DE102007038015A1 - Use of a neurotoxin - Google Patents

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Abstract

Verwendung eines von komplexierenden Proteinen freien Neurotoxins von Clostridium botulinum des Typs A zur Herstellung eines Pharmazeutikums zur Behandlung von muskulärer Überaktivität in tierischen oder menschlichen Patienten, die nach klinischen Kriterien "secondary non-responders" gegenüber Botulinumtoxin A sind, aber keine neutralisierenden Antikörper gegen Botulinumtoxin A gebildet haben oder zur kosmetischen Behandlung von menschlichen Patienten, die nach klinischen Kriterien "secondary non-responders" gegenüber Botulinumtoxin A sind, aber keine neutralisierenden Antikörper gegen Botulinumtoxin A gebildet haben.Use of a complexing protein-free neurotoxin of Clostridium botulinum type A for the manufacture of a pharmaceutical for the treatment of muscular overactivity in animal or human patients who are secondary non-responders to botulinum toxin A according to clinical criteria, but not to botulinum toxin A neutralizing antibodies or for the cosmetic treatment of human patients who according to clinical criteria are secondary non-responders to botulinum toxin A but have not formed any neutralizing antibodies against botulinum toxin A.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft eine neue Verwendung eines speziellen Clostridium botulinum Toxinkomplexes vom Typ A.The The present invention relates to a new use of a specific one Clostridium botulinum toxin complex of type A.

Der Clostridium botulinum Toxinkomplex Typ A (Mr 750.000) wird seit mehreren Jahren zur Therapie verschiedener Erkrankungen mit muskulärer Überaktivität eingesetzt. Derzeit sind drei verschiedene Präparate für die Behandlung des Blepharospasmus, hemifacialer Spasmen und des Torticollis spasmodicus zugelassen, und zwar BOTOX®, DYSPORT® und XEOMIN® und zwei (BOTOX® und DYSPORT®) für die Armspastik nach Schlaganfall und für die infantile Cerebralparese. Die Therapie weiterer Erkrankungen des Nervensystems (z. B. Spastizität der unteren Extremitäten, Migräne, Lumbalgie, Cervicalsyndrom, Hypersalivation) wird derzeit klinisch geprüft. Die Präparate werden außerdem bei kosmetischen Indikationen wie z. B. Hyperhidrose und ausgeprägter Faltenbildung im Gesichtsbereich eingesetzt.The Clostridium botulinum toxin complex type A (Mr 750,000) has been used for several years for the treatment of various diseases with muscular hyperactivity. Currently, three different preparations for the treatment of blepharospasm, hemifacialer spasms and spasmodic torticollis are admitted, namely BOTOX ®, DYSPORT ® and XEOMIN ® and two (BOTOX ® and DYSPORT ®) for the Armspastik after stroke and for infantile cerebral palsy. The treatment of other nervous system disorders (eg lower extremity spasticity, migraine, lumbago, cervical syndrome, hypersalivation) is currently under clinical review. The preparations are also used in cosmetic indications such. As hyperhidrosis and pronounced wrinkling in the facial area used.

Botulinumtoxin-Komplexe setzen sich aus einem Gemisch clostridieller Proteine zusammen. Dies sind Hämagglutinine mit unterschiedlichen Molekularmassen, ein nichttoxisches, nichthämagglutinierendes Protein (Mr 600.000) und zwei Neurotoxinmoleküle (heayv chain und light chain, zusammen Mr 150.000). Sie bilden einen losen Komplex, der für die orale Toxizität bei Lebensmittelintoxikationen verantwortlich ist. Im Gegensatz zum reinen Neurotoxin widersteht der Komplex dem agressiven Milieu im Magen-Darm-Trakt und ermöglicht die enterale Resorption des Neurotoxins, welches über den Blutkreislauf oder das Lymphsystem die Zielzellen erreicht und dort eine Blockade der Transmitterfreisetzung auslöst. Daraufhin kommt es zur Paralyse der quergestreiften und glatten Muskulatur und zum Versiegen verschiedener vegetativer Funktionen. Vergiftete Patienten sterben an einer Insuffizienz der respiratorischen Muskulatur. Da das reine Neurotoxin im Magen-Darm-Trakt abgebaut und somit nicht enteral resorbiert wird, ist es nach einer Ingestition nicht giftig. Parenteral appliziert unterscheiden sich die Wirkungen des Komplexes nicht von den Wirkungen des Neurotoxins, denn der Komplex zerfällt im Gewebe in seine Bestandteile, und nur das Neurotoxin wird in die Zielzellen aufgenommen.Botulinum toxin complexes are composed of a mixture of clostridial proteins. These are hemagglutinins with different molecular masses, a non-toxic, non-hemagglutinating protein (Mr 600,000) and two neurotoxin molecules (heayv chain and light chain, together Mr 150,000). They form a loose complex that for oral toxicity in food intoxications responsible for. In contrast to pure neurotoxin resists the complex allows the aggressive environment in the gastrointestinal tract and allows the enteral absorption of the neurotoxin, which is via the bloodstream or the lymphatic system reaches the target cells and there a blockage the transmitter release triggers. Then it comes for the paralysis of the striated and smooth muscles and the Dry up various vegetative functions. Poisoned patients die from respiratory muscle insufficiency. There the pure neurotoxin in the gastrointestinal tract degraded and thus not enterally, it is not toxic after an ingestion. Applied parenterally, the effects of the complex differ not from the effects of the neurotoxin, because the complex disintegrates in the tissue into its constituents, and only the neurotoxin gets in the target cells were recorded.

