DE102007061630A1 - Preparing montelukast sodium, useful e.g. to antagonize leukotriene, comprises reacting sodium alkoxide compound with montelukast acid in organic solvent, where the montelukast acid is obtained by acidifying montelukast cyclohexylamine - Google Patents

Preparing montelukast sodium, useful e.g. to antagonize leukotriene, comprises reacting sodium alkoxide compound with montelukast acid in organic solvent, where the montelukast acid is obtained by acidifying montelukast cyclohexylamine Download PDF

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Abstract

Preparation of montelukast sodium (I), comprises reaction of a sodium alkoxide compound with montelukast acid in an organic solvent (a1), where the montelukast acid is obtained by acidification of montelukast cyclohexylamine. Independent claims are included for intermediate compounds, which are {1-[(4,4-dimethyl-4,5-dihydro-1,3-oxazol-2-yl)methyl]cyclopropyl}methane thiol (B), 2-{(R)-3-{3-[(E)-2-(7-chloro-quinol in-2-yl)-vinyl]-phenyl}-3-[1-(4,4-dimethyl-4,5-dihydro-oxazol-2-ylmethyl)-cyclopropylmethylsulfanyl]-propyl}-benzoic acid methyl ester (III), 2-(2-{(R)-3-{3-[(E)-2-(7-chloro-quinolin-2-yl)-vinyl]-phenyl}-3-[1-(4,4-dimethyl-4,5-dihydro-oxazol-2-ylmethyl)-cyclopropylmethylsulfanyl]-propyl}-phenyl)-propan-2-ol (IV), and cyclohexyl-trimethyl-ammonium (1-{(R)-1-{3-[(E)-2-(7-chloro-quinolin-2-yl)-vinyl]-phenyl}-3-[2-(1-hydroxy-1-methyl-ethyl)-phenyl]-propylsulfanylmethyl}-cyclopropyl)-acetic acid anion (V). ACTIVITY : None given. MECHANISM OF ACTION : Leukotriene antagonist; Leukotriene biosynthesis inhibitor.

Description

Gebiet der ErfindungField of the invention

Diese Erfindung betrifft neue Verbindungen und ein Verfahren zur Herstellung von Montelukast-Natrium.These The invention relates to novel compounds and to a process for their preparation of montelukast sodium.

Beschreibung des Stands der TechnikDescription of the Related Art

Die chemische Bezeichnung für Montelukast-Natrium lautet Natrium-1-[[[(1R)-1-[3-[(1E)-2-(7-chloro-2-chinolinyl)ethenyl]phenyl]-3-[2-(1-hydroxy-1-methylethyl)phenyl]propyl]thio]methyl]cyclopropanessigsäre, und die Struktur davon wird wiedergegeben durch:

Figure 00010001
The chemical name for montelukast sodium is sodium 1 - [[[(1R) -1- [3 - [(1E) -2- (7-chloro-2-quinolinyl) ethenyl] phenyl] -3- [2-] (1-hydroxy-1-methylethyl) phenyl] propyl] thio] methyl] cyclopropane acetic acid, and the structure thereof is represented by:
Figure 00010001

Montelukast-Natrium ist ein Leukotrien-Antagonist und inhibiert die Leukotrien-Biosynthese. Es handelt sich um ein weißes bis cremefarbiges Pulver, das in Methanol, Ethanol und Wasser leicht löslich ist und in Acetonitril praktisch unlöslich ist.Montelukast sodium is a leukotriene antagonist and inhibits leukotriene biosynthesis. It is a white to off-white powder, which is readily soluble in methanol, ethanol and water and is practically insoluble in acetonitrile.

Das Europäische Patent Nr. 480,717 offenbart Montelukast-Natrium und dessen Herstellung, welche zunächst die Hydrolyse des Esterderivats hiervon zu dem rohen Natriumsalz, dann die Ansäuerung des Rohprodukts zu der Säure von Montelukast und schließlich die Reinigung der rohen Säure mittels Säulenchromatographie, wobei Montelukast-Säure in Form eines Öls erhalten wird, umfasst. Das erhaltene rohe Öl in Ethanol wird durch die Behandlung mit einer äquimolaren Menge einer wässrigen Lösung von Natriumhydroxid in Montelukast-Natrium umgewandelt. Im Anschluss an die Entfernung des Ethanols wird das Montelukast-Natrium in Wasser gelöst und dann gefriergetrocknet. Das auf diese Weise erhaltene Montelukast-Natrium liegt in einer hydratisierten amorphen Form vor, wie in 2 gezeigt ist.The European Patent No. 480,717 discloses montelukast sodium and its preparation which involves first hydrolysis of the ester derivative thereof to the crude sodium salt, then acidification of the crude product to the acid of montelukast, and finally purification of the crude acid by column chromatography to give montelukastic acid in the form of an oil , includes. The resulting crude oil in ethanol is converted to montelukast sodium by treatment with an equimolar amount of an aqueous solution of sodium hydroxide. Following removal of the ethanol, the montelukast sodium is dissolved in water and then freeze-dried. The montelukast sodium thus obtained is in a hydrated amorphous form as in 2 is shown.

In EP 737,186 zeigen die Erfinder auf, dass die beschriebenen Synthesen für Montelukast-Natrium nicht für die Massenproduktion geeignet sind und die Produktausbeuten davon gering sind. Ferner werden die Endprodukte, wie die Natriumsalze, in Form eines amorphen Feststoffes erhalten, welcher häufig für die pharmazeutische Zubereitung nicht geeignet ist. Daher offenbaren die Erfinder eine effiziente Synthese für Montelukast-Natrium unter Verwendung von 2-(2-(3-(S)-(3-(7-Chloro-2-chinolinyl)ethenyl)phenyl)-3-methansulfonyloxypropyl)phenyl)propanol, welches einer Kopplungsreaktion mit dem Dilithiumsalz von 1-(Mercaptomethyl)cyclopropanessigsäure unterzogen wird. Die auf diese Weise erhaltene Montelukast-Säure wird in das entsprechende Dicyclohexylaminsalz umgewandelt und aus einer Mischung von Toluol und Acetonitril umkristallisiert, wobei ein kristallines Montelukast-Natrium erhalten wird. Dieses Verfahren sieht eine verbesserte Gesamtproduktausbeute und eine einfache Maßstabsvergrößerung vor, wobei das als Produkt erhaltene Natriumsalz in kristalliner Form vorliegt.In EP 737,186 The inventors show that the syntheses described for montelukast sodium are not suitable for mass production and the product yields thereof are low. Further, the end products such as the sodium salts are obtained in the form of an amorphous solid which is often unsuitable for the pharmaceutical preparation. Therefore, the inventors disclose efficient synthesis of montelukast sodium using 2- (2- (3- (S) - (3- (7-chloro-2-quinolinyl) ethenyl) phenyl) -3-methanesulfonyloxypropyl) phenyl) propanol which is subjected to a coupling reaction with the dilithium salt of 1- (mercaptomethyl) cyclopropaneacetic acid. The montelukast acid thus obtained is converted to the corresponding dicyclohexylamine salt and recrystallized from a mixture of toluene and acetonitrile to give a crystalline montelukast sodium. This process provides for improved overall product yield and scale-up, with the product sodium salt being in crystalline form.

