DE102007022670A1 - Use of CRMP1 as a target for chronic psychiatric disorders - Google Patents

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Abstract

Verwendung von CRMP1 als Target zur Beeinflussung des Entstehens, des Verlaufs und der Prävention von psychiatrischen Erkrankungen und als Target zum Screening von Substanzen, die eine Expression von CRMP1 auf genetischer Ebene oder Fehlfaltung von CRMP1 Proteinebene verlangsamen, unterdrücken oder rückgängig machen, sowie Verwendung gescreenter Substanzen zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von psychiatrischen Erkrankungen.Use of CRMP1 as a target to influence the development, progression and prevention of psychiatric disorders and as a target to screen for substances that slow, suppress or reverse expression of CRMP1 at the genetic level or mismatch of CRMP1 protein level, and use of screened substances for the manufacture of medicines for the treatment of psychiatric disorders.

Description

Die Erfindung bezieht sich auf die Verwendung eines neuen Targets zur Beeinflussung des Entstehens, des Verlaufs und der Prävention von psychiatrischen Erkrankungen.The The invention relates to the use of a new target for Influencing the development, course and prevention of psychiatric disorders.

Mit dem Begriff Target werden in der Medizin oder Pharmakologie molekulare Angriffspunkte für Wirkstoffe im Körper bezeichnet. Es handelt sich dabei um Biomoleküle wie DNA, RNA, Zucker oder Fette und insbesondere, wie auch bei der vorliegenden Erfindung, um Proteine.With The term Target becomes molecular in medicine or pharmacology Points of attack for active ingredients in the body called. These are biomolecules such as DNA, RNA, sugar or fats and in particular, as in the present invention, to proteins.

Die Eignung von Proteinen als Target hängt mit ihrer durch die Aminosäuresequenz bedingten dreidimensionalen Struktur zusammen, an deren Oberfläche solche chemische Bindungen möglich sind, die das Verhalten des Proteins beeinflussen.The Suitability of proteins as target depends on theirs the amino acid sequence conditional three-dimensional structure together, on whose surface such chemical bonds possible, which influence the behavior of the protein.

Chronisch psychiatrische Erkrankungen gehören zu den häufigsten Krankheiten überhaupt mit Lebenszeitprävalenzen von ca. 1% für die Schizoprenie und die bipolare Störung und bis zu 10% für die Depression.Chronic Psychiatric disorders are among the most common Diseases ever with lifetime prevalences of about 1% for schizophrenia and bipolar disorder and up to 10% for depression.

Die molekularen Ursachen chronisch psychiatrischer Erkrankungen wie der Schizophrenie, der bipolaren Erkrankung und der rekurrierenden Depression sind bislang unbekannt.The molecular causes of chronic psychiatric disorders such as schizophrenia, bipolar disorder and recurrent Depression is unknown.

Bisher zur Anwendung kommende Pharmakotherapien versuchen in den Neurotransmitterstoffwechsel einzugreifen in dem sie die Adrenalin oder Serotoninwirkung verstärken (im Falle der Depression) oder die Dopaminwirkung blockieren (im Falle der Schizophrenie).So far Pharmacotherapies used in the attempt to enter the neurotransmitter metabolism intervene by increasing adrenaline or serotonin activity (in case of depression) or blocking the dopamine action (im Case of schizophrenia).

Ausserdem bekannt ist, sogenannte Phasenprophylaktika auf verschiedene molekulare Systeme mit dem Ziel einzusetzen, dass wiederkehrende akute Sympome der Depression, Manie, oder Schizophrenie ausbleiben sollen.Moreover is known, so-called Phasenprophylaktika on various molecular Systems with the goal of inserting recurrent acute symptoms depression, mania, or schizophrenia.

Die genannten Pharmaka wirken symptomatisch, d. h. bestehende akute Symptome können in der überwiegenden Mehrheit der Fälle durch z. B. Neutrotransmitter-modulierenden Substanzen relativ gut behandelt werden. Allerdings haben z. B. Neurotransmitter-modulierende Substanzen auf chronische Symptome praktisch keinen Effekt.The mentioned drugs are symptomatic, d. H. existing acute Symptoms can be in the vast majority the cases by z. B. Neutrotransmitter modulating substances be treated relatively well. However, z. B. neurotransmitter modulating Substances on chronic symptoms virtually no effect.

