DE102007020152A1

DE102007020152A1 - Agent for anti-infective treatment of a patient

Info

Publication number: DE102007020152A1
Application number: DE102007020152A
Authority: DE
Inventors: Olaf Schulte-Herbrüggen; Christian Meisel; Andreas Meisel; David Quarcoo; Thomas Brzoska
Original assignee: Charite Universitaetsmedizin Berlin; Universitaetsklinikum Muenster
Current assignee: Charite Universitaetsmedizin Berlin; Universitaetsklinikum Muenster
Priority date: 2007-04-26
Filing date: 2007-04-26
Publication date: 2008-10-30
Also published as: WO2008131746A2; WO2008131746A3

Abstract

Die Erfindung betrifft die Verwendung eines Antagonisten des Melanocortin-1-Rezeptors gemäß SEQ. ID. NO. 1 und/oder eines Antagonisten des Melanocortin-4-Rezeptors gemäß SEQ. ID. NO. 4 zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur antiinfektiven Therapie.The invention relates to the use of an antagonist of the melanocortin-1 receptor according to SEQ. ID. NO. 1 and / or an antagonist of the melanocortin-4 receptor according to SEQ. ID. NO. 4 for the preparation of a pharmaceutical composition for anti-infective therapy.

Description

Die Erfindung betrifft die Verwendung eines Antagonisten des Melanocortin-1-Rezeptors (MC1-R) und eines Antagonisten des Melanocortin-4-Rezeptors (MC4-R) zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur antiinfektiven Behandlung eines Patienten, sowie pharmazeutische Zusammensetzungen zur antiinfektiven Behandlung eines Patienten aufweisend einen Antagonisten des Melanocortin-1-Rezeptors (MC1-R) und/oder einen Antagonisten des Melanocortin-1-Rezeptors (MC4-R).The Invention relates to the use of an antagonist of the melanocortin-1 receptor (MC1-R) and an antagonist of the melanocortin-4 receptor (MC4-R) Preparation of a pharmaceutical composition for anti-infective treatment a patient, as well as pharmaceutical compositions for anti-infective Treatment of a patient having an antagonist of the melanocortin-1 receptor (MC1-R) and / or an antagonist of the melanocortin-1 receptor (MC4-R).

Durch Mikroorganismen und Parasiten verursachte Infektionen führen immer noch häufig zum Tod von Patienten, besonders bei immunsupprimierten Patienten. Eine Ursache für das Auftreten einer Immunsuppression ist ein akuter Schlaganfall, in dessen Folge häufig Infektionen, beispielsweise Pneumonie oder Sepsis zu beobachten sind. Derartige Komplikationen, die regelmäßig in der frühen Phase nach einem akuten Schlaganfall auftreten, haben einen negativen prognostischen Einfluss.By Microorganisms and parasites cause infections still common to death of patients, especially at immunosuppressed patients. A cause for the occurrence Immunosuppression is an acute stroke, as a result common infections, such as pneumonia or sepsis to be observed. Such complications, regularly occur in the early stage after an acute stroke, have a negative prognostic impact.

Die bakterielle Pneumonie nach Schlaganfall stellt heute eine häufige und die Prognose bestimmende Komplikation dar. Trotz existierender gut wirksamer antibiotischer Therapiestrategien versterben heute immer noch ca. 10% aller Schlaganfallpatienten an Pneumonien. Eine aus der WO 03/074057 A1 bekannte präventive antiinfektive Therapie mit Antibiotika stellt einen möglichen Ausweg dar.Today, bacterial pneumonia after stroke is a common complication that determines the prognosis. Despite the existence of effective antibiotic treatment strategies, about 10% of all stroke patients still die of pneumonia today. One from the WO 03/074057 A1 known preventive antiinfective therapy with antibiotics is a possible way out.

Da die genannte präventive antiinfektive Therapie nur über einen vergleichsweise kurzen Zeitraum von wenigen Tagen nach Schlaganfall möglich ist, keine Normalisierung der Immundepression erreicht und somit die Immunsuppression sowie Suszeptibilität für Infektionen langanhaltend ist, verändert die genannte präventive antiinfektive Therapie nichts an der eingeschränkten Immunsituation der Patienten. Alternative Therapiestrategien sind daher wünschenswert.There said preventive anti-infective therapy only about a comparatively short period of a few days after stroke is possible, no normalization of the immune depression achieved and thus immunosuppression and susceptibility to Infection is long-lasting, changes the said preventive anti-infective therapy does not affect the impaired immune situation Of the patients. Alternative therapeutic strategies are therefore desirable.

Zudem wird der breiten präventiven antibiotischen Therapie die mögliche Selektion von Antibiotikaresistenzen entgegengehalten. Diese hätten dann Auswirkungen im Sinne sowohl eines generellen als auch eines speziellen Wirkungsverlustes bei Schlaganfall-assoziierten Infektionen.moreover is the broad preventive antibiotic therapy the possible selection of antibiotic resistances. These would then have effects in the sense of both a general as well as a specific loss of stroke-related effects Infections.

Demgemäß lag der vorliegenden Erfindung die Aufgabe zugrunde, ein Mittel bereitzustellen, mit dem Infektionen wirkungsvoll bekämpft werden können.Accordingly, lay It is an object of the present invention to provide a means with which infections can be effectively combated.

Im Besonderen stellt die vorliegende Erfindung eine spezifische immunmodulierende Therapie mit dem physiologisch vorkommenden Protein Agouti bereit. Damit stellt die vorliegende Erfindung einen völlig neuen Ansatz der Infektionsbehandlung oder ggf. -prophylaxe nicht nur bei immunsupprimierten Patienten (zum Beispiel nach Schlaganfall) sowie eine neuartige Therapieoption bereit. Durch Antagonisierung einer durch Streß hervorgerufene immunologische Dysregulation kommt nach der der vorliegenden Erfindung zugrunde liegenden Modell zu einer signifikanten Reduktion der Infektion.in the In particular, the present invention provides a specific immunomodulating Therapy with the physiologically occurring protein Agouti ready. Thus, the present invention provides a completely new Approach of infection treatment or possibly prophylaxis not only in immunosuppressed patients (for example after stroke) and a novel therapy option. By antagonizing stress-induced immunological dysregulation comes after the model underlying the present invention to a significant reduction of the infection.

Bevor die vorliegende Erfindung näher erläutert wird, soll kurz auf das der vorliegenden Erfindung zugrunde liegenden Modell eingegangen werden. Dabei wird von der immunologischen Suppression nach Schlaganfall ausgegangen. Die vorliegende Erfindung kann jedoch auch unabhängig vom Schlaganfall-Modell verstanden werden und generalisiert auf alle stressbedingten Infektionen bezogen werden.Before the present invention is explained in more detail, is intended to briefly on the basis of the present invention Model will be received. It is by the immunological suppression after Stroke gone out. However, the present invention can also be understood independently of the stroke model and generalized to all stress related infections.

Beim Schlaganfall kommt es zu einer transienten oder permanenten Reduktion des cerebralen Blutflusses, die sich auf das Versorgungsgebiet der okkludierten Hirnarterie beschränkt. Mit einer Inzidenz von ca. 250 bis 400 pro 100.000 Einwohner und einer Mortalität von etwa 30% steht der Schlaganfall an dritter Stelle für Tod in industrialisierten Ländern [ Murray and Lopez: Lancet 1997, 349: 1269–1276; Rothwell: Cerebrovasc Dis 2003, 16 Suppl 3: 2–10; Taylor: Drugs 1997, 54 Suppl 3: 51–57 ]. Sozio-ökonomische Schätzungen gehen dabei von 20 Milliarden Euro krankheitsbedingten Kosten pro Jahr aus. Insbesondere bei gleichzeitig auftretenden Hirnödemen innerhalb von Stunden bis Tagen, sind Infektionen die Prognose hauptsächlich bestimmenden Faktoren [ Henon et al.: Stroke 1995, 26: 392–398 ].In stroke, there is a transient or permanent reduction in cerebral blood flow, which is limited to the coverage area of the occluded cerebral artery. With an incidence of about 250 to 400 per 100,000 inhabitants and a mortality of about 30%, third in stroke is death in industrialized countries [ Murray and Lopez: Lancet 1997, 349: 1269-1276; Rothwell: Cerebrovasc Dis 2003, 16 Suppl 3: 2-10; Taylor: Drugs 1997, 54 Suppl 3: 51-57 ]. Socio-economic estimates assume 20 billion euros of illness-related costs per year. Especially with concurrent cerebral edema within hours to days, infections are the prognostic determinants [ Henon et al .: Stroke 1995, 26: 392-398 ].