Die Botulinumtoxin-Komplexe aus komplexierendem Protein und Neurotoxinen sind kommerziell erhältlich unter der Bezeichnung BOTOX® und DYSPORT®.The botulinum toxin complexes of complexing protein and neurotoxins are commercially available under the name BOTOX ® and DYSPORT ®.

Zur therapeutischen Anwendung wird der Komplex direkt in dystone oder spastische Muskeln injiziert, wo das Neurotoxin aus dem Komplex freigesetzt wird und die erwünschte pharmakologische Wirkung hervorruft. Obwohl der Komplex nur in äußerst geringen Dosen appliziert wird (1–25 ng, je nach Indikation und Größe des betroffenen Muskels), kommt es nach wiederholten Injektionen bei einer beträchtlichen Anzahl der Patienten zur Bildung von spezifischen, neutralisierenden Antikörpern, die auch gegen das Neurotoxin gerichtet sind. Diese Patienten sprechen auf keines der beiden Präparate mehr an. Sie könnten aber mit anderen Toxinsubtypen behandelt werden, von denen nur das Toxin B zur Verfügung steht. Das von der Fa. Elan zur Marktreife gebrachte Neurotoxin B hat sich aber wegen der schnellen Resistenzbildung nicht klinisch etablieren können und stellt keine effektive Therapiealternative dar. Gleiche Nachteile gelten auch für das Neurotoxin F.to therapeutic use, the complex is directly in dystone or Spastic muscles are injected where the neurotoxin is released from the complex is released and the desired pharmacological effect causes. Although the complex only in extreme low doses (1-25 ng, depending on the indication and size of the affected muscle), it comes after repeated injections in a considerable number patients to produce specific, neutralizing antibodies, which are also directed against the neurotoxin. These patients are talking on any of the two preparations more. You could but treated with other toxin subtypes, of which only the Toxin B is available. The Elan brought to market maturity Neurotoxin B has, however, because of the rapid formation of resistance can not establish clinically and does not provide effective Therapeutic alternative dar. Same disadvantages apply to the neurotoxin F.

Die US 5 512 547 beschreibt, dass die Gabe eines komplexierende Proteine enthaltenden Neurotoxins von Clostridium botulinum des Typs A zur vermehrten Bildung von neutralisierenden Antikörpern führt, d. h. zur Bildung von Antikörpern, die zum sekundären Therapieversagen führen.The US 5 512 547 describes that the administration of Clostridium botulinum type A neurotoxin containing complexing proteins leads to an increased formation of neutralizing antibodies, ie to the formation of antibodies leading to secondary treatment failure.

Die Bildung von spezifischen Antikörpern wird durch zwei Faktoren begünstigt. Zum einen bleibt das Neurotoxin, fixiert im Komplex, über einen langen Zeitraum im Gewebe liegen und kann ins Gewebe hineinwandernde Immunzellen zur Antikörperbildung aktivieren. Die lange Verweildauer führt nicht zu einer gesteigerten Aufnahme in die Zielzellen, denn vergiftete Zellen können kein Toxin mehr aufnehmen. Das langsam aus dem Komplex heraus dissoziierende Toxin ist also nur noch immunologisch wirksam. Zum anderen verstärken die im Komplex enthaltenden Proteine eine Immunantwort. Hämagglutine sind Lektine, Proteine, die sich durch eine hohe Affinität zu bestimmten Zuckern auszeichnen. Aufgrund ihrer Bindung an Zuckerstrukturen wirken Lektine immunstimulierend. So konnte gezeigt werden, dass die Lektine Concanavalin A, Phytohämagglutinin und Pokeweed Mitogen T- und B-Lymphozyten aktivieren. Die Hämagglutine des Botulinumtoxin-Komplexes, die ebenfalls an membranständige Zucker binden, können also in ähnlicher Weise als Immunadjuvanzien fungieren und zur Antikörperbildung und damit zum Therapieversagen beitragen.The Formation of specific antibodies is by two factors favored. On the one hand, the neurotoxin, fixed in the Complex, lie in the tissue over a long period of time and can migrate into tissue immune cells for antibody production activate. The long residence time does not lead to one Increased uptake into the target cells, because poisoned cells can no longer absorb toxin. That slowly out of the complex dissociating toxin is therefore only immunologically effective. On the other hand, the complex-containing proteins amplify an immune response. Hemagglutins are lectins, proteins, characterized by a high affinity to certain sugars distinguished. Due to their binding to sugar structures lectins act immunostimulant. Thus it could be shown that the lectins concanavalin A, phytohemagglutinin and pokeweed mitogen T and B lymphocytes activate. The hemagglutins of the botulinum toxin complex, which also bind to membrane-bound sugars can thus similarly acting as immunoadjuvants and antibody formation and thus treatment failure contribute.