Als chronische Symptome bei den derzeit als "affektive Erkrankungen" klassifizierten psychiatrischen Erkrankungen gelten das ständige, lebenslange Wiederkehren akuter Phasen von depressiver Verstimmung (im Fall der rekurrierenden Depression) oder alternierender Phasen manischer Gehobenheit und depressiver Verstimmung (im Fall der bipolaren Erkrankung). Als chronische Symptome bei Schizophrenie sind ausser dem ständigen, z. T. lebenslangen Wiederkehren akuter Phasen mit Halluzinationen, Wahn, oder Denkstörungen die Negativsymptome zu nennen, die eine progrediente intellektuelle Beeinträchtigung kognitiver, affektiver, und sozialer Fähigkeiten darstellen. In einem extremen Endstadium sind chronisch schizophrene Patienten derart beeinträchtigt, dass sie sich – im Gegen satz zu Patienten mit neurodegenerativen Erkrankungen zwar noch selbst versorgen können -soweit die Grundbedürnisse des täglichen Lebens betroffen sind-, jedoch nicht mehr zuvor ausgeübten intellektuellen und beruflichen Aufgaben bewältigen können.When Chronic symptoms at the present time as "affective disorders" classified psychiatric illnesses are the permanent, lifelong recurrence of acute phases of depressive mood (in the case of recurrent depression) or alternating phases manic elevation and depressive mood (in the case of bipolar disorder). As chronic symptoms in schizophrenia are beyond the permanent, z. T. lifelong recurrence of acute phases with hallucinations, Delusion, or to call thought disorders the negative symptoms, the one progressive intellectual impairment of cognitive, affective and social skills. In one extreme end-stage, chronic schizophrenic patients are so affects them - in contrast to Patients with neurodegenerative diseases still provide for themselves can - as far as the basic needs of the daily Life are affected, but not previously exercised intellectual and professional tasks.

Nur Pharmaka, die an den bislang unbekannten Ursachen chronisch psychiatrischer Erkrankungen ansetzen würden, könnten einen Effekt sowohl auf akute Symptome als auch auf chronische Symptome psychiatrischer Erkankungen haben.Just Drugs that are chronically psychiatric due to the previously unknown causes Illnesses could have an effect both on acute symptoms and on chronic psychiatric symptoms Have illnesses.

Aufgabe der Erfindung ist ein Target bereitzustellen, mit dem sich solche Pharmaka auffinden lassen.task The invention is to provide a target with which such Find pharmaceuticals.

Erfindungsgemäß ist vorgesehen, dass als Target CRMP1 (Collapsin response mediator Protein) verwendet wird. Als Target geeignet sind das Protein sowie für das Protein oder Abschnitte codierende Gen.According to the invention provided that the target CRMP1 (collapsin response mediator protein) is used. Targeted are the protein as well as for the protein or sections encoding gene.

CRMP1 ist ein spezifisches Protein aus der Familie der Collapsin response mediators, einer Familie von Zytoskelett-assoziierten Phosphoproteinen, die eine gewisse Aminosäurehomologie aufweisen, jedoch distinkt in ihren zeitlichen und räumlichen Expressionsmustern im Hirn, sowie distinkt in ihren Funktionen sind ( Cnops et al., 2004 European Journal of Neuroscience 19: 2345–2351 ; Bretin et al., 2005, Journal of Comparative Neurology 486: 1–17 ). CRMP1 wird eine Rolle in der neuronalen Migration zugeschrieben ( Charrier et al., 2006, Genes to Cells 11: 1337–1352 ; Yamashita et al., Journal of Neuroscience 26: 13357–13362 ). Es ist bekannt, dass CRMP1 Tetramere bilden kann ( Wang & Strittmatter, 1997, Journal of Neurochemistry 69: 2261–2269 ), über das Vorkommen unlöslicher CRMP1 Komplexe ist jedoch bisher nichts bekannt Vom CRMP1 Gen sind derzeit zwei Transkripte beschrieben worden, die in Proteine unterschiedlicher Länge (Splicevarianten) exprimiert werden, die lange Form CRMP1-1 hat 686 Aminosäuren, die kurze Form CRMP1-2 572 Aminosäuren,.CRMP1 is a specific protein in the family of collapsin response mediators, a family of cytoskeletal-associated phosphoproteins that have some amino acid homology but are distinct in their temporal and spatial expression patterns in the brain as well as distinct in their functions ( Cnops et al., 2004 European Journal of Neuroscience 19: 2345-2351 ; Bretin et al., 2005, Journal of Comparative Neurology 486: 1-17 ). CRMP1 is attributed a role in neuronal migration ( Charrier et al., 2006, Genes to Cells 11: 1337-1352 ; Yamashita et al., Journal of Neuroscience 26: 13357-13362 ). It is known that CRMP1 can form tetramers ( Wang & Strittmatter, 1997, Journal of Neurochemistry 69: 2261-2269 However, nothing is known about the presence of insoluble CRMP1 complexes. The CRMP1 gene currently has two transcripts expressed in proteins of different lengths (splice variants), the long form CRMP1-1 has 686 amino acids, the short form CRMP1-2 572 amino acids ,.