Weiterhin sind Infektionen nach Schlaganfall der Hauptgrund für Unterbrechung der körperlichen Rehabilitation und sind damit entscheidend für die Genesung [ Kong et al.: Proc Natl Acad Sci USA 1999, 96: 1536–1540 ]. Hauptsächlich handelt es dabei um Lungen- und Harnwegsinfektionen, die abhängig von Studien in 23% bis 65% der Schlaganfallpatienten innerhalb der ersten Tage nach dem Ereignis klinisch auffällig werden [ Davenport et al.: Stroke 1996, 27: 415–420; Georgilis et al.: J Intern Med 1999, 246: 203–209; Grau et al.: J Neurol Sci 1999, 171: 115–120; Johnston et al.: Stroke 1998, 29: 447–453; Langhorne et al.: Stroke 2000; 31: 1223–1229 ]. Insbesondere Pneumonien sind dabei mit einem schlechteren klinischen Ausgang und einer erhöhten Mortalität assoziiert. Die Lungenentzündung nach Schlaganfall ist mit 31,2% die Komplikation mit der höchsten zuordenbaren Sterblichkeit in der gesamten Schlaganfallpopulation [ Heuschmann et al.: Arch Intern Med 2004, 164: 1761–1768 ].Furthermore, infections after stroke are the main reason for interrupting physical rehabilitation and are therefore crucial for recovery [ Kong et al .: Proc Natl Acad Sci USA 1999, 96: 1536-1540 ]. These are mainly lung and urinary tract infections, which become clinically apparent in 23% to 65% of stroke patients within the first days after the event, depending on studies [ Davenport et al .: Stroke 1996, 27: 415-420; Georgilis et al .: J Intern Med 1999, 246: 203-209; Grau et al .: J Neurol Sci 1999, 171: 115-120; Johnston et al .: Stroke 1998, 29: 447-453; Langhorne et al .: Stroke 2000; 31: 1223-1229 ]. In particular, pneumonia is associated with a poorer clinical outcome and increased mortality. Pneumonia after stroke is the complication with the highest attributable mortality in the entire stroke population at 31.2% [ Heuschmann et al .: Arch Intern Med 2004, 164: 1761-1768 ].

Experimentelle und klinische Studien geben Hinweise auf erhebliche Veränderungen des Immunsystems nach einem stattgefundenen Schlaganfall. Kürzlich wurde eine Studie veröffentlicht, in der ein Schlaganfall-induziertes Immundefizients-Syndrom (SIDS) in einem Mausmodell der cerebralen Ischämie beschrieben wird [ Prass et al.: J Exp Med 2003, 198: 725–736 ]. SIDS ist durch eine erhebliche Einschränkung der zellvermittelten lmmunantwort und insbesondere verminderten Lymphozytenzahlen und defizienter Interferon-gamma Produktion in T- und NK-Zellen in Lymphorganen und dem peripheren Blut gekennzeichnet SIDS führt zu einer spontan auftretenden Pneumonie, die innerhalb von Stunden nach dem Schlaganfall auftritt.Experimental and clinical studies indicate significant changes in the immune system after a stroke. Recently, a study has been published in which a stroke-induced immunodeficiency syndrome (SIDS) is described in a mouse model of cerebral ischemia [ Prass et al .: J Exp Med 2003, 198: 725-736 ]. SIDS is characterized by a significant restriction of the cell-mediated immune response and in particular decreased lymphocyte counts and deficient interferon-gamma production in T and NK cells in lymphoid organs and peripheral blood. SIDS leads to spontaneous pneumonia occurring within hours of stroke.

Eine kausale Verbindung zwischen einer neuroendokrin getriggerten Suppression der zellulären Immunantwort nach Schlaganfall und dem erhöhten Risiko eine Pneumonie ist jedoch bisher nicht gezeigt worden.A causal link between neuroendocrine triggered suppression the cellular immune response after stroke and the increased However, risk of pneumonia has not been previously demonstrated.

Die Streß-Antwort wird durch ein Streßsystem weitergeleitet, das sowohl zentrale als auch periphere Komponenten hat [ Chrousos and Gold: JAMA 1992, 267: 124–1252; Habib KE et al.: Endocrinol Metab Clin North Am 2001, 30: 695–728 ]. Die zentralen Strukturen des Streßsystems befinden sich im Hypothalamus und im Hirnstamm und beinhalten die parvozellulären Neuone des Corticotropn-releasing Hormons (CRH), die Arginin Vasopressin (AVP) neu rone der paraventrikulären Nuclei des Hypothalamus, die CRH Neurone der Medulla oblongata und des Nucleus coeruleus und hauptsächlich noradrenerge Zellgruppen in Medulla und Pons.The stress response is passed through a stress system that has both central and peripheral components [ Chrousos and Gold: JAMA 1992, 267: 124-1252; Habib KE et al .: Endocrinol Metab Clin North, 2001, 30: 695-728 ]. The central structures of the stress system are located in the hypothalamus and brain stem and include the parvocellular neuone of corticotropin-releasing hormone (CRH), the arginine vasopressin (AVP) neu rone of the paraventricular nuclei of the hypothalamus, the CRH neurons of the medulla oblongata and the nucleus coeruleus and mainly noradrenergic cell groups in medulla and pons.

Die peripheren Komponenten des Streßsystems beinhalten die hinteren Glieder der hypothalamisch-hypophysären-adrenalen Achse (HPA Achse), das efferente sympathischadrenomedulläre System und das parasympathische System [ Chrousos and Gold: JAMA 1992, 267, 124–1252; Habib KE et al.: Endocrinol Metab Clin North Am 2001, 30: 695–728 ].The peripheral components of the stress system include the posterior members of the hypothalamic-pituitary-adrenal axis (HPA axis), the efferent sympathetic adrenomedullary system, and the parasympathetic system [ Chrousos and Gold: JAMA 1992, 267, 124-1252; Habib KE et al .: Endocrinol Metab Clin North, 2001, 30: 695-728 ].

Dieses komplexe neuroendokrine System beinhaltet eine Reihe von Signalwegen und Mediatoren, die jeweils charakteristisch für den als Streß empfundenen externen oder internen Reiz geschaltet werden. Beim chronisch bestehenden Streß besteht eine vordringliche Aktivierung über die HPA Achse. Die Aktivierung dieses hormonellen Systems über Streß-sensitive zentrale Neurone oder zentral wirksame proinflammatorische Zytokine erfolgt durch die hypothalarnische Produktion von Corticotropin releasing Hormon (CRH), welches wiederum die hypophysären CRH-Rezeptoren stimuliert [ Aguilera: Trends Endocnnol 9, 329–336, 1998; Besedovslcy and del Rey: Endocr Rev 1996, 17: 64–102; Feling et al.: Endocnnology and Metabolism, ed 3. New York, McGraw-Hill, 1995; Fukata et al.: J Endocnnol Invest 1994, 17: 141–155; Ray and Melmed: Endocr Rev 1997, 18: 206–228; Turnbull and Rivier: Physiol Rev 1999, 79: 1–71; Vamvakopoulos and Chrousos: Endocr Rev 1994, 15: 409–420 ].This complex neuroendocrine system includes a series of signaling pathways and mediators, each of which is typically switched for the external or internal stimulus perceived as stress. In chronic stress, there is an urgent activation via the HPA axis. The activation of this hormonal system via stress-sensitive central neurons or centrally acting proinflammatory cytokines occurs through the hypothalamic production of corticotropin releasing hormone (CRH), which in turn stimulates the pituitary CRH receptors [ Aguilera: Trends Endocnnol 9, 329-336, 1998; Besedovslcy and del Rey: Endocr Rev 1996, 17: 64-102; Feling et al .: Endocnology and Metabolism, ed 3. New York, McGraw-Hill, 1995; Fukata et al .: J Endocnnol Invest 1994, 17: 141-155; Ray and Melmed: Endocr Rev 1997, 18: 206-228; Turnbull and Rivier: Physiol Rev 1999, 79: 1-71; Vamvakopoulos and Chrousos: Endocr Rev 1994, 15: 409-420 ].