Unter der Bezeichnung XEOMIN® ist ein reines Neurotoxin kommerziell erhältlich, das frei von Hämagglutinen und anderen körperfremden Proteinen ist. Wegen seiner geringeren Molekularmasse diffundiert es schneller zu den Zielzellen, in die es aufgenommen wird, bevor Immunzellen, von Hämagglutinen angelockt, aktiviert werden. In Antigenitätsstudien wurde herausgefunden, dass dieses Präparat – im Unterschied zu den anderen Präparaten – eine sehr geringe Bildung von Antikörpern nach Applikation von sehr hohen Dosen auslöst. Bei therapeutischem Einsatz dieses von komplexfierenden Proteinen freien Neurotoxins kommt es auch nach wiederholten Applikationen nicht zu einem antikörperbedingtem Therapieversagen. Ferner konnte gezeigt werden, dass sich das reine Neurotoxin, und zwar wegen seiner sofortigen Bioverfügbarkeit, auch weiterhin zur Therapie von Patienten eignet, die unter der Behandlung mit BOTOX® oder DYSPORT® einen Antikörpertiter entwickelt haben.Under the name XEOMIN ® is a pure neurotoxin commercially available, which is free of hemagglutins and other alien proteins. Because of its lower molecular mass, it diffuses faster to the target cells it is absorbed into before immune cells, attracted by hemagglutins, to be activated. In antigenicity studies it was found that unlike the other preparations, this preparation causes very low antibody formation after application of very high doses. Therapeutic use of this complexing protein-free neurotoxin does not lead to antibody-induced treatment failure even after repeated applications. Furthermore, it was shown that the pure neurotoxin, because of its immediate bioavailability, continues to be suitable for the treatment of patients who have developed an antibody titre when treated with BOTOX ® or DYSPORT ® .

Aus der EP 1 185 291 A1 ist die Verwendung eines von komplexierenden Proteinen freien Neurotoxins von Clostridium botulinum der Typen A bis G in einem Pharmazeutikum zur kosmetischen Behandlung oder zur Behandlung von Dystonien oder von Erkrankungen des Nervensystems in menschlichen oder tierischen Patienten, die bereits neutralisierende Antikörper gegen Botulinum-Neurotoxin Komplexe gebildet haben, bekannt. Nachteilig bei diesem Verfahren ist, dass es sich auf Patienten beschränkt, bei denen zwingend Antikörper bei den zu behandelnden Patienten nachgewiesen wurde. Zwar ist in der Beschreibung der EP 1 185 291 A1 auch offenbart, Patienten ohne Antikörper mit diesem Präparat zu behandeln, jedoch haben diese Patienten kein sekundäres Therapieversagen, so dass auch eine klassische Therapie mit komplexierenden Proteinen enthaltenden Botulinumtoxin A Präparationen angewandt werden könnte.From the EP 1 185 291 A1 is the use of a complexing protein-free neurotoxin of Clostridium botulinum types A to G in a pharmaceutical for the cosmetic treatment or treatment of dystonia or diseases of the nervous system in human or animal patients who have already formed neutralizing antibodies against botulinum neurotoxin complexes , known. A disadvantage of this method is that it is limited to patients in whom it was absolutely necessary to detect antibodies in the patients to be treated. Although in the description of the EP 1 185 291 A1 also discloses treating patients without antibodies with this preparation, however, these patients have no secondary treatment failure, so that a classical therapy with complexing proteins containing botulinum toxin A preparations could be applied.

Den Patienten, die auf die Behandlung mit komplexierenden Proteinen enthaltenden Botulinumtoxin A Präparationen nur mäßig oder nicht ansprechen, wird zunächst empfohlen, die Bildung von neutralisierenden Antikörpern gegenüber Botulinumtoxin Typ A nachzuweisen.The Patients on treatment with complexing proteins containing botulinum toxin A preparations only moderately or do not address, it is first recommended the education of neutralizing antibodies to botulinum toxin Type A to prove.

Auch wenn bei den Patienten mit sekundärem Therapieversagen keine neutralisierenden Antikörper nachzuweisen sind, ist die herrschende Empfehlung, die Therapie mit Botulinumtoxin A Präparationen sofort abzubrechen und auf konventionelle Therapieoptionen zu wechseln ( Dirk Dressler „Botulinum Toxin Therapy", Thieme-Verlag 2000, S. 31 ).Even though no neutralizing antibodies are detected in patients with secondary treatment failure, the prevailing recommendation is to discontinue treatment with botulinum toxin A preparations immediately and switch to conventional treatment options ( Dirk Dressler "botulinum toxin therapy", Thieme-Verlag 2000, p. 31 ).

