DE102006033267A1

DE102006033267A1 - Computer aided method for determining quantitative forecasting of qualitative information with help of Bayesian networks, involves determining graph structure of Bayesian network with multiple variables and parameter set

Info

Publication number: DE102006033267A1
Application number: DE102006033267A
Authority: DE
Inventors: Rui Chang; Martin Dr. Stetter
Original assignee: Siemens AG
Current assignee: Siemens AG
Priority date: 2006-07-18
Filing date: 2006-07-18
Publication date: 2008-01-24
Anticipated expiration: 2026-07-19
Also published as: DE102006033267B4

Abstract

The method involves determining the graph structure (G-1,G-2,G-3) of a Bayesian network with multiple variables from the qualitative information and a parameter set. The parameters of the parameter set are conditioned probabilities, which is the probability of a value of a variable under the condition of predetermined values for the other variable. A model class of Bayesian networks and the value ranges for the parameter and one or more quantitative forecasting are determined through the networks of the model class. An independent claim is also included for a computer program product which has a machine readable carrier on a stored program code.

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur rechnergestützten Ermittlung von quantitativen Vorhersagen aus qualitativen Informationen mit Hilfe von Bayesianischen Netzwerken sowie ein entsprechendes Computerprogrammprodukt zur Durchführung eines solchen Verfahrens.The The invention relates to a method for the computer-aided determination of quantitative Predictions from qualitative information using Bayesian Networks and a corresponding computer program product for execution of such a procedure.

In einer Vielzahl von technischen und wissenschaftlichen Gebieten existieren oftmals eine große Menge qualitativer Aussagen, welche wiedergeben, wie technische Größen sich gegenseitig beeinflussen. Solche technischen Größen sind insbesondere Größen aus den Bereichen Physik, Elektrotechnik, Maschinenbau, Biologie, Medizin und dergleichen. Eine solche Aussage könnte im Bereich der industriellen Papierproduktion beispielsweise die Aussage sein, dass ein höherer Wassergehalt von Holz bei der Papierproduktion die Papierqualität verbessert, jedoch die Produktionsrate vermindert. Im medizinischen bzw. biologischen Bereich könnte eine qualitative Aussage beispielsweise darin bestehen, dass das Vorhandensein eines bestimmten Proteins das Risiko von Krebs erhöht.In a variety of technical and scientific fields exist often a big one Quantity of qualitative statements that reflect how technical Sizes themselves influence each other. Such technical variables are in particular sizes in the fields of physics, electrical engineering, mechanical engineering, biology, medicine and the same. Such a statement could be in the field of industrial Paper production, for example, the statement that a higher water content of wood in paper production improves paper quality, However, the production rate is reduced. In the medical or biological Area could For example, a qualitative statement is that the Presence of a specific protein increases the risk of cancer.

Aus dem Stand der Technik sind rechnergestützte Verfahren basierend auf Bayesianischen Netzwerke bekannt, welche Abhängigkeitsstrukturen zwischen vorgegebenen Daten ermitteln, woraus Wahrscheinlichkeiten für das Auftreten bestimmter Ereignisse ermittelt werden können. Solche Bayesianischen Netzwerke werden mit einem vorgegebenen bekannten Datensatz gelernt, und anschließend können mit so genannter probabilistischer Inferenzmodellierung Wahrscheinlichkeitsaussagen getroffen werden. Bayesianische Netzwerke benötigen bis dato jedoch immer quantitative Daten als Eingangsgrößen. Insbesondere ist es nicht möglich, nur auf qualitativen Aussagen beruhende Informationen zu verarbeiten.Out In the prior art, computer-aided methods are based on Bayesian networks are aware of dependency structures between determine given data, from which probabilities for occurrence certain events can be determined. Such Bayesian Networks are learned with a given known dataset, and subsequently can with so-called probabilistic inference modeling probability statements to be hit. Bayesian networks, however, always need to date quantitative data as input variables. In particular, it is not possible, only to process information based on qualitative statements.

Aufgabe der Erfindung ist es deshalb, ein rechnergestütztes, auf Bayesianischen Netzwerken beruhendes Verfahren zu schaffen, mit dem quantitative Vorhersagen aus qualitativen Informationen ermittelt werden können.task The invention is therefore a computerized, on Bayesian networks to create a method based on quantitative predictions can be determined from qualitative information.

Diese Aufgabe wird durch die unabhängigen Patentansprüche gelöst. Weiterbildungen der Erfindung sind in den abhängigen Ansprüchen definiert.These Task is by the independent claims solved. Further developments of the invention are defined in the dependent claims.

In dem erfindungsgemäßen Verfahren wird in einem ersten Schritt a) aus den qualitativen Informationen die Graphstruktur eines Bayesianischen Netzwerks mit einer Mehrzahl von Variablen und einem Parametersatz aus einer Mehrzahl von Parametern bestimmt, wobei die Parameter des Parametersatzes bedingte Wahrscheinlichkeiten sind, welche für einen Parametersatz jeweils die Wahrscheinlichkeit eines Werts einer Variablen unter der Bedingung von vorgegebenen Werten für die anderen Variablen angeben. Aus dieser Graphstruktur wird anschließend in einem Schritt b) eine Modellklasse von Bayesianischen Netzwerken dadurch festgelegt, dass aus der Graphstruktur mit Hilfe der qualitativen Informationen Wertebereiche für die Parameter ermittelt werden, wobei jede Kombination von Werten von Parametern innerhalb der Wertebereiche einem Bayesianischen Netzwerk der Modellklasse entspricht. Schließlich werden in Schritt c) des erfindungsgemäßen Verfahrens eine oder mehrere quantitative Vorhersagen durch eine Mittelung über die Bayesianischen Netzwerke der Modellklasse bestimmt.In the method according to the invention is in a first step a) from the qualitative information the graph structure of a Bayesian network with a plurality of variables and a parameter set of a plurality of parameters determines, where the parameters of the parameter set conditional probabilities are which for a parameter set the probability of a value of a variable specify on the condition of given values for the other variables. From this graph structure is then in a step b) a Model class of Bayesian networks set by that from the graph structure with the help of the qualitative information value ranges for the Parameters are determined, each combination of values of Parameters within the value ranges of a Bayesian network corresponds to the model class. Finally, in step c) the method according to the invention one or more quantitative predictions by averaging over the Bayesian networks of the model class determined.