CRH erhöht u. a. die Produktion und Sekretion von Proopiomelanocortin (POMC) Peptiden wie MSH, ACTH in der Adenohypophyse. Durch Weitergabe in den Blutkreislauf erreicht ACTH die Nebenniere und aktiviert Melanocortin-2-Rezeptoren (MC2-R), was wiederum zu einer Produktion von Kortisol führt. Zusammen mit alpha-MSH handelt es sich dabei um potente antiinflammatorische Substanzen, die den direkten Streßeffekten entgegenwirken und somit wahrscheinlich Gewebsschäden abpuffern. Darüber hinaus wirken Steroide über eine inhibitorische zentrale Rückkopplung limitierend auf die Intensität der Streßantwort.CRH increases u. a. the production and secretion of Proopiomelanocortin (POMC) peptides such as MSH, ACTH in the adenohypophysis. By passing ACTH reaches the adrenal gland in the bloodstream and activates Melanocortin-2 receptors (MC2-R), which in turn leads to a production leads from cortisol. Together with alpha-MSH it is to potent anti-inflammatory substances, the direct stress effects Counteract and thus probably buffer tissue damage. About that In addition, steroids act via an inhibitory central Feedback limiting on the intensity of the Stress response.

Der zugrunde liegende Sinn scheint eine Stabilisierung und Rückführung zur Homöostase des Organismus zu sein [ Besedovslcy and del Rey: Endocr Rev 1996, 17: 64–102; Feling et al.: Endocnnology and Metabolism, ed 3. New York, McGraw-Hill, 1995; Borrelli: Nat Genet 1998, 19: 108–109; Licinio et al.: Lancet 1995, 346: 104–106; Orth et al.: Endocr Rev 1992, 13: 164–191; Timpl et al: Nat Genet 1998, 19: 162–166 ].The underlying sense seems to be stabilization and reversion to homeostasis of the organism [ Besedovslcy and del Rey: Endocr Rev 1996, 17: 64-102; Feling et al .: Endocnology and Metabolism, ed 3. New York, McGraw-Hill, 1995; Borrelli: Nat Genet 1998, 19: 108-109; Licinio et al .: Lancet 1995, 346: 104-106; Orth et al .: Endocr Rev 1992, 13: 164-191; Timpl et al: Nat Genet 1998, 19: 162-166 ].

Zusätzlich hat sich in neueren Studien in inflammatorischen Lungenmodellen gezeigt, daß die lokale Organimmunität und Homöostase unter enger Kontrolle von Neuropeptiden steht [ Braun et al.: Eur J Immunl 1998, 28: 3240–3251; Nassenstein et al.: Eur J Pharmacol 2006, 533: 195–206 ]. Die Erfinder konnten zeigen, dass in Modellen der Pneumonie nach Schlaganfall die immunologischen Veränderungen ein ähnliches Profil wie die beschriebene Wirkung des alpha-MSH haben.In addition, recent studies in inflammatory lung models have shown that local organ immunity and homeostasis are under close control of neuropeptides [ Braun et al .: Eur J Immunl 1998, 28: 3240-3251; Nassenstein et al .: Eur J Pharmacol 2006, 533: 195-206 ]. The inventors were able to show that in models of pneumonia after stroke, the immunological changes have a profile similar to the described effect of alpha-MSH.

Alpha-MSH entsteht, ähnlich wie beta-, gamma-MSH und ACTH, durch posttranslationale Prozessierung von POMC [ Hadley et al.: Ann NY Acad Sci 1999; 885: 1–21 ]. Neben seiner Wirkung auf die Pigmentierung vor allem der Haut zeigen neuere Studien auch erhebliche Effekte von alpha-MSH auf andere Gewebe und Organe in anderen Gebieten.Alpha-MSH, similar to beta, gamma-MSH and ACTH, is formed by post-translational processing of POMC [ Hadley et al .: Ann NY Acad Sci 1999; 885: 1-21 ]. In addition to its effect on skin pigmentation, recent studies also show significant effects of alpha-MSH on other tissues and organs in other areas.

Zusätzlich zur Hypophyse, in der es ursprünglich entdeckt wurde, wird POMC in vielen Teilen des Gehirns und peripheren Geweben exprimiert. Dazu gehören Neuronen im Hypothalamus, Tractus solitarius des kaudalen Hirnstamms und in spinalen Ganglien. Besonders der Hypothalamus hat mit seinen Kleislaufzentren erheblichen Einfluss auf viele Wege der Streßvermittlung [ Plantinga et al.: Brain Res Mol Brain Res 1992, 16: 135–142; Pritchard et al.: J Endocrinol 2002, 172: 411–421; van der Kram et al: Brain Res Mol Brain Res 1999, 63: 276–286 ]. Obwohl seit einigen Jahrzehnten Beschreibungen zu malignen Syndromen mit ektoper POMC Produktion bestehen, sind die Erkenntnisse über die POMC-Expression in peripheren Geweben unvollständig. Als Quellen sind u. a. Monozyten, Lymphozyten und epitheliale Zellen bekannt [ Bhardwaj and Luger: Arch Dermatol Res 1994, 287: 85–90; Botchkarev et al: Ann NY Acad Sci 1999; 885: 433–439; Luger et al: J Dermatol Sci 1996; 13: 5–10; Scholzen et al: J Invest Dermatol 2000; 115: 1021–1028; Wintzen and Gilchrest: Invest Dermatol 1996; 106: 3–10 ].In addition to the pituitary gland in which it was originally discovered, POMC is expressed in many parts of the brain and peripheral tissues. These include neurons in the hypothalamus, solitary tract of the caudal brainstem, and in spinal ganglia. The hypothalamus, in particular, has considerable influence on many routes of stress mediation [see Plantinga et al .: Brain Res Mol Brain Res 1992, 16: 135-142; Pritchard et al .: J Endocrinol 2002, 172: 411-421; van der Kram et al: Brain Res Mol Brain Res 1999, 63: 276-286 ]. Although there have been descriptions of malignant syndromes with ectopic POMC production for several decades, the findings on the POMC ex incomplete in peripheral tissues. Monocytes, lymphocytes and epithelial cells are known as sources [ Bhardwaj and Luger: Arch Dermatol Res 1994, 287: 85-90; Botchkarev et al: Ann NY Acad Sci 1999; 885: 433-439; Luger et al .: J Dermatol Sci 1996; 13: 5-10; Scholzen et al .: J Invest Dermatol 2000; 115: 1021-1028; Wintzen and Gilchrest: Invest Dermatol 1996; 106: 3-10 ].

Die Wirkung von apha-MSH wird durch die spezifischen Melanocortin Rezeptoren (MC-1–MC-5) übermittelt. Unter diesen Rezeptoren wird der MC-1 von apha-MSH mit der höchsten Affinität gebunden und ist gleichzeitig der bestuntersuchte MSH Rezeptor hinsichtlich seiner Rolle im Entzündungsprozeß.The The effect of apha-MSH is on the specific melanocortin receptors (MC-1-MC-5). Among these receptors becomes the MC-1 of apha-MSH with the highest affinity bound and at the same time is the best studied MSH receptor in terms his role in the inflammatory process.