Als Ursache für das sekundäre Therapieversagen werden andere Gründe als das mangelnde Ansprechen auf das Botulinumtoxin A gefordert, wie z. B. Fehlinjektionen, Beteiligung von Muskeln, die der Injektionsbehandlung nicht zugänglich sind sowie Veränderungen von Binde- und Knochengeweben. Die aktuelle Literatur geht davon aus, dass „eine mögliche Antikörperbildung bei der Therapie mit Neurotoxin des Typs A allerdings eine eher geringe Bedeutung hat und dass die Erfahrung zeigt, dass primäres oder sekundäres Therapieversagen viel häufiger durch soziale und psychologische Faktoren des Patienten, fehlerhafte diagnostische Einordnung, falsche Injektionsschemata oder falsche Dosierungen verursacht werden" (newsbox 02/Mai 2007 der Fa. Pharm-Allergan GmbH, Ettlingen).When Cause of the secondary treatment failure other reasons than the lack of response to the botulinum toxin A demanded, such. B. misinjections, involvement of muscles, which are not accessible to the injection treatment as well as Changes in connective and bone tissues. The actual Literature assumes that "one possible Antibody formation in the therapy with neurotoxin of the type A, however, has a rather minor meaning and that the experience shows that primary or secondary treatment failure much more often due to social and psychological factors of the patient, faulty diagnostic classification, incorrect injection schemes or incorrect dosages are caused "(newsbox 02 / May 2007 the Fa. Pharm-Allergan GmbH, Ettlingen).

Zusätzlich zu den hier beschriebenen Vorgehensweisen bei sekundärem Therapieversagen gibt es noch eine Reihe von Vorschlägen, angefangen vom Wechsel von Botulinumtoxin A auf Botulinumtoxin B ( Gerhard Reichel „Therapieleitfaden Spastik", UNI-MED Verlag Bremen, 2004, S. 38 ) bis hin zur Inaktivierung der Botulinumtoxin-Antikörper durch Immunglobulingabe ( Dirk Dressler, Reiner Benecke „Antikörpervermitteltes Versagen der Botulinumtoxin-Therapie" in Rainer Laskawi, Peter Roggenkämper (Hrsg.), „Botulinumtoxintherapie im Kopf-Hals-Bereich", Urban & Vogel, München, 2. Aufl. 2004 ), die sich allerdings alle nicht klinisch durchgesetzt haben.In addition to the approaches to secondary treatment failure described here, there are a number of suggestions, ranging from switching from botulinum toxin A to botulinum toxin B ( Gerhard Reichel "Therapy Guide Spasticity", UNI-MED Verlag Bremen, 2004, p. 38 ) to inactivation of botulinum toxin antibodies by immunoglobulin administration ( Dirk Dressler, Reiner Benecke "Antibody-mediated Failure of Botulinum Toxin Therapy" in Rainer Laskawi, Peter Roggenkämper (ed.), "Botulinum toxin therapy in the head and neck area", Urban & Vogel, Munich, 2nd edition 2004 ), which, however, have not clinically established themselves.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung eines Pharmazeutikums zur effizienten Behandlung tierischer oder menschlicher Patienten, bei denen keine Antikörper gegenüber Botulinumtoxin Typ A nachzuweisen sind und bei denen dennoch ein mangelndes oder fehlendes Ansprechen auf das komplexierende Proteine enthaltende Botulinumtoxin A festzustellen ist.task The present invention is the provision of a pharmaceutical for the efficient treatment of animal or human patients, where no antibodies to botulinum toxin Type A are to be proved and nevertheless a lacking or lack of response to the complexing protein containing Botulinum toxin A is observed.

Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß gelöst durch die Verwendung eines von komplexierenden Proteinen freien Neurotoxins von Clostridium botulinum des Typs A zur Herstellung eines Pharmazeutikums zur

  • • Behandlung von muskulärer Überaktivität in tierischen oder menschlichen Patienten, die nach klinischen Kriterien „secondary non-responders" gegenüber Botulinumtoxin A sind, aber keine neutralisierenden Antikörper gegen Botulinumtoxin A gebildet haben, oder
  • • kosmetischen Behandlung von menschlichen Patienten, die nach klinischen Kriterien „secondary non-responders" gegenüber Botulinumtoxin A sind, aber keine neutralisierenden Antikörper gegen Botulinumtoxin A gebildet haben.
This object is achieved according to the invention by the use of a complexing protein-free neurotoxin of Clostridium botulinum type A for the preparation of a pharmaceutical for
  • Treatment of muscular overactivity in animal or human patients who, according to clinical criteria, are secondary non-responders to botulinum toxin A but have not formed neutralizing antibodies to botulinum toxin A, or
  • • Cosmetic treatment of human patients who, according to clinical criteria, are secondary non-responders to botulinum toxin A but have not formed neutralizing antibodies against botulinum toxin A.

