2a and B 2b . In practice, for example, the mixture designated Abamectin is used which essentially contains the avermectins B 1 . Furthermore, z. B. doramectin and selamectin to the avermectins.

Das Hydrierungsprodukt des Abamectins wird als Ivermectin bezeichnet, es handelt sich entsprechend um die 22,23-Dihydroavermectine B1.The hydrogenation product of abamectin is referred to as ivermectin, it is accordingly the 22,23-dihydroavermectins B 1 .

Als Milbemycine seien genannt Milbemycin B41 D, Nemadectin, Moxidectin.When Milbemycins are called milbemycin B41 D, nemadectin, moxidectin.

Gemäß einer weiteren ganz besonders bevorzugten Ausführungsform enthalten die erfindungsgemäßen festen Arzneimittelzubereitungen eine Kombination von Praziquantel, Emodepside und einem der oben genannten Makrocyclischen Lactone. Von diesen ganz besonders bevorzugt ist in dieser Ausführungsform Ivermectin.According to one further particularly preferred embodiment the solid pharmaceutical preparations according to the invention a combination of praziquantel, emodepside and one of the above Macrocyclic lactones. Of these is particularly preferred in this embodiment ivermectin.

Als eine weitere Gruppe von Wirkstoffen kommen Analgetika in Frage wie z. B. Nichtopioid-Analgetika oder Opiod-Analgetika. Als Nichtopioid-Analgetika seien beispielsweise Meloxicam, Carprofen und Metamizol genannt. Als Opioid-Analgetika seien beispielsweise genannt Bupremorphin und Fentanyl.When Another group of drugs are analgesics in question like z. Non-opioid analgesics or opioid analgesics. As nonopioid analgesics Examples include meloxicam, carprofen and metamizole. Examples of opioid analgesics are bupremorphine and fentanyl.

Als bevorzugtes Beispiel sei Metamizol (N-Methyl-N-(2,3-dimethyl-5-oxo-1-phenyl-3-pyrazolin-4-yl)aminomethansulfonsäure, auch als Dipyrone bezeichnet) genannt, das in der Regel in Form seines Natriumsalzes eingesetzt wird. Andere pharmazeutisch verträgliche Salze können ebenfalls verwendet werden. Metamizol ist genau genommen als Prodrug anzusehen, das vier Hauptmetaboliten hat. Zwei davon sind wirksam, und zwar vor allem 4-N-Methylaminoantipyrin (4-MAA) und Aminoantipyrin (4-AA).As a preferred example is metamizole (N-methyl-N- (2,3-dimethyl-5-oxo-1-phenyl-3-pyrazolin-4-yl) aminomethanesulfonic acid, also called dipyrone called), which is usually in the form its sodium salt is used. Other pharmaceutically acceptable salts may also be used. Metamizole is actually considered to be a prodrug that has four main metabolites. Two of them are effective, most notably 4-N-methylaminoantipyrine (4-MAA) and aminoantipyrine (4-AA).

Weiterhin als Arzneimittelwirkstoffe einsetzbar sind pharmakologisch verträgliche Phosphonsäurederivate, wobei es sich üblicherweise um organische Verbindungen handelt, die sich als Stoffwechselstimulantien und Tonika insbesondere für Nutz- und Haustiere eignen. Als bevorzugte Beispiele seien die bereits lange bekannten Verbindungen Toldimfos und insbesondere Butaphosphan (z. B. verwendet in dem Produkt Catosal®) genannt, die unter anderem der Ergänzung von Mineralstoffen (Phosphor) dienen.Furthermore, pharmacologically acceptable phosphonic acid derivatives can be used as active pharmaceutical ingredients, which are usually organic compounds which are suitable as metabolic stimulants and tonics, in particular for farm animals and domestic animals. As preferred examples of the already long known compounds toldimfos and especially butaphosphan are (eg. As used in the product Catosal ®) called, among other things serve the supplementation of minerals (phosphorus).

Wirkstoffe können je nach Struktur in stereoisomeren Formen oder als Stereoisomerengemische vorliegen, z. B. als Enantiomere oder Racemate. Sowohl die Stereoisomerengemische als auch die reinen Stereoisomeren können erfindungsgemäß verwendet werden.drugs depending on the structure in stereoisomeric forms or as Stereoisomer mixtures are present, for. B. as enantiomers or racemates. Both the stereoisomeric mixtures and the pure stereoisomers can be used according to the invention.

Weiterhin können gegebenenfalls verwendet werden: Salze der Wirkstoffe mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren oder Basen und auch Solvate, insbesondere Hydrate, der Wirkstoffe oder ihrer Salze.Farther may optionally be used: salts of the active ingredients with pharmaceutically acceptable acids or bases and also Solvates, in particular hydrates, of the active substances or their salts.

Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform handelt es sich bei den erfindungsgemäßen Zubereitungen um Tabletten.According to one preferred embodiment are the inventive Preparations for tablets.

Die Zubereitungen enthalten retardierende Polymere, bei denen es sich um wasserquellbare Polymere handelt. Da die wasserquellbaren Polymeren in Gegenwart von Wasser Gele bilden, kann man sie auch als ”gelbildende Polymere” bezeichnen. Erfindungsgemäß werden als wasserquellbare Polymere Polyvinylpyrrolidone oder deren Derivate eingesetzt, auch der Einsatz von Mischungen von Polyinylpyrrolidonen und Polyvinylpyrrolidon-Derivaten ist denkbar. Bevorzugt ist jedoch der Einsatz von Polyvinylpyrrolidonen.The Formulations contain retarding polymers which are themselves is water-swellable polymers. As the water-swellable polymers In the presence of water gels, they can also be called gel-forming Polymers ". According to the invention as water-swellable polymers polyvinylpyrrolidones or their derivatives used, including the use of mixtures of polyvinylpyrrolidones and polyvinylpyrrolidone derivatives is conceivable. However, it is preferred the use of polyvinylpyrrolidones.

Als Beispiel für ein geeignetes Polyvinylpyrrolidon-Derivat sei Copovidon (z. B. Kollidon VA 64 der Fa. BASF) genannt. Dabei handelt es sich um ein Copolymer aus Vinylpyrrolidon und Vinylacetat im Verhältnis 6:4.When Example of a suitable polyvinylpyrrolidone derivative Copovidone (eg Kollidon VA 64 from BASF) may be mentioned. there it is a copolymer of vinylpyrrolidone and vinyl acetate in the ratio 6: 4.