MC-1 wird auf Makrophagen, Lymphozyten mit antigenpräsentierenden und zytotoxischen Funktionen, Neutrophilen, Fibroblasten, endo- und epithelialen Zellen, dendritischen Zellen, und Keratinozyten der Haut exprimiert [ Bhardwaj et al: J Immunol 1997, 158: 3378–3384; Catania et al: Pharmacol Rev 2004, 56: 1–29; Curry et al: Dev Biol Anim 2001, 37: 234–236; Neumann et al: Clin Exp Immunol 2001, 126: 441–446 ]. Die Aktivierung von MC-1 in Entzündungszellen führt zur Reduktion von Aktivität und Translokation zum Nukleus des Transkriptionsfaktor NF-kB [ Manna and Aggarwai: J Immunol 1998, 161: 2873–2880 ]. Folglich führt alpha-MSH zu erheblicher Immunsuppression u. a. durch Inhibition von NF-kB.MC-1 is expressed on macrophages, lymphocytes with antigen-presenting and cytotoxic functions, neutrophils, fibroblasts, endo- and epithelial cells, dendritic cells, and keratinocytes of the skin [ Bhardwaj et al .: J Immunol 1997, 158: 3378-3384; Catania et al: Pharmacol Rev 2004, 56: 1-29; Curry et al: Dev Biol Anim 2001, 37: 234-236; Neumann et al .: Clin Exp Immunol 2001, 126: 441-446 ]. The activation of MC-1 in inflammatory cells leads to the reduction of activity and translocation to the nucleus of the transcription factor NF-kB [ Manna and Aggarwai: J Immunol 1998, 161: 2873-2880 ]. Consequently, alpha-MSH leads to significant immunosuppression, inter alia, by inhibition of NF-kB.

Abgesehen von MC-1 wurden bisher auch MC-3 und MC-5 in Prozesse der peripheren Immunmodulation einbezogen [ Abdel-Malek: Cell Mol Life Sci 2001; 58: 434–441; Getting: Trends Pharmacol Sci 2002; 23: 447–449 ]. So kann alpha-MSH CD25⁺CD4⁺ regulatorische T-Zellen über MC-5 induzieren [ Taylor and Namba: Immnunol Cell Biol 2001, 79: 358–367 ].Apart from MC-1, MC-3 and MC-5 have also been involved in peripheral immunomodulation processes [ Abdel-Malek: Cell Mol Life Sci 2001; 58: 434-441; Getting: Trends Pharmacol Sci 2002; 23: 447-449 ]. Thus, alpha-MSH can induce CD25 ⁺ CD4 ⁺ regulatory T cells via MC-5 [ Taylor and Namba: Immnunol Cell Biol 2001, 79: 358-367 ].

Es wurden bisher zwei physiologisch vorkommende Melanocortin Rezeptor Antagonisten beschrieben: Agouti und Agouti-related peptide (AgRP). Beide spielen eine Rolle bei der Steuerung der Melanocortin-Signalwege.It have so far been two physiologically occurring melanocortin receptor Antagonists described: Agouti and Agouti-related peptide (AgRP). Both play a role in the control of melanocortin signaling pathways.

Agouti wurde erstmals für seine regulierende Eigenschaft der Hautpigmentierung beschrieben [ Seechurn et al: J Endocnnol 1988, 119: 517–522 ]. Agouti wurde im Fettgewebe, Hoden, Ovar, Herz, Haut, Leber und Niere beschrieben [ Voisey and van Daal: Pigment Cell Res 2002, 15: 10–18; Wilson et al: Hum Mol Genet 1995, 4: 223–230 ]. Agouti ist ein kompetitiver Antagonist mit hoher Affinität zum MC-1 [ Blanchard et al: Biochernistry 1995; 34: 10406–10411 ], wobei auch antagonistische Effekte auf MC-4 beschrieben wurden. Mause mit einer genetisch bedingten Mangel an Agouti zeigen eine stärkere akute Entzündungsreaktion als Wildtypen [ Lipton et al: Ann NY Acad Sci 1999; 885: 173–182 ].Agouti was first described for its regulating property of skin pigmentation [ Seechurn et al .: J Endocnnol 1988, 119: 517-522 ]. Agouti has been described in adipose tissue, testicles, ovary, heart, skin, liver and kidney [ Voisey and van Daal: Pigment Cell Res 2002, 15: 10-18; Wilson et al: Hum Mol Genet 1995, 4: 223-230 ]. Agouti is a competitive antagonist with high affinity for MC-1 [ Blanchard et al: Biochemistry 1995; 34: 10406-10411 ], which also described antagonistic effects on MC-4. Mice with a genetic deficiency of agouti show a stronger acute inflammatory response than wild types [ Lipton et al: Ann NY Acad Sci 1999; 885: 173-182 ].

AgRP ist ein kompetitiver Antagonist von MC-3 und MC-4 mit hauptsächlicher Expression im Gehirn [ Wilson et al: Mol Med Today 1999, 5: 250–256 ]. Ihm wurde eine modulierende Wirkung in der Appetitregulation nachgewiesen [ Wilson et al: Mol Med Today 1999, 5: 250–256; Wirth and Giraudo: Peptides 2000, 21: 1369–1375 ].AgRP is a competitive antagonist of MC-3 and MC-4 with major expression in the brain [ Wilson et al: Mol Med Today 1999, 5: 250-256 ]. He has been shown a modulating effect in appetite regulation [ Wilson et al: Mol Med Today 1999, 5: 250-256; Wirth and Giraudo: Peptides 2000, 21: 1369-1375 ].

In einem allgemein anerkannten Tiermodell des Schlagfalls ( Maus; Okklusion der A. cerebri media (MCAO) – Hata et al. 1998 ) ist eine früh (innerhalb der ersten 12 Stunden (h)) einsetzende und lange anhaltende schwere Immunsuppression erkannt worden. Die Immunsuppression zeigt sich auf zellulärer Ebene einerseits in Form einer Lymphopenie der T-, B- und NK-Zellen sowie andererseits in Funktionsdefiziten der Monozyten und Lymphozyten unter anderem durch eine verminderte Sekretion des proinflammatorischen Zytokins IFN-γ. Die Immunsuppression ist vor allem durch eine Überaktivierung des SNS vermittelt. Im Verlauf von 2 bis 4 Tagen nach dem Schlaganfall kommt es spontan zu einer schweren Infektion bei den Tieren. Es handelt sich hierbei um eine bakterielle Sepsis und Pneumonie, die bei ca. 60% der Tiere letal endet.In a generally accepted animal model of stroke ( Mouse; Occlusion of the cerebral artery (MCAO) - Hata et al. 1998 ), an early (within the first 12 hours (h)) onset and long lasting severe immunosuppression has been recognized. At the cellular level, immunosuppression is manifested on the one hand in the form of lymphopenia of the T, B and NK cells and on the other hand in functional deficits of the monocytes and lymphocytes, inter alia due to a reduced secretion of the proinflammatory cytokine IFN-γ. The immunosuppression is mainly mediated by an overactivation of the SNS. In the course of 2 to 4 days after the stroke spontaneously leads to a serious infection in the animals. This is a bacterial sepsis and pneumonia that ends fatally in about 60% of the animals.

Die Erfinder konnten zeigen, dass es in dem hier verwendeten Maus-Schlaganfallmodell innerhalb weniger Stunden zu einem SIDS und nachfolgend zu einer spontanen bakteriellen Lungenentzündung kommt.The Inventors were able to show that in the mouse stroke model used here within a few hours to a SIDS and subsequently to a SIDS spontaneous bacterial pneumonia comes.

Es wurde die Regulation von alpha-MSH in dem Modell der Lungenentzündung nach cerebraler Ischämie in der Maus untersucht. Dabei zeigte sich ein signifikanter Anstieg von alpha-MSH innerhalb von 24 h in der bronchoalveolären Lavage von Mäusen mit Schlaganfall im Vergleich zu Mäusen, die eine Kontrolloperation bzw. keine Behandlung erhalten hatten (3).The regulation of alpha-MSH in the model of pneumonia after cerebral ischemia in the mouse was investigated. There was a significant increase in alpha-MSH within 24 h in the bronchoalveolar lavage of mice with stroke in comparison to mice who had received a control operation or no treatment ( 3 ).