Die Aminosäuresequenzen beider Varianten sind in 1 (CRMP1-1, 74 kDa) und 2 (CRMP1-2, 62 kDa) abgebildet und unter SEQ ID NO: 1 (CRMP1-1, 74) und SEQ ID NO: 3 (CRMP1-2) wiedergegeben. Die Gensequenzen sind in unter SEQ ID NO: 2 (CRMP1-1) und SEQ ID NO: 4 (CRMP1-2) wiedergegeben. Veröffentlicht sind die angesprochenen Sequenzen in "Gene Bank" unter den Accession Nummern NM_001014809 (Aminosäure- und Nukleinsäuresequenz von CRMP1-1) und NM_001313 (Aminosäure- und Nukleinsäuresequenz von CRMP1-2).The amino acid sequences of both variants are in 1 (CRMP1-1, 74 kDa) and 2 (CRMP1-2, 62 kDa) and represented by SEQ ID NO: 1 (CRMP1-1, 74) and SEQ ID NO: 3 (CRMP1-2). The gene sequences are shown in SEQ ID NO: 2 (CRMP1-1) and SEQ ID NO: 4 (CRMP1-2). Published are the addressed sequences in "Gene Bank" under accession numbers NM_001014809 (amino acid and nucleic acid sequence of CRMP1-1) and NM_001313 (amino acid and nucleic acid sequence of CRMP1-2).

Die chronischen Symptome der erwähnten psychiatrischen Erkrankungen sind in den meisten Fällen irreversibel und somit ein Zeichen degenerativer Veränderungen im Gehirn. Bislang wurden aber z. B. bei Schizophrenie bis auf einen erweiterten dritten Ventrikel keine unwidersprochenen neuropathologischen Veränderungen festgestellt (Harrison & Roberts, The Neuropathology of Schizophrenia, Oxford University Press, Oxford, 2000).The chronic symptoms of the mentioned psychiatric disorders are in most cases irreversible and therefore a sign degenerative changes in the brain. So far, however, z. In schizophrenia except for an enlarged third ventricle no uncontradicted neuropathological changes determined (Harrison & Roberts, The Neuropathology of Schizophrenia, Oxford University Press, Oxford, 2000).

Ähnliches gilt für die bipolare Erkrankung und die rekurrierende Depression. Offensichtlich sind die bestehenden degenerativen Veränderungen im Gehirn chronisch psychiatrischer Erkrankungen so subtil, dass sie mit bisherigen Analysetechniken nicht entdeckt wurden.something similar applies to the bipolar disorder and the recurrent Depression. Obviously, the existing degenerative changes in the brain of chronic psychiatric disorders so subtle that they were not discovered with previous analysis techniques.

Ein beherrschendes Merkmal chronisch degenerativer Erkrankungen des Gehirns ist die Anwesenheit unlöslicher Proteine ( Prusiner, 2001, New England Journal of Medicine 344: 1516f ; Taylor et al., 2002, Science 296: 1991f ). Bei den spora dischen, klassischen neurodegenerativen Erkrankungen konnte gezeigt werden, dass diejenigen Proteine, die unlöslich aggregiert sind, dieselben sind, die bei den seltenen familiären Formen auch gleichzeitig noch mutiert sind ( Prusiner, 2001, New England Journal of Medicine 344: 1516f ). Dies spricht dafür, dass Unlöslichkeit/Aggregation der Proteine ursächlich mit dem Krankheitsprozess verknüpft sind.A dominant feature of chronic degenerative diseases of the brain is the presence of insoluble proteins ( Prusiner, 2001, New England Journal of Medicine 344: 1516f ; Taylor et al., 2002, Science 296: 1991f ). In the classical sporadic neurodegenerative diseases, it has been shown that those proteins which are insoluble aggregated are the same as mutated in the rare familial forms ( Prusiner, 2001, New England Journal of Medicine 344: 1516f ). This suggests that the insolubility / aggregation of proteins is causally linked to the disease process.

In einer parallelen Untersuchung der Anmelder (Beispiel 1, 1) konnte gezeigt werden, dass Antikörper, die das CRMP1 Protein erkennen, in der Lage sind, eine Untergruppe von Patienten mit Schizophrenie, bipolarer Erkrankung und rekurrierender Depression zu identifizieren, die unlösliches CRMP1 in ihrem Gehirn akkumulieren.In a parallel investigation by the applicants (Example 1, 1 ) demonstrated that antibodies recognizing the CRMP1 protein are able to identify a subset of patients with schizophrenia, bipolar disorder and recurrent depression who accumulate insoluble CRMP1 in their brain.