Im Einklang mit dem Verfahren, welches in EP 737,186 beschrieben wird, hängt sowohl die chemische als auch die optische Reinheit von Montelukast-Natrium sehr stark von den Reaktionsbedingungen für die Mesylierung des Chinolinyldiols mit Methansulfonylchlorid ab. Beispielsweise bestimmt die Reaktionstemperatur die chemische Reinheit des erhaltenen Kopplungsprodukts Montelukast-Lithium aufgrund der Tatsache, dass eine Erhöhung der Reaktionstemperatur eine verminderte Selektivität der Mesylierung im Hinblick auf den sekundären Alkohol zur Folge hat. Durch die Mesylierung des tertiären Alkohols, die bei einer höheren Temperatur erfolgt, wird insbesondere unter sauren Bedingungen das unerwünschte Eliminierungsprodukt, d. h. das Styrolderivat, erzeugt. Diese Styrol-Verunreinigung ist durch das Reinigungsverfahren unter Bildung eines DCHA-Salzes schwer zu entfernen. Gleichzeitig bewirkt die in einem Überschuss in der Reaktionsmischung vorliegende Base, in diesem Fall Butyllithium, die Bildung eines Ringschluss-Nebenprodukts, wodurch letztendlich die Produktausbeute verringert wird.In accordance with the method which is in EP 737,186 Both the chemical and optical purity of montelukast sodium are highly dependent on the reaction conditions for the mesylation of the quinolinyl diol with methanesulfonyl chloride. For example, the reaction temperature determines the chemical purity of the resulting coupling product montelukast lithium due to the fact that an increase in the reaction temperature results in a decreased selectivity of mesylation with respect to the secondary alcohol. The mesylation of the tertiary alcohol, which takes place at a higher temperature, produces the undesired elimination product, ie the styrene derivative, especially under acidic conditions. This styrene impurity is difficult to remove by the purification process to form a DCHA salt. At the same time, the base present in excess in the reaction mixture, in this case butyllithium, causes the formation of a ring-closing by-product which ultimately reduces product yield.

PCT WO 2005/105751 offenbart ein alternatives Verfahren für die Herstellung von Montelukast-Natrium durch eine Kopplungsreaktion zwischen dem gleichen Mesylat, wie in dem '186-Patent offenbart, und einem 1-(Mercaptomethyl)cyclopropanalkylester in Gegenwart einer Base. In diesem Patent wird die Base Butyllithium, ein gefährliches und teueres Reagens, durch eine andere mildere, organische oder anorganische Base ersetzt. Jedoch wird das Problem in Bezug auf die Bildung der Styrol-Verunreinigung immer noch nicht gelöst.PCT WO 2005/105751 discloses an alternative method for the production of montelukast sodium by a coupling reaction between the same mesylate as disclosed in the '186 patent and a 1- (mercaptomethyl) cyclopropanalkyl ester in the presence of a base. In this patent, the base Bu tyllithium, a dangerous and expensive reagent, replaced by another milder, organic or inorganic base. However, the problem regarding the formation of the styrene impurity is still not solved.

Kurze Beschreibung der ZeichnungenBrief description of the drawings

1 veranschaulicht die Synthese der vorliegenden Erfindung. 1 illustrates the synthesis of the present invention.

2 zeigt das XRPD (Pulver-Röntgendiagramm) für ein amorphes Montelukast-Natrium, welches durch das Gefriertrocknungsverfahren erhalten wurde. 2 Figure 12 shows the XRPD (powder X-ray diagram) for an amorphous montelukast sodium obtained by the freeze-drying method.

3 zeigt das XRPD (Pulver-Röntgendiagramm) für ein amorphes Montelukast-Natrium, welches durch das gegenwärtige Sprühtrocknungsverfahren erhalten wurde. 3 Figure 12 shows the XRPD (powder X-ray diagram) for an amorphous montelukast sodium obtained by the current spray-drying method.

4 zeigt das XRPD (Pulver-Röntgendiagramm) für ein kristallines Montelukast-Cyclohexylamin. 4 shows the XRPD (powder X-ray diagram) for a crystalline montelukast cyclohexylamine.

Zusammenfassung der ErfindungSummary of the invention

Die vorliegende Erfindung stellt ein Verfahren zur Herstellung von Montelukast-Natrium bereit, welches Verfahren das Umsetzen von Natriumalkoxid mit Montelukast- Säure in einem organischen Lösungsmittel umfasst, wobei die Montelukast-Säure durch die Ansäuerung von Montelukast-Cyclohexylamin erhalten wird,.The The present invention provides a process for the preparation of montelukast sodium which method is the reaction of sodium alkoxide with montelukastic acid in an organic solvent, wherein the montelukastic acid obtained by the acidification of montelukast cyclohexylamine becomes,.

Die vorliegende Erfindung stellt auch eine neue Verbindung bereit, welche {1-[(4,4-Dimethyl-4,5-dihydro-1,3-oxazol-2-yl)methyl]cyclopropyl}methanthiol ist.The The present invention also provides a novel compound which {1 - [(4,4-dimethyl-4,5-dihydro-1,3-oxazol-2-yl) methyl] cyclopropyl} methanethiol is.

Die vorliegende Erfindung stellt ferner neue Verbindungen mit den Formeln III, IV und V bereit.The The present invention further provides novel compounds having the formulas III, IV and V ready.

Ausführliche Beschreibung der ErfindungDetailed description the invention

Die vorliegende Erfindung stellt ein neues Verfahren zur Herstellung von Montelukast-Natrium bereit, welches frei von Styrol- und Lacton-Verunreinigungen ist und welches in einer Gesamtausbeute erhalten wird, die mit derjenigen vergleichbar ist, welche in EP 737,186 offenbart wird. Die vorliegende Erfindung stellt auch ein Verfahren bereit, wobei das instabile Mesylat nicht isoliert wird und die nachfolgende Kopplungsreaktion bei einer höheren Reaktionstemperatur einfacher durchgeführt werden kann. Durch das Entschützen der Oxazolin-Funktion wird ein rohes Montelukast-Natrium erhalten. Nach einer sauren Aufarbeitung wird die rohe Montelukast-Säure erhalten und durch die Bildung und Auskristallisation des entsprechenden Cyclohexylaminsalzes davon gereinigt. Anschließend wird aus dem kristallinen Salz die Säure freigesetzt und in THF oder Methanol gelöst und dann durch die Behandlung mit einer äquimolaren Menge an Natriummethoxid in Montelukast-Natrium umgewandelt. Nach einer Destillation, wobei der größte Teil der Lösungsmittel entfernt wird, wird das Rohprodukt mit Wasser verdünnt und dann sprühgetrocknet, um das Montelukast-Natrium in einer amorphen Form bereitzustellen, wie in 3 gezeigt ist.The present invention provides a novel process for the preparation of montelukast sodium which is free of styrene and lactone impurities and which is obtained in an overall yield comparable to that found in US Pat EP 737,186 is disclosed. The present invention also provides a process wherein the unstable mesylate is not isolated and the subsequent coupling reaction can be carried out more easily at a higher reaction temperature. By deprotecting the oxazoline function, a crude montelukast sodium is obtained. After an acidic work-up, the crude montelukast acid is obtained and purified by the formation and crystallization of the corresponding cyclohexylamine salt thereof. Subsequently, the acid is liberated from the crystalline salt and dissolved in THF or methanol and then converted to montelukast sodium by treatment with an equimolar amount of sodium methoxide. After distillation, with most of the solvents removed, the crude product is diluted with water and then spray dried to provide the montelukast sodium in an amorphous form, as in 3 is shown.

Demgemäß stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von Montelukast-Natrium bereit, welches Verfahren das Umsetzen von Natriumalkoxid mit Montelukast-Säure in einem organischen Lösungsmittel umfasst, wobei die Montelukast-Säure durch die Ansäuerung des Cyclohexylaminsalzes von Montelukast erhalten wird.Accordingly, presents the present invention provides a process for the preparation of montelukast sodium, which method is the reaction of sodium alkoxide with montelukastic acid in an organic solvent, wherein the montelukastic acid by the acidification of the cyclohexylamine salt of montelukast is obtained.

In dem Verfahren der vorliegenden Erfindung ist das Natriumalkoxid nicht begrenzt, sondern kann ausgewählt sein aus der Gruppe, bestehend aus Natriummethoxid, Natriumethoxid, Natriumpropoxid und Natriumbutoxid. In der bevorzugten Ausführungsform ist das verwendete Natriumalkoxid Natriummethoxid.In The process of the present invention is the sodium alkoxide not limited, but can be selected from the group, consisting of sodium methoxide, sodium ethoxide, sodium propoxide and Sodium butoxide. In the preferred embodiment the sodium alkoxide sodium methoxide used.