Polyvinylpyrrolidone (Povidone, PVP) sind im Handel erhältliche hydrophile Polymere, die sich für die Verwendung in festen Arzneimittelzubereitungen mit verzögerter Freisetzung eignen. Verschiedene PVP-Arten sind im Handel erhältlich. PVP mit niedrigerem Molekulargewicht werden üblicherweise als Bindemittel für Tabletten eingesetzt. Im wässrigen Milieu quellen PVP und erodieren. Es zeigte sich aber, dass PVP-haltige Tabletten keine klebrige Gelschicht bilden, wie z. B. Celluloseether. Gemäß unseren in-vitro Versuchen verkleben Tabletten enthaltend PVP auch im wässrigen Milieu nicht. Bei Verabreichung mehrerer Tabletten ist das Risiko einer Klumpenbildung gering. Indem man PVP mit verschiedenen Molekulargewichten verwendet, kann man die Freisetzungskinetik in einem definierten Bereich variieren.polyvinylpyrrolidones (Povidone, PVP) are commercially available hydrophilic polymers, suitable for use in solid pharmaceutical preparations with delayed release are suitable. Different types of PVP are available in the stores. Lower molecular weight PVP are commonly used as binders for tablets used. In an aqueous medium swell PVP and erode. It turned out, however, that PVP-containing tablets no sticky gel layer form, such. B. cellulose ethers. According to ours in vitro tests stick tablets containing PVP also in the aqueous Milieu not. If you take more tablets, there is a risk of lumping low. By using PVP with different molecular weights, you can vary the release kinetics in a defined range.

Die eingesetzten Polyvinylpyrrolidone oder Polyvinylpyrrolidon-Derivate sind vorzugsweise wasserlöslich. Hierbei handelt es sich in der Regel um lineare nicht quervernetzte Polyvinylpyrrolidone oder Polyvinylpyrrolidon-Derivate.The used polyvinylpyrrolidone or polyvinylpyrrolidone derivatives are preferably water-soluble. This is it usually linear non-crosslinked polyvinylpyrrolidones or polyvinylpyrrolidone derivatives.

Die Polyvinylpyrrolidone oder Polyvinylpyrrolidon-Derivate weisen üblicherweise einen K-Wert von mindestens 17 auf.The Polyvinylpyrrolidones or polyvinylpyrrolidone derivatives are usually a K-value of at least 17 on.

Der K-Wert der Polyvinylpyrrolidone oder Polyvinylpyrrolidon-Derivate steht in Beziehung zum Molekulargewicht und kann nach an sich bekannten Methoden bestimmt werden. Im Zweifel werden die Angaben zum K-Wert aus der European Pharmacopeia (Ph. Eur.) verwendet.Of the K value of the polyvinylpyrrolidones or polyvinylpyrrolidone derivatives is related to the molecular weight and can be known per se Methods are determined. If in doubt, the information on the K value from the European Pharmacopeia (Ph. Eur.).

Bevorzugt werden Polyvinylpyrrolidone oder Polyvinylpyrrolidon-Derivate mit einem K-Wert von 17 bis 90, besonders bevorzugt 25 bis 90 eingesetzt.Prefers are polyvinylpyrrolidone or polyvinylpyrrolidone derivatives with a K value of 17 to 90, more preferably 25 to 90 used.

Die fertige Formulierung enthält üblicherweise 10 bis 50 Gew.-%, bevorzugt 15 bis 40 Gew.-% besonders bevorzugt 25 bis 35 Gew.-% an Polyvinylpyrrolidon oder Polyvinylpyrrolidon-Derivat.The finished formulation usually contains 10 to 50% by weight, preferably 15 to 40% by weight, particularly preferably 25 to 35 wt .-% of polyvinylpyrrolidone or polyvinylpyrrolidone derivative.

Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform werden ein Polyvinylpyrrolidon oder Polyvinylpyrrolidon-Derivat mit einer geringeren Kettenlänge und eines mit einer höheren Kettenlänge eingesetzt. Auf diese Weise lässt sich die Freisetzungscharakteristik besonders gut einstellen, da mit kurzkettigen Polyvinylpyrrolidonen oder Polyvinylpyrrolidon-Derivaten eine relativ schnelle Freisetzung erreicht wird, während längerkettige Polyvinylpyrrolidone oder Polyvinylpyrrolidon-Derivate zu einer langsameren Freisetzung führen. Üblicherweise kann das Verhältnis von längerkettigem zu kurzkettigem Polyvinylpyrrolidon oder Polyvinylpyrrolidon-Derivat in einem Bereich von 1:10 Gewichtsteilen bis hin zum ausschließlichen Einsatz des längerkettigen Polyvinylpyrrolidons oder Polyvinylpyrrolidon-Derivats variieren. Das genaue Verhältnis sollte entsprechend dem Diffusionsverhalten des verwendeten Wirkstoffs eingestellt werden. Gut wasserlösliche Wirkstoffe wie z. B. Metamizol diffundieren leicht aus dem Gel heraus. In diesem Fall kann eine geeignete Freisetzungskinetik ohne kurzkettiges Polyvinylpyrrolidon oder Polyvinylpyrrolidon-Derivat oder mit relativ geringen Mengen davon erreicht werden. Das Gewichtsverhältnis von langkettigem zu kurzkettigem Polyvinylpyrrolidon oder Polyvinylpyrrolidon-Derivat liegt daher gemäß einer bevorzugten Ausführungsform im Bereich von mindestens 5:1 bis zum ausschließlichen Einsatz des langkettigen Polyvinylpyrrolidons, bevorzugt liegt das Gewichtsverhältnis bei mindestens 10:1.According to a preferred embodiment, a polyvinylpyrrolidone or polyvinylpyrrolidone derivative with a lower chain length and one with a higher chain length are used. In this way, the release characteristics can be adjusted particularly well, since relatively short release is achieved with short-chain polyvinylpyrrolidone or polyvinylpyrrolidone derivatives, while longer-chain polyvinylpyrrolidone or polyvinylpyrrolidone derivatives lead to a slower release. Usually, the ratio of longer-chain to short-chain polyvinylpyrrolidone or polyvinylpyrroli don derivative in a range of 1:10 parts by weight to the exclusive use of the longer-chain polyvinylpyrrolidone or polyvinylpyrrolidone derivative vary. The exact ratio should be adjusted according to the diffusion behavior of the active ingredient used. Well water-soluble agents such. Metamizole diffuses easily out of the gel. In this case, a suitable release kinetics can be achieved without short-chain polyvinylpyrrolidone or polyvinylpyrrolidone derivative or with relatively small amounts thereof. The weight ratio of long-chain to short-chain polyvinylpyrrolidone or polyvinylpyrrolidone derivative is therefore in a preferred embodiment in the range of at least 5: 1 to the exclusive use of long-chain polyvinylpyrrolidone, preferably the weight ratio is at least 10: 1.

Weniger gut wasserlösliche Wirkstoffe wie Emodepside oder Praziquantel diffundieren langsamer aus dem Gel heraus und werden im Wesentlichen mit der Erosion des Gels freigesetzt. Hier ist daher ein höherer Anteil an kurzkettigem Polyvinylpyrrolidon oder Polyvinylpyrrolidon-Derivat empfehlenswert, um die gewünschte Freisetzungskinetik zu erreichen. Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform liegt daher das Gewichtsverhältnis von langkettigem zu kurzkettigem Polyvinylpyrrolidon oder Polyvinylpyrrolidon-Derivat im Bereich von 1:1 bis 5:1, bevorzugt 2:1 bis 4:1.Fewer good water-soluble active ingredients such as emodepside or praziquantel Diffuse more slowly out of the gel and become essentially released with the erosion of the gel. Here is therefore a higher proportion on short-chain polyvinylpyrrolidone or polyvinylpyrrolidone derivative recommended to the desired release kinetics too to reach. According to a further preferred embodiment Therefore, the weight ratio of long-chain to short-chain polyvinylpyrrolidone or polyvinylpyrrolidone derivative in Range from 1: 1 to 5: 1, preferably 2: 1 to 4: 1.