Da für chronisch degenerative Erkrankungen dasjenige unlösliche Protein das im Gehirn akkumuliert bislang immer auch ursächlich am Krankheitsmechanismus beteiligt war ( Prusiner, 2001, New England Journal of Medicine 344: 1516f ) ist davon auszugehen, dass die Unlöslichkeit des CRMP1 Proteins ursächlich am Krankheitsgeschehen der erwähnten Untergruppe chronisch psychiatrischer Erkrankungen verantwortlich ist.Since, for chronic degenerative diseases, the insoluble protein accumulated in the brain has hitherto always been causally involved in the disease mechanism ( Prusiner, 2001, New England Journal of Medicine 344: 1516f ) it can be assumed that the insolubility of the CRMP1 protein is causally responsible for the illness of the mentioned subgroup of chronic psychiatric disorders.

Die Tatsache, dass unlösliches CRMP1 nicht ausschliesslich bei schizophrenen Patienten gefunden wurde, sondern auch bei Patienten mit bipolarer Erkrankung und rekurrierender Depression, deutet darauf hin, dass eine gestörte Funktion des CRMP1 Proteins – ähnlich der des DISC1 Proteins – verschiedene phänotypische Ausprägungen haben kann.The Fact that insoluble CRMP1 is not exclusive was found in schizophrenic patients, but also in patients with bipolar disorder and recurrent depression, suggests it hints that a disturbed function of the CRMP1 protein - similar that of the DISC1 protein - different phenotypic Can have characteristics.

Vom DISC 1 Protein, das ebenfalls mit chronisch psychiatrischen Erkrankungen in Verbindung gebracht wird ist bekannt, dass die gleiche genetische Veränderung im Genom von Familienangehörigen zu verschiedenen Phänotypen, wie der Schizophrenie, der bipolaren Erkrankung oder der rekurrierenden Depression führen kann ( Blackwood et al., 2001, American Journal of Human Genetics 69: 428f ).The DISC 1 protein, also associated with chronic psychiatric disorders, is known to cause the same genetic change in the genome of family members to cause various phenotypes, such as schizophrenia, bipolar disorder or recurrent depression ( Blackwood et al., 2001, American Journal of Human Genetics 69: 428f ).

Durch die vorliegenden Untersuchungsergebnisse, wie auch die vorangegengenen Untersuchungen zum DISC1 Gen und weiterer Untersuchungen wird deutlich, dass die biologischen Kennzeichen chronisch psychiatrischer Erkrankungen zu einer neuen biologischen Krankheitsklassifikation führen werden und somit eine neue Lehre begründen werden.By the present study results, as well as the previous genes Investigation of the DISC1 gene and further investigations becomes clear that the biological characteristics of chronic psychiatric disorders lead to a new biological disease classification become a new doctrine.

Die vorliegenden Befunde zu der Unlöslichkeit oder pathologischen Oligomerisierung des CRMP1 Proteins sind die ersten Befunde dieser Art auf der Ebene der Proteine.The present findings on the insolubility or pathological Oligomerization of the CRMP1 protein are the first findings of this Kind on the level of proteins.

CRMP1 ist somit ein neues pharmakologisches Target für diese Untergruppe chronisch psychiatrischer Erkrankungen.CRMP1 is thus a new pharmacological target for this Subgroup of chronic psychiatric disorders.

Der Gebrauch der Angabe CRMP1 in dieser Anmeldung soll sämtliche in vivo auftretenden Varianten einschließlich verschiedener Spliceformen und durch Polymorphismen hervorgerufenen Mutationen abdecken, sowie auf Proteinebene Konformationen und Degradationsformen. Weiterhin soll die Angabe CRMP1 auch Fragmente mit umfassen, die in Gewebeproben nachweisbar und eindeutig CRMP1 zuordenbar sind.Of the Use of the indication CRMP1 in this application is intended to all in vivo occurring variants including various Cover splice forms and polymorphism-induced mutations, and at the protein level conformations and degradation forms. Farther The indication CRMP1 should also include fragments that are present in tissue samples detectable and uniquely CRMP1 assignable.

Zusammengefasst betrifft die Erfindung die Verwendung des Proteins CRMP1, seiner Spliceformen, und Fragmente, sowie des dazugehörigen Gens als Target zur Beeinflussung des Entstehens, des Verlaufs und der Prävention von psychiatrischen Erkrankungen.Summarized For example, the invention relates to the use of the protein CRMP1, its Splice forms, and fragments, as well as the associated gene as a target for influencing the formation, the course and the Prevention of psychiatric disorders.

Die pharmakologische Manipulation des CRMP1 Gens oder CRMP1 Proteins stellt zum ersten Mal eine ursächliche Therapie bei zumindest einer Untergruppe chronisch psychiatrischer Erkankungen dar.The pharmacological manipulation of the CRMP1 gene or CRMP1 protein provides for the first time a causal therapy at least a subset of chronic psychiatric disorders.

