DE102008014077A1 - New borrelidin derivatives are janus kinase 3 inhibitors useful e.g. for treating tumor, microbial infection, immune disorder and ophthalmic disease, inhibiting angiogenesis, and manufacturing herbicides and insecticides against arthropods - Google Patents
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- QXCVCSZMMPDNEI-YPXDOCCHSA-N CC(CC(C)CC(C)/C(/CC(OC(C/C=C/C=C1\C=N/C)C(CCC2)C2C(O)=O)=O)=N/OCCCN(CC2)CCN2c2cccc(Cl)c2)CC(C)C1O Chemical compound CC(CC(C)CC(C)/C(/CC(OC(C/C=C/C=C1\C=N/C)C(CCC2)C2C(O)=O)=O)=N/OCCCN(CC2)CCN2c2cccc(Cl)c2)CC(C)C1O QXCVCSZMMPDNEI-YPXDOCCHSA-N 0.000 description 1
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Abstract
Description
Die Erfindung betrifft neue Borrelidin-Derivate, pharmazeutische Zusammensetzungen und Arzneimittel, die diese oder deren Salze enthalten, und die Verwendung der Borrelidin-Derivate zur Behandlung von Erkrankungen, insbesondere Tumorerkrankungen.The This invention relates to novel borrelidin derivatives, pharmaceutical compositions and pharmaceuticals containing these or their salts, and the Use of borrelidin derivatives for the treatment of diseases, especially tumor diseases.
Borrelidin
ist ein strukturell einzigartiger makrozyklischer Naturstoff, der
bereits 1949 aus Streptomyces rochei und später aus weiteren
Streptomyceten-Stämmen isoliert wurde. Borrelidin wird
auch von den Mikroorganismenstämmen DSM 40728 Streptomyces
parvulus und DSM 40231 Streptomyces rochei produziert. Die Biosynthese
in Streptomyces parvulus TÜ4055 wurde kürzlich
in
Die
Totalsynthese von (–)-Borrelidin wird zum Beispiel von
Hanessian (
Borrelidin
weist viele biologische Aktivitäten auf. So inhibiert sie
z. B. die cyclin-abhängige Kinase bei Saccharomyces cerevisiae
Cdc28/Cln232 und die Threonyl-tRNA-Synthetase. Sie zeigt antibakterielle,
antivirale, antimalaria-Aktivität und Wirkung gegen Spirochaeten
der Gattung Treponema. Am interessantesten ist jedoch die Hemmung
der Angiogenese durch Borrelidin in-vitro durch Hemmung der Bildung
von Kapillaren beim RAMC-Modell (rat aorta matrix culture model)
mit einer IC50 von 0,8 nM (
Das
natürliche Borrelidin und einige Borrelidin-Derivate sind
bekannt. So sind der Benzylester und das Bis-O-(4-nitrobenzoyl)-Derivat
(
Überraschenderweise wurde gefunden, dass Borrelidin-Derivate, die insbesondere an den Positionen 16, 17 und/oder 18 derivatisiert sind, potente Arzneimittel darstellen. Diese Derivate weisen überraschenderweise bei Wirksamkeiten im nanomolaren Bereiche eine ausgeprägtere Selektivität als das natürliche Borrelidin auf.Surprisingly has been found to borrelidin derivatives, in particular to the Positions 16, 17 and / or 18 are derivatized, potent drugs represent. These derivatives surprisingly contribute Efficiencies in nanomolar areas a more pronounced Selectivity as the natural borrelidin on.
Die
Erfindung betrifft neue Borrelidin-Derivate der allgemeinen Formel
I: 
A: =O; =N-X-R1;
=N-R1; H,OR3; H,N-R1; HO,R2; H,F; F,F
X: O, NH(CO), NH(CO)NH,
NR14
B: =N-OH, =N-O-R1; H,R1; OH,R2; =CR4R4, Halogen
A
und B können zusammen Teil eines 5 oder 6 gliedrigen gesättigten
oder partiell ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus
mit 2 oder 3 Heteroatomen unabhängig voneinander ausgewählt
aus der Gruppe N, O, S sein, der mit R19 substituiert sein kann,
D:
COOH, CH2OH, CONH2, CSNH2, CONHOH, COOR16, CH2OR16, CONHR16, CONR16R17, CONHOR16,
CONHNHR16
E: CN, CONH2, CSNH2, COOH, COOR18, CHO, CH=NOR18,
5- oder 6-gliedriger aromatischer Heterocyclus mit 1, 2, 3 oder
4 Heteroatomen unabhängig voneinander ausgewählt
aus der Gruppe N, O, S, der mit R20 substituiert sein kann,
R1:
H, C1-C14-Alkyl,
C2-C14-Alkenyl,
C1-C4-Alkyl-Aryl,
Heteroaryl, C1-C4-Alkyl-Heteroaryl,
Cycloalkyl, C1-C4-Alkyl-Cycloalkyl,
Heterocycloalkyl, C1-C4-Alkyl-Heterocycloalkyl,
Cycloalkyl-Aryl, C1-C4-Alkyl-Cycloalkyl-Aryl,
Heterocycloalkyl-Aryl, C1-C4-Alkyl-Heterocycloalkyl-Aryl,
Cycloalkyl-Heteroaryl, C1-C4-Alkyl-Cycloalkyl-Heteroaryl,
Heterocycloalkyl-Heteroaryl, C1-C4-Alkyl-Heterocycloalkyl-Heteroaryl, CmH2m+p-pYp (mit m = 1 bis 6, für o = 1, p
= 1 bis 2m + o; für m = 2 bis 6, o = –1, p = 1
bis 2m + o; für m = 4 bis 6, o = –2, p = 1 bis
2m + o; Y = unabhängig von einander ausgewählt
aus der Gruppe Halogen, OH, OR11, NH2, NHR11,
NR11R12, SH, SR11, CN), C1-C10-Alkanoyl,
C1-C10-Alkanoyl-Aryl,
C1-C10-Alkanoyl-Hetaryl,
Aryloyl, Heteroaryloyl, (CH2)rCH2NHCOR11, (CH2)rCH2OCOR11, (CH2)rCH2NHCSR11,
(CH2)rCH2S(O)nR11 mit n =
0, 1, 2, (CH2)rCH2SCOR11, (CH2)rCH2OSO2-R11,
(CH2)rCHO, (CH2)rCH=NOH, (CH2)rCH(OH)R11, (CH2)rCH=NOR11, (CH2)rCH=NOCOR11, (CH2)rCH=NOCH2CONR11R12, (CH2)rCH=NOCH(CH3)CONR11R12, (CH2)rCH=NOC(CH3)2CONR11R12, (CH2)rCH=N-NHCO-R13,
(CH2)rCH=N-NHC(O)NH-R13, (CH2)rCH=N-NHC(S)NH-R13,
(CH2)rCH=N-NHC(NH)NH-R13,
(CH2)rCH=N-NHC(NH)-R13,
(CH2)rCH=N-NHCO-CH2NHCOR11, (CH2)rCH=N-O-CH2NHCOR11,
(CH2)rCH=N-NHCS-R13,
(CH2)rCH=CR15R16
(trans oder cis), (CH2)rCOOH,
(CH2)rCOOR11, (CH2)rCONR11R12, (CH2)rOH=NR11, (CH2)rCH=N-NR11R12, (CH2)rCH=N-NHSO2-Aryl, (CH2)rCH=N-NHSO2-Heteroaryl,
mit r = 1, 2, 3, 4, 5,
R2: C1-C14-Alkyl, C1-C14-Alkanoyl, C1-C6-Alkylhydroxy, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkylamino, C1-C6-Alkylamino-C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkylamino-di-C1-C6-Alkyl, Cycloalkyl, C1-C4-Alkyl-Cycloalkyl, Heterocycloalkyl, C1-C4-Alkyl-Heterocycloalkyl,
Aryl, Aryloyl, C1-C4-Alkyl-Aryl,
Heteroaryl, Heteroaryloyl, C1-C4-Alkyl-Heteroaryl,
Cycloalkanoyl, C1-C4-Alkanoyl-Cycloalkyl,
Heterocycloalkanoyl, C1-C4-Alkanoyl-Heterocycloalkyl,
C1-C4-Alkanoyl-Aryl,
C1-C4-Alkanoyl-Heteroaryl,
NH2, NHCOR11
R3: C1-C14-Alkyl,
C2-C14-Alkenyl,
C1-C4-Alkyl-Aryl,
Heteroaryl, C1-C4-Alkyl-Heteroaryl,
Cycloalkyl, C1-C4-Alkyl-Cycloalkyl,
Heterocycloalkyl, C1-C4-Alkyl-Heterocycloalkyl,
CmH2m+o-pYp (mit m = 1 bis 6, für o = 1, p
= 1 bis 2m + o; für m = 2 bis 6, o = –1, p = 1
bis 2 m + o; für m = 4 bis 6, o = –2, p = 1 bis
2 m + o; Y = unabhängig von einander ausgewählt
aus der Gruppe Halogen, OH, OR11, NH2, NHR11, NR11R12, SH, SR11,
ON), C1-C10 Alkanoyl, Aryl-C1-C10-alkanoyl; Hetaryl-C1-C10-alkanoyl;
Aryloyl, Heteroaryloyl, (CH2)rCH2NHCOR11, (CH2)rCH2OCOR11, (CH2)rCH2NHCSR11,
(CH2)rCH2S(O)nR11 mit n = 0, 1, 2, (CH2)rCH2SCOR11, (CH2)rCH2OSO2-R11, (CH2)rCHO, (CH2)rCH=NOH, (CH2)rCH(OH)R11, (CH2)rCH=NOR11, (CH2)rCH=NOCOR11, (CH2)rCH=NOCH2CONR11R12,
(CH2)rCH=NOCH(CH3)CONR11R12, (CH2)rCH=NOC(CH3)2CONR11R12, (CH2)rCH=N-NHCO-R13, (CH2)rCH=N-NHC(O)NH-R13, (CH2)rCH=N-NHC(S)NH-R13, (CH2)rCH=N-NHC(NH)NH-R13, (CH2)rCH=N-NHC(NH)-R13, (CH2)rCH=N-NHCO-CH2NHCOR11,
(CH2)rCH=N-O-CH2NHCOR11, (CH2)rCH=N-NHCS-R13, (CH2)rCH=CR15R16 (trans oder cis), (CH2)rCOOH, (CH2)rCOOR11, (CH2)rCONR11R12, (CH2)rCH=NR11, (CH2)rCH=N-NR11R12, (CH2)rCH=N-NHSO2-Aryl, (CH2)rCH=N-NHSO2-Heteroaryl,
mit r = 1, 2, 3, 4, 5,
R4: unabhängig voneinander
H, C1-C14-Alkyl,
C1-C14-Alkanoyl,
C1-C6-Alkylhydroxy,
C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkylamino,
C1-C6-Alkylamino-C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkylamino-di-C1-C6-Alkyl, Cycloalkyl,
C1-C4-Alkyl-Cycloalkyl,
Heterocycloalkyl, C1-C4-Alkyl-Heterocycloalkyl,
Aryl, Aryloyl, C1-C4-Alkyl-Aryl,
Heteroaryl, Heteroaryloyl, C1-C4-Alkyl-Heteroaryl,
Cycloalkanoyl, C1-C4-Alkanoyl-Cycloalkyl,
Heterocycloalkanoyl, C1-C4-Alkanoyl-Heterocycloalkyl,
C1-C4-Alkanoyl-Aryl,
C1-C4-Alkanoyl-Heteroaryl,
NH2, NHCOR11
R11,R12: unabhängig voeinander H, C1-C14-Alkyl, C1-C14-Alkanoyl, C1-C6-Alkylhydroxy,
C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alnkylamino,
C1-C6-Alkylamino-C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkylamino-di-C1-C6-Alkyl, Cycloalkyl,
C1-C4-Alkyl-Cycloalkyl,
Heterocycloalkyl, C1-C4-Alkyl-Heterocycloalkyl,
Aryl, Aryloyl, C1-C4-Alkyl-Aryl,
Heteroaryl, Heteroaryloyl, C1-C4-Alkyl-Heteroaryl,
Cycloalkanoyl, C1-C4-Alkanoyl-Cycloalkyl,
Heterocycloalkanoyl, C1-C4-Alkanoyl-Heterocycloalkyl,
C1-C4-Alkanoyl-Aryl,
C1-C4-Alkanoyl-Heteroaryl,
Mono- und Di-Zuckerreste, die verknüpft sind über
ein C-Atom, das im Zucker eine OH-Gruppe tragen würde,
wobei die Zucker unabhängig voneinander ausgewählt
sind aus der Gruppe bestehend aus Glucuronsäure und ihren
Stereoisomeren an allen optischen C-Atomen, Aldopentosen, Aldohexosen
einschließlich ihren Desoxyverbindungen (wie z. B. Glucose, Desoxyglucose,
Ribose, Desoxyribose),
R13: unabhängig von R11, die
gleichen Bedeutungen wie R11 oder CH2 pyridiniumsalze,
CH2tri-C1-C6-alkylammonmium-salze, CONH2,