In dem Verfahren der vorliegenden Erfindung ist das Montelukast-Cyclohexylamin nicht begrenzt, außer dass es in Form eines kristallinen Salzes vorliegt, welches die Montelukast-Säure bereitstellt.In The process of the present invention is montelukast cyclohexylamine not limited, except that it is in the form of a crystalline Salt is present, which provides the montelukastic acid.

In dem Verfahren der vorliegenden Erfindung ist das organische Lösungsmittel nicht begrenzt, außer dass es aus Tetrahydrofuran (THF) oder Methanol ausgewählt ist.In The process of the present invention is the organic solvent not limited, except that it is made of tetrahydrofuran (THF) or methanol is selected.

Um die Trocknung von Montelukast-Natrium zu erleichtern, umfasst das Verfahren der vorliegenden Erfindung weiterhin: (1) das Entfernen des organischen Lösungsmittels; (ii) das Zugeben von Wasser unter Bildung einer wässrigen Lösung; und (iii) das Einengen der wässrigen Lösung, um Montelukast-Natrium in einer amorphen Form bereitzustellen.To facilitate the drying of montelukast sodium, the process of the present invention further comprises: (1) removing the organic solvent; (ii) adding water to form an aqueous solution; and (iii) concentrating the aqueous solution to form montelukast sodium in one provide amorphous form.

In dem Verfahren der vorliegenden Erfindung wird das Montelukast-Cyclohexylamin durch die Umsetzung von Cyclohexylamin und Montelukast-Säure erhalten, wobei die vorstehende Montelukast-Säure durch eine Entschützung der Oxazolin-Funktion der Verbindung der Formel IV, gefolgt von einer Ansäuerung, erhalten wird.In the process of the present invention is the montelukast cyclohexylamine by the reaction of cyclohexylamine and montelukastic acid obtained, wherein the above montelukast acid by a Deprotection of the oxazoline function of the compound of the formula IV, followed by acidification.

Figure 00040001
Figure 00040001

In einer bevorzugten Ausführungsform wird die Entschützung unter Verwendung einer Base (wie Natriumhydroxid) in einem organischen Lösungsmittel (wie Ethylenglykol) durchgeführt.In In a preferred embodiment, the deprotection using a base (such as sodium hydroxide) in an organic Solvent (such as ethylene glycol) performed.

In dem Verfahren der vorliegenden Erfindung wird die Verbindung der Formel IV durch das Umsetzen einer Verbindung der Formel III

Figure 00040002
mit einem Methylmagnesiumhalogenid in Gegenwart von Ceriumchlorid in THF hergestellt.In the process of the present invention, the compound of formula IV is prepared by reacting a compound of formula III
Figure 00040002
prepared with a methyl magnesium halide in the presence of cerium chloride in THF.

In einer bevorzugten Ausführungsform umfasst die Herstellung die Zugabe des Methylmagnesiumhalogenids in einer Menge im Bereich von 2,5–4,0 Äquivalenten, wobei das Ceriumchlorid in einer Menge von mehr als 1,0 Äquivalenten vorliegt.In a preferred embodiment comprises the preparation the addition of the methyl magnesium halide in an amount in the range of 2.5-4.0 equivalents, the cerium chloride is present in an amount of more than 1.0 equivalent.

In dem Verfahren der vorliegenden Erfindung wird die Verbindung der Formel III durch die Kopplung einer Verbindung der Formel B

Figure 00040003
mit einer Verbindung der Formel II
Figure 00050001
hergestellt.In the process of the present invention, the compound of formula III is prepared by the coupling of a compound of formula B
Figure 00040003
with a compound of formula II
Figure 00050001
produced.

In einer bevorzugten Ausführungsform wird die Kopplung in dem Temperaturbereich von –5°C bis 25°C durchgeführt.In In a preferred embodiment, the coupling is in the temperature range of -5 ° C to 25 ° C carried out.

Die vorliegende Erfindung stellt auch {1-[(4,4-Dimethyl-4,5-dihydro-1,3-oxazol-2-yl)methyl]cyclopropyl}methanthiol bereit.The The present invention also provides {1- [(4,4-dimethyl-4,5-dihydro-1,3-oxazol-2-yl) methyl] cyclopropyl} methanethiol ready.

Die vorliegende Erfindung stellt weiterhin eine Verbindung der Formel III bereit, welche wiedergegeben wird durch

Figure 00050002
The present invention further provides a compound of formula III, which is represented by
Figure 00050002

Die vorliegende Erfindung stellt ferner eine Verbindung der Formel IV bereit, welche wiedergegeben wird durch

Figure 00050003
The present invention further provides a compound of formula IV, which is represented by
Figure 00050003

Die vorliegende Erfindung stellt außerdem eine Verbindung der Formel V bereit, welche wiedergegeben wird durch

Figure 00050004
The present invention also provides a compound of formula V, which is represented by
Figure 00050004

Für die Verbindung der Formel V wird das in 4 gezeigte Pulver-XRD-Muster erhalten.For the compound of formula V, the in 4 obtained powder XRD pattern.

BeispieleExamples

Die nachstehenden Beispiele sind nicht begrenzend und sollen lediglich die verschiedenen Aspekte und Merkmale der vorliegenden Erfindung veranschaulichen.The The following examples are not limiting and are intended only the various aspects and features of the present invention illustrate.

Beispiel 1example 1

Herstellung von Mesylat II und Oxazolin III:Preparation of mesylate II and oxazoline III:

Ein Reaktor, ausgestattet mit einem mechanischen Rührwerk, einem Thermoelement und einem Vorratsbehälter, wurde unter Stickstoff mit einem feuchten Kuchen der Verbindung I in Toluol (11 Teile) befüllt. Nach einer azeotropen Destillation (6 Teile) wurde der Mischung eine Probe entnommen, um den Wassergehalt zu untersuchen (KF < 0,1%). Zu der erhaltenen Mischung wurden nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur DMF (1,7 Teile) und Triethylamin (2 Äquivalente) zugegeben. Nach Beendigung der Zugabe wurde der Reaktor auf –5°C bis 5°C gekühlt. Anschließend wurde Methansulfonylchlorid (1,5 Äquivalente), verdünnt mit Toluol (2 Teile), aus dem Vorratsbehälter zugetropft, wobei die Gefäßtemperatur während der Zugabe im Bereich von –5,0°C bis 5,0°C gehalten wurde. Nach Beendigung der Zugabe wurde die Mischung bei –5,0°C bis 5,0°C weiter gerührt, bis die Mesylierung beendet war. Während dieses Zeitraums wurde ein SS-Reaktor unter Stickstoff mit Toluol (2 Teile), DMF (0,5 Teile), Natriumhydrid (60%, 3,0 Äquivalente) und Oxazolin B (1,2 Äquivalente) befüllt, während die Gefäßtemperatur unterhalb von 20,0°C gehalten wurde. Das Mesylat in dem GL-Reaktor wurde über eine Rohrleitung in den SS-Reaktor, enthaltend das Natriumsalz von Oxazolin B, eingebracht. Zwei Stunden nach der Zugabe wurde der Mischung eine Probe entnommen und mittels HPLC analysiert (Verbindung III > 95,0%). Die Reaktionsmischung wurde mit gekühltem Wasser (5 Teile) abgeschreckt, und die organische Schicht wurde abgetrennt und mit Salzwasser gewaschen. Die organische Schicht wurde bis zur Trockene eingedampft, wobei die Verbindung III in Form eines Öls in einer Ausbeute von 80–96% erhalten wurde (vgl. Tabelle 1).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.12–7.97 (15H, Ar), 3.84 (t, J = 7.3 Hz, SCH, 1H), 3.76 (s. CH2O, 2H), 3.73 (s, OCH3, 3H), 3.00 und 2.85 (m, SCHCH2, 2H), 2.42 und 2.39 (ABq,, 2J = 13.0 Hz, 2H), 2.34 und 2.29 (ABq, SCH2, 2J = 14.9 Hz, 2H), 2.06–2.18 (m, 2H), 1.13 (s, CH3, 6H), 0.28–0.48 (m, 4H). 13C-NMR (150 MHz, CDCl3): δ 167.8, 164.2.0, 156.8, 148.6, 143.6, 143.3, 136.4, 136.0, 135.4, 135.0, 132.0, 131.0, 130.8, 129.4, 128.9, 128.8, 128.7, 128.61, 128.58, 128.1, 127.0, 126.9, 126.0, 125.6, 119.5, (Ar), 78.7, 66.7, 51.9, 50.0, 39.2, 38.6, 34.1, 32.8, 28.4 (CH3), 17.5 (Cy-C), 12.5, 12.2 (Cy-CH2). FABMS (m/z, Intensität): M+ (639, 63.01%), M+-C10H17NOS (B) (440, 8.69%), B+-H (198, 100.00%).A reactor equipped with a mechanical stirrer, a thermocouple, and a reservoir was charged under nitrogen with a wet cake of compound I in toluene (11 parts). After azeotropic distillation (6 parts), a sample was taken from the mixture to examine the water content (KF <0.1%). To the resulting mixture, after cooling to room temperature, DMF (1.7 parts) and triethylamine (2 equivalents) were added. After completion of the addition, the reactor was cooled to -5 ° C to 5 ° C. Then, methanesulfonyl chloride (1.5 equivalents) diluted with toluene (2 parts) was dropped from the reservoir while keeping the vessel temperature in the range of -5.0 ° C to 5.0 ° C during the addition. Upon completion of the addition, the mixture was further stirred at -5.0 ° C to 5.0 ° C until the mesylation was complete. During this period, an SS reactor was charged under nitrogen with toluene (2 parts), DMF (0.5 parts), sodium hydride (60%, 3.0 equivalents) and oxazoline B (1.2 equivalents) while the vessel temperature was below was kept at 20.0 ° C. The mesylate in the GL reactor was introduced via a pipeline into the SS reactor containing the sodium salt of oxazoline B. Two hours after the addition, a sample was taken from the mixture and analyzed by HPLC (Compound III> 95.0%). The reaction mixture was quenched with chilled water (5 parts) and the organic layer was separated and washed with brine. The organic layer was evaporated to dryness, whereby the compound III was obtained in the form of an oil in a yield of 80-96% (see Table 1).
1 H-NMR (600 MHz, CDCl 3 ) δ 7.12-7.97 (15H, Ar), 3.84 (t, J = 7.3 Hz, SCH, 1H), 3.76 (see CH 2 O, 2H), 3.73 (s, OCH 3, 3H), 3:00 and 2.85 (m, 2 SCHCH, 2H), 2:42 and 2:39 (ABq ,, 2 J = 13.0 Hz, 2H), 2:34 and 2.29 (ABq, SCH 2, 2 J = 14.9 Hz, 2H ), 2:06 to 2:18 (m, 2H), 1.13 (s, CH3, 6H), 0:28 to 0:48 (m, 4H). 13 C-NMR (150 MHz, CDCl 3): δ 167.8, 164.2.0, 156.8, 148.6, 143.6, 143.3, 136.4, 136.0, 135.4, 135.0, 132.0, 131.0, 130.8, 129.4, 128.9, 128.8, 128.7, 128.61 , 128.58, 128.1, 127.0, 126.9, 126.0, 125.6, 119.5 (Ar), 78.7, 66.7, 51.9, 50.0, 39.2, 38.6, 34.1, 32.8, 28.4 (CH 3), 17.5 (Cy-C), 12.5, 12.2 (Cy-CH 2 ). FABMS (m / z, intensity): M + (639, 63.01%), M + -C 10 H 17 NOS (B) (440, 8.69%), B + -H (198, 100.00%).

Andere Bedingungen, welche bei der Herstellung von Verbindung III verwendet wurden, sind in Tabelle 1 aufgeführt. Tabelle 1: Bedingungen für die Herstellung von Verbindung III Eintrag Verbg. I (Äquiv.) MeSO2Cl (Äquiv.) Et3N (Äquiv.) NaH (Äquiv.) Temp. (°C) Zeit (h) Reinheit (%) Ausbeute (%) 1 1.0 1.5 2.0 4.0 15–20 5 96 85 2 1.0 1.2 1.5 2.5 15–20 2 98 91 3 1.0 1.5 2.0 3.0 5–10 2 99 86 4 1.0 1.5 2.0 2.2 5–10 4 96 96 5 1.0 1.2 1.5 3.0 0–5 2 98 80 Other conditions used in the preparation of compound III are listed in Table 1. Table 1: Conditions for the preparation of compound III entry Verb. I (equiv.) MeSO 2 Cl (equiv.) Et 3 N (equiv.) NaH (equiv.) Temp. (° C) Time (h) Purity (%) Yield (%) 1 1.0 1.5 2.0 4.0 15-20 5 96 85 2 1.0 1.2 1.5 2.5 15-20 2 98 91 3 1.0 1.5 2.0 3.0 5-10 2 99 86 4 1.0 1.5 2.0 2.2 5-10 4 96 96 5 1.0 1.2 1.5 3.0 0-5 2 98 80

Beispiel 2Example 2

Herstellung von IV:Production of IV:

Ein SS-Reaktor, ausgestattet mit einem mechanischen Rührwerk, einem Thermoelement und einem Vorratsbehälter, wurde unter Stickstoff mit THF (12 Teile) und wasserfreiem CeCl3 (2,5 Äquivalente, KF < 1,0%) befüllt. Die Suspension wurde bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde Methylmagnesiumchlorid (3,0–3,5 Äquivalente) mit Hilfe einer Teflonpumpe zugegeben. Nach Beendigung der Zugabe wurde die Mischung für weitere 60 min gerührt und dann auf 10–25°C abgekühlt. Anschließend wurde die Verbindung III in THF aus dem Vorratsbehälter zugegeben. Nach der Zugabe wurde die Mischung für weitere 2–4 h reagieren gelassen und mittels HPLC analysiert (Verbindung IV > 95,0%). Der Reaktor wurde auf 5,0–15.0°C gekühlt. Anschließend wurde vorsichtig Wasser zugegeben. Der ausgefällte Feststoff wurde abzentrifugiert und mit THF gewaschen. Anschließend wurde das Filtrat eingeengt, wobei die Verbindung IV in Form eines Öls in einer Ausbeute von 80–95% erhalten wurde (vgl. Tabelle 2).
1H-NMR (600 MHz, CDCl3): δ 7.05–8.00 (15H, Ar), 3.93 (t, J = 7.3 Hz, SCH, 1H), 3.78 (s, OCH2, 2H), 3.15 und 2.94 (m, SCH2CH2, 2H), 2.43 und 2.35 (dd, 2H), 2.33 und 2.29 (dd, 2H), 2.16–2.27 (m, 2H), 1.57 (s, 3H), 1.56 (s, 3H), 1.15 (s, CH3, 6H), 0.31–0.49 (m, 4H). 13C-NMR (150 MHz, CDCl3): δ 164.6, 156.8, 148.6, 145.7, 144.0, 140.2, 136.4, 136.1, 135.5, 135.1, 131.4, 128.9, 128.7, 128.58, 128.56, 128.1, 127.03, 126.97, 126.92, 126.0, 125.62, 15.57, 125.4, 119.6 (olefinisch),78.9, 73.3, 66.8, 50.2, 39.6, 39.2, 34.0, 32.1, 32.0, 31.9, 28.42, 28.41, 17.5, 12.6, 12.3. FABMS (m/z, relative Intensität): M+ (639, 68.63%), M+-H2O (621, 10.37%), M+-B (440, 20.71%), M+-B-H2O (424, 20.71%), B+-H (198, 93.32%). Tabelle 2: Reaktionsbedingungen für die Herstellung von Verbindung IV Eintrag Verbg. II (Äquiv.) CeCl3 (Aquiv.) MeMgCl (Aquiv.) THF (Teile) Zeit (min) Temp. (°C) Ergebnisse Reinheit (%) Styrol (%) Rest II 1 1.0 2.0 3.5 15 30 18–22 95.6 ND 0.11 2 1.0 0.5 2.5 15 60 13–17 77.1 ND 19.4 3 1.0 0.1 2.6 15 40 18–22 37.2 ND 53.2 4 1.0 1.2 2.6 15 30 18–22 80.3 ND 0.4 5 1.0 2.1 3.5 15 30 18–22 96.4 ND 0.0 6 1.0 2.1 2.5 12 120 20–25 96.5 ND 0.0 An SS reactor equipped with a mechanical stirrer, a thermocouple, and a reservoir was charged under nitrogen with THF (12 parts) and anhydrous CeCl 3 (2.5 equivalents, KF <1.0%). The suspension was stirred at room temperature. Subsequently, methylmagnesium chloride (3.0-3.5 equivalents) was added by means of a Teflon pump. After completion of the addition, the mixture was stirred for an additional 60 minutes and then cooled to 10-25 ° C. Subsequently, compound III in THF was added from the reservoir. After the addition, the mixture was allowed to react for an additional 2-4 h and analyzed by HPLC (Compound IV> 95.0%). The reactor was cooled to 5.0-15.0 ° C. Subsequently, water was added cautiously. The precipitated solid was removed by centrifugation and washed with THF. Subsequently, the filtrate was concentrated to give the compound IV in the form of an oil in a yield of 80-95% (see Table 2).
1 H-NMR (600 MHz, CDCl 3 ): δ 7.05-8.00 (15H, Ar), 3.93 (t, J = 7.3 Hz, SCH, 1H), 3.78 (s, OCH 2 , 2H), 3.15 and 2.94 ( m, SCH 2 CH 2 , 2H), 2.43 and 2.35 (dd, 2H), 2.33 and 2.29 (dd, 2H), 2.16-2.27 (m, 2H), 1.57 (s, 3H), 1.56 (s, 3H) , 1.15 (s, CH3, 6H), 0:31 to 0:49 (m, 4H). 13 C-NMR (150 MHz, CDCl 3): δ 164.6, 156.8, 148.6, 145.7, 144.0, 140.2, 136.4, 136.1, 135.5, 135.1, 131.4, 128.9, 128.7, 128.58, 128.56, 128.1, 127.03, 126.97, 126.92 , 126.0, 125.62, 15.57, 125.4, 119.6 (olefinic), 78.9, 73.3, 66.8, 50.2, 39.6, 39.2, 34.0, 32.1, 32.0, 31.9, 28.42, 28.41, 17.5, 12.6, 12.3. FABMS (m / z, relative intensity): M + (639, 68.63%), M + -H 2 O (621, 10.37%), M + -B (440, 20.71%), M + -BH 2 O ( 424, 20.71%), B + -H (198, 93.32%). Table 2: Reaction conditions for the preparation of compound IV entry Verb. II (equiv.) CeCl 3 (equiv.) MeMgCl (Aquiv.) THF (parts) Time (min) Temp. (° C) Results Purity (%) Styrene (%) Rest II 1 1.0 2.0 3.5 15 30 18-22 95.6 ND 12:11 2 1.0 0.5 2.5 15 60 13-17 77.1 ND 19.4 3 1.0 0.1 2.6 15 40 18-22 37.2 ND 53.2 4 1.0 1.2 2.6 15 30 18-22 80.3 ND 0.4 5 1.0 2.1 3.5 15 30 18-22 96.4 ND 0.0 6 1.0 2.1 2.5 12 120 20-25 96.5 ND 0.0

Beispiel 3Example 3

Herstellung von rohem Montelukast-NatriumPreparation of crude montelukast sodium

Zu der Verbindung IV in Ethylenglykol (10 Teile) wurde eine wässrige Lösung von Natriumhydroxid (1–3 N, 2,0 Äquivalente) zugegeben, und die erhaltene Suspension wurde für 12 h auf 120–150°C erhitzt, gefolgt von einer HPLC-Analyse (Montelukast-Natrium > 94,0%). Die Reaktionsmischung wurde auf 60–70°C gekühlt und dann unter vermindertem Druck eingeengt, wobei Montelukast-Natrium in Form eines Öls in einer Ausbeute von 60–80% erhalten wurde (vgl. Tabelle 3).
1H-NMR (600 MHz, CD3OD): δ 6.94–8.44 (15H, Ar), 3.92 (t, J = 6.66 Hz, 1H), 2.97 (dt, J = 4.68 Hz, 12.0 Hz, 1H), 2.71 (dt, J = 4.56 Hz, 12.0 Hz, 1H), 2.53 und 2.41 (ABq, 2J = 12.8 Hz, 2H), 2.28 und 2.20 (ABq, 2J = 14.6 Hz, 2H), 2.13 (m, 1H), 2.03 (m, 1H), 1.41 (s, 3H), 1.40 (s, 3H), 0.42 (m, 1H), 0.35 (m, 1H), 0.28 (m, 1H), 0.20 (m, 1H). 13C-NMR (150 MHz, CDCl3): δ 180.9 (CO2), 170.6, 158.9, 149.4, 147.2, 145.8, 141.4, 138.3, 137.9, 137.5, 137.0, 132.6, 130.6, 130.22, 130.19, 128.9, 128.4, 128.3, 128.1, 128.0, 127.4, 127.1, 126.7, 126.6, 120.97, 74.0 (ArC(CH3)2OH), 51.6 (SCH), 44.8, 41.5, 41.2, 32.5, 32.0 (CH3), 18.7 (Cy-C), 13.5, 13.0 (Cy-CH2). Tabelle 3: Reaktionsbedingungen für die Herstellung von Verbindung V Eintrag Verbg. IV (Aquiv.) NaOH (Konz. und Äquiv.) EG (Teile) Zeit (b) Temp. (°C) Produktreinheit (%) 1 1.0 1 N, 2 Äqiuv. 10 25 120 97.2 2 1.0 1 N, 2 Äquiv. 10 12 130 97.5 3 1.0 3 N, 2 Äquiv. 10 5 150 94.0 4 1.0 4 N, 2 Äquiv. 5 4 160 90.8 5 1.0 3 N, 2 Äquiv. 10 3 195 62.0 To the compound IV in ethylene glycol (10 parts) was added an aqueous solution of sodium hydroxide (1-3 N, 2.0 equivalents) and the resulting suspension was heated at 120-150 ° C for 12 h, followed by HPLC. Analysis (montelukast sodium> 94.0%). The reaction mixture was cooled to 60-70 ° C and then concentrated under reduced pressure to give montelukast sodium as an oil in a yield of 60-80% (see Table 3).
1 H-NMR (600 MHz, CD 3 OD): δ 6.94-8.44 (15H, Ar), 3.92 (t, J = 6.66 Hz, 1H), 2.97 (dt, J = 4.68 Hz, 12.0 Hz, 1H), 2.71 (dt, J = 4.56 Hz, 12.0 Hz, 1H), 2.53 and 2.41 (ABq, 2 J = 12.8 Hz, 2H), 2.28 and 2.20 (ABq, 2 J = 14.6 Hz, 2H), 2.13 (m, 1H ), 2.03 (m, 1H), 1.41 (s, 3H), 1.40 (s, 3H), 0.42 (m, 1H), 0.35 (m, 1H), 0.28 (m, 1H), 0.20 (m, 1H) , 13 C-NMR (150 MHz, CDCl 3): δ 180.9 (CO 2), 170.6, 158.9, 149.4, 147.2, 145.8, 141.4, 138.3, 137.9, 137.5, 137.0, 132.6, 130.6, 130.22, 130.19, 128.9, 128.4 , 128.3, 128.1, 128.0, 127.4, 127.1, 126.7, 126.6, 120.97, 74.0 (ArC (CH 3 ) 2 OH), 51.6 (SCH), 44.8, 41.5, 41.2, 32.5, 32.0 (CH 3 ), 18.7 (Cy -C), 13.5, 13.0 (Cy-CH 2 ). Table 3: Reaction conditions for the preparation of compound V entry Verb. IV (Aquiv.) NaOH (conc. And equiv.) EC (parts) Time (b) Temp. (° C) Product purity (%) 1 1.0 1 N, 2 eqiuv. 10 25 120 97.2 2 1.0 1N, 2 equiv. 10 12 130 97.5 3 1.0 3N, 2 equiv. 10 5 150 94.0 4 1.0 4 N, 2 equiv. 5 4 160 90.8 5 1.0 3N, 2 equiv. 10 3 195 62.0