Das kurzkettige Polyvinylpyrrolidon oder Polyvinylpyrrolidon-Derivat hat üblicherweise einen K-Wert von 17 bis 40, bevorzugt 17 bis 30, besonders bevorzugt etwa 25.The short-chain polyvinylpyrrolidone or polyvinylpyrrolidone derivative usually has a K value of 17 to 40, preferably 17 to 30, more preferably about 25.

Das längerkettige Polyvinylpyrrolidon oder Polyvinylpyrrolidon-Derivat hat üblicherweise einen K-Wert von über 40, vorzugsweise 60 bis 120, besonders bevorzugt etwa 90.The longer-chain polyvinylpyrrolidone or polyvinylpyrrolidone derivative usually has a K-value of over 40, preferably 60 to 120, more preferably about 90.

Wahlweise kann durch Einarbeitung von Sprengmitteln, wie z. B. Stärke, quervernetzte Natrium-Carboxymethylcellulose (Croscarmellose-Natrium), Natriumstärkeglycolat, vernetztes Polyvinylpyrrolidon (Crospovidone, wie z. B. ®Kollidon CL), die Freisetzungscharakteristik der erfindungsgemäßen Zubereitungen weiter variiert werden. Ein bevorzugtes Sprengmittel ist Croscarmellose-Natrium, Ein weiteres bevorzugtes Sprengmittel ist Crospovidone. Sofern Sprengmittel verwendet werden, sind diese üblicherweise in Mengen bis 5% (m/m), bevorzugt 0,1 bis 3% (m/m), besonders bevorzugt 0,5 bis 1,5% (m/m) enthalten.Optionally, by incorporation of disintegrants, such. Starch, cross-linked sodium carboxymethylcellulose (croscarmellose sodium), sodium starch glycolate, cross-linked polyvinylpyrrolidone (crospovidones such as ® Kollidon CL), the release characteristics of the preparations of the invention are further varied. A preferred disintegrant is croscarmellose sodium. Another preferred disintegrant is crospovidone. If disintegrants are used, they are usually contained in amounts of up to 5% (m / m), preferably 0.1 to 3% (m / m), particularly preferably 0.5 to 1.5% (m / m).

Insgesamt lässt sich durch die oben beschriebenen Maßnahmen eine gut reproduzierbare Bioverfügbarkeit erreichen und das Risiko in den Faeces unzersetzte oder teilweise zersetzte Tabletten zu finden ist sehr gering.All in all can be explained by the measures described above achieve a well reproducible bioavailability and the risk in the faeces of undecomposed or partially disintegrated tablets it is very low to find.

Als Füllstoffe kommen für feste Zubereitungen (z. B. Tabletten) übliche Füllstoffe in Frage, wie zum Beispiel Carbonate wie Calciumcarbonat, Hydrogencarbonate, Kochsalz, Aluminiumoxide, Kieselsäuren, Tonerden, Phosphate (vor allem Calciumphosphate) oder organische Füllstoffe wie Lactose oder mikrokristalline Cellulose. Bevorzugt wird wasserfreies Calciumhydrogenphosphat eingesetzt. Ebenfalls bevorzugt ist mikrokristalline Cellulose. Es können auch verschiedene Füllstoffe miteinander kombiniert werden. Die Gesamtmenge an Füllstoff(en) liegt üblicherweise bei 5 bis 80% (m/m), bevorzugt 10 bis 70% (m/m), besonders bevorzugt 20 bis 60% (m/m).When Fillers are used for solid preparations (eg. As tablets) conventional fillers in question, such as for example, carbonates such as calcium carbonate, bicarbonates, common salt, Aluminas, silicas, clays, phosphates (pres all calcium phosphates) or organic fillers such as Lactose or microcrystalline cellulose. Preference is given to anhydrous Calcium hydrogen phosphate used. Also preferred is microcrystalline Cellulose. There may also be different fillers be combined with each other. The total amount of filler (s) is usually 5 to 80% (m / m), preferably 10 to 70% (m / m), more preferably 20 to 60% (m / m).

Weiterhin können die erfindungsgemäßen festen Arzneimittelzubereitungen neben dem oder den Wirkstoffen und den anderen vorstehend genannten Inhaltsstoffen auch Hilfsstoffe enthalten, wie zum Beispiel: Gleitmittel, z. B. kolloidales Siliciumdioxid wie ®Aerosil, hydrierte pflanzliche Öle, Stearinsäure, Talkum oder deren Mischungen sind gegebenenfalls in Mengen von üblicherweise 0,1 bis 2% (m/m), bevorzugt 0,5 bis 1% (m/m) enthalten. Schmiermittel wie z. B. Magnesiumstearat sind gegebenenfalls in Mengen von üblicherweise 0,3 bis 2% (m/m), bevorzugt 0,5 bis 1,5% (m/m) enthalten. Zur Einstellung der Freisetzungsrate der erfindungsgemäßen Zubereitungen können wasserlösliche Hilfsstoffe eingesetzt werden, wie z. B. Polyethylenglykol oder mehrwertige Alkohole, z. B. Mannitol, Sorbitol, Xylitol oder Mischungen der vorstehend genannten Hilfstoffe; diese Hilfsstoffe sind gegebenenfalls in Mengen von üblicherweise 1 bis 20% (m/m), bevorzugt 5 bis 15% (m/m) enthalten.In addition, the solid pharmaceutical preparations according to the invention may also contain adjuvants in addition to the active substance (s) and the other ingredients mentioned above, such as, for example: lubricants, e.g. As colloidal silica such as ® Aerosil, hydrogenated vegetable oils, stearic acid, talc or mixtures thereof are optionally present in amounts of usually 0.1 to 2% (m / m), preferably 0.5 to 1% (m / m). Lubricants such. For example, magnesium stearate are optionally contained in amounts of usually 0.3 to 2% (m / m), preferably 0.5 to 1.5% (m / m). To adjust the rate of release of the preparations of the invention, water-soluble adjuvants can be used, such as. As polyethylene glycol or polyhydric alcohols, eg. As mannitol, sorbitol, xylitol or mixtures of the abovementioned excipients; These adjuvants are optionally contained in amounts of usually 1 to 20% (m / m), preferably 5 to 15% (m / m).

Zur Verbesserung der Palatabilität werden gemäß einer bevorzugten Ausführungsform Aromen und/oder Geschmacksstoffe zugegeben.to Improvement of palatability will be carried out according to a preferred embodiment of flavors and / or flavorings added.