Dem erfindungsgemäßen Verfahren liegt die Erkenntnis zugrunde, dass bereits qualitative Informationen Bayesianische Netzwerke in Hinblick auf die Graphstruktur sowie die Parameterwerte deutlich einschränken. Insbesondere lassen sich aus qualitativen Informationen Aussagen im Hinblick auf mögliche Wertebereiche von Parametern ableiten. Durch eine entsprechende Mittelung der durch die Wertebereiche und die Graph struktur gegebenen Bayesianischen Netzwerke können dann quantitative Vorhersagen abgeleitet werden.the inventive method is based on the knowledge that already qualitative information Bayesian networks in terms of graph structure as well significantly restrict the parameter values. In particular, can be from qualitative information statements with regard to possible value ranges derived from parameters. By a corresponding averaging of given by the value ranges and the graph structure given Bayesian Networks can then quantitative predictions are derived.

Das erfindungsgemäße Verfahren schafft erstmals eine Möglichkeit, mit Bayesianischen Netzwerken nicht nur quantitative Daten zu verarbeiten, sondern auch Vorhersagen nur mit Hilfe von qualitativen Informationen zu treffen. Wie sich aus der detaillierten Beschreibung ergibt, konnten die Erfinder für biologisch-medizinische Daten nachweisen, dass diese quantitativen Vorhersagen auch mit tatsächlichen Experimenten übereinstimmen.The inventive method creates for the first time a possibility using Bayesian networks not only to process quantitative data, but also predictions only with the help of qualitative information hold true. As can be seen from the detailed description, could the inventors for biological medical data demonstrate that these are quantitative Predictions also with actual Experiments match.

In einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens sind die in Schritt b) ermittelten Wertebereiche durch Größenbeziehungen zwischen Parameterwerten unterschiedlicher Parameter angegeben. Solche Größenbeziehungen ergeben sich oftmals sehr einfach und intuitiv aus den ursprünglichen qualitativen Informationen. Vorzugsweise umfassen diese Größenbeziehungen eine oder mehrere Größer-Relationen und/oder Kleiner-Relationen und/oder Größer/Gleich-Relationen und/oder Kleiner/Gleich-Relationen.In a preferred embodiment the method according to the invention are the value ranges determined in step b) by size relationships between parameter values of different parameters. Such size relationships often arise very simply and intuitively from the original qualitative Information. Preferably, these size relationships include one or more Greater relations and / or minor relations and / or greater / equal relations and / or Small / DC ratios.

In einer besonders bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird als eine quantitative Vorhersage eine über die Modellklasse der Bayesianischen Netzwerke gemittelte bedingte Wahrscheinlichkeit eines Werts einer Variablen unter der Bedingung von vorgegebenen Werten der anderen Variablen ermittelt. Es werden somit quantitative Werte von bedingten Wahrscheinlichkeiten in einem Bemittelten Bayesianischen Netzwerk bestimmt.In a particularly preferred embodiment the method according to the invention is considered a quantitative prediction one over the model class of the Bayesian Networks averaged conditional probability of a value of a Variables under the condition of given values of others Variables determined. There are thus quantitative values of conditional Probabilities in an Averaged Bayesian Network certainly.

In einer weiteren Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens werden die eine oder mehreren quantitativen Vorhersagen durch eine Integration über die Modellklasse der Bayesianischen Netzwerke ermittelt, wobei die Integrationsgrenzen durch die Wertebereiche der Parameter gegeben sind. Somit können zur Bestimmung von quantitativen Vorhersagen die bereits üblicherweise in Bayesianischen Netzwerken verwendeten Integrationen eingesetzt werden, wobei nur darauf zu achten ist, dass die Integrationsgrenzen entsprechend den in Schritt b) gewählten Wertebereichen gesetzt werden.In a further embodiment the method according to the invention are the one or more quantitative predictions by a Integration over the model class of the Bayesian networks, where the Integration limits given by the value ranges of the parameters are. Thus, you can for the determination of quantitative predictions already common used in Bayesian networks used integrations only taking care that the integration limits set according to the value ranges selected in step b) become.

Vorzugsweise ist der Integrand der Integration die bedingte Wahrscheinlichkeit eines Werts einer Variablen unter der Bedingung von vorgegebenen Werten der anderen Variablen für einen Parametersatz multipliziert mit der Apriori-Wahrscheinlichkeit des dem Parametersatz zugeordneten Bayesianischen Netzwerks. Diese Integration wird in einer bevorzugten Ausführungsform besonders einfach dadurch durchgeführt, dass innerhalb der Wertebereiche der Parameter die gleiche Apriori-Wahrscheinlichkeit für alle Bayesianischen Netzwerke angenommen wird. Gegebenenfalls ist es jedoch auch möglich, die Apriori-Wahrscheinlichkeiten in unterschiedlichen Gebieten der Wertebereiche unterschiedlich zu wählen, falls eine solche Aussage aus den qualitativen Informationen ableitbar ist.Preferably the integrand of integration is the conditional probability a value of a variable under the condition of given Values of the other variables for a parameter set multiplied by the apriori probability of the Bayesian network associated with the parameter set. These Integration becomes particularly easy in a preferred embodiment performed by within the value ranges the parameters have the same apriori probability for all Bayesian networks is adopted. If necessary it is but also possible the apriori probabilities in different areas of the Value ranges to choose differently, if such a statement derived from the qualitative information.