CSNH2, CN, CH2CN,
R14,
R19, R20: unabhängig voneinander und unabhängig
von R1, die gleichen Bedeutungen wie R1 haben kann,
R15: unabhängig
von R11, die selben Bedeutungen wie R11 oder H, CN, COCH3, COOH, COOR11, CONR11R12, NH2,
NHCOR11
R16: C1-C14-Alkyl,
C2-C14-Alkenyl,
C1-C4-Alkyl-Aryl,
Heteroaryl, C1-C4-Alkyl-Heteroaryl,
Cycloalkyl, C1-C4-Alkyl-Cycloalkyl,
Heterocycloalkyl, C1-C4-Alkyl-Heterocycloalkyl,
CmH2m+o-pYp (mit m = 1 bis 6, für o = 1, p
= 1 bis 2m + o; für m = 2 bis 6, o = –1, p = 1
bis 2m + o; für m = 4 bis 6, o = –2, p = 1 bis
2m + o; Y = unabhängig von einander ausgewählt
aus der Gruppe Halogen, OH, OR11, NH2, NHR11,
NR11R12, SH, SR11, CN), (CH2)rCH2NHCOR11, (CH2)rCH2OCOR11, (CH2)rCH2NHCSR11,
(CH2)rCH2S(O)nR11 mit n = 0, 1, 2, (CH2)rCH2SCOR11, (CH2)rCH2OSO2-R11, (CH2)rCHO, (CH2)rCH=NOH, (CH2)rCH(OH)R11, (CH2)rCH=NOR11, (CH2)rCH=NOCOR11, (CH2)rCH=NOCH2CONR11R12,
(CH2)rCH=NOCH(CH3)CONR11R12, (CH2)rCH=NOC(CH3)2CONR11R12, (CH2)rCH=N-NHCO-R13, (CH2)rCH=N-NHC(O)NH-R13, (CH2)rCH=N-NHC(S)NH-R13, (CH2)rCH=N-NHC(NH)NH-R13, (CH2)rCH=N-NHC(NH)-R13, (CH2)rCH=N-NHCO-CH2NHCOR11,
(CH2)rCH=N-O-CH2NHCOR11, (CH2)rCH=N-NHCS-R13, (CH2)rCH=CR15R16 (trans oder cis), (CH2)rCOOH, (CH2)rCOOR11, (CH2)rCONR11R12, (CH2)rCH=NR11, (CH2)rCH=N-NR11R12, (CH2)rCH=N-NHSO2-Aryl, (CH2)rCH=N-NHSO2-Heteroaryl,
mit r = 1, 2, 3, 4, 5,
R17, R18: unabhängig voneinander
und unabhängig von R16, die gleichen Bedeutungen wie R16
haben kann,
---- bedeutet,
dass, soweit chemisch stabil, auch eine Doppelbindung vorliegen
kann,
bedeutet, sowie deren Stereoisomere, Tautomere und deren
physiologisch verträglichen Salze.The invention relates to novel borrelidin derivatives of the general formula I:
A: = O; = NX-R1; = N-R1; H, OR3; H, N-R1; HO, R2; H, F; F, F
X: O, NH (CO), NH (CO) NH, NR14
B: = N-OH, = NO-R1; H, R1; OH, R2; = CR4R4, halogen
A and B may together be part of a 5 or 6 membered saturated or partially unsaturated or aromatic heterocycle having 2 or 3 heteroatoms independently selected from the group N, O, S, which may be substituted with R19,
D: COOH, CH2OH, CONH2, CSNH2, CONHOH, COOR16, CH2OR16, CONHR16, CONR16R17, CONHOR16, CONHNHR16
E: CN, CONH2, CSNH2, COOH, COOR18, CHO, CH = NOR18, 5- or 6-membered aromatic heterocycle having 1, 2, 3 or 4 heteroatoms independently selected from the group consisting of N, O, S and R20 may be substituted
R 1 : H, C 1 -C 14 -alkyl, C 2 -C 14 -alkenyl, C 1 -C 4 -alkyl-aryl, heteroaryl, C 1 -C 4 -alkyl-heteroaryl, cycloalkyl, C 1 -C 4 - Alkylcycloalkyl, heterocycloalkyl, C 1 -C 4 -alkyl-heterocycloalkyl, cycloalkyl-aryl, C 1 -C 4 -alkyl-cycloalkyl-aryl, heterocycloalkyl-aryl, C 1 -C 4 -alkyl-heterocycloalkyl-aryl, cycloalkyl- Heteroaryl, C 1 -C 4 -alkyl-cycloalkyl-heteroaryl, heterocycloalkyl-heteroaryl, C 1 -C 4 -alkyl-heterocycloalkyl-heteroaryl, C m H 2m + pp Y p (with m = 1 to 6, for o = 1 , p = 1 to 2m + o, for m = 2 to 6, o = -1, p = 1 to 2m + o, for m = 4 to 6, o = -2, p = 1 to 2m + o, Y = independently of each other selected from the group halogen, OH, OR11, NH 2, NHR 11, NR11R12, SH, SR11, CN), C 1 -C 10 alkanoyl, C 1 -C 10 alkanoyl aryl, C 1 -C 10 alkanoyl-hetaryl, aryloyl, heteroaryloyl, (CH 2 ) r CH 2 NHCOR 11, (CH 2 ) r CH 2 OCOR 11, (CH 2 ) r CH 2 NHCSR 11, (CH 2 ) r CH 2 S (O) n R 11 with n = 0, 1, 2, (CH 2 ) r CH 2 SCOR 11, (CH 2 ) r CH 2 OSO 2 -R 11, (CH 2 ) r CHO, (CH 2 ) R CH = NOH, (CH 2) r CH (OH) R11, (CH 2) r CH = NOR11, (CH 2) r CH = NOCOR11, (CH 2) r CH = NOCH 2 CONR11R12, (CH 2) r CH = NOCH (CH 3) CONR11R12, (CH 2) r CH = NOC (CH 3) 2 CONR11R12, (CH 2) r CH = N-NHCO-R13, (CH 2) r CH = N-NHC (O ) NH-R13, (CH 2) r CH = N-NHC (S) NH-R13, (CH 2) r CH = N-NHC (NH) NH-R13, (CH 2) r CH = N-NHC ( NH) -R 13, (CH 2 ) r CH = N-NHCO-CH 2 NHCOR 11, (CH 2 ) r CH = NO-CH 2 NHCOR 11, (CH 2 ) r CH = N-NHCS-R 13, (CH 2 ) r CH = CR15R16 (trans or cis), (CH 2) r COOH, (CH 2) r COOR11, (CH 2) r CONR11R12, (CH 2) r OH = NR11, (CH 2) r CH = N-NR11R12 , (CH 2 ) r CH = N-NHSO 2 -aryl, (CH 2 ) r CH = N-NHSO 2 -heteroaryl, where r = 1, 2, 3, 4, 5,
R 2 is C 1 -C 14 -alkyl, C 1 -C 14 -alkanoyl, C 1 -C 6 -alkylhydroxy, C 1 -C 6 -alkoxy, C 1 -C 6 -alkylamino, C 1 -C 6 -alkylamino C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkylamino-di-C 1 -C 6 -alkyl, cycloalkyl, C 1 -C 4 -alkyl-cycloalkyl, heterocycloalkyl, C 1 -C 4 -alkyl-heterocycloalkyl, Aryl, aryloyl, C 1 -C 4 -alkyl-aryl, heteroaryl, heteroaryloyl, C 1 -C 4 -alkyl-heteroaryl, cycloalkanoyl, C 1 -C 4 -alkanoyl-cycloalkyl, heterocycloalkanoyl, C 1 -C 4 -alkanoyl- Heterocycloalkyl, C 1 -C 4 -alkanoyl-aryl, C 1 -C 4 -alkanoyl-heteroaryl, NH 2, NHCOR 11
R 3 is C 1 -C 14 -alkyl, C 2 -C 14 -alkenyl, C 1 -C 4 -alkyl-aryl, heteroaryl, C 1 -C 4 -alkyl-heteroaryl, cycloalkyl, C 1 -C 4 -alkyl- Cycloalkyl, heterocycloalkyl, C 1 -C 4 -alkyl heterocycloalkyl, C m H 2m + op Y p (with m = 1 to 6, for o = 1, p = 1 to 2m + o, for m = 2 to 6, o = -1, p = 1 to 2 m + o, for m = 4 to 6, o = -2, p = 1 to 2 m + o, Y = independently of one another selected from the group halogen, OH, OR11, NH2, NHR11, NR11R12, SH, SR11, ON), C1-C10 alkanoyl, aryl C1-C10 alkanoyl; Hetaryl-C1-C10-alkanoyl; Aryloyl, heteroaryloyl, (CH 2 ) r CH 2 NHCOR 11, (CH 2 ) r CH 2 OCOR 11, (CH 2 ) r CH 2 NHCSR 11, (CH 2 ) r CH 2 S (O) n R 11 where n = 0, 1, 2, (CH 2 ) r CH 2 SCOR 11, (CH 2 ) r CH 2 OSO 2 -R 11, (CH 2 ) r CHO, (CH 2 ) r CH = NOH, (CH 2 ) r CH (OH) R 11, (CH 2 ) r CH = NOR 11, (CH 2 ) r CH = NOCOR 11, (CH 2 ) r CH = NOCH 2 CONR 11 R 12, (CH 2 ) r CH = NOCH (CH 3 ) CONR 11 R 12, (CH 2 ) r CH = NOC (CH 3 ) 2 CONR 11 R 12, (CH 2 ) r CH = N-NHCO-R 13, (CH 2 ) r CH = N-NHC (O) NH- R 13, (CH 2 ) r CH = N-NHC (S. ) NH-R13, (CH 2) r CH = N-NHC (NH) NH-R13, (CH 2) r CH = N-NHC (NH) -R13, (CH 2) r CH = N-NHCO-CH 2 NHCOR11, (CH 2 ) r CH = NO-CH 2 NHCOR 11, (CH 2 ) r CH = N-NHCS-R 13, (CH 2 ) r CH = CR15R16 (trans or cis), (CH 2 ) r COOH, (CH 2 ) r COOR 11, (CH 2 ) r CONR 11 R 12, (CH 2 ) r CH = NR 11, (CH 2 ) r CH = N-NR 11 R 12, (CH 2 ) r CH = N-NHSO 2 -aryl, (CH 2 ) r CH = N-NHSO 2 heteroaryl, with r = 1, 2, 3, 4, 5,
R4: independently of one another are H, C 1 -C 14 -alkyl, C 1 -C 14 -alkanoyl, C 1 -C 6 -alkylhydroxy, C 1 -C 6 -alkoxy, C 1 -C 6 -alkylamino, C 1 -C 6- alkylamino-C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkylamino-di-C 1 -C 6 -alkyl, cycloalkyl, C 1 -C 4 -alkyl-cycloalkyl, heterocycloalkyl, C 1 -C 4 - Alkyl heterocycloalkyl, aryl, aryloyl, C 1 -C 4 alkyl aryl, heteroaryl, heteroaryloyl, C 1 -C 4 alkyl heteroaryl, cycloalkanoyl, C 1 -C 4 alkanoyl cycloalkyl, heterocycloalkanoyl, C 1 -C 4- alkanoyl-heterocycloalkyl, C 1 -C 4 -alkanoyl-aryl, C 1 -C 4 -alkanoyl-heteroaryl, NH 2, NHCOR 11
R11, R12 independently of one another are H, C 1 -C 14 -alkyl, C 1 -C 14 -alkanoyl, C 1 -C 6 -alkylhydroxy, C 1 -C 6 -alkoxy, C 1 -C 6 -alkylamino, C 1 -C 6 -alkylamino-C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkylamino-di-C 1 -C 6 -alkyl, cycloalkyl, C 1 -C 4 -alkyl-cycloalkyl, heterocycloalkyl, C 1 -C 4- alkyl-heterocycloalkyl, aryl, aryloyl, C 1 -C 4 -alkyl-aryl, heteroaryl, heteroaryloyl, C 1 -C 4 -alkyl-heteroaryl, cycloalkanoyl, C 1 -C 4 -alkanoyl-cycloalkyl, heterocycloalkanoyl, C 1 C 4 alkanoyl heterocycloalkyl, C 1 -C 4 alkanoyl aryl, C 1 -C 4 alkanoyl heteroaryl, mono- and di-sugar residues which are linked via a carbon atom which in the sugar is an OH atom Wherein the sugars are independently selected from the group consisting of glucuronic acid and its stereoisomers on all optical carbon atoms, aldopentoses, aldohexoses including their deoxy compounds (such as glucose, deoxyglucose, ribose, deoxyribose),
R 13: independently of R 11, have the same meanings as R 11 or CH 2 pyridinium salts, CH 2 tri-C 1 -C 6 -alkylammonium salts, CONH 2 , CSNH 2 , CN, CH 2 CN,
R14, R19, R20: independently of one another and independently of R1, may have the same meanings as R1,
R15: independently of R11, has the same meanings as R11, or H, CN, COCH 3, COOH, COOR11, CONR11R12, NH 2, NHCOR11