Als Fleischaroma sind Trockenleberpulver aus Rind, Geflügel, Schaf oder Schwein bevorzugt aus Geflügel und Schwein, sowie andere Aromenzubereitungen geeignet. Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform sind Geschmacks- bzw. Aromastoffe geeignet, bei denen es sich um Mischungen aus Proteinen, Fetten und Kohlenhydraten handelt, die speziell aufgearbeitet werden, insbesondere sei genannt Artificial Beef Flavor® der Firma Pharma Chemie (Syracuse, Nebraska, USA). Artificial Beef Flavor® ist ein Schweineleberextrakt, dem weitere Proteine zugesetzt werden. Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform kann auch Trockenleberpulver eingesetzt werden. In den erfindungsgemäßen Arzneimittelformulierungen werden die Geschmacks- bzw. Aromastoffe in einer Menge von 1–40 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der fertigen Formulierung, vorzugsweise 5–30 Gew.-%, insbesondere 10–25 Gew.-% eingesetzt. Die Prozentangaben sind dabei Gewichtsprozent der fertigen Formulierung.As meat flavor, dry liver powders of beef, poultry, sheep or pig, preferably from poultry and pork, as well as other flavoring preparations are suitable. According to a preferred embodiment, flavors or aromas are suitable, which are mixtures of proteins, fats and carbohydrates, which are specially processed, in particular be called Artificial Beef Fla before ® the company Pharma Chemie (Syracuse, Nebraska, USA). Artificial Beef Flavor ® is a pork liver extract to which additional proteins are added. According to a further preferred embodiment, dry liver powder can also be used. In the pharmaceutical formulations according to the invention, the flavorings are used in an amount of 1-40% by weight, based on the total weight of the finished formulation, preferably 5-30% by weight, in particular 10-25% by weight. The percentages are weight percent of the finished formulation.

Die erfindungsgemäßen Zubereitungen können z. B. hergestellt werden, indem man die Bestandteile mischt oder granuliert und dann zu Tabletten verpresst. Bevorzugt sind Nassgranulierverfahren. Vorzugsweise werden Aroma bzw. Geschmackstoffe, Sprengmittel, Gleit- und Schmiermittel nach der Granulation zugemischt und die Mischung anschließend tablettiert.The Preparations according to the invention can z. B. can be prepared by mixing the ingredients or granulated and then pressed into tablets. Preference is given to wet granulation processes. Preferably, flavorings, disintegrants, lubricants, and lubricant mixed after granulation and the mixture then tabletted.

Die in-vitro-Freisetzung der erfindungsgemäßen Zubereitungen kann in herkömmlichen Freisetzungsapparaturen bestimmt werden, und zwar mit dem „Paddle-Test” gemäß US Pharmacopeia (USP) unter Sink-Bedingungen. „Sink-Bedingungen” ist ein in der Pharmazie üblicher Begriff, er beinhaltet, dass Art und Menge des verwendeten Freisetzungsmediums so gewählt werden, dass sich die dreifache Menge des betreffenden Wirkstoffs darin lösen würde. Das maximale Volumen an Freisetzungsmedium beträgt 900 ml. Das Medium enthält als wesentliche Komponente Wasser, dem ggf. zur Verbesserung der Löslichkeit ein Tensid zugesetzt wird. Mit üblichen Puffer wird der pH eingestellt, bei dem der betreffende Wirkstoff am stabilsten ist. Ziel ist es bei den erfindungsgemäßen Formulierungen eine mindestens 80%ige, bevorzugt mindestens 85%ige, insbesondere mindestens 90%ige in-vitro Freisetzung des Wirkstoffs in 1 bis 6 Stunden, bevorzugt in 1 bis 5 Stunden, besonders bevorzugt in 1,5 bis 5 Stunden zu erreichen. Gemessen wird bei 37°C und 75 U/min. Im Fall der Freisetzung von Depsipeptiden, wie Emodepsid, aus Depsipeptid-haltigen Formulierungen hat das Freisetzungsmedium pH 3.0 (Dinatriumhydrogenphosphat-Dihydrat/Citronensäure-Monohydrat-Puffer) und es wurden 0,5% Natriumlaurylsulfat zugesetzt. Für Formulierungen die pro Einheit bis zu 10 mg Emodepsid enthalten, ist das Volumen 500 ml. Für Einheiten (z. B. Tabletten) mit höherem Emodepsid-Gehalt müssen die Sinkbedingungen eingehalten werden. So werden für 30 mg-Einheiten 900 ml Medium benötigt.The in vitro release of the preparations according to the invention can be determined in conventional release equipment become, with the "paddle test" according to US Pharmacopeia (USP) under sink conditions. "Sink conditions" is a common term in pharmacy, it implies that Type and amount of the release medium used chosen Be that three times the amount of the active ingredient in it would solve. The maximum volume of release medium is 900 ml. The medium contains as essential Component water, which if necessary to improve the solubility a surfactant is added. With usual buffer is the Adjusted pH at which the drug in question most stable is. The aim is the formulations according to the invention an at least 80%, preferably at least 85%, in particular at least 90% in vitro release of the drug in 1 to 6 Hours, preferably in 1 to 5 hours, more preferably in 1.5 to reach 5 hours. Measured at 37 ° C and 75 rpm. In the case of the release of depsipeptides, such as emodepside, from depsipeptide-containing formulations has the release medium pH 3.0 (disodium hydrogen phosphate dihydrate / citric acid monohydrate buffer) and 0.5% sodium lauryl sulfate was added. For formulations containing per unit up to 10 mg of emodepside, is the volume 500 ml. For units (eg tablets) with higher Emodepside content must comply with the sinking conditions become. Thus, for 30 mg units, 900 ml of medium are needed.

Im Fall von Zubereitungen mit Metamizol sind die Bedingungen zur Bestimmung der in-vitro Freisetzung wie folgt: pH 6,8 (Phosphatpuffer, Standardfreisetzungsmedium nach USP), 900 ml.in the Case of preparations with metamizole are the conditions for determination in vitro release as follows: pH 6.8 (phosphate buffer, standard release medium according to USP), 900 ml.

Die erfindungsgemäßen Zubereitungen eignen sich zur Anwendung bei Menschen und in der Tierhaltung und Tierzucht bei Nutz-, Zucht-, Zoo-, Labor-, Versuchs- und Hobbytieren.The Preparations according to the invention are suitable for Use in humans and in animal husbandry and livestock breeding Livestock, breeding, zoo, laboratory, experimental and hobby animals.

Zu den Nutz- und Zuchttieren gehören Säugetiere wie z. B. Rinder, Pferde, Schafe, Schweine, Ziegen, Kamele, Wasserbüffel, Esel, Kaninchen, Damwild, Rentiere, Pelztiere wie z. B. Nerze, Chinchilla, Waschbär, Vögel wie z. B. Hühner, Gänse, Puten, Enten, Strauße.To the livestock and breeding animals include mammals such as z. Cattle, horses, sheep, pigs, goats, camels, water buffalo, Donkeys, rabbits, fallow deer, reindeer, fur animals such as. Mink, chinchilla, Raccoon, birds such. Chickens, geese, Turkeys, ducks, ostriches.

Zu Labor- und Versuchstieren gehören Mäuse, Ratten, Meerschweinchen, Goldhamster, Hunde und Katzen.To Laboratory and experimental animals include mice, rats, Guinea pigs, golden hamsters, dogs and cats.

Zu den Hobbytieren gehören Hunde und Katzen. Besonders bevorzugt ist die Anwendung bei Katzen und insbesondere Hunden.To The pets include dogs and cats. Especially preferred is the application in cats and especially dogs.

Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform enthalten die Zubereitungen anthelmintische Wirkstoffe, wie weiter oben beschrieben. Sie eignen sie sich dann zur Bekämpfung von pathogenen Endoparasiten die bei Menschen und in der Tierhaltung und Tierzucht bei Nutz-, Zucht-, Zoo-, Labor-, Versuchs- und Hobbytieren vorkommen. Je nach eingesetztem Wirkstoff sind sie dabei gegen alle oder einzelne Entwicklungsstadien der Schädlinge sowie gegen resistente und normal sensible Arten wirksam. Durch die Bekämpfung der pathogenen Endoparasiten sollen Krankheit, Todesfälle und Leistungsminderungen (z. B. bei der Produktion von Fleisch, Milch, Wolle, Häuten, Eiern, Honig usw.) vermindert werden, so dass durch den Einsatz der Wirkstoffe eine wirtschaftlichere und einfachere Tier haltung möglich ist. Zu den pathogenen Endoparasiten zählen Cestoden, Trematoden, Nematoden, Acantocephalen:

  • Aus der Ordnung der Pseudophyllidea z. B.: Diphyllobothrium spp., Spirometra spp., Schistocephalus spp., Ligula spp., Bothridium spp., Diphlogonoporus spp.
  • Aus der Ordnung der Cyclophyllidea z. B.: Mesocestoides spp., Anoplocephala spp., Paranoplocephala spp., Moniezia spp., Thysanosomsa spp., Thysaniezia spp., Avitellina spp., Stilesia spp., Cittotaenia spp., Andyra spp., Bertiella spp., Taenia spp., Echinococcus spp., Hydatigera spp., Davainea spp., Raillietina spp., Hymenolepis spp., Echinolepis spp., Echinocotyle spp., Diorchis spp., Dipylidium spp., Joyeuxiella spp., Diplopylidium spp.
  • Aus der Unterklasse der Monogenea z. B.: Gyrodactylus spp., Dactylogyrus spp., Polystoma spp..
  • Aus der Unterklasse der Digenea z. B.: Diplostomum spp., Posthodiplostomum spp., Schistosoma spp., Trichobilharzia spp., Omithobilharzia spp., Austrobilharzia spp., Gigantobilharzia spp., Leucochloridium spp., Brachylaima spp., Echinostoma spp., Echinoparyphium spp., Echinochasmus spp., Hypoderaeum spp., Fasciola spp., Fasciolides spp., Fasciolopsis spp., Cyclocoelum spp., Typhlocoelum spp., Paramphistomum spp., Calicophoron spp-, Cotylophoron spp., Gigantocotyle spp., Fischoederius spp., Gastrothylacus spp., Notocotylus spp., Catatropis spp., Plagiorchis spp., Prosthogonimus spp., Dicrocoelium spp., Eurytrema spp., Troglotrema spp., Paragonimus spp., Collyriclum spp., Nanophyetus spp., Opisthorchis spp., Clonorchis spp. Metorchis spp., Heterophyes spp., Metagonimus spp.
  • Aus der Ordnung der Enoplida z. B.: Trichuns spp., Capillaria spp., Trichomosoides spp., Trichinella spp.
  • Aus der Ordnung der Rhabditia z. B.: Micronema spp., Strongyloides spp.
  • Aus der Ordnung der Strongylida z. B.: Stronylus spp., Triodontophorus spp., Oesophagodontus spp., Trichonema spp., Gyalocephalus spp., Cylindropharynx spp., Poteriostomum spp., Cyclococercus spp., Cylicostephanus spp., Oesophagostomum spp., Chabertia spp., Stephanurus spp., Ancylostoma spp., Uncinaria spp., Bunostomum spp.
  • Globocephalus spp., Syngamus spp., Cyathostoma spp., Metastrongylus spp., Dictyocaulus spp., Muellerius spp., protostrongylus spp., Neostrongylus spp., Cystocaulus spp., Pneumostrongylus spp., Spicocaulus spp., Elaphostrongylus spp. Parelaphostrongylus spp., Crenosoma spp., Paracrenosoma spp., Angiostrongylus spp., Aelurostrongylus spp., Filaroides spp., Parafilaroides spp., Trichostrongylus spp., Haemonchus spp., Ostertagia spp., Marshallagia spp., Cooperia spp., Nematodirus spp., Hyostrongylus spp., Obeliscoides spp., Amidostomum spp., Ollulanus spp.
  • Aus der Ordnung der Oxyurida z. B.: Oxyuris spp., Enterobius spp., Passalurus spp., Syphacia spp., Aspiculuris spp., Heterakis spp.
  • Aus der Ordnung der Ascaridia z. B.: Ascaris spp., Toxascaris spp., Toxocara spp., Parascaris spp., Anisakis spp., Ascaridia spp.
  • Aus der Ordnung der Spirurida z. B.: Gnathostoma spp., Physaloptera spp., Thelazia spp., Gongylonema spp., Habronema spp., Parabronema spp., Draschia spp., Dracunculus spp.
  • Aus der Ordnung der Filariida z. B.: Stephanofilaria spp., Parafilaria spp., Setaria spp., Loa spp., Dirofilaria spp., Litomosoides spp., Brugia spp., Wuchereria spp., Onchocerca spp.
  • Aus der Ordnung der Gigantorhynchida z. B.: Filicollis spp., Moniliformis spp., Macracanthorhynchus spp., Prosthenorchis spp.
According to a preferred embodiment, the preparations contain anthelmintic active substances, as described above. They are then suitable for controlling pathogenic endoparasites which occur in humans and in animal husbandry and animal breeding in livestock, breeding, zoo, laboratory, experimental and hobby animals. Depending on the active ingredient used, they are effective against all or individual stages of development of the pests and against resistant and normally sensitive species. By combating pathogenic endoparasites, it is intended to reduce disease, death and reduced performance (eg in the production of meat, milk, wool, hides, eggs, honey, etc.), making the use of active substances a more economical and simpler animal attitude is possible. Pathogenic endoparasites include cestodes, trematodes, nematodes, acantocephals:
  • From the order of Pseudophyllidea z. Diphyllobothrium spp., Spirometra spp., Schistocephalus spp., Ligula spp., Bothridium spp., Diphlogonoporus spp.
  • From the order of Cyclophyllidea z. For example, Mesocestoides spp., Anoplocephala spp., Paranoplocephala spp., Moniezia spp., Thysanosomsa spp., Thysaniezia spp., Avitellina spp., Stilesia spp., Cittotaenia spp., Andyra spp., Bertiella spp., Taenia spp. , Echinococcus spp., Hydatigera spp., Davainea spp., Raillietina spp., Hymenolepis spp., Echinolepis spp., Echinocotyle spp., Diorchis spp., Dipylidium spp., Joyeuxiella spp., Diplopylidium spp.
  • From the subclass of Monogenea z. B: Gyrodactylus spp., Dactylogyrus spp., Polystoma spp.
  • From the subclass of Digenea z. For example: Diplostomum spp., Posthodiplostomum spp., Schistosoma spp., Trichobilharzia spp., Omithobilharzia spp., Austrobilharzia spp., Gigantobilharzia spp., Leucochloridium spp., Brachylaima spp., Echinostoma spp., Echinoparyphium spp., Echinochasmus spp. , Hypoderaeum spp., Fasciola spp., Fasciolides spp., Fasciolopsis spp., Cyclocoelum spp., Typhlocoelum spp., Paramphistomum spp., Calicophoron spp, Cotylophoron spp., Gigantocotyle spp., Fischoederius spp., Gastrothylacus spp., Notocotylus Spp., Catatropis spp., Plagiorchis spp., Prosthogonimus spp., Dicrocoelium spp., Eurytrema spp., Troglotrema spp., Paragonimus spp., Collyricum spp., Nanophyetus spp., Opisthorchis spp., Clonorchis spp. Metorchis spp., Heterophyes spp., Metagonimus spp.
  • From the order of Enoplida z. Trichuns spp., Capillaria spp., Trichomosoides spp., Trichinella spp.
  • From the order of Rhabditia z. For example: Micronema spp., Strongyloides spp.
  • From the order of Strongylida z. Stronylus spp., Triodontophorus spp., Oesophagodontus spp., Trichonema spp., Gyalocephalus spp., Cylindropharynx spp., Poteriostomum spp., Cyclococercus spp., Cylicostephanus spp., Oesophagostomum spp., Chabertia spp., Stephanurus spp. , Ancylostoma spp., Uncinaria spp., Bunostomum spp.
  • Globocephalus spp., Syngamus spp., Cyathostoma spp., Metastrongylus spp., Dictyocaulus spp., Muellerius spp., Protostrongylus spp., Neostrongylus spp., Cystocaulus spp., Pneumostrongylus spp., Spicocaulus spp., Elaphostrongylus spp. Parelaphostrongylus spp., Crenosoma spp., Paracrenosoma spp., Angiostrongylus spp., Aelurostrongylus spp., Filaroides spp., Parafilaroides spp., Trichostrongylus spp., Haemonchus spp., Ostertagia spp., Marshallagia spp., Cooperia spp., Nematodirus spp , Hyostrongylus spp., Obeliscoides spp., Amidostomum spp., Ollulanus spp.
  • From the order of Oxyurida z. For example, Oxyuris spp., Enterobius spp., Passalurus spp., Syphacia spp., Aspiculuris spp., Heterakis spp.
  • From the order of Ascaridia z. Ascaris spp., Toxascaris spp., Toxocara spp., Parascaris spp., Anisakis spp., Ascaridia spp.
  • From the order of Spirurida z. Gnathostoma spp., Physaloptera spp., Thelazia spp., Gongylonema spp., Habronema spp., Parabronema spp., Draschia spp., Dracunculus spp.
  • From the order of Filariida z. For example: Stephanofilaria spp., Parafilaria spp., Setaria spp., Loa spp., Dirofilaria spp., Litomosoides spp., Brugia spp., Wuchereria spp., Onchocerca spp.
  • From the order of Gigantorhynchida z. For example, Filicollis spp., Moniliformis spp., Macracanthorhynchus spp., Prosthenorchis spp.