Zur Berechnung der obigen Integration werden numerische Integrationsverfahren eingesetzt, insbesondere Verfahren basierend auf Monte-Carlo-Simulationen und/oder Markov-Ketten. Hierdurch können auch sehr komplexe Bayesianische Netzwerke verarbeitet werden. Gegebenenfalls ist es jedoch auch möglich, dass die Integration bei weniger komplexen Netzwerken analytisch berechnet wird.to Calculation of the above integration will be numerical integration methods in particular methods based on Monte Carlo simulations and / or Markov chains. This also allows very complex Bayesian Networks are processed. However, it may be possible, that integration with less complex networks analytic is calculated.

In dem erfindungsgemäßen Verfahren kann der Fall auftreten, dass sich aus den qualitativen Informationen eine Graphstruktur ergibt, welche zyklisch ist. Eine solche Graphstruktur entspricht nicht der in Bayesianischen Netzwerken verwendeten Graphstruktur, welche auf so genannten DAG-Graphen (DAG = Directed Acyclic Graph) beruhen. Deshalb wird im Falle, dass sich in Schritt a) aus den qualitativen Informationen zunächst eine zyklische Graphstruktur ergibt, diese zyklische Graphstruktur in eine zeitliche Entwicklung einer azyklischen Graphstruktur umgewandelt. Eine derartige Umwandlung ist hinlänglich aus dem Stand der Technik bekannt und wird ferner näher in der detaillierten Beschreibung erläutert.In the method according to the invention The case may arise from the qualitative information gives a graph structure which is cyclic. Such a graph structure does not match the graph structure used in Bayesian networks, which on so-called DAG graphs (DAG = Directed Acyclic Graph) based. Therefore, in the case that in step a) from qualitative information first a cyclic graph structure yields this cyclic graph structure transformed into a temporal evolution of an acyclic graph structure. Such conversion is well-known in the art known and will be closer explained in the detailed description.

In Bayesianischen Netzen kommen häufig Wahrscheinlichkeitstabellen zum Einsatz, so dass in einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung in Schritt a) eine oder mehrere Wahrscheinlichkeitstabellen erzeugt werden, welche die bedingten Wahrscheinlichkeiten enthalten, die in der aus den qualitativen Informationen bestimmten Graphstruktur auftreten.In Bayesian networks come frequently Probability tables are used, so that in a preferred embodiment the invention in step a) one or more probability tables which contain the conditional probabilities, those in the graph structure determined from the qualitative information occur.

Das erfindungsgemäße Verfahren kann in beliebigen Gebieten eingesetzt werden. Vorzugsweise wird das Verfahren jedoch für qualitative Informationen aus technischen Gebieten eingesetzt. Ein bevorzugter Einsatzbereich sind hierbei biologische und/oder medizinische Aussagen. Solche biologischen und/oder medizinischen Aussagen bestehen beispielsweise darin, ob bzw. welchen Einfluss eine oder mehrere biologische Größen auf das Auftreten einer Krankheit haben. Es sind jedoch auch beliebige andere Aussagen möglich, beispielsweise welchen Einfluss bestimmte Lebensgewohnheiten auf das Auftreten einer Krankheit haben. Ein besonders bevorzugter Anwendungsbereich der Erfindung ist die molekulare Biologie, insbesondere die Gentechnik. Insbesondere können die biologischen Größen Expressionen von vorbestimmten Genen sein.The inventive method can be used in any area. Preferably, the However, the procedure for qualitative information from technical fields used. One the preferred area of use here are biological and / or medical Statement. Such biological and / or medical statements exist for example, whether or which influence one or more biological sizes to have the onset of a disease. However, they are also arbitrary other statements possible, for example what influence certain lifestyle habits have on appearance to have a disease. A particularly preferred area of application The invention is the molecular biology, in particular genetic engineering. In particular, you can the biological sizes expressions be from predetermined genes.

Neben dem oben beschriebenen Verfahren betrifft die Erfindung ferner ein Computerprogrammprodukt mit einem auf einem maschinenlesbaren Träger gespeicherten Programmcode zur Ausführung des erfindungsgemäßen Verfahrens, wenn das Programm auf einem Rechner abläuft.Next In the method described above, the invention further relates to Computer program product with a stored on a machine-readable carrier Program code for execution of the method according to the invention, if the program runs on a computer.

Ausführungsbeispiele der Erfindung werden nachfolgend detailliert anhand der beigefügten Figuren beschrieben.embodiments The invention will be described in detail below with reference to the accompanying drawings.

Es zeigen:It demonstrate:

1 und 2 Diagramme zur Verdeutlichung der Ermittlung einer Graphstruktur und eines Parameterwertebereichs gemäß einer ersten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens; 1 and 2 Diagrams to illustrate the determination of a graph structure and a parameter value range according to a first embodiment of the method according to the invention;

3 ein Diagramm, welches eine in einer zweiten Ausführungsform der Erfindung erzeugte zyklische Graphstruktur sowie deren Umwandlung in eine azyklische Graphstruktur wiedergibt; 3 a diagram showing a cyclic graph structure generated in a second embodiment of the invention and their conversion into an acyclic graph structure;

4A bis 4D Wahrscheinlichkeitstabellen, welche gemäß der zweiten Ausführungsform der Erfindung erzeugt werden; 4A to 4D Probability tables generated according to the second embodiment of the invention;

5 ein Diagramm, welches die in der zweiten Ausführungsform der Erfindung ermittelten quantitativen Vorhersagen mit experimentellen Daten vergleicht; 5 Fig. 12 is a diagram comparing the quantitative predictions with experimental data obtained in the second embodiment of the invention;

6 eine schematische Darstellung der wesentlichen Schritte des erfindungsgemäßen Verfahrens. 6 a schematic representation of the essential steps of the method according to the invention.