R 16 is C 1 -C 14 -alkyl, C 2 -C 14 -alkenyl, C 1 -C 4 -alkyl-aryl, heteroaryl, C 1 -C 4 -alkyl-heteroaryl, cycloalkyl, C 1 -C 4 -alkyl- Cycloalkyl, heterocycloalkyl, C 1 -C 4 -alkyl heterocycloalkyl, C m H 2m + op Y p (with m = 1 to 6, for o = 1, p = 1 to 2m + o, for m = 2 to 6, o = -1, p = 1 to 2m + o; for m = 4 to 6, o = -2, p = 1 to 2m + o; Y = independently from each other selected from the group halogen, OH, OR11, NH 2 , NHR 11, NR11R12, SH, SR11, CN), (CH 2) r CH 2 NHCOR11, (CH 2) r CH 2 OCOR11, (CH 2) r CH 2 NHCSR11, (CH 2) r CH 2 S (O) nR11 with n = 0, 1, 2, (CH 2 ) r CH 2 SCOR 11, (CH 2 ) r CH 2 OSO 2 -R 11, (CH 2 ) r CHO, (CH 2 ) r CH = NOH, (CH 2 ) r CH (OH) R11, (CH 2) r CH = NOR11, (CH 2) r CH = NOCOR11, (CH 2) r CH = NOCH 2 CONR11R12, (CH 2) r CH = NOCH (CH 3) CONR11R12 , (CH 2 ) r CH = NOC (CH 3 ) 2 CONR 11 R 12, (CH 2 ) r CH = N-NHCO-R 13, (CH 2 ) r CH = N-NHC (O) NH- R 13, (CH 2 ) r CH = N-NHC (S) NH-R13, (CH 2) r CH = N-NHC (NH) NH-R13, (CH 2) r CH = N-NHC (NH) -R13, (CH 2) r CH = N-NHCO-CH 2 NHCOR11 , (CH 2 ) r CH = NO-CH 2 NHCOR 11, (CH 2 ) r CH = N-NHCS-R 13, (CH 2 ) r CH = CR15R16 (trans or cis), (CH 2 ) r COOH, (CH 2 ) r COOR11, (CH 2 ) r CONR11R12, (CH 2 ) r CH = NR 11, (CH 2 ) r CH = N-NR 11 R 12, (CH 2 ) r CH = N-NHSO 2 -aryl, (CH 2 ) r CH = N-NHSO 2 heteroaryl, where r = 1, 2, 3, 4, 5,
R17, R18: independently of one another and independently of R16, may have the same meanings as R16,
---- means that, as far as chemically stable, a double bond can be present,
means, as well as their stereoisomers, tautomers and their physiologically acceptable salts.
Bevorzugt
sind Verbindungen der Stereochemie von Formel IIa; IIb oder IIc 
Bevorzugt
sind weiterhin Verbindungen wie oben angegeben, wobei die Reste
A, B, D, E und R bevorzugt unabhängig voneinander eine
oder mehrere der folgenden Bedeutungen annehmen:
A die Bedeutung
=O, =N-X-R1; =N-R1 annimmt.Preference is furthermore given to compounds as indicated above, where the radicals A, B, D, E and R, preferably independently of one another, have one or more of the following meanings:
A is the meaning = O, = NX-R1; = N-R1.
X die Bedeutung O oder NH(CO) annimmt.X the meaning O or NH (CO) assumes.
A und B zusammen ein Teil von Pyrrol, Thiazol, Oxazol, Imidazol oder Pyrimidin bilden.A and B together form part of pyrrole, thiazole, oxazole, imidazole or Pyrimidine form.
R1 die Bedeutung H, C1-C14-Alkyl, C1-C4-Alkyl-Aryl, Heteroaryl, C1-C4-Alkyl-Heteroaryl, Cycloalkyl, C1-C4-Alkyl-Cycloalkyl, Heterocycloalkyl, C1-C4-Alkyl-Heterocycloalkyl, C1-C4-Alkyl-Cycloalkyl-Aryl, C1-C4-Alkyl-Heterocycloalkyl-Aryl, C1-C4-Alkyl-Cycloalkyl-Heteroaryl, C1-C4-Alkyl-Heterocycloalkyl-Heteroaryl, CmH2m+o-pYp (mit m = 1 bis 6, für o = 1, p = 1 bis 2m + o; für m = 2 bis 6, o = –1, p = 1 bis 2m + o; für m = 4 bis 6, o = –2, p = 1 bis 2m + o; Y = unabhängig von einander ausgewählt aus der Gruppe NH2, NHR11, NR11R12, CN), (CH2)rCOOOH, oder (CH2)rCOOR11 annimmt.R 1 is H, C 1 -C 14 -alkyl, C 1 -C 4 -alkyl-aryl, heteroaryl, C 1 -C 4 -alkyl-heteroaryl, cycloalkyl, C 1 -C 4 -alkyl-cycloalkyl, heterocycloalkyl, C C 1 -C 4 alkyl heterocycloalkyl, C 1 -C 4 alkyl cycloalkyl aryl, C 1 -C 4 alkyl heterocycloalkyl aryl, C 1 -C 4 alkyl cycloalkyl heteroaryl, C 1 -C 4 -Alkyl-heterocycloalkyl-heteroaryl, C m H 2m + op Y p (with m = 1 to 6, for o = 1, p = 1 to 2m + o, for m = 2 to 6, o = -1, p = 1 to 2m + o, for m = 4 to 6, o = -2, p = 1 to 2m + o; Y = independently of one another selected from the group NH 2 , NHR 11, NR 11 R 12, CN), (CH 2 ) r COOOH, or (CH 2 ) r COOR 11.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen, bei denen R1 die Bedeutung C1-C14-Alkyl insbesondere C1-C6-Alkyl, C1-C4-Alkyl-Aryl, Heteroaryl, C1-C4-Alkyl-Heteroaryl, Heterocycloalkyl, C1-C4-Alkyl-Heterocycloalkyl, C1-C4-Alkyl-Heterocycloalkyl-Aryl, C1-C4-Alkyl-Heterocycloalkyl-Heteroaryl, oder (CH2)rCOOH annimmt.Particular preference is given to compounds in which R 1 is C 1 -C 14 -alkyl, in particular C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 4 -alkyl-aryl, heteroaryl, C 1 -C 4 -alkyl-heteroaryl, heterocycloalkyl, C 1 -C 4 alkyl heterocycloalkyl, C 1 -C 4 alkyl heterocycloalkyl aryl, C 1 -C 4 alkyl heterocycloalkyl heteroaryl, or (CH 2 ) r COOH.
B die Bedeutung H,H annimmt.B the meaning H, H assumes.
D die Bedeutung COOH, CONH2, CONHR16, CONHNHR16 annimmt.D meaning COOH, CONH2, CONHR16, CONHNHR16.
R16 die Bedeutung C1-C14-Alkyl, insbesondere C1-C6-Alkyl, C1-C4-Alkyl-Heterocycloalkyl, CmH2m+o-pYp (mit m = 1 bis 6, für o = 1, p = 1 bis 2m + o; für m = 2 bis 6, o = –1, p = 1 bis 2m + o; für m = 4 bis 6, o = –2, p = 1 bis 2m + o; Y = unabhängig von einander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, OH) annimmt.R 16 is C 1 -C 14 -alkyl, in particular C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 4 -alkyl-heterocycloalkyl, C m H 2m + opY p (with m = 1 to 6, for o = 1 , p = 1 to 2m + o, for m = 2 to 6, o = -1, p = 1 to 2m + o, for m = 4 to 6, o = -2, p = 1 to 2m + o, Y = independently selected from the group halogen, OH).
E die Bedeutung CN oder Thiazol, Oxazol, Tetrazol, annimmt.e the meaning CN or thiazole, oxazole, tetrazole, assumes.
Ganz besonders bevorzugt sind die Verbindungen, deren Stereoisomere, Tautomere und deren physiologisch verträglichen Salze ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus den Verbindungen der Beispiele und den Verbindungen, die Kombinationen der verschiedenen Substituenten der Verbindungen dieser Beispiele aufweisen.All particularly preferred are the compounds whose stereoisomers, Tautomers and their physiologically acceptable salts selected from the group consisting of the compounds of the examples and the Compounds containing combinations of different substituents have the compounds of these examples.
Bevorzugt sind außerdem Arzneimittel enthaltend obige Verbindungen der Formel I oder II neben den üblichen Träger und Hilfsstoffen.Prefers are also drugs containing the above compounds of the formula I or II in addition to the usual carrier and excipients.
Bevorzugt sind auch die oben genannten Arzneimittel in Kombination mit weitere Wirkstoffen zur Tumorbehandlung.Prefers are also the above medicines in combination with more Active ingredients for tumor treatment.
Diese erfindungsgemäßen Verbindungen werden zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Tumoren, insbesondere von solchen, die durch die Inhibierung der Angiogenese behandelt werden können, verwendet. Als Angiogenese wird im Allgemeinen die Neubildung von Blutgefäßen (Kapillaren) aus bereits bestehenden Gefäßen durch endotheliale Zellen bezeichnet. Angiogenese ist ein komplizierter, viele Schritte umfassender Prozess, der Proliferation, Adhäsion, Invasion, Migration und die Neubildung von Kapillaren beinhaltet. Sie wird sowohl durch diverse Wachstumsfaktoren, wie VEGF(vascular endothelial growth factor), bFGF (basic fibroblast growth factor) oder PDGF (platelet derived growth factor), aber auch durch extrazelluläre Matrix-Komponenten und Proteasen beeinflusst. Für die Kontrolle der Angiogenese spielt das Zusammenspiel zwischen positiven und negativen Regulatoren eine entscheidende Rolle. Als normaler physiologischer Vorgang findet Angiogenese z. B. bei der Embryonalentwicklung, bei der Wundheilung, und beim weiblichen Menstruations-Zyklus statt. Unregulierte Angiogenese führt zu pathologischen Veränderungen, z. B. diabetischer Retinopathie, Makulardegeneration oder Psoriasis. Die Angiogenese ist auch entscheidend für das Wachstum und die Metastasierung von Tumoren von Bedeutung, wobei Angiogenesefaktoren hochreguliert, inhibierende Faktoren aber gleichzeitig reduziert werden.These Compounds according to the invention are for the production of medicaments for the treatment of tumors, in particular of such, which can be treated by the inhibition of angiogenesis, used. As angiogenesis is generally the neoplasm of Blood vessels (capillaries) from existing ones Vessels designated by endothelial cells. Angiogenesis is a complicated, many-step process, Proliferation, Adhesion, Invasion, Migration and the New formation of capillaries involves. It is both diverse Growth factors, such as VEGF (vascular endothelial growth factor), bFGF (basic fibroblast growth factor) or PDGF (platelet derived growth factor), but also by extracellular matrix components and proteases. For the control of angiogenesis plays the interaction between positive and negative regulators a crucial role. As a normal physiological process finds Angiogenesis z. In embryonic development, in wound healing, and in the female menstrual cycle. Unregulated angiogenesis leads to pathological changes, eg. B. diabetic Retinopathy, macular degeneration or psoriasis. Angiogenesis is also crucial for growth and metastasis of tumors, whereby angiogenesis factors upregulate, inhibiting factors but at the same time be reduced.