Neu ist auch, dass die zu behandelnden Patienten nicht über den Phänotyp (d. h. Depression, bipolar oder schizophren) selektiert werden sondern über das Vorliegen eines beliebigen chronisch psychiatrischen Phänotyps und gleichzeitigem Vorliegen unlöslichen CRMP1 Proteins bzw. eines bestimmten Gentyps von CRMP1, z. B. Polymorphismus oder Mutation.Also new is that the patients to be treated are not selected by phenotype (ie, depression, bipolar or schizophrenic) but by the presence of any chronic psychiatric phenotype and concomitant presence of insoluble CRMP1 protein or a particular one Gene type of CRMP1, e.g. Polymorphism or mutation.

Denkbar ist, dass unlösliches oder pathologisch oligomerisiert vorliegendes CRMP1 dysfunktional ist, weil:

  • a. die normale Konformation relativ zu der unlöslichen/oligomeren Konformation hin verschwindet (Funktionsverlust) oder
  • b. die unlösliche/oligomere Konformation von CRMP1 neue Bindungstellungen bildet, die toxische Effekte auslösen (Neue Funktion).
It is conceivable that insoluble or pathologically oligomerized CRMP1 is dysfunctional because:
  • a. the normal conformation disappears relative to the insoluble / oligomeric conformation (loss of function) or
  • b. the insoluble / oligomeric conformation of CRMP1 forms new binding sites that trigger toxic effects (new function).

Für die Wiederherstellung der normalen CRMP1 Funktion kann somit versucht werden, das endogen generierte CRMP1 pharmakologisch so zu beeinflussen, dass die Unlöslichkeit abnimmt, indem seine Expression vermindert wird, seine normale Konformation stabilisiert wird oder von extern stabilisiertes CRMP1 in normaler Konformation dazugegeben wird.For the restoration of the normal CRMP1 function can thus be attempted will pharmacologically affect the endogenously generated CRMP1, that the insolubility decreases by its expression diminished, its normal conformation is stabilized or externally stabilized CRMP1 in normal conformation added thereto becomes.

Andererseits kann versucht werden, die unlösliche/pathologisch oligomere Konformation zu destabilisieren, aufzulösen, oder durch Zugabe von Substanzen seine toxischen Effekte zu blockieren.on the other hand can be tried the insoluble / pathologically oligomeric Destabilize, dissolve, or by conformation Addition of substances to block its toxic effects.

Grundsätzlich sind basierend auf CRMP1 als Target unterschiedliche unten angesprochene pharmakologische Interventionen denkbar.in principle are different based on CRMP1 as target below pharmacological interventions conceivable.

Ausgehend von diesen unterschiedlichen Interventionsmöglichkeiten lassen sich unter Verwendung von CRMP1 als Target Substanzen auf ihre Eignung als Wirkstoff zur Therapie von psychiatrischen Erkrankungen untersuchen.outgoing from these different intervention possibilities can be targeted using CRMP1 as a target their suitability as an active ingredient for the treatment of psychiatric disorders investigate.

Die Erfindung sieht in einer Variante vor CRMP1 als Target zum Screening von Substanzen zu verwenden, die eine Expression von CRMP1 auf genetischer Ebene bzw. eine Fehlfaltung von CRMP1 Proteinebene verlangsamen, unterdrücken oder rückgängig machen.The Invention provides in a variant before CRMP1 as a target for screening to use substances that have an expression of CRMP1 on genetic Slow down the level or misfolding of CRMP1 protein level, suppress or undo.

Auf genetischer Ebene kann z. B. CRMP1 als Target zum Screening nach Substanzen verwendet werden, die die endogene CRMP1 Expression erniedrigen. Dies kann durch siRNA erfolgen, die spezifisch CRMP1 erniedrigt oder Substanzen die direkt oder indirekt so auf das CRMP1 Gen einwirken, dass die Expression vermindert wird.On genetic level can z. For example, CRMP1 as a target for screening Substances are used which decrease the endogenous CRMP1 expression. This can be done by siRNA, which specifically lowers CRMP1 or substances that act directly or indirectly on the CRMP1 gene, that the expression is reduced.

Auf Proteinebene ist denkbar CRMP1 als Target zum Screening nach Substanzen zu verwenden,

  • – die die Umfaltung oder pathologische Oligomerisierung von CRMP1 verhindern indem sie die normale Faltung stabilisieren,
  • – die Kofaktoren inhibieren, die bei der Umfaltung oder pathologischen Oligomerisierung assistieren,
  • – die bestehende Oligomere oder unlösliches CRMP1 inaktivieren oder deren Degradierung beschleunigen,
  • – die die neurotoxischen Effekte von unlöslichem oder pathologisch oligomerisiertem CRMP1 neutralisieren oder aufheben oder
  • – die mit der Bindung eines anti-CRMP1 Antikörper an CRMP1, insbesondere des Antikörpers mAk 6H11 oder kommerziell erhältlichen anti-CRMP1 Antikörper ProSci 3625 (Firma ProSci, Poway, USA; Katalognummer 3625), interferieren.
At the protein level, it is conceivable to use CRMP1 as a target for screening for substances
  • - prevent the refolding or pathological oligomerization of CRMP1 by stabilizing normal folding,
  • Inhibit the cofactors that assist in refolding or pathological oligomerization,
  • Inactivate the existing oligomers or insoluble CRMP1 or accelerate their degradation,
  • - neutralizing or reversing the neurotoxic effects of insoluble or pathologically oligomerized CRMP1 or
  • - interfere with the binding of an anti-CRMP1 antibody to CRMP1, in particular the antibody mAb 6H11 or the commercially available anti-CRMP1 antibody ProSci 3625 (ProSci, Poway, USA, catalog number 3625).