Die Erfindung wird nachfolgend an zwei Ausführungsbeispielen erläutert. Zum besseren Verständnis werden zunächst die Grundzüge von Bayesianischen Netzwerken beschrieben.The Invention will be explained below with reference to two embodiments. To the to be better understanding first the main features described by Bayesian networks.

In einem Bayesianischen Netzwerk wird ein Satz von n Wahrscheinlichkeitsvariablen X = {X₁, X₂, ..., X_n} betrachtet, deren Gesamtwahrscheinlichkeitsfunktion wie folgt geschrieben werden kann:

In a Bayesian network we consider a set of n probability variables X = {X ₁ , X ₂ , ..., X _n } whose total likelihood function can be written as follows:

Es existiert hierbei ein Satz von Variablen für jede Variable X_i, 1 ≤ i ≤ n, der als Eltern Pa_i von X_i bezeichnet wird, wobei Pa_i ⊆ {X₁, ..., X_i-1}, so dass X_i und {X₁, ..., X_i-1}\Pa_i für vorgegebene Eltern Pa_i bedingt unabhängig sind. Es gilt somit: p(Xi|X1, X2, ..., Xi-1) = p(Xi|Pai) There exists a set of variables for each variable X _i , 1 ≤ i ≤ n, which is called the parent Pa _i of X _i , where Pa _i ⊆ {X ₁ , ..., X _i-1 } such that X _i and {X ₁ , ..., X _i-1 } \ Pa _i are conditionally independent for given parents Pa _i . It thus applies: p (X i | X 1 , X 2 , ..., X i-1 ) = p (X i | Pa i )

Ein Bayesianisches Netzwerk codiert die Wahrscheinlichkeitsbeziehungen zwischen den Variablen. Es umfasst eine Graphstruktur in der Form eines so genannten gerichteten azyklischen DAG-Graphen G (DAG = Directed Acyclic Graph), in dem jede Variable einen Knoten repräsentiert. Ferner stellt jeder Knoten X_i ∊ Pa_i den Startpunkt für eine Kante in dem Graphen dar, welche bei X_i endet. Darüber hinaus umfasst ein Bayesianisches Netzwerk einen Parametersatz Θ = (θ₁, ...., θ_n), wobei n die Anzahl an Variablen repräsentiert. Jeder Parametervektor θ_i beschreibt die bedingte Wahrscheinlichkeit p(X_i|Pa_i) der Variablen X_i. Der Vektor θ_i = (θ_i1, ...., θ_iqi) umfasst q_i Parameter, wobei q_i die Anzahl an Zuständen ist, welche die Eltern der Variablen X_i annehmen können, und θ_ij die Wahrscheinlichkeitsverteilung p(X_i|Pa_i = j) der Variablen X_i bei gegebenem Elternzustand j beschreibt.A Bayesian network encodes the probability relationships between the variables. It comprises a graph structure in the form of a so-called directed acyclic DAG graph G (DAG = Directed Acyclic Graph) in which each variable represents a node. Furthermore, each node X _i ε Pa _{i represents} the starting point for an edge in the graph which ends at X _i . In addition, a Bayesian network includes a set of parameters Θ = (θ ₁ , ...., θ _n ), where n represents the number of variables. Each parameter vector θ _i describes the conditional probability p (X _i | Pa _i ) of the variables X _i . The vector θ _i = (θ _i1 , ...., θ _iqi ) comprises q _i parameters, where q _{i is} the number of states that the parents of the variables X _{i can} assume, and θ _ij the probability distribution p (X _i | Pa _i = j) describes the variable X _i given the parent state j.

Somit ergibt sich die Gesamtwahrscheinlichkeitsverteilung aller Variablen zu:

Thus, the total probability distribution of all variables results in:

Ein Bayesianisches Netzwerk kann deshalb formal geschrieben werden als: B = (G, Θ) A Bayesian network can therefore be formally written as: B = (G, Θ)

G ist dabei der DAG-Graph, der die Abhängigkeitsstruktur repräsentiert, und Θ ist der Parametersatz für die lokalen bedingten Wahrscheinlichkeitsverteilungen.G is the DAG graph that represents the dependency structure, and Θ is the parameter set for the local conditional probability distributions.

Allgemein wird beim Lernen eines Bayesianischen Netzes von einem Datensatz D = (d¹, ..., d^N) mit N unterschiedlichen unabhängigen Beobachtungen ausgegangen, wobei jeder Datenpunkt d¹ = (d^l ₁, ...,d^l _n) eine Beobachtung von n Variablen darstellt. Durch das Lernen des Bayesianischen Netzes soll die Graph struktur G sowie der Parametersatz Θ ermittelt werden, der am besten den Datensatz D wiedergibt. Das Lernen von Bayesianischen Netzen setzt sich deshalb aus dem so genannten Strukturlernen und dem so genannten Parameterlernen zusammen. Beim Strukturlernen wird die Graphstruktur des Bayesianischen Netzwerks gelernt. Beim Parameterlernen wird der Parametersatz Θ des Bayesianischen Netzwerks gelernt.In general, when learning a Bayesian network from a data set D = (d ¹ , ..., d ^N ) with N different independent observations is assumed, each data point d ¹ = (d ^l ₁ , ..., d ^l _n ) one Observation of n variables represents. By learning the Bayesian network, the graph structure G and the parameter set Θ is to be determined, which best reproduces the record D. The learning of Bayesian networks is therefore composed of the so-called structure learning and the so-called parameter learning. In structure learning, the graph structure of the Bayesian network is learned. During parameter learning, the parameter set Θ of the Bayesian network is learned.