Reinigung und Trocknung von Montelukast-NatriumCleaning and drying of Montelukast sodium

Beispiel 4Example 4

Das rohe Öl von Montelukast-Natrium wurde mit 5%iger wässriger Essigsäure behandelt, um einen pH-Wert von 5 zu erhalten, und dann mit Toluol extrahiert. Der erhaltene Toluolextrakt wurde mit Wasser gewaschen. Die organische Schicht, enthaltend die Säure von Montelukast, wurde mit Cyclohexylamin (1,1–1,5 Äquivalente) behandelt, gefolgt durch die Zugabe von Acetonitril, um die Fällung des Salzes zu bewirken. Nach Rühren über Nacht wurde das Salz durch Filtration gewonnen und mit Acetonitril gewaschen. Das auf diese Weise erhaltene Salz wurde aus Toluol/Hexanen oder Toluol/Acetonitril umkristallisiert, bis die gewünschte Reinheit erzielt wurde (vgl. Tabelle 4). Der kristalline Feststoff wurde mittels XRPD analysiert; vgl das in 4 gezeigte Spektrum.
1H-NMR (600 MHz, CDCl3): δ 7.06–8.04 (15H, Ar), 6.41 (bs, cy-NH3 +), 3.96 (t, J = 7.08 Hz, 1H), 3.15 (m, 1H), 2.77–2.87 (m, 2H), 2.57 und 2.51 (ABq, 2J = 11.1 Hz, 2H), 2.31 und 2.27 (ABq, 2J = 15.0 Hz, 2H), 2.22 (m, 1H), 2.12 (m, 1H), 1.95 (d, J = 10.6 Hz, 2H), 1.68 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 1.56 (s, 3H), 1.54 (s, 3H), 1.28 (m, 2H), 1.14 (m, 2H), 1.08 (m, 2H), 0.49 (m, 1H), 0.42 (m, 1H), 0.34 (m, 1H), 0.27 (m, 1H). 3C-NMR (150 MHz, CDCl3): δ 179.0 (CO2), 157.0, 148.7, 145.6, 144.1, 140.5, 136.6, 136.3, 135.7, 135.4, 131.7, 129.1, 128.8, 128.7, 128.6, 128.2, 127.2, 127.1, 127.0, 126.2, 125.8, 125.7, 125.6, 119.7 (olefinisch), 73.7, 50.3, 50.2, 43.7, 40.3, 40.1, 32.5, 32.1, 32.0, 31.8, 25.1, 24.7, 17.7, 13.1, 12.4. Tabelle 4: Umkristallisation von Montelukast-Cyclohexylamin Eintrag Lösungsmittel Lösungsmittel (Volumenteile) Reinheit (HPLC%) 1 Toluol/Acetonitril 5/10 99,22 2 Toluol/Acetonitril 10/15 99,03 3 Toluol/Hexane 15/15 99,17 4 Toluol/Hexane 20/10 99,25 5 Toluol/Hexane 10/10 99,40 The crude oil of montelukast sodium was treated with 5% aqueous acetic acid to obtain a pH of 5 and then extracted with toluene. The resulting toluene extract was washed with water. The organic layer containing the acid of montelukast was treated with cyclohexylamine (1.1-1.5 equivalents) followed by the addition of acetonitrile to effect the precipitation of the salt. After stirring overnight, the salt was collected by filtration and washed with acetonitrile. The salt thus obtained was recrystallized from toluene / hexanes or toluene / acetonitrile until the desired purity was obtained (see Table 4). The crystalline solid was analyzed by XRPD; see the in 4 shown spectrum.
1 H-NMR (600 MHz, CDCl 3 ): δ 7.06-8.04 (15H, Ar), 6.41 (bs, cy-NH 3 + ), 3.96 (t, J = 7.08 Hz, 1H), 3.15 (m, 1H ), 2.77-2.87 (m, 2H), 2.57 and 2.51 (ABq, 2 J = 11.1 Hz, 2H), 2.31 and 2.27 (ABq, 2 J = 15.0 Hz, 2H), 2.22 (m, 1H), 2.12 ( m, 1H), 1.95 (d, J = 10.6 Hz, 2H), 1.68 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 1.56 (s, 3H), 1.54 (s, 3H), 1.28 (m, 2H), 1.14 (m, 2H), 1.08 (m, 2H), 0.49 (m, 1H), 0.42 (m, 1H), 0.34 (m, 1H), 0.27 (m, 1H). 3 C-NMR (150 MHz, CDCl 3): δ 179.0 (CO 2), 157.0, 148.7, 145.6, 144.1, 140.5, 136.6, 136.3, 135.7, 135.4, 131.7, 129.1, 128.8, 128.7, 128.6, 128.2, 127.2 , 127.1, 127.0, 126.2, 125.8, 125.7, 125.6, 119.7 (olefinic), 73.7, 50.3, 50.2, 43.7, 40.3, 40.1, 32.5, 32.1, 32.0, 31.8, 25.1, 24.7, 17.7, 13.1, 12.4. Table 4: Recrystallization of montelukast cyclohexylamine entry solvent Solvent (parts by volume) Purity (HPLC%) 1 Toluene / acetonitrile 5.10 99.22 2 Toluene / acetonitrile 10/15 99.03 3 Toluene / hexanes 15/15 99.17 4 Toluene / hexanes 20/10 99.25 5 Toluene / hexanes 10/10 99.40

Beispiel 5Example 5

Das in Toluol suspendierte Montelukast-Cyclohexylaminsalz (5 Teile) wurde mit wässriger Essigsäure (5 Teile) behandelt, bis ein pH-Wert von 5,0–5,5 erreicht wurde. Die organische Phase wurde abgetrennt und zweimal mit Wasser (5 Teile) gewaschen. Die erhaltene organische Schicht wurde eingeengt, wobei ein rohes Öl der Säure von Montelukast erhalten wurde. Die auf diese Weise erhaltene Säure von Montelukast (100,0 g, 170,2 mmol) wurde in 500 ml THF gelöst, gefolgt durch die Zugabe von 78 ml einer wässrigen Lösung von ca. 2 N NaOH unter Stickstoff. Nach Rühren für mehrere Minuten wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck bei 30°C entfernt, wobei Montelukast-Natrium als ein rohes Öl erhalten wurde. Das rohe Öl wurde in 2,5 l Wasser aufgenommen und eingeengt, um das restliche THF zu entfernen, bis das Gesamtvolumen etwa 2,7 l betrug (die Restmenge an THF, bestimmt mittels GC, betrug 1,7%). Die wässrige Lösung von Montelukast-Natrium wurde gefiltert, und die Reinheit davon wurde mittels HPLC bestimmt (99,7%). Die gefilterte Lösung wurde einer Sprühtrocknung unter verschiedenen Bedingungen unterzogen. Die Ergebnisse sind in Tabelle 5 aufgeführt. Tabelle 5: Sprühtrocknung von Montelukast-Natrium in wässriger Lösung Eintrag Eintragsrate ml/min Einlassluft (°C) Auslassluft (°C) Ergebnisse Reinheit HPLC% THF (ppm) KF (%) Ausbeute % 1 20 140 100 99.7 92 1.9 60% 2 20 150 100 99.7 89 1.7 60% 3 28 140 85 99.1 ND 2.1 60% 4 28 140 85 99.7 ND 1.6 60% 5 28 150 84 99.6 ND 2.8 67% 6 38 140 80 99.7 ND 2.7 50%