Besonders bevorzugt ist die Anwendung der erfindungsgemäßen Mittel gegen: Toxocara cati, Toxascaris leonina, Ancylostoma tubaeforme, Dipylidium caninum, Taenia taeniaeformis und Echinococcus multilocularis.Especially preferred is the application of the invention Against: Toxocara cati, Toxascaris leonina, Ancylostoma tubaeforme, Dipylidium caninum, Taenia taeniaeformis and Echinococcus multilocularis.

Auch bei anderen Wirkstoffen eignen sich die Zubereitungen grundsätzlich zur Behandlung der Indikationen, für welche sich die jeweiligen Wirkstoffe bekanntermaßen per se eignen.Also For other active ingredients, the preparations are basically to treat the indications for which the respective Active substances are known per se.

Analgetika wie Metamizol können z. B. für die Behandlung leichter sowie mittelschwerer bis schwerer Schmerzzustände eingesetzt werden, wie beispielsweise: Posttraumatischer Schmerz (z. B. stumpfes Trauma, Distorsionen), perioperativer Schmerz, postoperativer Schmerz, Tumorschmerz, osteoarthritischer Schmerz, Tendopathien, abdominaler Weichteilschmerz, geriatrischer Zahnschmerz.analgesics like metamizole can z. For treatment mild as well as moderate to severe pain can be used, such as: post-traumatic pain (eg blunt trauma, distorsions), perioperative pain, postoperative Pain, tumor pain, osteoarthritic pain, tendopathy, abdominal soft tissue pain, geriatric toothache.

Die Anwendung kann sowohl prophylaktisch als auch therapeutisch erfolgen.The Application can be both prophylactic and therapeutic.

BeispieleExamples

A. FormulierungsbeispieleA. Formulation Examples

Zur Herstellung der folgenden Beispiele werden wasserfreies Calciumhydrogenphosphat, Povidone 90, und ein Teil der Gesamtmenge an Povidone 25 und mikrokristalline Cellulose gemischt, dann werden Emodepsid und Praziquantel eingemischt. Die Mischung wird mit einer wässrigen Lösung des zweiten Teils an Povidone 25 granuliert und in einem Wirbelschichtgranulator bei Temperaturen unterhalb von 110°C getrocknet. Das Granulat wird gesiebt und mit Artificial Beef Flavour, Natrium-Croscarmellose, wasserfreiem kolloidalem Siliciumdioxid und Magnesiumstearat gemischt.to Preparation of the following examples are anhydrous calcium hydrogen phosphate, Povidone 90, and part of the total amount of povidone 25 and microcrystalline Cellulose mixed, then emodepside and praziquantel are mixed. The mixture is mixed with an aqueous solution of granulated in the second part of Povidone 25 and in a fluid bed granulator dried at temperatures below 110 ° C. The granules is sifted with Artificial Beef Flavor, Sodium Croscarmellose, anhydrous colloidal silica and magnesium stearate.