Zur Beurteilung, wie gut eine gelernte Graphstruktur den Datensatz D wiedergibt, wird der folgende Bayesianische Score verwendet:

wobei P(D|G) die Randwahrscheinlichkeit, P(G) die Apriori-Wahrscheinlichkeit der Struktur G und P(D) eine Normalisierungskonstante ist.To evaluate how well a learned graph structure represents the data set D, the following Bayesian score is used:

where P (D | G) is the edge probability, P (G) is the apriori probability of the structure G and P (D) is a normalization constant.

Die Randwahrscheinlichkeit ist definiert als P(D|G) = ∫p(D|Θ,G)p(Θ|G)dΘ,wobei p(D|Θ,G) die Wahrscheinlichkeit eines Datensatzes D bei einem vorgegebenen Netzwerk (G,Θ) ist und p(θ|G) die Apriori-Wahrscheinlichkeit der lokalen Wahrscheinlichkeitsverteilung θ des Bayesianischen Netzwerks mit der Struktur G ist.The edge probability is defined as P (D | G) = ∫p (D | Θ, G) p (Θ | G) dΘ, where p (D | Θ, G) is the probability of a data set D for a given network (G, Θ) and p (θ | G) is the apriori probability of the local probability distribution θ of the Bayesian network with the structure G.

In der hier beschriebenen Erfindung besteht das Problem darin, dass der soeben beschriebene datengetriebene Ansatz zur Ermittlung von Wahrscheinlichkeitsaussagen durch Lernen von Bayesianischen Netzwerken nicht anwendbar ist, da keine quantitativen Daten vorliegen. Vielmehr werden in der Erfindung nur qualitative Aussagen betrachtet, so dass ein Modell geschaffen werden muss, durch das mit Hilfe von Bayesianischen Netzwerken basierend auf qualitativen Informationen entsprechende quantitative Vorhersagen getroffen werden können.In The invention described here has the problem that the data-driven approach just described for the determination of Probability statements by learning Bayesian networks is not applicable as there are no quantitative data available. Much more In the invention, only qualitative statements are considered, so that a model must be created by means of Bayesian networks based on qualitative information appropriate quantitative predictions can be made.

Zunächst wird die Erfindung zur Veranschaulichung an einem einfachen Beispiel erläutert, bei dem als einzige Aussage die biologische Aussage vorliegt, dass ein Proteinmolekül A ein Proteinmolekül B aktiviert. Aus dieser Aussage wird in einem ersten Schritt nunmehr die Graphstruktur eines Bayesianischen Netzes ermittelt. Die Aussage "A aktiviert B" bedeutet, dass ein azyklischer Graph G₁ vorliegen muss, bei dem der Knoten A mit dem Knoten B über eine gerichtete Kante verbunden ist. Da A immer Einfluss auf B nimmt, kann keine Graphstruktur G₂ vorliegen, bei der keine Wechselwirkung zwischen A und B vorliegt. Ebenso ist keine Graphstruktur G₃ möglich, bei der das Protein B Einfluss auf das Protein A nimmt. Somit gilt P(G₁) = 1, P(G₂) = 0 und P(G₃) = 0. Dies ist in 1 verdeutlicht, aus der sich ergibt, dass als Graphstruktur für das Bayesianische Netzwerk nur der Graph G₁ vorliegen kann.First of all, the invention will be explained by way of example with a simple example in which the only statement is the biological statement that a protein molecule A activates a protein molecule B. From this statement, the graph structure of a Bayesian network is now determined in a first step. The statement "A activates B" means that there must be an acyclic graph G ₁ in which node A is connected to node B via a directed edge. Since A always influences B, there can not be a graph structure G ₂ with no interaction between A and B. Likewise, no graph structure G _{3 is} possible in which the protein B influences the protein A. Thus, P (G ₁ ) = 1, P (G ₂ ) = 0 and P (G ₃ ) = 0. This is in 1 illustrates that it can be seen that only the graph G ₁ can be present as a graph structure for the Bayesian network.

In einem nächsten Schritt wird nunmehr analysiert, inwieweit durch die Aussage "A aktiviert B" die Parameter des Bayesianischen Netzes eingeschränkt werden können. Wie oben beschrieben, hängt jedes Bayesianische Netzwerk von einem Parametersatz Θ = (Θ₁, ..., Θ_n) ab, wobei Θ_i die bedingte Wahrscheinlichkeit einer Variablen x_i in Abhängigkeit seiner Eltern darstellt. In der hier beschriebenen Ausführungsform sind die Variablen die Moleküle A und B, wobei jede Variable den Zustand "aktiv" (d.h. Molekül vorhanden bzw. überexprimiert) bzw. den Zustand "passiv" (d.h. Molekül nicht vorhanden bzw. unterexprimiert) annehmen kann. Im Folgenden bezeichnet a den aktiven Zustand des Moleküls A und a den passiven Zustand des Moleküls A. Demgegenüber bezeichnet b den aktiven Zustand des Moleküls B und b den passiven Zustand des Moleküls B. In der hier beschriebenen Ausführungsform des Bayesianischen Netzes können nur bedingte Wahrscheinlichkeiten für das Molekül B auftreten, da aufgrund der DAG-Graphstruktur G₁ keine gerichtete Verbindung von B nach A besteht.In a next step, it is now analyzed to what extent the parameters of the Bayesian network can be limited by the statement "A activated B". As described above, each Bayesian network depends on a parameter set Θ = (Θ ₁ , ..., Θ _n ), where Θ _{i represents} the conditional probability of a variable x _i as a function of its parent. In the embodiment described herein, the variables are the molecules A and B, where each variable may assume the state "active" (ie, molecule present or overexpressed) or the state "passive" (ie, molecule absent or under-expressed, respectively). In the following, a denotes the active state of the molecule A and a the passive state of the molecule A. In contrast, b denotes the active state of the molecule B and b the passive state of the molecule B. In the embodiment of the Bayesian network described here only conditional probabilities for the molecule B can occur, since due to the DAG graph structure G ₁ there is no directional connection from B to A.