  • a. Die Sprühtrocknung wird unter Verwendung des Modells L-8 von Ohkawara Kakohki Co., Ltd., durchgeführt.
  • b. Der Feststoffgehalt ist definiert als eine Menge des gelösten Stoffes von 4%.
  • c. Der Feststoff wird in einer Schüttdichte von 0,16 g/ml erhalten.
  • d. Die Viskosität beträgt 5,63 Centistokes bei 30°C bei einem Feststoffgehalt von 4%.
  • e. Die Dichte der wässrigen Lösung beträgt etwa 1,0 g/ml.
  • f. Partikelgrößenverteilung: d (50) = 10 μm, und d (90) = 30 μm.
The montelukast cyclohexylamine salt (5 parts) suspended in toluene was treated with aqueous acetic acid (5 parts) until a pH of 5.0-5.5 was reached. The organic phase was separated and washed twice with water (5 parts). The obtained organic layer was concentrated to obtain a crude oil of the acid of montelukast. The thus-obtained montelukast acid (100.0 g, 170.2 mmol) was dissolved in 500 ml of THF, followed by the addition of 78 ml of an aqueous solution of about 2N NaOH under nitrogen. After stirring for several minutes, the solvent was removed under reduced pressure at 30 ° C to give montelukast sodium as a crude oil. The crude oil was taken up in 2.5 L of water and concentrated to remove the residual THF until the total volume was about 2.7 L (the residual amount of THF, as determined by GC, was 1.7%). The aqueous solution of montelukast sodium was filtered and the purity thereof was determined by HPLC (99.7%). The filtered solution was subjected to spray drying under various conditions. The results are shown in Table 5. Table 5: Spray-drying of montelukast sodium in aqueous solution entry Entry rate ml / min Intake air (° C) Outlet air (° C) Results Purity HPLC% THF (ppm) KF (%) Yield% 1 20 140 100 99.7 92 1.9 60% 2 20 150 100 99.7 89 1.7 60% 3 28 140 85 99.1 ND 2.1 60% 4 28 140 85 99.7 ND 1.6 60% 5 28 150 84 99.6 ND 2.8 67% 6 38 140 80 99.7 ND 2.7 50%
  • a. The spray drying is carried out using Model L-8 of Ohkawara Kakohki Co., Ltd.
  • b. The solids content is defined as an amount of solute of 4%.
  • c. The solid is obtained in a bulk density of 0.16 g / ml.
  • d. The viscosity is 5.63 centistokes at 30 ° C at a solids content of 4%.
  • e. The density of the aqueous solution is about 1.0 g / ml.
  • f. Particle size distribution: d (50) = 10 μm, and d (90) = 30 μm.

Beispiel 6Example 6

Die gereinigte Säure von Montelukast (85 mmol) wurde mit 248 ml einer Lösung von 0,31 N (77 mmol) Natriummethoxid/Methanol (vorher entgast) behandelt, und dann wurden weitere 16,5 ml Natriummethoxid zugegeben, bis ein pH-Wert von 8,43 erhalten wurde. Anschließend wurde der größte Teil des Methanols unter vermindertem Druck bei weniger als 50°C entfernt. Zu dem erhaltenen rohen Öl wurde Wasser zugegeben, und das restliche Methanol wurde abdestilliert. Im Anschluss daran wurde zusätzliches Wasser bis zu einem Endvolumen von 1060 ml zugegeben. Die wässrige Lösung wurde dann gefiltert. Für die Restmenge an Methanol wurde mittels GC ein Wert von 3,0% ermittelt, und für die Reinheit wurde mittels HPLC ein Wert von 99,8% bestimmt. Das wässrige Montelukast-Natrium wurde einer Sprühtrocknung unterzogen. Die Ergebnisse sind in Tabelle 6 aufgeführt. Tabelle 6: Sprühtrocknung von Montelukast-Natrium in wässriger Lösung Eintrag Eintragsrate ml/min Einlassluft (°C) Auslassluft (°C) Ergebnisse Reinheit HPLC% MeOH (ppm) KF (%) Ausbeute % 1 20 120 80–85 99.8 0.00 1.8 80% 2 30 140 78–80 99.7 0.00 2.2 90% The purified acid of montelukast (85 mmol) was treated with 248 ml of a solution of 0.31 N (77 mmol) sodium methoxide / methanol (previously degassed) and then an additional 16.5 ml of sodium methoxide was added until a pH of 8.43 was obtained. Subsequently, most of the methanol was under reduced pressure at less than 50 ° C away. Water was added to the crude oil obtained, and the residual methanol was distilled off. Following this, additional water was added to a final volume of 1060 ml. The aqueous solution was then filtered. For the residual amount of methanol, a value of 3.0% was determined by GC, and for the purity was determined by HPLC, a value of 99.8%. The aqueous montelukast sodium was subjected to spray drying. The results are shown in Table 6. Table 6: Spray-drying of montelukast sodium in aqueous solution entry Entry rate ml / min Intake air (° C) Outlet air (° C) Results Purity HPLC% MeOH (ppm) KF (%) Yield% 1 20 120 80-85 99.8 00:00 1.8 80% 2 30 140 78-80 99.7 00:00 2.2 90%

Obwohl die Erfindung ausführlich beschrieben und veranschaulicht worden ist, um den Fachleuten die Anwendung hiervon zu ermöglichen, sollten verschiedene Alternativen, Modifikationen und Verbesserungen offensichtlich sein, ohne von dem Geist und dem Schutzumfang der Erfindung abzuweichen.Even though the invention described and illustrated in detail in order to enable the professionals to apply it, Different alternatives, modifications and improvements should be obvious without departing from the spirit and scope of the invention.

Der Fachmann ist sich ohne weiteres bewusst, dass die vorliegende Erfindung optimal angepaßt ist, um die erwähnten sowie die damit verbundenen Ziele, Endergebnisse und Vorteile zu erreichen. Die Prozesse und Verfahren für das Erreichen davon, welche für bevorzugte Ausführungsformen repräsentativ sind, sind beispielhaft und sollen nicht als eine Begrenzung des Schutzumfangs der Erfindung gedeutet werden. Der Fachmann erkennt Modifikationen und andere Anwendungen hiervon. Diese Modifikationen sind von dem Geist der Erfindung umfasst und durch den Schutzumfang der Ansprüche definiert.Of the One skilled in the art will readily appreciate that the present invention optimally adapted to the mentioned as well as the related goals, end results and benefits. The processes and procedures for achieving that representative of preferred embodiments are, are exemplary and should not be considered as a limitation of Scope of the invention are interpreted. The expert recognizes Modifications and other applications thereof. These modifications are encompassed by the spirit of the invention and by the scope of protection the claims defined.

Für den Fachmann ist ohne weiteres ersichtlich, dass verschiedene Substitutionen und Modifikationen der hierin offenbarten Erfindung durchgeführt werden können, ohne von dem Schutzumfang und dem Geist der Erfindung abzuweichen.For the person skilled in the art will readily appreciate that various substitutions and modifications of the invention disclosed herein can be without the scope of protection and the spirit of Deviate from the invention.

Alle Patente und Veröffentlichungen, die in der Beschreibung erwähnt werden, beschreiben das Niveau des Fachgebiets, auf welches sich die Erfindung bezieht. Alle Patente und Veröffentlichungen sind hierin unter Bezugnahme in dem gleichen Maße eingeschlossen, als wenn für jede einzelne Veröffentlichung ausdrücklich und individuell angegeben worden wäre, dass sie unter Bezugnahme eingeschlossen ist.All Patents and publications in the description mentions the level of the field, to which the invention relates. All patents and publications are incorporated herein by reference to the same extent, as if expressly for each publication and that would have been individualized by reference is included.