Unter dem Begriff „keine neutralisierenden Antikörper" wird hier und im folgenden verstanden, dass mit dem zurzeit gängigen Verfahren zur Bestimmung von Antikörpern gegenüber Botulinum Toxin A ( Mouse-Diaphragma-Test = Mouse-Diaphragmaassay-Test = MDA, vgl. Dirk Dressler „Botulinum Toxin Therapy", Thieme-Verlag 2000, S. 22 ) oberhalb der Nachweisgrenze (in Abhängigkeit der einzelnen Laborstandards) keine Antikörper nachweisbar sind.The term "no neutralizing antibodies" is understood here and in the following to mean that with the current method for the determination of antibodies to botulinum toxin A ( Mouse diaphragm test = mouse diaphragm assay test = MDA, cf. Dirk Dressler "Botulinum Toxin Therapy", Thieme-Verlag 2000, p. 22 ) above the detection limit (depending on the individual laboratory standards) no antibodies are detectable.

Unter dem Begriff „secondary non-responders" werden hier und im folgenden nach klinischen Kriterien gegenüber Botulinumtoxin A solche Patienten verstanden, die über einen längeren Zeitraum von mehreren Monaten bis Jahren anfangs erfolgreich mit Botulinumtoxin A Präparaten behandelt werden konnten, bei denen aber später trotz Erhöhung der Einzeldosis und/oder Verkürzung des Interinjektionsintervalles eine klinische Verschlechterung einsetzt. Einzelheiten hierzu finden sich in Dirk Dressler, Reiner Benecke „Antikörpervermitteltes Versagen der Botulinumtoxin-Therapie" in Rainer Laskawi, Peter Roggenkämper (Hrsg.), „Botulinumtoxintherapie im Kopf-Hals-Bereich", Urban & Vogel, München, 2. Aufl. 2004, S. 58 bis 70 .The term "secondary non-responders" is understood here and below according to clinical criteria against botulinum toxin A as those patients who could be initially successfully treated for a longer period of several months to years with botulinum toxin A preparations, but later despite increasing the single dose and / or shortening of the interinjection interval causes clinical deterioration Dirk Dressler, Reiner Benecke "Antibody-mediated Failure of Botulinum Toxin Therapy" in Rainer Laskawi, Peter Roggenkämper (ed.), "Botulinum toxin therapy in the head and neck area", Urban & Vogel, Munich, 2nd ed. 2004, p. 58 to 70 ,

Das Ergebnis der erfindungsgemäßen Verwendung ist überraschend und nicht vorhersehbar, denn entgegen der herrschenden Meinung wird erfindungsgemäß weiterhin ein ausgewähltes Neurotoxin des Botulinumtoxintyps A verwendet und nicht die Therapie mit dem Neurotoxin abgebrochen.The Result of the use according to the invention is surprising and unpredictable, because contrary to the prevailing opinion According to the invention, a selected Neurotoxin of botulinum toxin type A is used and not the therapy stopped with the neurotoxin.

Damit bleiben den Patienten konventionelle und/oder invasive (operative) Therapieoptionen (newsbox 02/Mai 2007 der Fa. Pharm-Allergan GmbH, Ettlingen) erspart. Im Rahmen der konventionellen Therapieoption wird bei Versagen der BTX-A Therapie eine zusätzliche orale Pharmakotherapie durchgeführt, die auf Anticholinergika (Trihexyphenidyl) oder Tetrabenazin (präsynaptisch wirkender Dopamin-Speicher-Entleerer) zurückgreift. Im Rahmen der invasiven Therapieoption wird Baclofen intrathekal über Pumpen appliziert oder die Bewegungsstörung durch tiefe Hirnstimulation moduliert. Die Pharmakotherapie ist mit erheblichen Nebenwirkungen wie Müdigkeit und Paresenbildung verbunden; die Implantation von Baclofen-Pumpen oder Hirnschrittmachern ist mit erheblichen Kosten und hohem Operationsaufwand verbunden und erfordert eine Nachsorge in spezialisierten Zentren.In order to stay patient conventional and / or invasive (operative) Therapy options (newsbox 02 / May 2007 by Pharm-Allergan GmbH, Ettlingen). As part of the conventional therapy option in case of failure of the BTX-A therapy is an additional oral Pharmacotherapy performed on anticholinergics (Trihexyphenidyl) or tetrabenazine (presynaptic acting Dopamine storage unloader). As part of the invasive therapy option, baclofen is intrathecally over Pumps applied or the movement disorder by deep Brain stimulation modulated. Pharmacotherapy is significant Side effects such as tiredness and paresis are associated; is the implantation of baclofen pumps or brain pacemakers associated with considerable costs and high operating costs and requires follow-up care in specialized centers.

Neueste Untersuchungen des Erfinders haben gezeigt, dass bei diesen Patienten möglicherweise ein anderer Wirkungsmechanismus eine entscheidende Rolle spielt, nämlich eine Behinderung des Neurotoxins beim Andocken am Rezeptor unabhängig von gegen das Neurotoxin gerichteten Antikörpern.Latest Investigations by the inventor have shown that in these patients another mechanism of action may be a crucial one Role, namely a hindrance of the neurotoxin in the Docking at the receptor regardless of against the neurotoxin directed antibodies.

In einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung erfolgt die Verwendung zur kosmetischen Behandlung von Faltenbildung, insbesondere im Gesichtsbereich, oder von Hyperhidrose.In a preferred embodiment of the present invention if used for the cosmetic treatment of wrinkling, especially in the facial area, or from hyperhidrosis.

In einer besonders bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung erfolgt die Verwendung zur Therapie von Dystonien, insbesondere Torticollis spasmodicus, Blepharospasmus oder Myoklonus; Spastizitäten unterschiedlicher Genese, insbesondere Spitzfuß, und Facialissynkinesien, hemifascialen Spasmen, Migräne, Lumbalgie, Cervicalsyndrom, Hypersalivation oder gustatorischem Schwitzen.In a particularly preferred embodiment of the present invention Invention is the use for the treatment of dystonia, in particular Torticollis spasmodicus, blepharospasm or myoclonus; spasticity different genesis, in particular equinus, and facial synkinesias, hemifascial spasms, migraine, lumbago, cervical syndrome, Hypersalivation or gustatory sweating.

Beispiele:Examples:

Die folgenden Beispiele dienen der Erläuterung der Erfindung, ohne sie darauf zu beschränken:
Insgesamt 22 Patienten im Alter zwischen 44 und 78, darunter fünf Patienten mit sekundärem Therapieversagen ohne Präsenz von Antikörpern.The following examples are illustrative of the invention without being limited thereto:
A total of 22 patients between the ages of 44 and 78, including five patients with secondary treatment failure without the presence of antibodies.

In der Tabelle 1 sind die Patienten, deren Alter, Geschlecht, Therapiehistorie (TSUI-Score) unter BTX-A Präparaten mit komplexierenden Proteinen, Antikörpertiter vor und ein Jahr nach Behandlung mit XEOMIN® sowie dem klinischen Verlauf unter der XEOMIN®-Therapie (TWSTRS-Score) aufgeführt.In Table 1, the patients whose age, gender, treatment history (TSUI score) by BTX-A preparations with complexing proteins, antibody titers before and one year after treatment with XEOMIN ® and clinical progression under the XEOMIN ® therapy are (TWSTRS Score).

Alle Patienten wurden mit Botulinum Toxin des Typs A über fünf Jahre lang mit einem komplexierende Proteine enthaltenden Botulinumtoxin A Präparat (Dysport® der Fa. Ipsen oder Botox® der Fa. Allergen) behandelt worden. Nach dieser Dauer ließ die Wirkung deutlich nach. Damit weisen alle 22 Patienten sekundäres Therapieversagen auf.All patients were treated with botulinum toxin type A over five years with a complexing proteins containing botulinum toxin type A preparation (Dysport ® from. Ipsen or Botox ® from. Allergen) treated. After this period, the effect decreased significantly. Thus, all 22 patients have secondary treatment failure.

Das sekundäre Therapieversagen der fünf Patienten ohne Antikörperbildung unterschied sich nicht von dem der anderen Patienten, d. h. solchen, bei denen Antikörper nachweisbar waren.The secondary treatment failure of the five patients without antibody formation did not differ from that of the other patients, d. H. those in which antibodies were detectable.

Alle Patienten sind nach dem Auftreten des sekundären Therapieversagens über ein Jahr mit einem frei von komplexierenden Proteinen Botulinumtoxin A Präparat (Xeomin® der Fa. Merz Pharmaceuticals GmbH) behandelt worden (viermal mind. 200 Einheiten Xeomin®). Beide Gruppen zeigten ein Ansprechen auf Xeomin®.All patients have been treated after the occurrence of the secondary treatment failure over a year with a free of complexing proteins botulinum toxin type A preparation (Xeomin ® from. Merz Pharmaceuticals GmbH) (four times min. 200 units Xeomin ®). Both groups showed a response to Xeomin ®.

Bei den Patienten, die keine Antikörper gebildet hatten, waren auch ein Jahr nach Xeomin®-Behandlung keine Antikörper nachweisbar. Bei den Patienten, bei denen zuvor Antikörper nachweisbar waren, ist der Antikörpergehalt gestiegen, bei anderen gesunken. Tabelle 1 Patient Alter Geschlecht TSUI+ (Verschlechterung) AKT1* AKT2** TWSTRS++ (Verschlechterung) 01 55 M 4 neg neg –2 02 52 W n. b. neg neg –4 03 67 W 0 neg neg –4 04 53 M 0 neg neg –8 05 55 M 2 neg neg –4 06 71 M n. b. 1 3 –4 07 55 W 5 2 0,5 –8 08 n. b. M 2 1 1 –4 09 56 M 0 > 0,3 > 10 –8 10 78 W 1 1 0,5 4 11 62 M 0 0,4 neg –4 12 55 M 0 0,4 0,6 –6 13 58 M n. b. > 10 > 10 –10 14 50 M 5 0,4 0,4 0 15 n. b. W n. b. > 10 7 –5 16 44 W 6 0,4 0,8 –3 17 68 M n. b. 1 1 –1 18 72 W 4 0,4 0,4 –1 19 75 M n. b. 0,4 2 4 20 65 W 2 1 neg 2 21 54 M 3 > 5 > 10 –2 22 58 W n. b. > 10 > 10 –1