Die intravenöse Applikation von alpha-MSH direkt nach dem experimentellen Schlaganfall bewirkt eine signifikant (P = 0,02) höhere Bakterienlast in der Lunge 72 h nach der cerebralen Ischämie (4). Zusätzliche MSH-Gabe führt somit zu einer Verstärkung der spontan auftretenden Pneumonie nach Schlaganfall.Intravenous administration of alpha-MSH directly after the experimental stroke causes a significant (P = 0.02) higher bacterial load in the lungs 72 h after cerebral ischemia ( 4 ). Additional MSH administration thus leads to an increase in spontaneously occurring pneumonia after stroke.

Wie später noch ausgeführt werden wird, bewirkt die intravenöse Applikation des physiologisch vorkommenden MC-1 Antagonisten Agouti direkt nach dem experimentellen Schlaganfall eine signifikante (P = 0,003) Reduktion der Bakterienlast der Lunge 72 h nach der cerebralen Ischämie (4). Eine alpha-MSH Antagonisierung nach Schlaganfall als eine antiinfektive Therapie führt somit zu einer signifikanten Verbesserung der spontanen Pneumonie.As will be explained later, the intravenous administration of the physiologically occurring MC-1 antagonist Agouti directly after the experimental stroke causes a significant (P = 0.003) reduction in the bacterial load of the lungs 72 h after cerebral ischemia ( 4 ). An alpha-MSH antagonization after stroke as an antiinfective therapy thus leads to a significant improvement of spontaneous pneumonia.

Ausgehend von diesen Ergebnissen wird die oben genannte Aufgabe erfindungsgemäß durch die Verwendung eines Antagonisten des Melanocortin-1-(abgekürzt MC1-R) und/oder Melanocortin-4-Rezeptors (abgekürzt MC4-R) zur Herstellung eines Mittels und/oder einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur antiinfektiven Behandlung gelöst. Die bekannte Proteinsequenz des MC1-R ist als SEQ. ID. NO. 1, die ebenfalls bekannt Proteinsequenz des MC4-R ist als SEQ. ID. NO. 4 wiedergegeben.outgoing From these results, the above object is achieved according to the invention the use of an antagonist of melanocortin-1 (abbreviated MC1-R) and / or melanocortin-4 receptor (abbreviated MC4-R) for the preparation of an agent and / or a pharmaceutical composition solved for anti-infective treatment. The known protein sequence of the MC1-R is as SEQ. ID. NO. 1, also known protein sequence of the MC4-R is as SEQ. ID. NO. 4 reproduced.

Die als SEQ ID NO. 2 gezeigte Proteinsequenz von Agouti umfasst sowohl die Signalsequenz (Aminosäuren (AS) 1 bis 22) als auch die durch post-translationale Modifikation gereifte Sequenz (AS 23 bis 132).The as SEQ ID NO. 2 protein sequence of Agouti includes both the signal sequence (amino acids (AS) 1 to 22) as well the sequence matured by post-translational modification (AS 23 to 132).

Unter „Behandlung" wird hier sowohl die Therapie einer bestehenden Erkrankung oder eines pathologischen Zustandes, als auch die Prophylaxe verstanden.Under "treatment" Here is both the therapy of an existing disease or a pathological condition, as well as prevention.

In einer Ausgestaltung der Erfindung ist dieser Antagonist das bekannte Protein bzw. Polypeptid Agouti, dessen Aminosäuresequenz als SEQ. ID. NO. 2 wiedergegeben ist oder ein gleichwirkendes Protein- oder Peptidfragment von Agouti.In In one embodiment of the invention, this antagonist is the known Protein or polypeptide Agouti, whose amino acid sequence as SEQ. ID. NO. 2 or an equivalent protein or peptide fragment from Agouti.

Als „gleichwirkend" wird ein Fragment verstanden, dass mit dem MC1-R oder MC4-R qualitativ in gleicher Weise in Wechselwirkung tritt wie Agouti, wobei die Wirkungen von Agouti und dem Fragment auf den MC1-R oder MC4-R quantitativ unterschiedlich sein können.As "equally effective" is understood to mean a fragment that is qualitatively denoted by the MC1-R or MC4-R the same way as agouti, with the effects of Agouti and the fragment on the MC1-R or MC4-R quantitatively can be different.

Als Protein- oder Peptidfragment wird eine beliebige in Agouti vorkommende Abfolge von mindestens 5, bevorzugt von mindestens 10, besonders bevorzugt von mindestens 20 zusammenhängenden Aminosäuren aus der Sequenz von Agouti verstanden. Dabei kann die Aminosäuresequenz von der Sequenz gemäß SEQ. ID. NO. 2 abweichen, wobei die Ähnlichkeit bzw. Homologie der jeweiligen Polypeptide mindestens 70%, bevorzugt 80%, besonders bevorzugt 90% beträgt.When Protein or peptide fragment becomes any occurring in Agouti Sequence of at least 5, preferably of at least 10, particularly preferred of at least 20 contiguous amino acids from the sequence of Agouti understood. In this case, the amino acid sequence from the sequence according to SEQ. ID. NO. 2 deviate, the similarity or homology of the respective polypeptides at least 70%, preferably 80%, particularly preferably 90%.

In einer weiteren Ausgestaltung der Erfindung ist der Antagonist eine für Agouti oder für ein gleichwirkendes Fragment von Agouti kodierende Nukleinsäure.In In another embodiment of the invention, the antagonist is a for agouti or for an equivalent fragment Agouti encoding nucleic acid.

Bevorzugt ist die Nukleinsäure eine Nukleinsäure gemäß SEQ. ID. NO. 3 oder eine zu dieser Sequenz zu mindestens 50%, bevorzugt zu 60%, 70% oder 80%, insbesondere bevorzugt zu 85% oder 90%, am meisten bevorzugt zu 95% oder 98% identische Nukleinsäure.Prefers the nucleic acid is a nucleic acid according to SEQ. ID. NO. 3 or one to this sequence to at least 50%, preferably at 60%, 70% or 80%, more preferably at 85% or 90%, on most preferably 95% or 98% identical nucleic acid.

Die für ein gleichwirkendes Fragment von Agouti kodierende Nukleinsäure ist bezüglich der für dieses Fragment kodierenden Nukleinsäure aus SEQ. ID. NO. 3 zu mindestens 50% identisch, bevorzugt zu 60%, 70% oder 80%, insbesondere bevorzugt zu 85% oder 90%, am meisten bevorzugt zu 95% oder 98% identisch.The for a like-acting fragment of Agouti coding Nucleic acid is with respect to this Fragment-encoding nucleic acid from SEQ. ID. NO. 3 too at least 50% identical, preferably at 60%, 70% or 80%, in particular preferably 85% or 90%, most preferably 95% or 98% identical.

Die Nukleinsäure gemäß SEQ. ID. NO. 3 kodiert mit den Nukleotiden 1 bis 76 für die Signalsequenz, mit den Nukleotiden 77 bis 406 für das durch post-translationale Modifikation gereifte Protein.The Nucleic acid according to SEQ. ID. NO. 3 coded with nucleotides 1 to 76 for the signal sequence, with nucleotides 77-406 for that by post-translational Modification matured protein.

Die genannten Nukleinsäuren können einem Patienten durch Transfer eines die genannten Sequenzen aufweisenden Konstruktes, wie beispielsweise Viren oder Plasmide in mindestens eine Zelle verabreicht werden. Die Transfektion der Konstrukte kann mittels bekannter Methoden wie Lipofektion, Ballistischen Transfer („gene gun") etc. erfolgen.The Nucleic acids mentioned may be given to a patient by transfer of a construct having said sequences, such as viruses or plasmids administered in at least one cell become. The transfection of the constructs can be carried out by known methods like lipofection, ballistic transfer ("gene gun") etc. respectively.