Die Möglichkeit der Hemmung der Angiogenese zur Tumorbekämpfung beruht auf wichtigen Erkenntnissen aus der Tumor-Biologie, die während der letzten 30 Jahre gesammelt wurden. Tumore benötigen eine zuverlässige Blutversorgung, damit eine Versorgung mit Sauerstoff und Nährstoffen gewährleistet ist und sie wachsen und überleben können. Ohne Blutversorgung würde die Größe von Tumoren nur wenige Millimeter betragen. Aus diesem Grund bilden Tumore Faktoren, die die Neubildung von Blutgefäßen stimulieren, z. B. VEGF, bFGF und weitere angiogene Faktoren. Judah Folkman postulierte bereits 1971, dass ein Abtrennen der Blutversorgung eines Tumors zu einem Wachstumsstopp oder gar zu dessen Absterben führen würde.The Possibility of inhibiting angiogenesis for tumor control is based on important findings from the tumor biology during the last 30 years. Tumors need a reliable blood supply, hence a supply guaranteed with oxygen and nutrients and they can grow and survive. Without blood supply The size of tumors would be few Millimeters. For this reason, tumors form factors that stimulate the regeneration of blood vessels, eg. VEGF, bFGF and other angiogenic factors. Judah Folkman postulated as early as 1971, that separating the blood supply of a tumor lead to a growth stop or even to its dying off would.
Von verschiedenen Substanzen ist bekannt, dass sie die Tumor-Angiogenese hemmen. Die US Food and Drug Administration (FDA) hat 2004 z. B. Bevacizumab, einen humanisierten anti-VEGF-Antikörper zur Bekämpfung des metastasierenden Colon-Karzinoms und Pegaptinib zur Behandlung der feuchten Form der Makulardegeneration zugelassen. Weitere Substanzen befinden sich in der klinischen Erprobung, wie aus Daten des National Cancer Institute (NCI) hervorgeht, die jedoch nicht vollständig sind. Substanzen, die endotheliale Zellen inhibieren: Thalidomide; CC-5013 (Thalidomide Analog); Combretastatin A4 Phosphat; Staurosporin Analogon LY317615 (Protein Kinase C Beta Inhibitor) u. a. Substanzen, die Aktivatoren (z. B. Kinasen) der Angiogenese blockieren: AE-941 (NeovastatTM; GW786034); Anti-VEGF Antibody (Bevacizumab; AvastinTM); Interferon-alpha; PTK787/ZK 222584; ZD6474, AG-013736 u. a. Substanzen, die endothelial-spezifisches Integrin blockieren: EMD 121974Various substances are known to inhibit tumor angiogenesis. The US Food and Drug Administration (FDA) has 2004 z. Bevacizumab, a humanized anti-VEGF antibody for the control of metastatic colon carcinoma and pegaptinib for the treatment of the wet form of macular degeneration. Other substances are undergoing clinical trials, according to data from the National Cancer Institute (NCI), which are not exhaustive. Substances that inhibit endothelial cells: thalidomide; CC-5013 (thalidomide analog); Combretastatin A4 phosphate; Staurosporine analogue LY317615 (protein kinase C beta inhibitor) and other substances that block activators (eg kinases) of angiogenesis: AE-941 (Neovastat ™ , GW786034); Anti-VEGF Antibody (Bevacizumab; Avastin ™ ); Interferon-alpha; PTK787 / ZK 222584; ZD6474, AG-013736 and others substances that endothelial-specific In Block tegrin: EMD 121974
Substanzen mit unbekanntem Wirkmechanismus: Celecoxib (Celebrex®); Halofuginone Hydrobromide (TempostatinTM); Interleukin-12. Die erfindungsgemäßen Borrelidinderivate können in den aufgeführten Indikationen verwendet werden.Substances with unknown mechanism of action: celecoxib (Celebrex ® ); Halofuginone hydrobromide (Tempostatin ™ ); Interleukin-12th The Borrelidinderivate invention can be used in the listed indications.
Die
Wirkung von Borrelidin als anti-Angiogenese Substanz beruht vermutlich
auf zwei verschiedenen Mechanismen. Zum einen wird die Bildung neuer
Kapillaren verhindert (Threonin-abhängiger Vorgang), außerdem
kollabieren bereits gebildete Kapillaren, wobei es sich um einen
threonin-unabhängigen Vorgang handelt (
Zusammenfassend kann man sagen, dass sich der angiogenese-inhibierende Effekt des Borrelidins und von Derivaten des Borrelidins gegen die Bildung von Blutkapillaren und damit gegen die Proliferation von Tumorzellen und die Ausbildung von Metastasen richtet. Es gibt auch Hinweise darauf, dass Borrelidin über Signalkaskaden in den Zellzyklus eingreift. Dadurch eignet sich Borrelidin und dessen Derivate zur Entwicklung von therapeutischen Agenzien zur Bekämpfung von Tumorgeweben, als Einzelkomponente oder in Form von Kombinationspräparaten.In summary It can be said that the angiogenesis-inhibiting effect of the Borrelidins and derivatives of borrelidin against the formation of blood capillaries and thus against the proliferation of tumor cells and the formation of metastases. There are also hints insist that borrelidin has signal cascades in the cell cycle intervenes. As a result, borrelidin and its derivatives are suitable for Development of therapeutic agents for control Tumor tissue, as a single component or in the form of combination preparations.
Da die Angiogenese auch in weiteren pathogenen Prozessen eine Rolle spielt, ist auch die Behandlung weiterer Erkrankungen denkbar, die sein können unter anderem rheumathoide Arthritis, Psoriasis, Atherosklerose, diabetische Retinopathie, und weitere ophthalmische Erkrankungen.There Angiogenesis also plays a role in other pathogenic processes is also the treatment of other diseases conceivable can be rheumatoid arthritis, psoriasis, among others Atherosclerosis, diabetic retinopathy, and more ophthalmic Diseases.
Außerdem wird gefunden dass die erfindungsgemäßen Borrelidinderivate die Jak3 Kinase hemmen, die bei Tumorerkrankungen und Immunerkrankungen eine Rolle spielt.Furthermore it is found that the Borrelidinderivate invention inhibit the Jak3 kinase, which in tumors and immune diseases plays a role.
Des weiteren können die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von mikrobiellen Infektionen verwendet werden.Of others can the invention Compounds for the manufacture of medicaments for the treatment of microbial infections are used.
Zusätzlich können die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung von Herbiziden und von Insektiziden, insbesondere von Insektiziden gegen Arthropoden, verwendet werden.additionally can the compounds of the invention for the production of herbicides and insecticides, in particular of insecticides against arthropods.
In
der Beschreibung und den Ansprüchen gelten für
die einzelnen Substituenten folgende Definitionen:
Der Term „Alkyl” für
sich oder als Teil eines anderen Substituenten bedeutet ein lineares
oder verzweigtes Alkylketten-Radikal der jeweils angegebenen Länge
und optional eine CH2-Gruppe durch eine
Carbonylfunktion ersetzt sein kann. So bedeutet C1-4-Alkyl
z. B. Methyl, Ethyl, 1-Propyl, 2-Propyl, 2-Methyl-2-propyl, 2-Methyl-1-propyl,
1-Butyl, 2-Butyl, C1-6-Alkyl z. B. C1-4-Alkyl, Pentyl, 1-Pentyl, 2-Pentyl, 3-Pentyl,
1-Hexyl, 2-Hexyl, 3-Hexyl, 4-Methyl-1-pentyl oder 3,3-Dimethyl-butyl.In the description and the claims, the following definitions apply to the individual substituents:
The term "alkyl" by itself or as part of another substituent means a linear or branched alkyl chain radical of the particular length given and optionally a CH 2 group may be replaced by a carbonyl. Thus, C 1-4 -alkyl z. Methyl, ethyl, 1-propyl, 2-propyl, 2-methyl-2-propyl, 2-methyl-1-propyl, 1-butyl, 2-butyl, C 1-6 alkyl e.g. C 1-4 alkyl, pentyl, 1-pentyl, 2-pentyl, 3-pentyl, 1-hexyl, 2-hexyl, 3-hexyl, 4-methyl-1-pentyl or 3,3-dimethyl-butyl ,
Der Term „C1-C6-Alkylhydroxy” für sich oder als Teil eines anderen Substituenten bedeutet ein lineares oder verzweigtes Alkylketten-Radikal der jeweils angegebenen Länge, das gesättigt oder ungesättigt sein kann und eine OH Gruppe trägt, z. B. Hydroxymethyl, Hydroxyethyl, 1-Hydroxypropyl, 2-Hydroxypropyl.The term "C 1 -C 6 -alkylhydroxy" by itself or as part of another substituent means a linear or branched alkyl chain radical of the given length, which may be saturated or unsaturated and carries an OH group, for. Hydroxymethyl, hydroxyethyl, 1-hydroxypropyl, 2-hydroxypropyl.
Der Term „Alkenyl” für sich oder als Teil eines anderen Substituenten bedeutet ein lineares oder verzweigtes Alkylketten-Radikal mit eine oder mehreren C=C-Doppelbindungen der jeweils angegebenen Länge, wobei mehrere Doppelbindungen bevorzugt konjugiert sind. So bedeutet C2-6-Alkenyl z. B. Ethenyl, 1-Propenyl, 2-Propenyl, 2-Methyl-2-propenyl, 2-Methyl-1-propenyl, 1-Butenyl, 2-Butenyl, 1,3-Butdienyl, 2,4-Butdienyl, 1-Pentenyl, 2-Pentenyl, 3-Pentenyl, 1,3-Pentdienyl, 2,4-Pentdienyl, 1,4-Pentdienyl, 1-Hexenyl, 2-Hexenyl, 1,3-Hediexyl, 4-Methyl-1-pentenyl oder 3,3-Dimethyl-butenyl.The term "alkenyl" by itself or as part of another substituent means a linear or branched alkyl chain radical having one or more C = C double bonds of the respective length indicated, wherein a plurality of double bonds are preferably conjugated. Thus, C 2-6 alkenyl z. Ethenyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 2-methyl-2-propenyl, 2-methyl-1-propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 1,3-butadienyl, 2,4-butadienyl, 1- Pentenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 1,3-pentadienyl, 2,4-pentadienyl, 1,4-pentadienyl, 1-hexenyl, 2-hexenyl, 1,3-hexyl, 4-methyl-1-pentenyl or 3,3-dimethyl-butenyl.
Der Term „Alkinyl” für sich oder als Teil eines anderen Substituenten bedeutet ein lineares oder verzweigtes Alkylketten-Radikal mit eine oder mehreren C-C-Dreifachbindungen der jeweils angegebenen Länge, wobei auch zusätzliche Doppelbindungen vorliegen können. So bedeutet C2-6-Alkinyl z. B. Ethinyl, 1-Propinyl, 2-Propinyl, 2-Methyl-2-propinyl, 2-Methyl-1-propinyl, 1-Butinyl, 2-Butinyl, 1-Pentinyl, 2-Pentinyl, 3-Pentinyl, 1,4-Pentdiinyl, 1-Pentin-4-enyl, 1-Hexinyl, 2-Hexinyl, 1,3-Hexdiinyl, 4-Methyl-1-pentinyl oder 3,3-Dimethyl-butinyl.The term "alkynyl" by itself or as part of another substituent means a linear or branched alkyl chain radical having one or more C-C triple bonds of the particular length indicated, wherein additional double bonds may also be present. Thus, C 2-6 -alkynyl z. Ethynyl, 1-propynyl, 2-propynyl, 2-methyl-2-propynyl, 2-methyl-1-propynyl, 1-butynyl, 2-butynyl, 1-pentynyl, 2-pentynyl, 3-pentynyl, 1, 4-pentdiinyl, 1-pentyne-4-enyl, 1-hexynyl, 2-hexynyl, 1,3-hexdiynyl, 4-methyl-1-pentynyl or 3,3-dimethylbutynyl.
Der Term „Halogen” steht für Fluor, Chlor, Brom, Jod, bevorzugt Brom und Chlor.Of the Term "halogen" stands for fluorine, chlorine, Bromine, iodine, preferably bromine and chlorine.
Der Term „NRxRy” stehen auch für eine Dialkylaminogruppe, wobei die beiden Alkylgruppen zusammen mit dem N auch einen 5- oder 6-gliedrigen Ring bilden können.Of the Term "NRxRy" also stand for a dialkylamino group, where the two alkyl groups together with the N also have a 5- or 6-membered ring can form.