Im Folgenden soll die Wahrscheinlichkeit berechnet werden, dass das Molekül B im Zustand b ist. Hierfür wird folgende Wahrscheinlichkeitstabelle betrachtet: p(b|A,Θ) a a Θ₁ Θ₀ In the following, the probability is calculated that the molecule B is in the state b. For this the following probability table is considered: p (B | A, Θ) a a Θ ₁ Θ ₀

Es ist bekannt, dass das Molekül A das Molekül B aktiviert. Hieraus ergibt sich, dass die bedingte Wahrscheinlichkeit p(b|a,Θ) größer/gleich der bedingten Wahrscheinlichkeit p(b|a,Θ) ist.It is known that the molecule A activates the molecule B. It follows that the conditional probability p (b | a, Θ) is greater than or equal to the conditional probability p (b | a , Θ) is.

Das heißt, es gilt: p(b|a,Θ) ≥ p(b|a,Θ) ⇒ Θ1 ≥ Θ0. That is, it applies: p (b | a, Θ) ≥ p (b | a , Θ) ⇒ Θ 1 ≥ Θ 0 ,

Hieraus lässt sich nunmehr die Randwahrscheinlichkeit p(b|a) durch eine Integration über denjenigen Parameterbereich ermitteln, für den Θ₁ ≥ Θ₀ gilt. Dieser Parameterbereich ist in 2 verdeutlicht. 2 zeigt ein Diagramm, dessen Abszisse den Parameterwert Θ₀ und dessen Ordinate den Parameterwert Θ₁ wiedergibt. Da diese Parameter Wahrscheinlichkeiten sind, liegen sie zwischen 0 und 1. In 2 ist schraffiert mit Bezugszeichen 1 derjenige Bereich dargestellt, für den die Bedingung Θ₁ ≥ Θ₀ erfüllt ist. Der Bereich, der diese Bedingung nicht erfüllt, ist mit Bezugszeichen 2 bezeichnet.From this, the edge probability p (b | a) can now be determined by integration over the parameter range for which Θ ₁ ≥ Θ ₀ . This parameter area is in 2 clarified. 2 shows a diagram whose abscissa represents the parameter value Θ ₀ and whose ordinate represents the parameter value Θ ₁ . Since these parameters are probabilities, they are between 0 and 1. In 2 is hatched with reference numerals 1 the area is represented for which the condition Θ ₁ ≥ Θ _{0 is} fulfilled. The area that does not meet this condition is denoted by reference numbers 2 designated.

Allgemein lässt sich die Randwahrscheinlichkeit als Integral über den Parametersatz Θ wie folgt ausdrücken: p(b|a) = ∫dΘ(p(b|a,Θ)p(Θ)) In general, the edge probability can be expressed as an integral over the parameter set Θ as follows: p (b | a) = ∫dΘ (p (b | a, Θ) p (Θ))

In der hier beschriebenen Ausführungsform wird angenommen, dass die Apriori-Wahrscheinlichkeit p(Θ) für jeden Parametersatz in dem schraffierten Bereich 1 der 2 gleich groß ist, wohingegen die Apriori-Wahrscheinlichkeit in dem nichtschraffierten Bereich 2 Null ist. Da das Integral der Wahrscheinlichkeit p(Θ) über alle Parametersätze Θ 1 betragen muss, ergibt sich für die Apriori-Wahrscheinlichkeit p(Θ) folgende Reaktion:

In the embodiment described herein, it is assumed that the apriori probability p (Θ) for each parameter set in the hatched area 1 of the 2 is the same, whereas the apriori probability is in the unshaded area 2 Is zero. Since the integral of the probability p (Θ) must be über 1 over all parameter sets, the following reaction results for the apriori probability p (Θ):

Auf diese Weise kann die bedingte Wahrscheinlichkeit p(b|a) analytisch wie folgt ermittelt werden:

In this way, the conditional probability p (b | a) can be determined analytically as follows:

Somit kann mit der hier beschriebenen Ausführungsform alleine aus der qualitativen Aussage "A aktiviert B" eine quantitative Aussage dahingehend getroffen werden, wie hoch die Wahrscheinlichkeit ist, dass das Molekül B aktiv ist, wenn A aktiv ist. Die Wahrscheinlichkeit liegt bei 2/3. Somit wird die qualitative Aussage "A aktiviert B" in eine quantitative Aussage dadurch umgesetzt, dass aus der qualitativen Aussage eine mögliche Graphstruktur des Bayesianischen Netzwerks abgeleitet wird und ferner mögliche Wertebereiche für die Parameter dieser Struktur bestimmt werden. Es wird auf diese Weise eine Modellklasse aus Bayesianischen Netzwerken festgelegt. Durch entsprechende Integration über alle Modelle dieser Klasse, das heißt durch eine Mittelung über die Bayesianischen Netzwerke der Klasse, kann dann ein quantitativer Parameter bestimmt werden.Consequently can with the embodiment described here alone from the qualitative statement "A activates B "one quantitative statement as to how high the Probability is that the molecule B is active when A is active is. The probability is 2/3. Thus, the qualitative Statement "A activated B "into a quantitative Statement implemented by the fact that the qualitative statement possible Graph structure of the Bayesian network is derived and further possible Value ranges for the parameters of this structure are determined. It will be on this Set a model class from Bayesian networks. Through appropriate integration over all models of this class, that is, by averaging over the Bayesian networks of the class, can then be a quantitative one Parameters are determined.