Als Antagonisten des MC1-R und/oder MC4-R können auch Stoffe zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur antiinfektiven Behandlung verwendet werden, die nicht direkt mit mindestens einem der genannten Rezeptormoleküle interagieren, sondern indirekt wirken, indem sie mit Mitgliedern der durch die MC1-R und/oder MC4-R Aktivierung aktivierten Signalmoleküle in Wechselwirkung treten und so die Signalkaskade des MC1-R und/oder MC4-R unterbrechen.When Antagonists of MC1-R and / or MC4-R may also use substances for the preparation of a pharmaceutical composition for anti-infective Treatment is not used directly with at least one interact with the said receptor molecules, but indirectly Act by activating with members of the MC1-R and / or MC4-R activation activated signaling molecules interact and interrupt the signal cascade of the MC1-R and / or MC4-R.

Ebenso kann eine Inaktivierung oder Verminderung der Anzahl von MC1-R und/oder MC4-R durch geeignete antisense Oligonukleotide als Antagonisten erfolgen. Die Auswahl und die Applikation derartiger geeigneter antisense Oligonukleotide sind dem Fachmann bekannt.As well may be an inactivation or reduction in the number of MC1-R and / or MC4-R by suitable antisense oligonucleotides as antagonists respectively. The selection and the application of such appropriate antisense oligonucleotides are known in the art.

Die erfindungsgemäße antiinfektive Behandlung umfasst sowohl eine Therapie gegen bakterielle oder virale Mikroorganismen als auch gegen Parasiten.The according to the invention comprises anti-infective treatment both a therapy against bacterial or viral microorganisms as well as against parasites.

Als Indikation für die oben beschriebene Verwendung eines MC1-R Antagonisten kommt die antiinfektiven Prophylaxe und/oder antiinfektiven Therapie in Betracht, letztere insbesondere nach akutem Schlaganfall. Auch andere Infektionen, die durch Traumen des ZNS verursacht werden, sind indikativ. Insbesondere umfasst die erfindungsgemäße Indikation streßbedingte Infektionen.When Indication for the use of an MC1-R described above Antagonists comes the anti-infective prophylaxis and / or anti-infective Therapy, the latter especially after acute stroke. Also other infections caused by CNS trauma are indicative. In particular, the inventive Indication of stress-related infections.

Vorteilhafter Weise wird die erfindungsgemäße Verwendung eines Antagonisten zur Prophylaxe vor und/oder Therapie von Infektionen, beispielsweise Pneumonien, Harnwegsinfektionen und/oder Sepsis genutzt.Favorable Way, the inventive use of a Antagonists for the prophylaxis and / or therapy of infections, For example, pneumonia, urinary tract infections and / or sepsis used.

Insbesondere dient die erfindungsgemäße Verwendung zur Prophylaxe bei immunsupprimierten Patienten, beispielsweise in Folge von Schlaganfall, wie dem Schlaganfall-induzierten Immun-Defizienz-Syndrom (SIDS), von Medikamenten, HIV, und/oder Sepsis.In particular, the use according to the invention serves for the prophylaxis in immunosuppressed persons Patients, for example, as a result of stroke, such as the stroke-induced immune deficiency syndrome (SIDS), drugs, HIV, and / or sepsis.

Die erfindungsgemäße Verwendung eines Antagonisten zur Herstellung von Mitteln und/oder pharmazeutischen Zubereitungen zur antiinfektiven antiinfektiven Behandlung kann bei bei Säugetieren, insbesondere bei Haus- und Nutztieren, sowie beim Menschen erfolgen. Nebst der Hauptanwendung im humanen Bereich können gleichermaßen veterinärmedizinische Produkte bzw. Medikamente hergestellt werden.The Use of an antagonist according to the invention for the preparation of agents and / or pharmaceutical preparations For anti-infective antiinfective treatment can be used in mammals, in particular done in domestic and farm animals, as well as in humans. Besides the Main application in the human field can equally veterinary products or medicines.

Die erfindungsgemäße Verwendung eines Antagonisten zur Herstellung eines Mittels und/oder einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur antiinfektiven Behandlung kann auch zusammen mit einem Antibiotikum erfolgen, das ausgewählt ist aus der Gruppe enthaltend Betalaktamantibiotika, Tetrazykline, Aminoglykoside, Linkosamine, Glykopeptide, Makrolide, Carbapeneme, Oxazolidinone, Streptogramine und Fluorochinolone. Dabei können das Antibiotikum und der Antagonist des MC1-R sowohl zusammen als auch getrennt in dem Mittel und/oder der pharmazeutischen Zusammensetzung vorliegen.The Use of an antagonist according to the invention for the preparation of an agent and / or a pharmaceutical composition For anti-infective treatment can also be used together with an antibiotic carried out, which is selected from the group containing Beta-lactam antibiotics, tetracyclines, aminoglycosides, linkosamines, Glycopeptides, macrolides, carbapenems, oxazolidinones, streptograms and fluoroquinolones. This can be the antibiotic and the antagonist of the MC1-R both together and separately in the Agent and / or the pharmaceutical composition.

In einer bevorzugten Ausgestaltung der Erfindung ist das Antibiotikum Moxifloxacin (1-Cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-8-methoxy-7-[(4aS,7aS)-octahydro-6H-pyrrolo[3,4-b]-pyridin-6-yl]-4-oxochinolin-3-carbon-säure), da Moxifloxacin die beim Schlaganfall-Patienten auftretenden Infektionserreger erfasst und nur einmal pro Tag appliziert werden muss. Es können vorteilhafter Weise die Antibiotika Mezlocillin und Sulbactam zusammen verwendet werden.In A preferred embodiment of the invention is the antibiotic Moxifloxacin (1-Cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-8-methoxy-7 - [(4aS, 7aS) octahydro-6H-pyrrolo [3,4-b] pyridin-6-yl] -4 -oxochinolin-3-carboxylic acid), moxifloxacin is the infectious agent that occurs in stroke patients recorded and applied only once a day. It can Advantageously, the antibiotics mezlocillin and sulbactam used together become.

Die oben genannte Aufgabe wird ebenfalls durch eine pharmazeutische Zusammensetzung zur antiinfektiven Behandlung gelöst, die als wesentlichen Bestandteil einen Antagonisten des Melanocortin-1-Rezeptors (MC1-R) gemäß SEQ. ID. NO. 1 und/oder einen Antagonisten des Melanocortin-4-Rezeptors (MC4-R) gemäß SEQ. ID. NO. 4 aufweist.The The above object is also achieved by a pharmaceutical Composition for antiinfective treatment solved, the as an essential ingredient an antagonist of the melanocortin-1 receptor (MC1-R) according to SEQ. ID. NO. 1 and / or an antagonist of the melanocortin-4 receptor (MC4-R) according to SEQ. ID. NO. 4 has.

Der Antagonist dieser pharmazeutischen Zusammensetzung ist bevorzugt das Protein Agouti (SEQ. ID. NO. 2) oder ein gleichwirkendes (Protein- oder Peptid-)Fragment von Agouti. Die Begriffe „Fragment" und „gleichwirkend" sind wie oben angegeben definiert.Of the Antagonist of this pharmaceutical composition is preferred the protein Agouti (SEQ ID NO: 2) or an equivalent (protein or protein) Peptide) fragment of agouti. The terms "fragment" and "equivalent" are defined as above.

In einer Ausgestaltung der Erfindung ist der Antagonist eine für Agouti oder für ein gleichwirkendes Fragment von Agouti kodierende Nukleinsäure, die eine Nukleinsäure gemäß SEQ. ID. NO. 3 oder eine zu dieser Sequenz zu mindestens 50% identische, bevorzugt zu mindestens 60%, 70% oder 80%, besonders bevorzugt zu 85% oder 90%, am meisten bevorzugt zu 95% oder 98% identische Nukleinsäure sein kann.In In one embodiment of the invention, the antagonist is a for Agouti or for a similar fragment of agouti encoding nucleic acid containing a nucleic acid according to SEQ. ID. NO. 3 or one to this sequence at least 50% identical, preferably at least 60%, 70% or 80%, more preferably 85% or 90%, most preferred 95% or 98% identical nucleic acid.