Der Term „Cycloalkyl” für sich oder als Teil eines anderen Substituenten beinhaltet gesättigte, cyclische Kohlenwasserstoffgruppen, mit 3 bis 8 C-Atomen wie z. B. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, 4-Methyl-cyclohexyl, Cyclohexylmethylen, Cycloheptyl oder Cyclooctyl.Of the Term "cycloalkyl" alone or as part another substituent includes saturated, cyclic Hydrocarbon groups, having 3 to 8 carbon atoms such as. Cyclopropyl, Cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, 4-methylcyclohexyl, cyclohexylmethylene, Cycloheptyl or cyclooctyl.
Der
Term „Heterocycloalkyl” für sich oder
als Teil eines anderen Substituenten beinhaltet Cycloalkylgruppen
worin bis zu zwei CH2-Gruppen durch Sauerstoff-,
Schwefel- oder Stickstoffatome ersetzt sein können und
eine weitere CH2-gruppe durch eine Carbonylfunktion
ersetzt sein kann, z. B. Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin oder 
Der Term „Aryl” für sich oder als Teil eines anderen Substituenten beinhaltet aromatische Ringsysteme mit bis zu 3 Ringen, bei denen mindestens 1 Ringsystem aromatisch ist und die mit bis zu 3 Substituenten, bevorzugt bis zu 1 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander die Bedeutung C1-C6-Alkyl, OH, NO2, CN, CF3, OR11, SH, SR11, C1-C6-Alkylhydroxy, C1-C6-Alkyl-OR11, COOH, COOR11, CONH2, CONR11R12, CHO, CH=NO-C1-C10-Alkyl, C1-C10-Alk-1-enyl, NH2, NHR11, NR11R12, Halogen haben können, wobei die Reste R11, R12 unabhängig von einander C1-C10-Alkyl, Cycloalkyl, C1-C4-Alkyl-Cycloalkyl, bedeuten können.The term "aryl" by itself or as part of another substituent includes aromatic ring systems having up to 3 rings in which at least one ring system is aromatic and having up to 3 substituents, preferably up to 1 substituent, wherein the substituents independently C 1 -C 6 -alkyl, OH, NO 2 , CN, CF 3 , OR 11, SH, SR 11, C 1 -C 6 -alkylhydroxy, C 1 -C 6 -alkyl-OR11, COOH, COOR11, CONH2, CONR11R12, CHO, CH = NO-C 1 -C 10 -alkyl, C 1 -C 10 -alk-1-enyl, NH 2 , NHR11, NR11R12, may have halogen, where the radicals R11, R12 independently of each other C 1 -C 10 alkyl, cycloalkyl, C 1 -C 4 alkyl cycloalkyl, mean.
Bevorzugte
Aryle sind neben Phenyl und 1-Naphtyl und 2-Naphtyl: 
Der Term „Heteroaryl” für sich oder als Teil eines anderen Substituenten beinhaltet aromatische Ringsysteme mit bis zu 3 Ringen, und bis zu 3 gleichen oder verschiedenen Heteroatomen N, S, O bei denen mindestens 1 Ringsystem aromatisch ist und die mit bis zu 3 Substituenten, bevorzugt bis zu 1 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander die Bedeutung C1-C6-Alkyl, OH, NO2, CN, CF3, OR11, SH, SR11, C1-C6-Alkylhydroxy, C1-C6-Alkyl-OR11, COOH, COOR11, CONH2, CONR11R12, CHO, CH=NO-C1-C10-Alkyl, C1-C10-Alk-1-enyl, NH2, NHR11, NR11R12, Halogen haben können, wobei die Reste R11, R12 unabhängig von einander C1-C10-Alkyl, Cycloalkyl, C1-C4-Alkyl-Cycloalkyl, bedeuten können.The term "heteroaryl" by itself or as part of another substituent includes aromatic ring systems having up to 3 rings, and up to 3 identical or different heteroatoms N, S, O wherein at least 1 ring system is aromatic and containing up to 3 substituents, preferably up to 1 substituent, wherein the substituents independently of one another are C 1 -C 6 -alkyl, OH, NO 2 , CN, CF 3 , OR 11, SH, SR 11, C 1 -C 6 -alkylhydroxy, C 1 -C 6 Alkyl-OR11, COOH, COOR11, CONH2, CONR11R12, CHO, CH = NO-C 1 -C 10 -alkyl, C 1 -C 10 -alk-1-enyl, NH 2 , NHR11, NR11R12, may have halogen, where the radicals R11, R12 can independently of one another denote C 1 -C 10 -alkyl, cycloalkyl, C 1 -C 4 -alkyl-cycloalkyl.
Bevorzugte
Heteroaryle sind: 
Insbesondere sind 2-furyl, 3-furyl, 2-thiophenyl, 3-thiophenyl, 3-pyridinyl, 4-pyridinyl, 4-isoxazolyl, 2-N-methylpyrrolyl, und 2-pyrazinyl bevorzugt. Ganz besonders bevorzugt sind diese als Rest R3.Especially are 2-furyl, 3-furyl, 2-thiophenyl, 3-thiophenyl, 3-pyridinyl, 4-pyridinyl, 4-isoxazolyl, 2-N-methylpyrrolyl, and 2-pyrazinyl are preferred. Very particularly preferred are these as radical R3.
Der Term „Ringsystem” bezieht sich im Allgemeinen auf 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10 gliedrige Ringe. Bevorzugt sind 5 und 6 gliedrige Ringe. Des weiteren sind Ringsysteme mit einem oder 2 anellierten Ringen bevorzugt.Of the Term "ring system" generally refers to to 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10 membered rings. Preferred are 5 and 6 membered rings. Furthermore, ring systems with a or 2 fused rings preferred.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formeln I und II können als solche oder falls sie acidische oder basische Gruppen aufweisen in Form ihrer Salze mit physiologisch verträglichen Basen oder Säuren vorliegen. Beispiele für solche Säuren sind: Salzsäure, Zitronensäure, Trifluoressigsäure, Weinsäure, Milchsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Essigsäure, Ameisensäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Hydroxybernsteinsäure, Schwefelsäure, Glutarsäure, Asparaginsäure, Brenztraubensäure, Benzoesäure, Glucuronsäure, Oxalsäure, Ascorbinsäure und Acetylglycin. Beispiele für Basen sind Alkaliionen, bevorzugt Na, K, Erdalkaliionen, bevorzugt Ca, Mg, Ammoniumionen.The compounds of the formulas I and II as such or if they are acidic or basic Groups have in the form of their salts with physiologically acceptable Bases or acids are present. Examples of such Acids are: hydrochloric acid, citric acid, Trifluoroacetic acid, tartaric acid, lactic acid, phosphoric acid, Methanesulfonic acid, acetic acid, formic acid, Maleic acid, fumaric acid, succinic acid, malic acid, Sulfuric acid, glutaric acid, aspartic acid, Pyruvic acid, benzoic acid, glucuronic acid, Oxalic acid, ascorbic acid and acetylglycine. Examples for bases are alkali ions, preferably Na, K, alkaline earth ions, preferably Ca, Mg, ammonium ions.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in üblicher Weise oral verabfolgt werden. Die Applikation kann auch i. v., i. m., mit Dämpfen oder Sprays durch den Nasen-Rachenraum erfolgen.The Compounds according to the invention can be administered orally in the usual way. The application can i. v., i. m., with steaming or sprays through the Nasopharynx done.
Die Dosierung hängt vom Alter, Zustand und Gewicht des Patienten sowie von der Applikationsart ab. In der Regel beträgt die tägliche Wirkstoffdosis pro Person zwischen etwa 0.1 μg/kg und 1 g/Kg bei oraler Gabe. Diese Dosis kann in 2 bis 4 Einzeldosen oder einmalig am Tag als Slow-release-Form gegeben werden.The Dosage depends on the age, condition and weight of the patient as well as the type of application. Usually amounts to the daily dose of active ingredient per person between about 0.1 μg / kg and 1 g / kg when given orally. This dose can be taken in 2 to 4 single doses or once a day as a slow-release form.
Die
neuen Verbindungen können in den gebräuchlichen
galenischen Applikationsformen fest oder flüssig angewendet
werden, z. B. als Tabletten, Filmtabletten, Kapseln, Pulver, Granulate,
Dragees, Lösungen, oder Sprays. Diese werden in üblicher
Weise hergestellt. Die Wirkstoffe können dabei mit den üblichen
galenischen Hilfsmitteln wie Tablettenbindern, Füllstoffen,
Konservierungsmitteln, Tablettensprengmitteln, Fließreguliermitteln,
Weichmachern, Netzmitteln, Dispergiermitteln, Emulgatoren, Lösungsmitteln,
Retardierungsmitteln, Antioxidantien und/oder Treibgasen verarbeitet
werden (vgl.
Experimenteller TeilExperimental part
Borrelidin ist fermentativ oder totalsynthetisch nach den bekannten Methoden zugänglich. Die erfindungsgemäßen Borrelidinderivate lassen sich entweder aus Borrelidin oder aus bekannten Borrelidinderivaten durch angegeben Methoden direkt oder durch Variation der angegeben Methoden herstellen. Die Produktion des Borrelidins erfolgt z. B. mit dem Stamm Streptomyces parvulus DSM 40728 in HMG-Medium (Hefeextrakt 4 g/l; Malzextrakt 10 g/l; Glucose 4 g/l) bei einem pH-Wert von 7 bei 27°C und 300 U/min mit 0,5 vvm Luft in 15 l-Fermentern.borrelidin is fermentative or totally synthetic according to known methods accessible. The Borrelidinderivate invention can be either from borrelidin or from known Borrelidinderivaten by specified methods directly or by variation of the given methods produce. The production of Borrelidin takes place z. B. with the Strain Streptomyces parvulus DSM 40728 in HMG medium (yeast extract 4 g / l; Malt extract 10 g / l; Glucose 4 g / l) at a pH of 7 at 27 ° C and 300 rpm with 0.5 vvm air in 15 L fermentors.
Herstellung der SubstanzenProduction of substances
Das für die Reaktion benötigte 16-Oxoborrelidin lässt sich mit Oxidationsmitteln wie dem Jones Reagenz in quantitativen Ausbeuten aus Borrelidin herstellen. Durch nachfolgende Umsetzung mit substituierten Hydroxylaminen bzw. Hydrazinen sind die entsprechenden Borrelidinoxime bzw. Hydrazide zugänglich. Die freie Carboxylgruppe in den Borrelidin Derivaten lässt sch über die entsprechenden gemischten Anhydride mit Chlorameisensäureester in die Amide oder Hydroxamate überführen (Schema 1).The for the reaction required 16-oxoborrelidin leaves deal with oxidants such as the Jones reagent in quantitative Make yields of borrelidin. By subsequent implementation with substituted hydroxylamines or hydrazines are the corresponding Borrelidinoxime or hydrazides accessible. The free carboxyl group in the borrelidin derivatives sch on the corresponding mixed anhydrides with chloroformate into the amides or hydroxamates (Scheme 1).
Schema
1 
16-Oxoborrelidin lässt sich mit Salpetriger Säure in Eisessig in das 16-Oxo-17-Oximo borrelidin überführen. Nachfolgende Reduktion z. B. mit Zink/Essigsäure liefert das entsprechende 16-Keto-17-aminoborrelidin welches sich nach Standardmethoden mit Acylchloriden oder Anhydriden sowie nach weiteren gängigen Acylierungsmethoden in die 17N-Acylverbindungen überführen lässt (Schema 2).16-Oxoborrelidin can be mixed with nitrous acid in glacial acetic acid convert the 16-oxo-17-Oximo borrelidin. subsequent Reduction z. B. with zinc / acetic acid provides the corresponding 16-keto-17-aminoborrelidin which is obtained by standard methods with acyl chlorides or anhydrides as well as other common acylation methods into the 17N-acyl compounds (Scheme 2).
Schema
2 
17-Oximino-16-Ketoborrelidine der Struktur unten können nach bekannter Vorschrift mit Alkylierungsmitteln zu Oximethern umgesetzt werden. Erneute Umsetzung mit hydroxylaminen oder Hydrazinen liefert die gemischten Bis Oximether bzw. die entsprechenden Hydrazide (Schema 3).17-oximino-16-Ketoborrelidine The structure below can according to known rule with Alkylating agents are reacted to oxime ethers. Reactivation with hydroxylamines or hydrazines provides the mixed bis oxime ethers or the corresponding hydrazides (Scheme 3).