Weiterhin denkbar ist auch, gezielt nach Substanzen zu suchen, die die pathologische Funktion des unlöslichen CRMP1 bzw. pathologischer Oligomere von CRMP1 inhibieren. Es ist davon auszugehen, dass die unlösliche Konformation gegenüber der löslichen Konformation toxische, neue Bindungsstellen (Epitope) aufweist, die durch Blockierung mit geeigneten Substanzen ihre Toxizität verlieren. Denkbar ist daher, gezielt nach z. B. Antikörper oder small molecules zu suchen, die selektiv an das bzw. die "neue(n) Epitop(e)" binden.Farther It is also conceivable to search specifically for substances that are pathological Function of the insoluble CRMP1 or pathological oligomers of CRMP1. It is assumed that the insoluble Conformation towards the soluble conformation has toxic, new binding sites (epitopes) by blocking lose their toxicity with suitable substances. Conceivable is therefore, specifically for z. As antibodies or small molecules to selectively bind to the "new epitope (s)".

Wie oben ausgeführt, ist davon auszugehen, dass die unter Verwendung von CRMP1 als Target aufgefundenen Substanzen als Wirkstoff geeignet sind.As outlined above, it is assumed that the using of CRMP1 as target found substances are suitable as an active ingredient.

Die Erfindung umfasst daher weiterhin auch die Verwendung solcher Substanzen zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von psychiatrischen Erkrankungen.The The invention therefore furthermore also encompasses the use of such substances for the manufacture of medicines for the treatment of psychiatric Diseases.

Als pharmakologische Intervention ist weiterhin auch eine Art Substitutionstherapie denkbar, bei der die Funktion, die durch CRMP1 in "normaler Konformation" ausgeübt wird dadurch ersetzt wird, dass von extern rekombinantes CRMP1 oder in der normalen Konformation stabilisierte Fragmente davon dazugegeben werden. Demzufolge deckt die Erfindung auch die Verwendung von CRMP1 in normaler Konfiguration zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von psychiatrischen Erkrankungen ab.When pharmacological intervention is also a kind of substitution therapy conceivable in which the function, by CRMP1 in "normal conformation" is replaced by the fact that externally recombinant CRMP1 or in the normal conformation stabilized fragments be added thereto. Accordingly, the invention also covers the Use of CRMP1 in normal configuration for the production of Medicines for the treatment of psychiatric disorders.

Chemische oder pharmakologische Substanzen, die an CRMP1 als Target binden können so definiert werden, dass sie mit der experimentellen Bindung eines anti-CRMP1 Antikörper an CRMP1 oder anderer CRMP1 Liganden, insbesondere des Antikörpers mAk 6H11 oder ProSci 3625, interferieren bzw. diesen aus seiner Bindung zu CRMP1 verdrängen können. Diese Eigenschaft kann ausgenutzt werden, um wirkungsvolle Screeningassays von Substanzbibliotheken durchzuführen.Dry or pharmacological substances that bind to CRMP1 as a target can be defined to match the experimental binding an anti-CRMP1 antibody to CRMP1 or other CRMP1 Ligands, in particular the antibody mAb 6H11 or ProSci 3625, or displace it from its binding to CRMP1 can. This feature can be exploited to be effective Perform screening assays of substance libraries.

Beispiel:Example:

Ein monoklonaler Antikörper mAk 6H11 wurde gegen unlösliche Proteine, die aus Schizophreniehirnen gereinigt wurden, hergestellt; es wurde gefunden, dass dieser Antikörper CRMP1 erkennt, insbesondere auch posttranslationale Veränderungen von CRMP1 wie Phosphorylierungen. Die den Antikörper mAk 6H11 ausscheidende Zelllinie 6H11. B6 von dem Anmelder am 04. April 2007 unter der Nummer DSM ACC2836 bei der DSMZ-Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen GmbH hinterlegt.One Monoclonal antibody mAb 6H11 was found to be insoluble Proteins purified from schizophrenia horns; it has been found that this antibody recognizes CRMP1, especially post-translational changes of CRMP1 like phosphorylations. The leaving the antibody mAb 6H11 Cell line 6H11. B6 by the applicant on April 4, 2007 under the Number DSM ACC2836 at the DSMZ-German Collection of Microorganisms and cell cultures GmbH deposited.