Im Folgenden wird eine zweite Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens beschrieben, wobei diese Ausführungsform qualitative biologisch-medizinische Aussagen betrifft. Die Ergebnisse dieser Ausführungsform wurden ferner mit Experimenten verglichen. Es ergibt sich, dass die mit dem erfindungsgemäßen Verfahren durchgeführten Berechnungen eine gute Übereinstimmung mit den experimentellen Daten liefern.in the The following will be a second embodiment the method according to the invention described, this embodiment qualitative biological-medical statements. The results this embodiment were further compared with experiments. It turns out that with the method according to the invention conducted Calculations a good match with the experimental data.

Die zweite Ausführungsform der Erfindung beruht auf qualitativen Aussagen, welche aus dem Dokument [1] stammen. Dieses Dokument betrifft Zusammenhänge von unterschiedlichen Genexpressionen in Bezug auf Brustkrebs-Knochenmetastase.The second embodiment The invention is based on qualitative statements which are taken from the document [1]. This document relates to the relationships between different gene expressions in terms of breast cancer bone metastasis.

Dem Dokument können folgende elf qualitative Aussagen entnommen werden:the Document can the following eleven qualitative statements are taken:

Aussage (1):Statement (1):

Vier der am stärksten überexprimierten Gene in knochenmetastatischen Populationen, IL11, CTGF, CXCR4 und MMP1, welche jeweils einen bestimmten Typ von biologischer Aktivität repräsentieren, wurden gewählt, um ihre Fähigkeit zu untersuchen, in vivo Knochenmetastase zu fördern. Eine Northern-Blot-Analyse von allen vier Gentranskripten bestätigte die erhöhte Expression dieser Gene in Populationen, welche für Knochen hoch metastatisch sind.Four the most overexpressed Genes in bone metastatic populations, IL11, CTGF, CXCR4 and MMP1, each representing a particular type of biological activity, were chosen about her ability to investigate in vivo bone metastasis. A Northern blot analysis of confirmed all four gene transcripts the increased Expression of these genes in populations highly metastatic to bone are.

Aussage (2):Statement (2):

IL11 zeigt eine signifikante Induktion von Osteoklasten-Bildung aus Stammzellen in Knochenmark. Osteoklasten sind direkte Mediatoren von Knochen-Resorption in osteolytischen Knochenmetastasen.IL11 shows significant induction of osteoclast formation from stem cells in bone marrow. Osteoclasts are direct mediators of bone resorption in osteolytic bone metastases.

Aussage (3):Statement (3):

Wir haben Pools von IL11-transfektierten Elternzellen MBA-MB-231 erzeugt und ihre metastatische Aktivität in vivo getestet. Wenn IL11 alleine überexprimiert ist, verstärkt es nicht signifikant die Bildung von Knochenmetastase durch die Elternpopulation.We have generated pools of IL11-transfected parent cells MBA-MB-231 and their metastatic activity tested in vivo. If IL11 alone is overexpressed, it does not amplify significantly the formation of bone metastasis by the parent population.

Aussage (4):Statement (4):

Osteopontin (OPN) ist beständig überexprimiert in hoch metastatische Zellen. OPN ist ein sekretorisches Protein mit mehreren Funktionen, umfassend die Fähigkeit, Osteoklasten-Adhäsion an der Knochenmatrix zu stimulieren. OPN ist bei Krebsmetastase in unterschiedlichen Organen beteiligt.osteopontin (OPN) is consistently overexpressed in high metastatic cells. OPN is a secretory protein with multiple functions, including the ability to attach to osteoclasts to stimulate the bone matrix. OPN is in cancer metastasis in involved in different organs.

Aussage (5):Statement (5):

Die kombinierte Überexpression von IL11 und OPN in Elternzellen MDA-MB-231 hat signifikant das Auftreten von Knochenmetastase verstärkt.The combined overexpression of IL11 and OPN in parent MDA-MB-231 has significant occurrence reinforced by bone metastasis.

Aussage (6):Statement (6):

Wenn CXCR4 alleine in Elternzellen MDA-MB-231 überexprimiert ist, verursachte es einen begrenzten, jedoch signifikanten Anstieg in der Bildung von Knochenmetastase, wohingegen CTGF dies nicht hervorgerufen hat. Jedoch zeigten die dreifachen Transfektanten, welche IL11, OPN und entweder CXCR4 oder CTGF überexprimieren, einen dramatischen Anstieg von sowohl der Rate als auch dem Auftreten von Knochenmetastase.If CXCR4 alone in parent cells MDA-MB-231 overexpression caused there is a limited but significant increase in education bone metastasis, whereas CTGF did not cause it. However, the triple transfectants which IL11, OPN and overexpress either CXCR4 or CTGF, a dramatic increase in both rate and onset of bone metastasis.

Aussage (7):Statement (7):

Vorläufige Daten lassen vermuten, dass die Überexpression von MMP1 alleine oder in Kombination mit IL11 oder OPN auch Knochenmetastase verstärkt.Preliminary data suggest that overexpression of MMP1 alone or in combination with IL11 or OPN also bone metastasis strengthened.