  • +: TSUI – Score ist eine internationale Skala zur Beurteilung des Schweregrads einer cervicalen Dystonie, der vorliegende Wert ist die Differenz bezüglich des letzten halben Jahres vor XEOMIN®-Gabe
  • ++: TWSTRS (Toronto Western Spasmodic Torticollis Rating Scale) ist eine ausführliche internationale Skala zur Beurteilung des Schweregrads einer cervicalen Dystonie, der vorliegende Wert ist die Differenz des Wertes vor der ersten XEOMIN®-Gabe und des Wertes drei Monate nach der vierten XEOMIN®-Gabe.
  • *: AKT1 ist der Antikörpertiter im Maus-Diaphragmatest vor der ersten XEOMIN®-Gabe, „neg" bedeutet „kein Antikörper im Maus-Diaphragmatest nachweisbar".
  • **: AKT2 ist der Antikörpertiter im Maus-Diaphragmatest nach der vierten XEOMIN®-Gabe
In the patients who had not formed any antibodies, no antibodies were detectable even one year after treatment with Xeomin ® . In the case of previously detectable antibodies, antibody levels have increased and others have decreased. Table 1 patient Age gender TSUI + (deterioration) AKT1 * AKT2 ** TWSTRS ++ (deterioration) 01 55 M 4 neg neg -2 02 52 W nb neg neg -4 03 67 W 0 neg neg -4 04 53 M 0 neg neg -8th 05 55 M 2 neg neg -4 06 71 M nb 1 3 -4 07 55 W 5 2 0.5 -8th 08 nb M 2 1 1 -4 09 56 M 0 > 0.3 > 10 -8th 10 78 W 1 1 0.5 4 11 62 M 0 0.4 neg -4 12 55 M 0 0.4 0.6 -6 13 58 M nb > 10 > 10 -10 14 50 M 5 0.4 0.4 0 15 nb W nb > 10 7 -5 16 44 W 6 0.4 0.8 -3 17 68 M nb 1 1 -1 18 72 W 4 0.4 0.4 -1 19 75 M nb 0.4 2 4 20 65 W 2 1 neg 2 21 54 M 3 > 5 > 10 -2 22 58 W nb > 10 > 10 -1
  • + : TSUI - Score is an international scale for assessing the severity of cervical dystonia; the present value is the difference in the last half year before XEOMIN ® administration
  • ++ : TWSTRS (Toronto Western Spasmodic Torticollis Rating Scale) is a detailed international scale for assessing the severity of cervical dystonia, the present value being the difference between the value before the first XEOMIN ® dose and the value three months after the fourth XEOMIN ® -Gabe.
  • *: AKT1 is the antibody titer in the mouse diaphragmatic test before the first XEOMIN ® administration, "neg" means "no antibody detectable in the mouse diaphragmatic test".
  • **: AKT2 is the antibody titer in the mouse diaphragmatic test after the fourth XEOMIN ® administration

Diese Beispiele zeigen die entgegengesetzten Ergebnisse der vorliegenden Erfindung gegenüber dem Stand der Technik, wie er beispielsweise aus der US 5 512 487 gebildet ist. Denn nach dem Stand der Technik sollen umso mehr Antikörper gebildet werden, je mehr Neurotoxin A gegeben wird.These examples show the opposite results of the present invention over the prior art, as for example from the US 5 512 487 is formed. Because according to the state of the art, the more antibodies are formed the more neurotoxin A is given.

Die erfindungsgemäßen Ergebnisse zeigen aber, dass entgegen der herrschenden Lehrmeinung die vermehrte Gabe von Neurotoxin A bei Patienten, die sekundäres Therapieversagen zeigen und keine Antikörper im Maus-Diaphragmatest nachweisbar haben, weiterhin nach Gabe von Neurotoxin A keine Antikörper im Maus-Diaphragmatest gebildet haben, aber eine signifikante klinische Verbesserung zeigen.The However, results of the invention show that Contrary to the prevailing opinion, the increased administration of neurotoxin A in patients who show secondary treatment failure and no antibodies detectable in the mouse diaphragmatic test have no antibodies after administration of Neurotoxin A. in the mouse diaphragmatic test have formed, but a significant clinical Show improvement.

Es ist aber auch mit den vorliegenden Versuchen gezeigt worden, dass bei Patienten, die sekundäres Therapieversagen zeigen und definitiv Antikörper im Maus-Diaphragmatest nachweisbar haben, die Gabe von Neurotoxin A nicht zu einer signifikanten Änderung im Mittel der Antikörper im Maus-Diaphragmatest führt, da ein Drittel der Patienten eine Erhöhung, ein Drittel eine Verringerung und das verbleibende Drittel keine Veränderung des Antikörpertiters zeigen.However, it has also been shown in the present experiments that in patients who show secondary treatment failure and have definite detectable antibodies in the mouse diaphragmatic test, the administration of Neurotoxin A does not result in a significant change in the mean of the antibodies in the mouse diaphragmatic test since one third of the patients show an increase, one third a reduction and the remaining one third no change in the antibody titer.