Schema
3 
17-Acylamino-16-oxo-borrelidine lassen sich nach den beschriebenen Methoden in die gemischt substituierten Borrelidin-Abkömmlinge überführen (s. Schema 4).17-acylamino-16-oxo-borrelidine can be mixed according to the methods described in the mixed Transfer borrelidin derivatives (s. Scheme 4).
Schema
4 
16-Oxoborrelidin kann mit Halogenierungsmitteln wie N-Bromsuccinimid zum 16-Oxo-17-brom Borrelidin umgesetzt werden. Die Cyclisierung mit Alkyl- oder Arylthioamiden, Thioharnstoffen, Thiosemicabaziden, Amiden, Harnstoffen, Carbaziden führt zu den entsprechenden heteocyclischen Borrelidin Derivaten (s. Schema 5).16-Oxoborrelidin can with halogenating agents such as N-bromosuccinimide to 16-oxo-17-bromo Borrelidin be implemented. Cyclization with alkyl or aryl thioamides, Thioureas, thiosemicabazides, amides, ureas, carbazides leads to the corresponding heterocyclic borrelidin Derivatives (see Scheme 5).
Schema
5 
Die Cyanogruppe im Borrelidin oder den entsprechenden Derivaten lässt sich mit Schwefelwasserstoff in Triethylamin bzw. mit Ammoniumsulfid in das entsprechende Thioamid umwandeln, welches mit alpha-Halogenketonen zum Thiazol reagiert s. Schema 6.The Cyano group in borrelidin or the corresponding derivatives leaves itself with hydrogen sulfide in triethylamine or with ammonium sulfide convert into the corresponding thioamide, which with alpha-halo ketones reacts to the thiazole s. Scheme 6.
Schema
6 
Nach literaturbekannter Synthesevorschrift gelingt mit Alkali- und Erdalkaliaziden die Umwandlung der Cyano Gruppe in das Tetrazoloborrelidin s. Schema 7.To Literature-known synthesis procedure succeeds with alkali and Erdalkaliaziden the conversion of the cyano group into the tetrazoloborrelidin s. scheme 7th
Schema
7 
Das Ketoborrelidin und seine Abkömmlinge liefern basenkatalysiert mit Ketonen und Aldehyden die Aldolkondensationsprodukte, die durch katalytische Wasserabspaltung die substituierten Olefinen ergeben. s. Schema 8.The Ketoborrelidin and its derivatives provide base catalysis with ketones and aldehydes the aldol condensation products by catalytic dehydration give the substituted olefins. s. Scheme 8.
Schema
8 
BeispieleExamples
Verbindung 1: 16-OxoborrelidinCompound 1: 16-Oxoborrelidin
Cyclopentancarbonsäure,
2-[2S,4E,6Z,8R,9S,11R,13S,15S,16S)-7-cyano-8-hydroxy-16-oxo-9,11,13,15-tetramethyl-l8-oxooxacyclooctadeca-4,6-dien-2-yl] 
500,0
mg (1,02 mmol) Borrelidin werden in 30 ml Aceton gelöst.
Man kühlt auf 0°C ab und fügt tropfenweise
1,0 ml (1,25 mmol) frisch bereitetes Jones Reagenz zu. Man rührt
anschließend 3 h bei 0°C. Die Reaktionsmischung
lässt man auf Raumtemperatur kommen und rührt
noch 1 Stunde nach. Mit 100 ml Wasser verdünnen und das
Aceton im Vakuum weitestgehend entfernen. 3× mit 100 ml
Dichlormethan extrahieren und die organischen Phasen mit gesättigter
NaCl Lösung und Wasser ausschütteln. Über
Na2SO4 trocknen
und einengen.
Weißer Feststoff 300 mg (60% Ausbeute).
LC-MS: 487500.0 mg (1.02 mmol) borrelidin are dissolved in 30 ml acetone. It is cooled to 0 ° C and added dropwise 1.0 ml (1.25 mmol) of freshly prepared Jones reagent. The mixture is subsequently stirred at 0 ° C. for 3 h. The reaction mixture is allowed to come to room temperature and stirred for a further 1 hour. Dilute with 100 ml of water and remove the acetone as far as possible in vacuo. Extract 3 times with 100 ml of dichloromethane and shake out the organic phases with saturated NaCl solution and water. Dry over Na 2 SO 4 and concentrate.
White solid 300 mg (60% yield). LC-MS: 487
Verbindung 2: 16-OxoborrelidincarboxamidCompound 2: 16-Oxoborrelidincarboxamide
Cyclopentancarboxamid,
2-[2S,4E,6Z,8R,9S,11R,13S,15S,16S)-7-cyano-8-hydroxy-16-oxo-9,11,13,15-tetramethyl-18-oxooxacyclooctadeca-4,6-dien-2-yl] 
- a) 11,1 mg (0,230 mmol) 16-Oxoborrelidin werden in 2 ml THF gelöst und auf –20°C abgekühlt. Nach der Zugabe von 3,7 μl Triethylamin gelöst in 100 μl THF werden 3,7 μl (0,0285 mmol) Chlorameisensäureisobutylester gelöst in 100 μl THF zugetropft. Man rührt anschließend 30 Minuten bei –20°C und fügt auf einmal 20 μl einer 25%igen wässrigen Ammmoniaklösung zu. Die Reaktionsmischung lässt man auf Raumtemperatur kommen. Nach 5 stündigem Rühren bei Raumtemperatur engt man zur Trockene ein und nimmt den Rückstand in 5 ml Wasser auf. Der weiße Feststoff wird abfiltriert und getrocknet. 10 mg (90% Ausbeute d. Th.) LC-MS: 486a) 11.1 mg (0.230 mmol) of 16-oxoborrelidine are dissolved in 2 ml THF and at -20 ° C cooled. After the addition of 3.7 μl of triethylamine dissolved in 100 μl of THF, 3.7 μl (0.0285 mmol) isobutyl chloroformate dissolved in 100 .mu.l of THF was added dropwise. It is then stirred 30 minutes at -20 ° C and adds at once 20 μl of a 25% aqueous ammonia solution to. The reaction mixture is allowed to reach room temperature come. After 5 hours of stirring at room temperature Concentrate to dryness and take the residue in 5 ml of water. The white solid is filtered off and dried. 10 mg (90% yield of th.) LC-MS: 486
- b) 1160,0 mg (2,37 mmol) Borrelidinamid werden in 50 ml Aceton gelöst und bei 0°C tropfenweise mit 1,7 ml (2,13 mmol) Jones-Reagenz versetzt. Man rührt anschließend 3 h bei 5°C und 1 h bei Raumtemperatur. Die Reaktionsmischung wird mit 100 ml Wasser versetzt und das Aceton im Vakuum weitestgehend entfernt. Der weiße Niederschlag wird abgesaugt und mehrmals mit Wasser gewaschen. Im Vakuum trocknen. 930 mg (94% Ausbeute d. Th.) LC-MS: 486b) 1160.0 mg (2.37 mmol) borrelidinamide are dissolved in 50 ml Dissolved acetone and dropwise at 0 ° C with 1.7 ml (2.13 mmol) of Jones reagent. It is then stirred 3 h at 5 ° C and 1 h at room temperature. The reaction mixture is mixed with 100 ml of water and the acetone in the vacuum as much as possible away. The white precipitate is sucked off and several times washed with water. Dry in vacuo. 930 mg (94% yield d. Th.) LC-MS: 486
Verbindung 3: 16-OxoborrelidinisopropylcarboxamidCompound 3: 16-Oxoborrelidinisopropylcarboxamide
Cyclopentancarboxamid, 2-[2S,4E,6Z,8R,9S,11R,13S,15S,16S)-7-cyano-8-hydroxy-16-oxo-9,11,13,15-tetramethyl-18-oxooxacyclooctadeca-4,6-dien-2-yl]-N-isopropyl 
20,0 mg (0,041 mmol) 16-Oxoborrelidin werden in 2 ml THF gelöst und auf –20°C abgekühlt. Nach der Zugabe von 8,5 μl Triethylamin gelöst in 100 μl THF werden 8,6 μl (0,066 mmol) Chlorameisensäureisobutylester gelöst in 100 μl THF zugetropft.20.0 mg (0.041 mmol) of 16-oxoborrelidine are dissolved in 2 ml of THF and cooled to -20 ° C. After the addition of 8.5 μl of triethylamine dissolved in 100 μl THF are 8.6 μl (0.066 mmol) of isobutyl chloroformate added dropwise dissolved in 100 ul of THF.
Man rührt anschließend 30 Minuten bei –20°C und fügt 5,9 mg (0,10 mmol) Isopropylamin zu. Die Reaktionsmischung lässt man auf Raumtemperatur kommen.you then stirred for 30 minutes at -20 ° C. and add 5.9 mg (0.10 mmol) of isopropylamine. The reaction mixture allowed to come to room temperature.
Nach
4 stündigem Rühren bei Raumtemperatur engt man
zur Trockene ein und versetzt den Rückstand mit 10 ml 10%iger
Essigsäure. Der weiße Feststoff wird abfiltriert
mit Wasser gewaschen und getrocknet. Reinigung mittels präparativer
HPLC.
8,6 mg (40% Ausbeute d. Th.) LC-MS: 528 After stirring for 4 hours at room temperature, it is concentrated to dryness and the residue is combined with 10 ml of 10% acetic acid. The white solid is filtered off with water and dried. Purification by preparative HPLC.
8.6 mg (40% yield of th.) LC-MS: 528
Die
nachfolgend aufgeführten 16-Oxoborrelidinamide werden nach
analoger Vorschrift wie für Verbindung 2a und 3 beschrieben
hergestellt: 
Verbindung 19: 16-OxoborrelidinmethoximCompound 19: 16-oxoborrelidinemethoxime
Cyclopentancarbonsäure, 2-[2S,4E,6Z,8R,9S,11R,13S,15S,16S)-7-cyano-8-hydroxy-16-oxo-9,11,13,15-tetramethyl-18-oxooxacyclooctadeca-4,6-dien-2-yl]-0-methoxim 
20,0
mg (0,0408 mmol) 16-Oxoborrelidin werden in 1 ml Essigsäure
gelöst und unter N2 mit 3,41 mg (0,0408 mmol) O-Methylhydroxylammoniumchlorid
und 20,0 mg Ammoniumacetat versetzt. Man rührt 60 h bei Raumtemperatur.
Man verdünnt anschließend mit 4 ml Wasser und
extrahiert 2× mit jeweils 2 ml Dichlormethan. Trocknen über
Na2SO4 und einengen.
Die Reinigung erfolgt mittels präparativer HPLC.
9,3
mg (44% Ausbeute d. Th.) LC-MS: 51620.0 mg (0.0408 mmol) of 16-oxoborrelidine are dissolved in 1 ml of acetic acid and 3.41 mg (0.0408 mmol) of O-methylhydroxylammonium chloride and 20.0 mg of ammonium acetate are added under N 2. The mixture is stirred at room temperature for 60 h. It is then diluted with 4 ml of water and extracted 2 × with 2 ml of dichloromethane. Dry over Na 2 SO 4 and concentrate. The purification is carried out by preparative HPLC.
9.3 mg (44% yield of th.) LC-MS: 516
Verbindung 20: 16-OxoborrelidinmorpholinoethyloximCompound 20: 16-Oxoborrelidin morpholinoethyloxime
Cyclopentancarbonsäure, 2-[2S,4E,6Z,8R,9S,11R,13S,15S,16S)-7-cyano-8-hydroxy-16-oxo-9,11,13,15-tetramethyl-18-oxooxacyclooctadeca-4,6-dien-2-yl]-0-(2-(4-morpholino-etyl)-oxim 
20,0
mg (0,0408 mmol) 16-Oxoborrelidin werden in 1 ml Essigsäure
gelöst und unter N2 mit 43,8 mg (0,20 mmol) N-2-(Aminoxy)ethyl-morpholindihydrochlorid
und 20,0 mg Ammoniumacetat versetzt. Man rührt 4 h bei
Raumtemperatur. Anschließend wird mit Triethylamin neutralisiert
und mit 4 ml Wasser verdünnt. Man extrahiert 2× mit
jeweils 4 ml Dichlormethan. Die organische Phase wird über
Na2SO4 getrocknet
und eingeengt. Die Reinigung erfolgt mittels präparativer
HPLC.