Die hierin erläuternd beschriebene Erfindung kann geeigneterweise ohne ein Element oder mehrere Elemente bzw. eine Begrenzung oder mehrere Begrenzungen, welche hierin nicht ausdrücklich offenbart werden, durchgeführt werden. Die Begriffe und Ausdrücke, welche verwendet worden sind, werden als beschreibende Begriffe und nicht als begrenzende Begriffe verwendet, wobei nicht beabsichtigt ist, dass irgendwelche Entsprechungen der dargelegten und beschriebenen Merkmale oder Teile davon bei der Verwendung dieser Begriffe und Ausdrücke ausgenommen werden, wobei aber bekannt ist, dass verschiedene Modifikationen innerhalb des beanspruchten Schutzumfangs der Erfindung möglich sind. Daher sollte es selbstverständlich sein, dass, obwohl die vorliegende Erfindung durch bevorzugte Ausführungsformen und wahlweise Merkmale ausdrücklich offenbart worden ist, Modifikationen und Variationen der hierin offenbarten Konzepte durch den Fachmann vorgenommen werden können, und dass solche Modifikationen und Variationen innerhalb des Schutzumfangs dieser Erfindung, wie durch die beigefügten Ansprüche definiert, als eingeschlossen angesehen werden.The The invention described herein can suitably without an element or several elements or a boundary or several limitations, which are not expressly stated herein be disclosed. The terms and Terms that have been used are considered descriptive Terms and not used as limiting terms, where not it is intended that any equivalents of the set forth and described features or parts thereof in the use of these terms and expressions are excluded, but it is known that various modifications within the claimed scope the invention are possible. Therefore, it should be self-evident that, although the present invention by preferred embodiments and optional features have been expressly disclosed Modifications and variations of the concepts disclosed herein the skilled person can be made, and that such Modifications and variations within the scope of this Invention as defined by the appended claims defined as being included.

Andere Ausführungsformen werden in den folgenden Ansprüchen dargelegt.Other Embodiments are disclosed in the following claims explained.

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Claims (21)

Verfahren zur Herstellung von Montelukast-Natrium, welches Verfahren das Umsetzen von Natriumalkoxid mit Montelukast-Säure in einem organischen Lösungsmittel umfasst, wobei die Montelukast-Säure durch Ansäuerung von Montelukast-Cyclohexylamin erhalten wird.Process for the preparation of montelukast sodium, which method is the reaction of sodium alkoxide with montelukastic acid in an organic solvent, wherein the montelukastic acid obtained by acidification of montelukast cyclohexylamine becomes. Verfahren nach Anspruch 1, wobei das Natriumalkoxid Natriummethoxid ist.The method of claim 1, wherein the sodium alkoxide Sodium methoxide is. Verfahren nach Anspruch 1, wobei das Montelukast-Cyclohexylamin in Form eines kristallinen Salzes vorliegt.The method of claim 1, wherein the montelukast cyclohexylamine in the form of a crystalline salt. Verfahren nach Anspruch 3, wobei das Salz die Montelukast-Säure bereitstellt.The method of claim 3, wherein the salt is montelukastic acid provides. Verfahren nach Anspruch 1, wobei das organische Lösungsmittel Tetrahydrofuran (THF) oder Methanol ist.The method of claim 1, wherein the organic solvent Tetrahydrofuran (THF) or methanol. Verfahren nach Anspruch 1, welches weiterhin umfasst: (1) das Entfernen des organischen Lösungsmittels; (ii) das Zugeben von Wasser unter Bildung einer wässrigen Lösung; und (iii) das Einengen der wässrigen Lösung, um Montelukast-Natrium in einer amorphen Form herzustellen.The method of claim 1, further comprising: (1) removing the organic solvent; (Ii) adding water to form an aqueous solution; and (iii) concentrating the aqueous solution to To produce montelukast sodium in an amorphous form. Verfahren nach Anspruch 3, wobei das Montelukast-Cyclohexylamin durch die Umsetzung von Cyclohexylamin und Montelukast-Säure erhalten wird.The method of claim 3, wherein the montelukast cyclohexylamine by the reaction of cyclohexylamine and montelukastic acid is obtained. Verfahren nach Anspruch 7, wobei die Montelukast-Säure durch eine Entschützung der Oxazolin-Funktion einer Verbindung der Formel IV, gefolgt durch eine Ansäuerung, erhalten wird.
Figure 00140001
A process according to claim 7, wherein the montelukastic acid is obtained by deprotecting the oxazoline function of a compound of formula IV followed by acidification.
Figure 00140001
 Verfahren nach Anspruch 8, wobei die Entschützung unter Verwendung einer Base in einem organischen Lösungsmittel erfolgt.The method of claim 8, wherein the deprotection using a base in an organic solvent he follows. Verfahren nach Anspruch 9, wobei die Base Natriumhydroxid ist.The method of claim 9, wherein the base is sodium hydroxide is. Verfahren nach Anspruch 9, wobei das organische Lösungsmittel Ethylenglykol ist.The method of claim 9, wherein the organic Solvent is ethylene glycol. Verfahren nach Anspruch 8, wobei die Verbindung der Formel IV durch das Umsetzen einer Verbindung der Formel III
Figure 00150001
mit einem Methylmagnesiumhalogenid in Gegenwart von Ceriumchlorid in THF hergestellt wird.A process according to claim 8, wherein the compound of formula IV is obtained by reacting a compound of formula III
Figure 00150001
with a methyl magnesium halide in the presence of cerium chloride in THF. Verfahren nach Anspruch 12, wobei die Herstellung die Verwendung des Methylmagnesiumhalogenids in einer Menge im Bereich von 2,5–4,0 Moläquivalenten umfasst.The method of claim 12, wherein the production the use of the methyl magnesium halide in an amount in the range of 2.5-4.0 molar equivalents. Verfahren nach Anspruch 12, wobei die Herstellung in Gegenwart von Ceriumchlorid in einer Menge von mehr als 1,0 Moläquivalenten erfolgt.The method of claim 12, wherein the production in the presence of cerium chloride in an amount of more than 1.0 molar equivalents he follows. Verfahren nach Anspruch 12, wobei die Verbindung der Formel III durch die Kopplung einer Verbindung der Formel B
Figure 00150002
mit einer Verbindung der Formel II
Figure 00150003
hergestellt wird.The method of claim 12, wherein the compound of formula III is prepared by the coupling of a compound the formula B
Figure 00150002
with a compound of formula II
Figure 00150003
will be produced. Verfahren nach Anspruch 15, wobei die Kopplung in dem Temperaturbereich von –5°C bis 25°C durchgeführt wird.The method of claim 15, wherein the coupling in the temperature range of -5 ° C to 25 ° C is carried out. Verbindung, welche {1-[(4,4-Dimethyl-4,5-dihydro-1,3-oxazol-2-yl)methyl]cyclopropyl}methanthiol ist.Compound which {1 - [(4,4-dimethyl-4,5-dihydro-1,3-oxazol-2-yl) methyl] cyclopropyl} methanethiol is. Verbindung der Formel III, welche wiedergegeben wird durch
Figure 00160001
Compound of formula III, which is represented by
Figure 00160001
 Verbindung der Formel IV, welche wiedergegeben wird durch
Figure 00160002
Compound of formula IV, which is represented by
Figure 00160002
 Verbindung der Formel V, welche wiedergegeben wird durch
Figure 00160003
Compound of formula V, which is represented by
Figure 00160003
 Verbindung nach Anspruch 20, welche ein Pulver-XRD (Röntgendiagramm) aufweist, wie in 4 gezeigt ist.A compound according to claim 20 which has a powder XRD (X-ray diagram) as in 4 is shown.
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