Ausserdem wurde ein anti-CRMP1 Antikörper (ProSci 3625) kommerziell erworben (Firma ProSci, Poway, USA; Katalognummer 3625).Moreover an anti-CRMP1 antibody (ProSci 3625) became commercial purchased (ProSci, Poway, USA; catalog number 3625).

Aus einer Sammlung von 60 post mortem Hirnen. des Stanley Medical Research Instituts ("Consortium Collection"; Baltimore, USA), bestehend aus je 15 normalen Kontrollen, 15 Schizophreniefällen, 15 bipolaren erkrankten Fällen, und 15 Depressionsfällen, wurde die unlösliche Proteinfraktion biochemisch aufgereinigt und nach Standardmethoden auf SDS-PAGE Gele aufgetragen; diese wurden anschliessend im Western blot mit mAk 6H11 oder dem ProSci 3625 Antikörper auf das Vorhandensein von CRMP1 untersucht.Out a collection of 60 post mortem brains. Stanley Medical Research Institute ("Consortium Collection", Baltimore, USA), consisting of 15 normal controls, 15 schizophrenia cases, 15 bipolar ones diseased cases, and 15 cases of depression became the insoluble protein fraction is biochemically purified and applied by standard methods on SDS-PAGE gels; these were subsequently Western blot with mAb 6H11 or ProSci 3625 antibody examined for the presence of CRMP1.

Die Ergebnisse sind in 1 dargestellt, wobei positive Reaktionen auf dem Werstern blot durch Unterstrich kenntlich gemacht sind und jeweils bedeute, dass unlösliches CRMP1 in dem einzelnen Fall im Gehirn vorhanden ist.The results are in 1 where positive reactions on the Werster blot are indicated by underscore and each means that insoluble CRMP1 is present in the individual case in the brain.

Es wurde gefunden (1), dass ausschliesslich psychiatrische Fälle (S = Schizophrenie, B = bipolare Erkrankung, D = Depression, – = normale Kontrolle; unter strichen = positiv für unlösliches CRMP1 gewertete Fälle) positiv für unlösliches CRMP1 waren.It was found ( 1 ) that only psychiatric cases (S = schizophrenia, B = bipolar disorder, D = depression, - = normal control, underlined = positive for insoluble CRMP1 scored cases) were positive for insoluble CRMP1.

Angaben zur Hinterlegung:Information about the deposit:

Die Hybridomazellinie, die den Antikörper 6H11 sekretiert, wurde am 04. April 2007 unter der Nummer DSM ACC2836 bei der DSMZ-Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen GmbH, Inhoffenstrasse 7B, 38124 Braunschweig hinterlegt.The Hybridoma cell line secreting antibody 6H11, became on 04. April 2007 under the number DSM ACC2836 with the DSMZ German collection of microorganisms and cell cultures GmbH, Inhoffenstrasse 7B, 38124 Brunswick deposited.

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Zitierte Nicht-PatentliteraturCited non-patent literature

  • - Cnops et al., 2004 European Journal of Neuroscience 19: 2345–2351 [0013] Cnops et al., 2004 European Journal of Neuroscience 19: 2345-2351 [0013]
  • - Bretin et al., 2005, Journal of Comparative Neurology 486: 1–17 [0013] Bretin et al., 2005, Journal of Comparative Neurology 486: 1-17 [0013]
  • - Charrier et al., 2006, Genes to Cells 11: 1337–1352 [0013] - Charrier et al., 2006, Genes to Cell 11: 1337-1352 [0013]
  • - Yamashita et al., Journal of Neuroscience 26: 13357–13362 [0013] Yamashita et al., Journal of Neuroscience 26: 13357-13362 [0013]
  • - Wang & Strittmatter, 1997, Journal of Neurochemistry 69: 2261–2269 [0013] Wang & Strittmatter, 1997, Journal of Neurochemistry 69: 2261-2269 [0013]
  • - Prusiner, 2001, New England Journal of Medicine 344: 1516f [0017] Prusiner, 2001, New England Journal of Medicine 344: 1516f. [0017]
  • - Taylor et al., 2002, Science 296: 1991f [0017] Taylor et al., 2002, Science 296: 1991f. [0017]
  • - Prusiner, 2001, New England Journal of Medicine 344: 1516f [0017] Prusiner, 2001, New England Journal of Medicine 344: 1516f. [0017]
  • - Prusiner, 2001, New England Journal of Medicine 344: 1516f [0019] Prusiner, 2001, New England Journal of Medicine 344: 1516f. [0019]
  • - Blackwood et al., 2001, American Journal of Human Genetics 69: 428f [0021] Blackwood et al., 2001, American Journal of Human Genetics 69: 428f. [0021]