4,0 mg (16% Ausbeute d. Th.) LC-MS: 61520.0 mg (0.0408 mmol) of 16-oxoborrelidine are dissolved in 1 ml of acetic acid and N2 is admixed with 43.8 mg (0.20 mmol) of N-2- (aminoxy) ethyl-morpholine dihydrochloride and 20.0 mg of ammonium acetate , The mixture is stirred for 4 h at room temperature. It is then neutralized with triethylamine and diluted with 4 ml of water. It is extracted 2 × with 4 ml dichloromethane each time. The organic phase is dried over Na 2 SO 4 and concentrated. The purification is carried out by preparative HPLC.
4.0 mg (16% yield of th.) LC-MS: 615
Verbindung 21: 16-Oxoborrelidin O-{3-[4-(3-chloro-phenyl)-piperazin-1-yl]-propyl}-oximeCompound 21: 16-Oxoborrelidin O- {3- [4- (3-chloro-phenyl) -piperazin-1-yl] -propyl} -oxime
Cyclopentancarbonsäure, 2-[2S,4E,6Z,8R,9S,11R,13S,15S,16S)-7-cyano-8-hydroxy-16-oxo-9,11,13,15-tetramethyl-18-oxooxacyclooctadeca-4,6-dien-2-yl]-0-(2-(4-morpholino-etyl)-oxim 
20,0
mg (0,0408 mmol) 16-Oxoborrelidin werden in 1 ml Essigsäure
gelöst und unter N2 mit 68,5 mg (0,208 mmol) 1-3-(Aminoxy)propyl-4-(3-chlorphenyl)piperazin
dihydrochlorid und 20 mg Ammoniumacetat versetzt. Man rührt
4 h bei Raumtemperatur. Anschließend wird mit Triethylamin
neutralisiert und anschließend mit 4 ml Wasser verdünnt.
Man extrahiert 2× mit jeweils 4 ml Dichlormethan. Die organische
Phase wird über Na2SO4 getrocknet
und eingeengt. Die Reinigung erfolgt mittels präparativer
HPLC.
13,0 mg (43% Ausbeute d. Th.) LC-MS: 73920.0 mg (0.0408 mmol) of 16-oxoborrelidine are dissolved in 1 ml of acetic acid and under N 2 with 68.5 mg (0.208 mmol) of 1-3- (aminoxy) propyl 4- (3-chlorophenyl) piperazine dihydrochloride and 20 mg of ammonium acetate added. The mixture is stirred for 4 h at room temperature. It is then neutralized with triethylamine and then diluted with 4 ml of water. It is extracted 2 × with 4 ml dichloromethane each time. The organic phase is dried over Na 2 SO 4 and concentrated. The purification is carried out by preparative HPLC.
13.0 mg (43% yield of th.) LC-MS: 739
Verbindung 22: 16-Oxoborrelidinamido-16-morpholinoethyloximCompound 22: 16-oxoborrelidinamido-16-morpholinoethyloxime
Cyclopentancarboxamid, 2-[2S,4E,6Z,8R,9S,11R,13S,15S,16S)-7-cyano-8-hydroxy-16-oxo-9,11,13,15-tetramethyl-18-oxooxacyclooctadeca-4,6-dien-2-yl]-0-(2-(4-morpholino-etyl)-oxim 
20,0
mg (0,041 mmol) 16-Oxoborrelidinamid werden in 1 ml Essigsäure
gelöst und unter N2 mit 23,6 mg (0,108 mmol) N-2-(Aminoxy)ethyl-morpholindihydrochlorid
und 20 mg Ammoniumacetat versetzt. Man rührt anschließend
22 Stunden bei Raumtemperatur. Anschließend wird mit Triethylamin
neutralisiert und anschließend mit 4 ml Wasser verdünnt.
Man extrahiert 2× mit jeweils 4 ml Dichlormethan. Die organische
Phase wird über Na2SO4 getrocknet
und eingeengt. Die Reinigung erfolgt mittels präparativer
HPLC.
10,0 mg (39% Ausbeute d. Th.) LC-MS: 614 20.0 mg (0.041 mmol) of 16-oxoborrelidinamide are dissolved in 1 ml of acetic acid and 23.6 mg (0.108 mmol) of N-2- (aminoxy) ethyl-morpholine dihydrochloride and 20 mg of ammonium acetate are added under N 2. It is then stirred for 22 hours at room temperature. It is then neutralized with triethylamine and then diluted with 4 ml of water. It is extracted 2 × with 4 ml dichloromethane each time. The organic phase is dried over Na 2 SO 4 and concentrated. The purification is carried out by preparative HPLC.
10.0 mg (39% yield of th.) LC-MS: 614
Verbindung 23: 16-Oxoborrelidinamido-16-aminoxyessigsäureoximCompound 23: 16-Oxoborrelidinamido-16-aminooxyacetic acid oxime
Cyclopentancarboxamid, 2-[2S,4E,6Z,8R,9S,11R,13S,15S,16S)-7-cyano-8-hydroxy-16-oxo-9,11,13,15-tetramethyl-18-oxooxacyclooctadeca-4,6-dien-2-yl]-0-2-essigsäure
oxim 
20,0
mg (0,041 mmol) 16-Oxoborrelidinamid werden in 1 ml Essigsäure
gelöst und unter N2 mit 13,7 mg (0,108 mmol) Aminoxyessigsäurehydrochlorid
und 20 mg Ammoniumacetat versetzt. Man rührt anschließend
22 Stunden bei Raumtemperatur. Anschließend wird mit Triethylamin
neutralisiert und anschließend mit 4 ml Wasser verdünnt.
Man extrahiert 2× mit jeweils 4 ml Dichlormethan. Die organische
Phase wird über Na2SO4 getrocknet und eingeengt. Die Reinigung
erfolgt mittels präparativer HPLC.
8,2 mg (23% Ausbeute
d. Th.) LC-MS: 55920.0 mg (0.041 mmol) of 16-Oxoborrelidinamid are dissolved in 1 ml of acetic acid and under N2 with 13.7 mg (0.108 mmol) Aminoxyessigsäurehydrochlorid and 20 mg of ammonium acetate. It is then stirred for 22 hours at room temperature. It is then neutralized with triethylamine and then diluted with 4 ml of water. It is extracted 2 × with 4 ml dichloromethane each time. The organic phase is dried over Na 2 SO 4 and concentrated. The purification is carried out by preparative HPLC.
8.2 mg (23% yield of th.) LC-MS: 559
Verbindung 24: 16-Oxoborrelidinamido-16-(1H-Indol-3-yl)-essigsäurehydrazidCompound 24: 16-Oxoborrelidinamido-16- (1H-indol-3-yl) -acetic acid hydrazide
Cyclopentancarboxamid, 2-[2S,4E,6Z,8R,9S,11R,13S,15S,16S)-7-cyano-8-hydroxy-16-oxo-9,11,13,15-tetramethyl-18-oxooxacyclooctadeca-4,6-dien-2-yl]-16-N-(1H-Indol-3-yl)-essigsäurehydrazid 
20,0
mg (0,041 mmol) 16-Oxoborrelidinamid werden in 1 ml Essigsäure
gelöst und unter N2 mit 23,6 mg (0,108 mmol) N-2-(Aminoxy)ethyl-morpholin
dihydrochlorid und 20 mg Ammoniumacetat versetzt. Man rührt
anschließend 22 h bei Raumtemperatur. Anschließend
wird mit Triethylamin neutralisiert und anschließend mit
4 ml Wasser verdünnt. Man extrahiert 2× mit jeweils
4 ml Dichlormethan. Die organische Phase wird über Na2SO4 getrocknet und
eingeengt. Die Reinigung erfolgt mittels präparativer HPLC.
8,7
mg (32% Ausbeute d. Th.) LC-MS: 65720.0 mg (0.041 mmol) of 16-Oxoborrelidinamid are dissolved in 1 ml of acetic acid and under N2 with 23.6 mg (0.108 mmol) of N-2- (aminoxy) ethyl-morpholine dihydrochloride and 20 mg of ammonium acetate. It is then stirred for 22 h at room temperature. It is then neutralized with triethylamine and then diluted with 4 ml of water. It is extracted 2 × with 4 ml dichloromethane each time. The organic phase is dried over Na 2 SO 4 and concentrated. The purification is carried out by preparative HPLC.
8.7 mg (32% yield of th.) LC-MS: 657
Verbindung 25: 16-Oxoborrelidinamido-16-(1H-Indol-3-yl)-essigsäurehydrazidCompound 25: 16-Oxoborrelidinamido-16- (1H-indol-3-yl) -acetic acid hydrazide
Cyclopentancarboxamid, 2-[2S,4E,6Z,8R,9S,11R,13S,15S,16S)-7-cyano-8-hydroxy-16-oxo-9,11,13,15-tetramethyl-18-oxooxacyclooctadeca-4,6-dien-2-yl]-3-diethylaminopropylimin 
20,0
mg (0,041 mmol) 16-Oxoborrelidinamid werden in 1 ml Methanol gelöst
und unter N2 mit 50 μl Essigsäure und 25 mg wasserfreiem
MgSO4 versetzt. Nach der Zugabe von 13,0 mg (0,100 mmol) 3-Amino-1-diethylaminopropan
rührt man anschließend 72 Stunden bei Raumtemperatur.
Anschließend wird mit 4 ml Wasser verdünnt. Man
extrahiert 2x mit jeweils 4 ml Dichlormethan. Die organische Phase
wird über Na2SO4 getrocknet
und eingeengt. Die Reinigung erfolgt mittels präparativer
HPLC.
12,3 mg (50% Ausbeute d. Th.) LC-MS: 59820.0 mg (0.041 mmol) of 16-oxoborrelidinamide are dissolved in 1 ml of methanol and 50 ml of acetic acid and 25 mg of anhydrous MgSO 4 are added under N 2. After the addition of 13.0 mg (0.100 mmol) of 3-amino-1-diethylaminopropane is then stirred for 72 hours at room temperature. Then it is diluted with 4 ml of water. It is extracted 2x with 4 ml dichloromethane each time. The organic phase is dried over Na 2 SO 4 and concentrated. The purification is carried out by preparative HPLC.
12.3 mg (50% yield of th.) LC-MS: 598
Die nachfolgenden in der Tabelle aufgeführten Verbindungen werden nach den oben beschriebenen Herstellungsverfahren synthetisiert.The following compounds listed in the table are synthesized according to the manufacturing methods described above.
Verbindung 63: 17-Brom-16-OxoborrelidinCompound 63: 17-Bromo-16-Oxoborrelidin
Cyclopentancarbonsäure, 2-[2S,4E,6Z,8R,9S,11R,13S,15S,16S)-7-cyano-8-hydroxy-16-oxo-17-bromo-9,11,13,15-tetramethyl-18-oxooxacyclooctadeca-4,6-dien-2-yl] 
200,0
mg (0,41 mmol) 16-Oxoborrelidin werden in 8 ml Essigsäureethylester
gelöst und unter N2 mit 73,0 mg (0,41 mmol) N-Bromsuccinimid
versetzt. Nach 17 stündigem Rühren bei Raumtemperatur
wird das Reaktionsgemisch mit Essigester verdünnt und mit
gesättigter NaHCO3-Lösung
gewaschen. Die wässrige Phase wird 3× mit Essigester
extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter
NaCl-Lösung gewaschen und über Na2SO4 getrocknet. Das Lösungsmittel
wird im Vakuum entfernt.
226,0 mg (97% Ausbeute d. Th.) LC-MS:
566.200.0 mg (0.41 mmol) of 16-oxoborrelidine are dissolved in 8 ml of ethyl acetate and, under N 2, 73.0 mg (0.41 mmol) of N-bromosuccinimide are added. After stirring at room temperature for 17 hours, the Reaction mixture diluted with ethyl acetate and washed with saturated NaHCO 3 solution. The aqueous phase is extracted 3 × with ethyl acetate. The combined organic phases are washed with saturated NaCl solution and dried over Na 2 SO 4 . The solvent is removed in vacuo.
226.0 mg (97% yield of th.) LC-MS: 566.
Verbindung
64: 16,17-(2-aminothiazolo)-borrelidin 
25,0
mg (0,051 mmol) 17-bromo-16-Oxoborrelidin werden unter N2 in 1 ml
absolutem Ethanol gelöst und mit 3,9 mg (0,051 mmol) Thioharnstoff
versetzt. Nach 3 stündigem Rühren bei Raumtemperatur
wird das Reaktionsvolumen im Vakuum auf die Hälfte eingeengt.