Das so erhaltene Material kann zu Tabletten gepresst werden. Beispiel 1 3,00 mg Emodepside 15,00 mg Praziquantel 19,20 mg wasserfreies Calciumhydrogenphosphat 37,80 mg mikrokristalline Cellulose 31,50 mg Artificial beef flavour (PC 0125, Pharma Chemie Inc., Syracuse/USA) 36,00 mg Povidone 90 (Polyvinylpyrrolidon mit K-Wert 90) 12,90 mg Povidone 25 (Polyvinylpyrrolidon mit K-Wert 25) 0,90 mg wasserfreies kolloidales Siliciumdioxid 1,20 mg quervernetzte Natrium-Carboxymethylcellulose (Natrium-Croscarmellose) 1,50 mg Magnesiumstearat Beispiel 2 10,00 mg Emodepside 50,00 mg Praziquantel 64,00 mg wasserfreies Calciumhydrogenphosphat 126,00 mg mikrokristalline Cellulose 105,00 mg Artificial beef flavour (PC 0125, Pharma Chemie Inc., Syracuse/USA) 120,00 mg Povidone 90 (Polyvinylpyrrolidon mit K-Wert 90) 43,00 mg Povidone 25 (Polyvinylpyrrolidon mit K-Wert 25) 3,00 mg wasserfreies kolloidales Siliciumdioxid 4,00 mg quervernetzte Natrium-Carboxymethylcellulose (Natrium-Croscarmellose) 5,00 mg Magnesiumstearat Beispiel 3 10,00 mg Emodepside 50,00 mg Praziquantel 64,00 mg wasserfreies Calciumhydrogenphosphat 126,00 mg mikrokristalline Cellulose 37,50 mg Artificial beef flavour (PC 0125, Pharma Chemie Inc., Syracuse/USA) 40,00 mg Povidone 90 (Polyvinylpyrrolidon mit K-Wert 90) 42,00 mg Povidone 25 (Polyvinylpyrrolidon mit K-Wert 25) 2,00 mg wasserfreies kolloidales Siliciumdioxid 4,00 mg quervernetzte Natrium-Carboxymethylcellulose (Natrium-Croscarmellose®) 3,75 mg Magnesiumstearat Beispiel 4 500,00 mg Metamizol-Natrium 300,00 mg mikrokristalline Cellulose 300,00 mg Povidone 90 (Polyvinylpyrrolidon mit K-Wert 90) 10,00 mg wasserfreies kolloidales Siliciumdioxid 10,00 mg Magnesiumstearat Beispiel 5 1000,00 mg Metamizol-Natrium 600,00 mg mikrokristalline Cellulose 600,00 mg Povidone 90 (Polyvinylpyrrolidon mit K-Wert 90) 20,00 mg wasserfreies kolloidales Siliciumdioxid 20,00 mg Magnesiumstearat 278,00 mg Trockenlebermehl Vergleichsbeispiel (nicht erfindungsgemäße Formulierung) 5,00 mg Emodepside 50,00 mg Praziquantel 30,00 mg wasserfreies Calciumhydrogenphosphat 63,00 mg mikrokristalline Cellulose 35,00 mg Artificial beef flavour 92,00 mg Hydroxypropylcellulose-M (HPC-M, Fa. Nisso, Japan) 1,00 mg wasserfreies kolloidales Siliciumdioxid 3,00 mg Magnesiumstearat The material thus obtained can be pressed into tablets. example 1 3.00 mg emodepside 15.00 mg praziquantel 19.20 mg anhydrous calcium hydrogen phosphate 37.80 mg microcrystalline cellulose 31.50 mg Artificial beef flavor (PC 0125, Pharma Chemie Inc., Syracuse / USA) 36.00 mg Povidone 90 (polyvinylpyrrolidone with K value 90) 12.90 mg Povidone 25 (polyvinylpyrrolidone with K value 25) 0.90 mg anhydrous colloidal silica 1.20 mg Crosslinked Sodium Carboxymethylcellulose (Sodium Croscarmellose) 1.50 mg magnesium stearate Example 2 10.00 mg emodepside 50.00 mg praziquantel 64.00 mg anhydrous calcium hydrogen phosphate 126.00 mg microcrystalline cellulose 105.00 mg Artificial beef flavor (PC 0125, Pharma Chemie Inc., Syracuse / USA) 120.00 mg Povidone 90 (polyvinylpyrrolidone with K value 90) 43.00 mg Povidone 25 (polyvinylpyrrolidone with K value 25) 3.00 mg anhydrous colloidal silica 4.00 mg Crosslinked Sodium Carboxymethylcellulose (Sodium Croscarmellose) 5.00 mg magnesium stearate Example 3 10.00 mg emodepside 50.00 mg praziquantel 64.00 mg anhydrous calcium hydrogen phosphate 126.00 mg microcrystalline cellulose 37.50 mg Artificial beef flavor (PC 0125, Pharma Chemie Inc., Syracuse / USA) 40.00 mg Povidone 90 (polyvinylpyrrolidone with K value 90) 42.00 mg Povidone 25 (polyvinylpyrrolidone with K value 25) 2.00 mg anhydrous colloidal silica 4.00 mg cross-linked sodium carboxymethylcellulose (sodium croscarmellose ®) 3.75 mg magnesium stearate Example 4 500.00 mg Metamizole sodium 300.00 mg microcrystalline cellulose 300.00 mg Povidone 90 (polyvinylpyrrolidone with K value 90) 10.00 mg anhydrous colloidal silica 10.00 mg magnesium stearate Example 5 1000.00 mg Metamizole sodium 600.00 mg microcrystalline cellulose 600.00 mg Povidone 90 (polyvinylpyrrolidone with K value 90) 20.00 mg anhydrous colloidal silica 20.00 mg magnesium stearate 278.00 mg Dry liver meal Comparative Example (Noninventive Formulation) 5.00 mg emodepside 50.00 mg praziquantel 30.00 mg anhydrous calcium hydrogen phosphate 63.00 mg microcrystalline cellulose 35.00 mg Artificial beef flavor 92.00 mg Hydroxypropylcellulose-M (HPC-M, Nisso, Japan) 1.00 mg anhydrous colloidal silica 3.00 mg magnesium stearate

Nach der Rezeptur des Vergleichsbeispiels hergestellte Tabletten erreichten in dem USP-Freisetzungstest eine Freisetzung von > 80% des Wirkstoffs innerhalb von 12 Stunden. Bei Versuchen mit Hunden waren nicht vollständig aufgelöste Tabletten bzw. Tablettenreste im Kot zu finden. Bei Verabreichung mehrerer Tabletten kam es zum Verkleben und Verklumpen.To obtained tablets of the formulation of the comparative example in the USP release test a release of> 80% of the active ingredient within 12 hours. In dog trials were not complete to find dissolved tablets or tablet residues in the feces. When several tablets were administered, sticking and clumping occurred.

B. In-vitro FreisetzungB. In vitro release

Die in-vitro-Freisetzung der erfindungsgemäßen Zubereitungen wurde mit dem „Paddle-Test” gemäß US Pharmacopeia (USP) unter Sink-Bedingungen bestimmt.The in vitro release of the preparations according to the invention was with the "paddle test" according to US Pharmacopeia (USP) under sink conditions.

1 zeigt die Ergebnisse für verschiedene Emodepsid/Praziquantel-Tabletten:
„Klein” steht für die Tabletten gemäß Beispiel 1
„Mittel” steht für Tabletten gemäß Beispiel 2
„Groß” steht für größere Tabletten mit 30 mg Emodepsid und 150 mg Praziquantel pro Tablette. Die Tabletten haben dieselbe prozentuale Zusammensetzung wie diejenigen der Beispiele 1 und 2. 1 shows the results for different emodepside / praziquantel tablets:
"Small" stands for the tablets according to Example 1
"Medium" stands for tablets according to Example 2
"Large" means larger tablets containing 30 mg of emodepside and 150 mg of praziquantel per tablet. The tablets have the same percentage composition as those of Examples 1 and 2.

Meßbedingungen: 37°C, 75 U/min, wäßriges Medium mit pH 3.0 (Dinatriumhydrogenphosphat-Dihydrat/Citronensäure-Monohydrat-Puffer), 0,5% Natriumlaurylsulfat. Für die kleinen und mittleren Tabletten wurden 500 ml Freisetzungsmedium verwendet für die großen 900 ml.Measurement conditions: 37 ° C, 75 rpm, aqueous medium with pH 3.0 (disodium hydrogen phosphate dihydrate / citric acid monohydrate buffer), 0.5% sodium lauryl sulfate. For the small and medium Tablets were used for 500 ml of release medium the big 900 ml.