Claims (12)

Verwendung von CRMP1 als Target zur Beeinflussung des Entstehens, des Verlaufs und der Prävention von psychiatrischen Erkrankungen.Use of CRMP1 as target for influencing the emergence, the course and the prevention of psychiatric Diseases. Verwendung von CRMP1 als Target zum Screening von Substanzen, die eine Expression von CRMP1 auf genetischer Ebene oder Fehlfaltung von CRMP1 Proteinebene verlangsamen, unterdrücken oder rückgängig machen.Use of CRMP1 as target for screening of Substances expressing CRMP1 at the genetic level slow down, suppress, or misfire CRMP1 protein level undo. Verwendung von CRMP1 gemäß Anspruch 2 als Target zum Screening nach Substanzen (pharmakoloigsche Interventionen), die die endogene CRMP1 Expression erniedrigen.Use of CRMP1 according to claim 2 as a target for screening for substances (pharmacological interventions), which decrease endogenous CRMP1 expression. Verwendung von CRMP1 gemäß Anspruch 2 als Target zum Screening nach Substanzen, die die Umfaltung oder pathologische Oligomerisierung von CRMP1 verhindern indem sie die normale Faltung stabilisieren.Use of CRMP1 according to claim 2 as a target for screening for substances that refold or prevent pathological oligomerization of CRMP1 by stabilize normal folding. Verwendung von CRMP1 gemäß Anspruch 2 als Target zum Screening nach Substanzen, die Kofaktoren inhibieren, die bei der Umfaltung oder pathologischen Oligomerisierung assistieren.Use of CRMP1 according to claim 2 as a target for screening for substances that inhibit cofactors, assisting with refolding or pathological oligomerization. Verwendung von CRMP1 gemäß Anspruch 2 als Target zum Screening nach Substanzen, die bestehende Oligomere oder unlösliches CRMP1 inaktivieren oder deren Degradierung beschleunigen.Use of CRMP1 according to claim 2 as a target for screening for substances containing existing oligomers or inactivate insoluble CRMP1 or its degradation accelerate. Verwendung von CRMP1 gemäß Anspruch 2 als Target zum Screening nach Substanzen, die die neurotoxischen Effekte von unlöslichem oder pathologisch oligomerisiertem CRMP1 neutralisieren oder aufheben.Use of CRMP1 according to claim 2 as a target to screen for substances that are neurotoxic Effects of insoluble or pathologically oligomerized Neutralize or cancel CRMP1. Verwendung von CRMP1 gemäß Anspruch 2 als Target zum Screening nach Substanzen die mit der Bindung eines anti-CRMP1 Antikörper an CRMP1, insbesondere des Antikörpers mAk 6H11 oder ProSci 3625, interferieren.Use of CRMP1 according to claim 2 as a target for screening for substances with the binding of a anti-CRMP1 antibody to CRMP1, in particular of the antibody mAb 6H11 or ProSci 3625, interfere. Verwendung von gemäß Anspruch 2–8 aufgefundener Substanzen zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von psychiatrischen Erkrankungen.Use of according to claim 2-8 found substances for the preparation of medicaments for treatment of psychiatric disorders. Verwendung von rekombinantem CRMP1 oder stabilisierten Fragmenten zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von psychiatrischen Erkrankungen.Use of recombinant CRMP1 or stabilized Fragments for the manufacture of medicaments for the treatment of psychiatric disorders. Verwendung von Substanzen, die anti-CRMP1 Antikörper aus ihrer Bindung zu CRMP1 verdrängen, zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von psychiatrischen Erkrankungen.Use of substances containing anti-CRMP1 antibodies displace from their binding to CRMP1, for manufacture of medicines for the treatment of psychiatric disorders. Verwendung nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass es sich um Substanzen handelt, die den Antikörper mAk 6H11 oder ProSci 3625 aus ihrer Bindung zu CRMP1 verdrängen.Use according to claim 11, characterized that they are substances that contain the antibody displace mAb 6H11 or ProSci 3625 from their binding to CRMP1.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2002341090A1 (en) * 2001-09-07 2003-03-24 Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) Use of a protein of the crmp family for treating diseases related to the immune system

Non-Patent Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Blackwood et al., 2001, American Journal of Human Genetics 69: 428f
Bretin et al., 2005, Journal of Comparative Neurology 486: 1-17
Charrier et al., 2006, Genes to Cells 11: 1337-1352
Cnops et al., 2004 European Journal of Neuroscience 19: 2345-2351
Prusiner, 2001, New England Journal of Medicine 344: 1516f
Taylor et al., 2002, Science 296: 1991f
Wang & Strittmatter, 1997, Journal of Neurochemistry 69: 2261-2269
Yamashita et al., Journal of Neuroscience 26: 13357-13362

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