Das Reaktionsgemisch wird auf einer präparativen Säule
(RP18) mit Acetonitril/Wasser aufgereinigt.
17,2 mg (72% Ausbeute
d. Th.) LC-MS: 543.25.0 mg (0.051 mmol) of 17-bromo-16-oxoborrelidine are dissolved under N 2 in 1 ml of absolute ethanol and admixed with 3.9 mg (0.051 mmol) of thiourea. After 3 hours of stirring at room temperature, the reaction volume is concentrated in vacuo to half. The reaction mixture is purified on a preparative column (RP18) with acetonitrile / water.
17.2 mg (72% yield of th.) LC-MS: 543.
Verbindung
65: 16,17-(2-cyanomethylthiazolo)-borrelidin 
20,0
mg (0,035 mmol) 17-bromo-16-Oxoborrelidin werden unter N2 in 1 ml
absolutem Ethanol gelöst und mit 3,5 mg (0,035 mmol) 2-Cyanthioacetamid
versetzt. Nach 18 stündigem Rühren bei Raumtemperatur wird
das Reaktionsgemisch noch 1 Stunde auf 50°C erwärmt.
Das Reaktionsvolumen im Vakuum auf die Hälfte eingeengt
und das Reaktionsgemisch anschließend auf einer präparativen
Säule (RP18) mit Acetonitril/Wasser aufgereinigt.
7,0
mg (35% Ausbeute d. Th.) LC-MS: 567.20.0 mg (0.035 mmol) of 17-bromo-16-oxoborrelidine are dissolved under N 2 in 1 ml of absolute ethanol and admixed with 3.5 mg (0.035 mmol) of 2-cyanothioacetamide. After 18 hours of stirring at room temperature, the reaction mixture is heated to 50 ° C for 1 hour. The reaction volume was concentrated in vacuo to half and then the reaction mixture was purified on a preparative column (RP18) with acetonitrile / water.
7.0 mg (35% yield of th.) LC-MS: 567.
Verbindung
66: 16,17-(2-methylthiazolo)-borrelidin 
20,0
mg (0,035 mmol) 17-bromo-16-Oxoborrelidin werden unter N2 in 1 ml
absolutem Ethanol gelöst und mit 2,7 mg (0,035 mmol) Thioacetamid
versetzt. Nach 18 stündigem Rühren bei Raumtemperatur
wird das Reaktionsvolumen im Vakuum auf die Hälfte eingeengt.
Das Reaktionsgemisch wird auf einer präparativen Säule
(RP18) mit Acetonitril/Wasser aufgereinigt.
5,6 mg (29% Ausbeute
d. Th.) LC-MS: 542.20.0 mg (0.035 mmol) of 17-bromo-16-oxoborrelidine are dissolved under N 2 in 1 ml of absolute ethanol and treated with 2.7 mg (0.035 mmol) of thioacetamide. After 18 hours of stirring at room temperature, the reaction volume is concentrated in vacuo to half. The reaction mixture is on a preparative Column (RP18) with acetonitrile / water purified.
5.6 mg (29% yield of th.) LC-MS: 542.
Verbindung
67: 16,17-(2-ethylcarboxythiazolo)-borrelidin 
20,0
mg (0.035 mmol) 17-bromo-16-Oxoborrelidin werden unter N2 in 1 ml
absolutem Ethanol gelöst und mit 4.7 mg (0.035 mmol) Aminothioxoessigsäureethylester
versetzt. Nach 18 stündigem Rühren bei Raumtemperatur
wird das Reaktionsgemisch noch 2 Stunden auf 50°C erwärmt.
Das Reaktionsvolumen wird im Vakuum auf die Hälfte eingeengt
und das Reaktionsgemisch auf einer präparativen Säule
(RP18) mit Acetonitril/Wasser aufgereinigt.
6,6 mg (31% Ausbeute
d. Th.) LC-MS: 600.20.0 mg (0.035 mmol) of 17-bromo-16-oxoborrelidine are dissolved under N 2 in 1 ml of absolute ethanol and admixed with 4.7 mg (0.035 mmol) of ethyl aminothioxoacetate. After 18 hours of stirring at room temperature, the reaction mixture is heated to 50 ° C for 2 hours. The reaction volume is concentrated in vacuo to half and the reaction mixture is purified on a preparative column (RP18) with acetonitrile / water.
6.6 mg (31% yield of th.) LC-MS: 600.
Verbindung
68: 16,17-(2-phenylthiazolo)-borrelidin 
20,0
mg (0,035 mmol) 17-bromo-16-Oxoborrelidin werden unter N2 in 1 ml
absolutem Ethanol gelöst und mit 4,8 mg (0,035 mmol) Thiobenzamid
versetzt. Nach 18 stündigem Rühren bei Raumtemperatur
wird das Reaktionsvolumen im Vakuum auf die Hälfte eingeengt.
Das Reaktionsgemisch wird auf einer präparativen Säule
(RP18) mit Acetonitril/Wasser aufgereinigt.
9,7 mg (45% Ausbeute
d. Th.) LC-MS: 543.20.0 mg (0.035 mmol) of 17-bromo-16-oxoborrelidine are dissolved under N 2 in 1 ml of absolute ethanol and admixed with 4.8 mg (0.035 mmol) of thiobenzamide. After 18 hours of stirring at room temperature, the reaction volume is concentrated in vacuo to half. The reaction mixture is purified on a preparative column (RP18) with acetonitrile / water.
9.7 mg (45% yield of th.) LC-MS: 543.
Verbindung 69: 7-TetrazoloborrelidinCompound 69: 7-tetrazoloborrelidin
Cyclopentancarbonsäure,
2-[2S,4E,6Z,8R,9S,11R,13S,15S,16S)-7-tetrazolo-8,16-dihydroxy-9,11,13,15-tetramethyl-18-oxooxacyclooctadeca-4,6-dien-2-yl] 
245,0
mg (0,50 mmol) Borrelidin werden in 10 ml Dioxan gelöst.
Man fügt unter Argon 1,30 g (20,0 mmol) Natriumazid und
1.38g (10,0 mmol) Triethylammoniumchlorid zu. Man rührt
anschließend 72 h bei 80°C. Die Reaktionsmischung
lässt man auf Raumtemperatur kommen und verdünnt
mit 100 ml Wasser. 3× mit 100 ml Dichlormethan extrahieren
und die organischen Phasen mit gesättigter NaCl Lösung
und Wasser ausschütteln. Über Na2SO4 trocknen und einengen.
Über
HPLC reinigen 85 mg (65% Ausbeute d. Th.). LC-MS: 532245.0 mg (0.50 mmol) borrelidin are dissolved in 10 ml dioxane. Under argon, add 1.30 g (20.0 mmol) of sodium azide and 1.38 g (10.0 mmol) of triethylammonium chloride. The mixture is subsequently stirred at 80 ° C. for 72 h. The reaction mixture is allowed to come to room temperature and diluted with 100 ml of water. Extract 3 times with 100 ml of dichloromethane and shake out the organic phases with saturated NaCl solution and water. Dry over Na 2 SO 4 and concentrate.
Purify by HPLC 85 mg (65% yield of th.). LC-MS: 532
Beispiel A: Messung der Effekte von Substanzen auf die Vermehrung und die Lebensfähigkeit von menschlichen Zellen:Example A: Measurement of the effects of substances on the multiplication and viability of human cells:
Die Tests werden mit zwei menschlichen Zelltypen durchgeführt: mit HUVEC Zellen, humanen Endothelzellen aus Nabelschnüren (Cambrex) und mit MCF7 Zellen, einer humanen Brustkrebs-Zelllinie (ATCC).The Tests are performed on two human cell types: with HUVEC cells, human endothelial cells from umbilical cords (Cambrex) and with MCF7 cells, a human breast cancer cell line (ATCC).
HUVEC Zellen werden bei 37°C, 95% Feuchtigkeit und 5% CO2 in EGM2-Medium (Cambrex) kultiviert. Für den Test werden die HUVEC Zellen in weiße 96-well Mikrotestplatten (Half-Area, Costar) in einer Dichte von 1300 Zellen pro Well ausgesät. MCF7 Zellen werden bei 37°C, 95% Feuchtigkeit und 5% CO2 in RPMI-Medium (Cambrex) kultiviert. Für den Test werden die MCF7 Zellen in weiße 96-well Mikrotestplatten (Half-Area, Costar) in einer Dichte von 2400 Zellen pro Well ausgesät.HUVEC Cells are stored at 37 ° C, 95% humidity and 5% CO2 in EGM2 medium (Cambrex) cultured. For the test, the HUVEC cells in white 96-well microplates (half-area, Costar) at a density of 1300 cells per well. MCF7 cells are stored at 37 ° C, 95% humidity and 5% CO2 cultured in RPMI medium (Cambrex). For the test will be the MCF7 cells in white 96-well microplates (half-area, Costar) at a density of 2400 cells per well.
Die Zellen werden nach der Aussaat 24 Stunden kultiviert. Testsubstanzen werden in DMSO gelöst, in Zellkulturmedium vorverdünnt und anschließend zu den Zellen gegeben. Die Endkonzentration der Testsubstanzen beträgt zwischen 2,4 nM und 10000 nM. Das Testvolumen beträgt 50 μl. Die Zellen werden nach der Substanzzugabe für weitere 48 Stunden kultiviert.The Cells are cultured for 24 hours after sowing. test substances are dissolved in DMSO, prediluted in cell culture medium and then added to the cells. The final concentration of the test substances is between 2.4 nM and 10000 nM. The test volume is 50 μl. The cells will be cultured for a further 48 hours after addition of the substance.
Die Anzahl der lebenden Zellen wird mit dem CTG-Reagenz (Cell-Titer Glo, Promega) bestimmt. Dazu wird zu jedem Well 50 μl CTG gegeben, die Mikrotestplatte anschließend 2 Minuten auf dem Schüttler und danach weitere 10 Minuten im Dunkeln bei Raumtemperatur inkubiert. Die Lumineszenz wird mit einem Mikrotestplattenphotometer (Polarstar Galaxy, BMG) gemessen und ist unter den gewählten Bedingungen proportional zur Anzahl der lebenden Zellen.The Number of live cells is measured with the CTG reagent (Cell titer Glo, Promega). For this purpose, 50 μl of CTG are added to each well The microplate is then left on for 2 minutes the shaker and then another 10 minutes in the dark incubated at room temperature. The luminescence is measured with a microplate photometer (Polarstar Galaxy, BMG) and is among the selected Conditions proportional to the number of living cells.
Die
prozentuale Hemmung der Vermehrung bzw. der Lebensfähigkeit
der Zellen wird berechnet im Vergleich zu (1) Kontrollansätzen
ohne Zellen und ohne Substanz und (2) mit Zellen und ohne Substanz.
Die Konzentration bei der halb-maximale Hemmung beobachtet wird
(IC50) wird durch Kurvenanpassung mit GraphPad
Prism ermittelt (GraphPad Software), wobei die Parameter unteres
Plateau und oberes Plateau auf 0% bzw. 100% festgelegt wurden. Aktivität
ausgewählter Borrelidinderivate:
- Huv IC50: Konzentration bei der die halb-maximale Hemmung gegen HUVEC-Zellen (humane Endothelzellen aus Nabelschnüren (Cambrex)) beobachtet wirdHuv IC50: Concentration at the half-maximal inhibition against HUVEC cells (human endothelial cells from umbilical cords (Cambrex)) is observed
- Mcf IC50: Konzentration bei der die halb-maximale Hemmung gegen MCF7-Zellen (humane Brustkrebs-Zelllinie (ATCC)) beobachtet wirdMcf IC50: Concentration at the half-maximal inhibition against MCF7 cells (human breast cancer cell line (ATCC)) is observed
- Mcf/Huv: Selektivität; je größer der Wert, desto höher ist die Selektivität der Verbindung gegen HUVEC-Zellen.Mcf / Huv: Selectivity; the bigger the value, the higher the selectivity of the Compound against HUVEC cells.
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| DE102008014077A DE102008014077A1 (en) | 2008-03-13 | 2008-03-13 | New borrelidin derivatives are janus kinase 3 inhibitors useful e.g. for treating tumor, microbial infection, immune disorder and ophthalmic disease, inhibiting angiogenesis, and manufacturing herbicides and insecticides against arthropods |
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Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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