Weiterhin zu beachten ist, dass sich bei Patienten, die sekundäres Therapieversagen zeigen und keine Antikörper im Maus-Diaphragmatest nachweisbar haben, die siginifikante Verbesserung im TWSTRS-Score statistisch nicht unterscheidet von der Verbesserung der Patienten, die ein sekundäres Therapieversagen zeigen, aber definitiv Antikörper im Maus-Diaphragmatest nachweisbar haben.Farther It should be noted that in patients who are secondary Therapy failure and no antibodies in the mouse diaphragmatic test demonstrable, the significant improvement in the TWSTRS score not statistically different from improving patients, which show a secondary treatment failure, but definitely Detect antibodies in the mouse diaphragmatic test.

Damit ist erstmals eine Verwendung eines bekannten Arzneimittels für eine bestimmte Patientengruppe, die eine bisher unbekannte Krankheitsätiologie aufweist, und die möglicherweise unter Aktivierung eines bisher nicht bekannten Wirkmechanismus mit einem speziellen Neurotoxin behandelbar ist, entsprechend der vorliegenden Erfindung erfolgreich möglich.In order to is the first time a use of a known drug for a specific patient group that has a previously unknown disease etiology and possibly under activation of a hitherto unknown mechanism of action with a special neurotoxin is treatable according to the present invention successfully possible.

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  • - Dirk Dressler, Reiner Benecke „Antikörpervermitteltes Versagen der Botulinumtoxin-Therapie" [0013] Dirk Dressler, Reiner Benecke "Antibody-mediated failure of botulinum toxin therapy" [0013]
  • - Rainer Laskawi, Peter Roggenkämper (Hrsg.), „Botulinumtoxintherapie im Kopf-Hals-Bereich", Urban & Vogel, München, 2. Aufl. 2004 [0013] - Rainer Laskawi, Peter Roggenkämper (ed.), "Botulinum toxin therapy in the head and neck area", Urban & Vogel, Munich, 2nd ed., 2004 [0013]
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  • - Dirk Dressler, Reiner Benecke „Antikörpervermitteltes Versagen der Botulinumtoxin-Therapie" [0017] Dirk Dressler, Reiner Benecke "Antibody-mediated failure of botulinum toxin therapy" [0017]
  • - Rainer Laskawi, Peter Roggenkämper (Hrsg.), „Botulinumtoxintherapie im Kopf-Hals-Bereich", Urban & Vogel, München, 2. Aufl. 2004, S. 58 bis 70 [0017] - Rainer Laskawi, Peter Roggenkämper (ed.), "Botulinum toxin therapy in the head and neck area", Urban & Vogel, Munich, 2nd ed. 2004, p. 58 to 70 [0017]

Claims (3)

Verwendung eines von komplexierenden Proteinen freien Neurotoxins von Clostridium botulinum des Typs A zur Herstellung eines Pharmazeutikums zur • Behandlung von muskulärer Überaktivität in tierischen oder menschlichen Patienten, die nach klinischen Kriterien „secondary non-responders" gegenüber Botulinum Toxin A sind, aber keine neutralisierenden Antikörper gegen Botulinumtoxin A gebildet haben, oder • kosmetischen Behandlung von menschlichen Patienten, die nach klinischen Kriterien „secondary non-responders" gegenüber Botulinumtoxin A sind, aber keine neutralisierenden Antikörper gegen Botulinumtoxin A gebildet haben.Use of one of complexing proteins free neurotoxins of Clostridium botulinum type A for the production of a pharmaceutical for • Treatment of muscular hyperactivity in animal or human patients, according to clinical criteria "secondary non-responders to botulinum toxin A are, however no neutralizing antibodies to botulinum toxin Have formed a, or • cosmetic treatment of human patients who according to clinical criteria "secondary non-responders to botulinum toxin A are, but none neutralizing antibodies against botulinum toxin A formed to have. Verwendung Anspruch 1 zur kosmetischen Behandlung von • Faltenbildung, insbesondere im Gesichtsbereich, oder • Hyperhidrose.Use claim 1 for cosmetic treatment from Wrinkling, especially in the facial area, or • hyperhidrosis. Verwendung nach Anspruch 1 zur Therapie von • Dystonien, insbesondere Torticollis spasmodicus, Blepharospasmus oder Myoklonus; • Spastizitäten unterschiedlicher Genese, insbesondere Spitzfuß, und Facialissynkinesien; • hämifascialen Spasmen; • Migräne; • Lumbalgie; • Cervicalsyndrom; • Hypersalivation; oder • gustatorisches Schwitzen.Use according to claim 1 for the therapy of • dystonia, in particular torticollis spasmodicus, blepharospasm or myoclonus; • Spasticities different genesis, especially equinus, and facial synkinesias; • hämifascialen spasms; • migraine; • lumbago; • cervical syndrome; • hypersalivation; or • Gustatory sweating.
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