1 zeigt, dass eine über 90%ige Freisetzung bei allen Tabletten nach 1 bis 5 Stunden erreicht wird. 1 shows that over 90% release is achieved in all tablets after 1 to 5 hours.

C. Biologische BeispieleC. Biological examples

I. Pharmakokinetische UntersuchungenI. Pharmacokinetic studies

Das zu untersuchende Arzneimittel wurde nüchternen Hunden verabreicht. Der Plasmaspiegel des Wirkstoffs bzw. der Wirkstoffe wurde zu verschiedenen Zeitpunkten bestimmt.The Medicines to be tested were administered to fasted dogs. The plasma level of the active substance (s) became different Determined times.

2 zeigt die Ergebnisse nach Gabe einer Tablette gemäß Beispiel 2. Man erkennt bei sowohl bei Praziquantel als auch inbesondere bei Emodepsid ein deutlich verzögertes Absinken der Plasmakonzentration. 2 shows the results after administration of a tablet according to Example 2. It can be seen in both praziquantel and especially in emodepside a significantly delayed decrease in plasma concentration.

II. Vergleich einer Metamizol-Tablettenformulierung mit einer handelsüblichen Lösung zur intravenösen ApplikationII. Comparison of a metamizole tablet formulation with a commercially available solution for intravenous application

6 Hunde (Körpergewicht von 9,9–11,1 kg) wurden in zwei Gruppen zu je 3 Hunden aufgeteilt. Einer Gruppe wurde Metamizol in Form der handelsüblichen Injektionsformulierung Metapyrin® in einer Dosis von 500 mg/Hund intravenös verabreicht. Der zweiten Gruppe wurde Metamizol in Form der Formulierung aus Beispiel 4 ebenfalls in der Dosierung 500 mg/Hund oral verabreicht. Die Hunde waren bei der Applikation nüchtern.Six dogs (body weight 9.9-11.1 kg) were divided into two groups of 3 dogs each. One group was metamizole in the form of the commercial injection formulation Metapyrin ® in a dose of 500 mg / dog administered intravenously. Metamizole in the form of the formulation from Example 4 was also administered orally to the second group in the dosage 500 mg / dog. The dogs were sober on application.

3 zeigt die Plasmaspiegel an Metamizol nach Applikation, wobei es sich bei der angegebenen Metamizolkonzentration [4-MAA + 4-AA] um einen errechneten Wert handelt, der aus der Summe der Serumkonzentrationen der beiden aktiven Hauptmetaboliten 4-MAA und 4-AA unter Berücksichtigung der Molmasse dieser beiden Metaboliten bestimmt wird. 3 shows the plasma levels of metamizole after administration, where the indicated metamizole concentration [4-MAA + 4-AA] is a calculated value, which is the sum of the serum concentrations of the two major active metabolites 4-MAA and 4-AA, taking into account the Molecular weight of these two metabolites is determined.

III. Plasmakonzentrationen nach oraler Verabreichung von ein oder zwei Metamizol-TablettenIII. Plasma concentrations after oral Administration of one or two metamizole tablets

4 zeigt die mittlere Metamizol-Konzentration [4-MAA + 4-AA] im Serum nüchterner Hunde nach oraler Gabe von einer bzw. zwei Metamizol-Tabletten gemäß Bsp. 4. Man erkennt, dass die Plasmaspiegel recht gut mit der verabreichten Dosis korrelieren. 4 shows the mean concentration of metamizole [4-MAA + 4-AA] in the serum of fasted dogs after oral administration of one or two metamizole tablets according to Ex. 4. It can be seen that the plasma levels correlate fairly well with the administered dose.

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Claims (14)

Feste Arzneimittelzubereitung mit verzögerter Freisetzung, enhaltend: a. mindestens einen pharmazeutisch aktiven Wirkstoff, b. Polyvinylpyrrolidon und/oder ein Polyvinylpyrrolidon-Derivat mit einem K-Wert von mindestens 17, c. mindestens einen Füllstoff.Solid pharmaceutical preparation with delayed Release, containing: a. at least one pharmaceutical active ingredient, b. Polyvinylpyrrolidone and / or a polyvinylpyrrolidone derivative with a K-value of at least 17, c. at least one filler. Feste Arzneimittelzubereitung gemäß Anspruch 1, enthaltend 10 bis 50 Gew.-% Polyvinylpyrrolidon.Solid pharmaceutical preparation according to claim 1, containing 10 to 50 wt .-% polyvinylpyrrolidone. Feste Arzneimittelzubereitung gemäß einem der vorstehenden Ansprüche, zusätzlich enthaltend ein Sprengmittel.Solid pharmaceutical preparation according to a the preceding claims, additionally containing a disintegrant. Feste Arzneimittelzubereitung gemäß Anspruch 3, enthaltend das Sprengmittel in Mengen bis 5% (m/m).Solid pharmaceutical preparation according to claim 3, containing the disintegrant in amounts up to 5% (m / m). Feste Arzneimittelzubereitung gemäß einem der vorstehenden Ansprüche, enthaltend ein Depsipeptid.Solid pharmaceutical preparation according to a of the preceding claims containing a depsipeptide. Feste Arzneimittelzubereitung gemäß Anspruch 5, enthaltend EmodepsidSolid pharmaceutical preparation according to claim 5, containing emodepside Feste Arzneimittelzubereitung gemäß Anspruch 6, enthaltend Emodepsid und Praziquantel.Solid pharmaceutical preparation according to claim 6, containing emodepside and praziquantel. Feste Arzneimittelzubereitung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, enthaltend ein Analgetikum.Solid pharmaceutical preparation according to a of claims 1 to 4, containing an analgesic. Feste Arzneimittelzubereitung gemäß Anspruch 8, enthaltend Metamizol.Solid pharmaceutical preparation according to claim 8, containing metamizole. Feste Arzneimittelzubereitung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7, enthaltend ein Makrocyclisches Lacton.Solid pharmaceutical preparation according to a of claims 1 to 7, containing a macrocyclic lactone. Feste Arzneimittelzubereitung gemäß Anspruch 10, enthaltend Ivermectin.Solid pharmaceutical preparation according to claim 10, containing ivermectin. Feste Arzneimittelzubereitung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, enthaltend ein pharmakologisch verträgliches Phosphonsäurederivat.Solid pharmaceutical preparation according to a of claims 1 to 4, containing a pharmacologically acceptable Phosphonic. Feste Arzneimittelzubereitung gemäß Anspruch 12, enthaltend Butaphosphan.Solid pharmaceutical preparation according to claim 12, containing butaphosphane. Feste Arzneimittelzubereitung gemäß einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass sie 80% des Wirkstoffs im Paddle-Test gemäß US Pharmacopeia bei 37°C und 75 Umdrehungen pro Minute unter Sink-Bedingungen innerhalb von 1 bis 6 Stunden freisetzt.Solid pharmaceutical preparation according to a the preceding claims, characterized in that they 80% of the drug in the paddle test according to US Pharmacopeia at 37 ° C and 75 revolutions per minute below Sink conditions released within 1 to 6 hours.
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