Die für ein gleichwirkendes Fragment von Agouti kodierende Nukleinsäure ist zu der für dieses Fragment kodierenden Nukleinsäure aus SEQ. ID. NO. 3 zu mindestens 50% identisch, bevorzugt zu 60%, 70% oder 80%, insbesondere bevorzugt zu 85% oder 90%, am meisten bevorzugt zu 95% oder 98% identisch.The for a like-acting fragment of Agouti coding Nucleic acid is that coding for this fragment Nucleic acid from SEQ. ID. NO. 3 at least 50% identical, preferably 60%, 70% or 80%, particularly preferably 85% or 90%, most preferably 95% or 98% identical.

Die erfindungsgemäßen pharmazeutische Zusammensetzung können in Form von Tabletten, Dragees, Pillen, Granulaten, Aerosolen, Infusionslösungen, Emulsionen, Suspensionen oder Lösungen vorliegen.The inventive pharmaceutical composition may be in the form of tablets, dragees, pills, granules, Aerosols, infusion solutions, emulsions, suspensions or solutions are available.

Die erfindungsgemäße Verwendung der Mittel bzw. der pharmazeutischen Zusammensetzung kann durch bekannte Formulierungen geschehen, also Formulierungen, die bis dato für die jeweiligen Wirkstoffe zur Anwendung kam. Die Erfindung sieht aber auch vor, neue Formulierungen zu erstellen, die speziell für die Infarktpatienten geeignet sind, z. B. für intrathekale, nasale, intramuskuläre, intratracheale, intrabronchiale, subcutane, intravenöse, intraarterielle, permucosale, enterale und orale.The Use of the agent or the invention Pharmaceutical composition can be prepared by known formulations done so, so far formulations for the respective active ingredients was used. The invention also provides, however, new formulations to create, especially suitable for infarction patients are, for. For intrathecal, nasal, intramuscular, intratracheal, intrabronchial, subcutaneous, intravenous, intra-arterial, permucosal, enteral and oral.

Die erfindungsgemäße Verwendung der Mittel kann in bekannter Weise in die üblichen Formulierungen überführt werden, wie Tabletten, Dragees, Pillen, Granulate, Aerosole, Emulsionen, Suspensionen und Lösungen, unter Verwendung inerter, nicht toxischer, pharmazeutisch geeigneter Trägerstoffe oder Lösungsmittel. Hierbei soll die therapeutisch wirksame Mittelkonzentration in Bezug auf die genannten Antibiotika jeweils in einer Konzentration vorliegen, wie sie für diese Mittel üblicherweise bisher angewendet wurde, bzw. von etwa 0,1 bis 95 Gew.-%, bevorzugt von etwa 0,5 bis 90 Gew.-% der Gesamtmischung vorhanden sein, d. h. in Mengen, die ausreichend sind, um den angegebenen Dosierungsspielraum zu erreichen. Die Formulierungen werden beispielsweise hergestellt durch Verstrecken der Mittel mit Lösungsmitteln und/oder Trägerstoffen, gegebenenfalls unter Verwendung von Emulgiermitteln und/oder Dispergiermitteln, wobei z. B. im Fall der Benutzung von Wasser als Verdünnungsmittel gegebenenfalls organische Lösungsmittel als Hilfsstoffe verwendet werden können.The inventive use of the agent can in known manner converted into the usual formulations such as tablets, dragees, pills, granules, aerosols, emulsions, Suspensions and solutions, using inert, non-toxic, pharmaceutically suitable carriers or solvents. Here, the therapeutically effective agent concentration in terms each of the antibiotics mentioned are present in a concentration as usual for these funds or from about 0.1 to 95 wt .-%, preferably from about 0.5 to 90 wt .-% of the total mixture, d. H. in amounts sufficient to achieve the stated dosage margin to reach. The formulations are prepared, for example by stretching the agents with solvents and / or Carriers, optionally with the use of emulsifiers and / or dispersants, wherein z. B. in the case of using Water as diluent, optionally organic Solvent can be used as auxiliaries.

Als Hilfsstoffe erwähnt seien z. B. Wasser, nicht-toxische Lösungsmittel wie Paraffin, (z. B. Erdölfraktionen), Pflanzliche Öle (z. B. Erdnuß/-Sesamöl), Alkohole (z. B. Ethylalkohol, Glycerin), Trägerstoffe, wie z. B. natürliche Gesteinsmehle (z. B. Kaoline, Tonerde, Talkum, Kreide), synthetische Gesteinsmehle (z. B. hochdisperse Kieselsäure, Silikate), Zucker (z. B. Rohr-, Milch- und Traubenzucker), Emulgiermittel (z. B. Polyoxyethylen-Fettsäure-Ester, Polyoxyethylen-Fettalkohol-Ether), Dispergiermittel (z. B. Lignin, Sulfitablaugen. Methylcellulose, Stärke und Polyvinylpyrolidon) und Gleitmittel (z. B. Magnesiumstearat, Talkum, Stearinsäure und Natriumsulfat).As adjuvants may be mentioned, for. Water, non-toxic solvents such as paraffin (e.g., petroleum fractions), vegetable oils (e.g., peanut / sesame oil), alcohols (e.g., ethyl alcohol, glycerin), excipients such. Ground natural minerals (eg kaolins, clay, talc, chalk), ground synthetic minerals (eg highly disperse silicic acid, silicates), sugars (eg cane, milk and dextrose), Emulsifying agents (eg polyoxyethylene fatty acid esters, polyoxyethylene fatty alcohol ethers), dispersing agents (eg lignin, liquors liquors, methylcellulose, starch and polyvinylpyrolidone) and lubricants (eg magnesium stearate, talc, stearic acid and sodium sulphate) ,

Die Applikation erfolgt in üblicher Weise, bevorzugt oral oder parenteral, insbesondere perlingual oder intravenös. Im Falle der oralen Anwendung der erfindungsgemäßen Medikamente können Tabletten selbstverständlich außer den genannten Trägerstoffen auch Zusätze, wie Natriumcitrat, Calciumcarbonat und Dicalciumphosphat zusammen mit verschiedenen Zuschlagstoffen, wie Stärke, vorzugsweise Kartoffelstärke, Gelatine, und dergleichen enthalten. Weiterhin können Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum zum Tablettieren mitverwendet werden. Im Falle wässriger Suspensionen können die Wirkstoffe außer den oben genannten Hilfsstoffen mit verschiedenen Geschmacksaufbesserern oder Farbstoffen versetzt werden. Für den Fall der parenteralen Anwendung können Lösungen der Wirkstoffe unter Verwendung geeigneter flüssiger Trägermaterialien eingesetzt werden.The Application is carried out in a customary manner, preferably orally or parenteral, especially perlingual or intravenous. in the Case of oral administration of the invention Medication can take tablets of course addition to the mentioned carriers also additives, such as sodium citrate, calcium carbonate and dicalcium phosphate together with various additives, such as starch, preferably potato starch, Gelatin, and the like. Furthermore, lubricants, such as magnesium stearate, sodium lauryl sulfate and talc for tabletting be used. In the case of aqueous suspensions can the active ingredients except the above-mentioned excipients various flavor enhancers or colorants. In the case of parenteral use can Solutions of the active ingredients using suitable liquid carrier materials be used.

Die Erfindung soll anhand eines Ausführungsbeispiels näher erläutert werden, ohne auf diese Beispiele beschränkt zu sein.The Invention is intended to be closer based on an embodiment be explained without being limited to these examples to be.

Beispiel: Mausmodell der zerebralen IschämieExample: mouse model of cerebral ischemia

Nach dem Mausmodell der zerebralen Ischämie, einem generell akzeptiertem Modell des ischämischen Schlaganfalls, wurden Mäuse MCAO-operiert. Dabei wird die Arteria cerebri media für ca. 60 min verschlossen und es entsteht ein für das Modell typischer zerebraler Infarkt. Als Kontrolle dient die sogenannte Sham-Operation, bei der die Tiere gleichfalls MCAO-operiert werden, die A. cerebri media jedoch nur für ca. 1 min verschlossen wird. Damit kann der perioperative Stress als systematischer Fehler ausgeschlossen werden.To the mouse model of cerebral ischemia, a general accepted model of ischemic stroke Mice MCAO-operated. The artery becomes cerebri media closed for about 60 minutes and there is a for the model typical cerebral infarction. As a control serves the so-called sham surgery, in which the animals also MCAO-operated However, the A. cerebri media closed only for about 1 min becomes. This excludes perioperative stress as a systematic error become.

1 zeigt, dass die Mäuse 3 Tage nach Schlaganfall eine Bakteriämie und eine Pneumonie mit einer bakteriellen Infektionslast (mehr als 95% Escherichia coli) von 2·10⁴ bzw. 4·10⁶ Kolonie-formenden Einheiten/ml (CFU/ml) haben. Im Gegensatz dazu wird keine Infektion in den Kontrolltieren (Sham-operiert) gefunden. 2 zeigt den typischen Zeitverlauf für die Schlaganfall-induzierten spontanen bakteriellen Infektionen. Eine signifikante bakterielle Infektionslast wird ca. 24 Stunden (h) nach dem Schlaganfall beobachtet. 1 Figure 3 shows that the mice have bacteremia and pneumonia with a bacterial infection burden (greater than 95% Escherichia coli) of 2 x 10 ⁴ and 4 x 10 ⁶ colony-forming units / ml (CFU / ml), respectively, 3 days after stroke. In contrast, no infection is found in the control animals (sham-operated). 2 shows the typical time course for stroke-induced spontaneous bacterial infections. Significant bacterial infection burden is observed approximately 24 hours (h) after stroke.

Die Schlaganfalltiere entwickeln innerhalb der ersten 12 h nach dem Schlaganfall Fieber und beginnen nach weiteren 12 h eine hypotherme Körpertemperatur zu bekommen. Im weiteren Verlauf entwickelt sich aus der Bakteriämie/Pneumonie das Bild einer Sepsis, an der die Tiere nach 4 bis 6 Tagen versterben.The Stroke animals develop within the first 12 h after that Stroke fever and start hypothermic after another 12 h Get body temperature. Developed in the further course the picture of sepsis from bacteremia / pneumonia, at which the animals die after 4 to 6 days.

Zu den Figuren:To the figures:

1: Bakteriämie und Pneumonie 3 Tage nach experimentellem Schlaganfall 1 : Bacteremia and pneumonia 3 days after experimental stroke

2: Früher Verlauf von Bakteriämie und Pneumonie nach experimentellem Schlaganfall 2 : Early history of bacteremia and pneumonia after experimental stroke

3: Es sind alpha-MSH Konzentrationen in der bronchoalveolären Lavage gezeigt 24 Stunden nach experimentellem Schlaganfall (MCAO), einer Kontroll-Operation (Sham), in unbehandelten Tieren (naive). Die Behandlung mit Agouti erfolgte 0,6 und 12 Stunden nach MCAO Operation. 3 : Alpha-MSH concentrations in bronchoalveolar lavage are shown 24 hours after experimental stroke (MCAO), a control operation (sham), in untreated animals (naive). Treatment with Agouti was 0.6 and 12 hours after MCAO surgery.

4: Es wird die Bakterienlast in der brochoalveolären Lavage 72 Stunden nach einem experimentellen Schlaganfall (MCAO) und zusätzlicher Behandlung mit alpha-MSH oder Agouti gezeigt. Pro Gruppe sind 6 bis 8 Tiere aufgeführt. Die Gruppen MCAO und MCAO + Agouti zeigen praktisch keine Überlappung der Datenintervalle und sind mit p = 0,01 signifikant unterschiedlich. 4 : The bacterial load in the brochoalveolar lavage is shown 72 hours after an experimental stroke (MCAO) and additional treatment with alpha-MSH or agouti. Per group are listed 6 to 8 animals. The groups MCAO and MCAO + Agouti show practically no overlapping of the data intervals and are significantly different with p = 0.01.

Es folgt ein Sequenzprotokoll nach WIPO St. 25.It follows Sequence listing according to WIPO St. 25. Dieses kann von der amtlichen Veröffentlichungsplattform des DPMA heruntergeladen werden.This can of the official publication platform of the DPMA.

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Claims

Use of an antagonist of the melanocortin-1 receptor (MC1-R) (SEQ ID NO: 1) and / or an antagonist of the melanocortin-4 receptor (MC4-R) (SEQ ID NO: 4) for the preparation of a pharmaceutical Composition for anti-infective treatment.

Use of an antagonist according to claim 1, wherein the antagonist Agouti (SEQ ID NO: 2) or an equivalent Fragment of agouti is.

Use of an antagonist according to claim 1 or 2, wherein the antagonist is one for Agouti (SEQ ID NO: 2) or coding for an equivalent fragment of Agouti Is nucleic acid.

Use of an antagonist according to claim 3, wherein the nucleic acid is a nucleic acid according to SEQ. ID. NO. 3 or at least 50% identical to this sequence Is nucleic acid.

Use of an antagonist according to claim 3, wherein which codes for an equivalent fragment of agouti Nucleic acid to that coding for this fragment Nucleic acid from SEQ. ID. NO. 3 at least 50% identical is.

Use of an antagonist according to one of the claims 1 to 5, wherein the antiinfective treatment is a therapy against bacterial and / or viral microorganisms and / or parasites is.

Use of an antagonist according to any one of the claims 1 to 6, for anti-infective prophylaxis and / or antiinfective therapy, especially after acute stroke.

Use of an antagonist according to any one of the claims 1 to 7 for the prophylaxis and / or therapy of infections, for example Pneumonia, urinary tract infections and / or sepsis.

Use of an antagonist according to any one of the claims 1 to 8 for prophylaxis in immunosuppressed patients, for example as a result of stroke, medication, HIV and / or sepsis.

Use of an antagonist according to any one of the claims 1 to 9 for the preparation of pharmaceutical preparations for anti-infective Treatment in mammals, especially domestic and farm animals and in humans.

Use of an antagonist for producing a pharmaceutical composition for antiinfective treatment according to any one of claims 1 to 10, together with an antibiotic, which is selected from the group containing beta-lactam antibiotics, Tetracyclines, aminoglycosides, linkosamines, glycopeptides, macrolides, Carbapenems, oxazolidinones, streptograms and fluoroquinolones.

Use of an antagonist according to claim 11, wherein the antibiotic moxifloxacin (1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-8-methoxy-7 - [(4aS, 7aS) -octahydro-6H-pyrrolo [3,4-b] pyridin-6-yl ] -4-oxo-quinoline-3-carboxylic acid) is.

Use of an antagonist according to claim 11, being used as an antibiotic mezlocillin and sulbactam together become.

Pharmaceutical composition for anti-infective Treatment comprising an antagonist of the melanocortin-1 receptor (MC1-R) (SEQ ID NO: 1) and / or an antagonist of the melanocortin-4 receptor (MC4-R) (SEQ ID NO: 4).

Pharmaceutical composition according to claim 14, wherein the antagonist agouti (SEQ ID NO: 2) or an equivalent Fragment of agouti is.

Pharmaceutical composition according to claim 14 or 15, wherein the antagonist is one for Agouti (SEQ. ID. NO. 2) or for an equivalent fragment of Agouti is coding nucleic acid.

A pharmaceutical composition according to claim 16, wherein the nucleic acid is a nucleic acid according to SEQ. ID. NO. 3 or at least 50% identical to this sequence Is nucleic acid.

A pharmaceutical composition according to claim 16, wherein the coding for an equivalent fragment of Agouti coding Nucleic acid to that coding for this fragment Nucleic acid from SEQ. ID. NO. 3 at least 50% identical is.

A pharmaceutical composition according to any one of the claims 14 to 18, in the form of tablets, dragees, pills, granules, aerosols, Infusion solutions, emulsions, suspensions or solutions.