Aussage (8):Statement (8):

Somit fördern die kombinierten Aktivitäten dieser Gene insbesondere das Wachstum von osteolytischer Knochenmetastase.Consequently promote the combined activities of these genes in particular the growth of osteolytic bone metastasis.

Aussage (9):Statement (9):

Wir haben die molekulare Basis für osteolytische Knochenmetastase untersucht, indem Unterpopulationen von menschlichen Brustkrebs-Zelllinien mit erhöhter metastatischer Aktivität ausgewählt wurden und funktionell Gene validiert wurden, welche in diesen Zellen überexprimiert sind. Diese Gene wirken kooperativ zusammen, um osteolytische Metastase zu verursachen und die meisten von ihnen codieren sekretierte und Zelloberflächen-Proteine.We have the molecular basis for Osteolytic bone metastasis studied by subpopulations of human breast cancer cell lines with increased metastatic activity and functionally genes that are overexpressed in these cells are. These genes cooperate cooperatively with osteolytic metastasis and most of them encode secreted and cell surface proteins.

Aussage (10):Statement (10):

Zwei von diesen Genen, nämlich Interleukin-11 und CTGF, codieren osteolytische und angiogenetische Faktoren, deren Expression ferner durch prometastatisches Zytokin TGFβ erhöht wird.Two of these genes, namely Interleukin-11 and CTGF, encode osteolytic and angiogenic Factors whose expression is further characterized by prometastatic cytokine TGFβ is increased.

Aussage (11):Statement (11):

Da TGFβ reichhaltig in Knochenmatrix gespeichert ist, wurde vorgeschlagen, dass TGFβ, welches während Osteolyse freigesetzt wird, einen Zyklus von metastatischer Brustkrebsstimulation unterstützt.There TGFβ rich stored in bone matrix, it has been suggested that TGFβ, which occurs during osteolysis is released, a cycle of metastatic breast cancer stimulation supported.

Die soeben genannten qualitativen Aussagen können graphisch als ein rekurrentes Netzwerk dargestellt werden. Dieses Netzwerk ist als Netz N1 im linken Teil der 3 wiedergegeben. Hierbei bezeichnen die Knoten CTGF, CXCR4, OPN, MMP1 und IL11 die gleichnamigen, in den obigen Aussagen genannten Moleküle. TGFβ bezeichnet das gleichnamige prometastatische Zytokin. Der Knoten BM steht für Knochenmetastase. Die in dem Netzwerk N1 der 3 genannten Zahlen bezeichnen die einzelnen obigen Aussagen (1) bis (11).The qualitative statements just mentioned can be represented graphically as a recurring network. This network is called net N1 in the left part of the 3 played. Here, the nodes CTGF, CXCR4, OPN, MMP1 and IL11 denote the same named, in the above statements molecules. TGFβ refers to the prometastatic cytokine of the same name. The node BM stands for bone metastasis. Those in the network N1 of the 3 The above numbers refer to the above statements (1) to (11).

Aus den Aussagen 1, 6 und 9 folgt, dass CTGF Knochenmetastase fördert, wie durch die Kante P1 angedeutet ist. Aus den obigen Aussagen 1 und 6 folgt, dass CXCR4 Knochenmetastase fördert, wie durch die Kante P2 angedeutet ist. Die Aussagen 4, 5 und 7 führen zu der Schlussfolgerung, dass OPN Knochenmetastase fördert, wie durch die Kante P3 angedeutet ist. Aussage 7 führt zu dem Schluss, dass MMP1 Knochenmetastasen fördert, wie durch die Kante P4 angedeutet ist. Aus den Aussagen 2, 3, 5 und 7 kann abgeleitet werden, das IL11 Knochenmetastase fördert, wie durch die Kante P5 angedeutet ist. Aus der Aussage 11 ergibt sich, dass Knochenmetastase BM Einfluss auf TGFβ hat, wie durch die Kante P6 angedeutet ist. Aus den Aussagen 10 und 11 kann geschlossen werden, dass TGFβ Einfluss sowohl auf CTGF als auch auf IL11 hat, was durch die Kanten P7 und P8 in der Graphstruktur N1 repräsentiert wird.From statements 1, 6 and 9, it follows that CTGF promotes bone metastasis, as through edge P1 is indicated. It follows from statements 1 and 6 above that CXCR4 promotes bone metastasis, as indicated by edge P2. Statements 4, 5 and 7 lead to the conclusion that OPN promotes bone metastasis, as indicated by edge P3. Statement 7 concludes that MMP1 promotes bone metastasis, as indicated by edge P4. From the statements 2, 3, 5 and 7 can be derived that promotes IL11 bone metastasis, as indicated by the edge P5. From statement 11 it can be seen that bone metastasis BM has an influence on TGFβ, as indicated by edge P6. It can be concluded from statements 10 and 11 that TGFβ has influence on both CTGF and IL11, which is represented by the edges P7 and P8 in the graph structure N1.

Bei dem rekurrenten Netzwerk N1 handelt es sich um einen zyklischen Graphen, so dass dieses Netzwerk kein Bayesianisches Netzwerk im eigentlichen Sinne darstellt, welches durch DAG-Graphen repräsentiert wird. Da zur Anwendung des erfindungsgemäßen Verfahrens jedoch azyklische Graphstrukturen benötigt werden, wird in der hier beschriebenen zweiten Ausführungsform der Erfindung in einem Zwischenschritt der Graph N1 zeitlich entwickelt bzw. entrollt. Dieses zeitliche Entwickeln bzw. Entrollen eines rekurrenten Netzwerks ist an sich aus dem Stand der Technik bekannt. Das entrollte Bayesianische Netzwerk ist als Netzwerk N2 im rechten Teil der 3 wiedergegeben. Entlang der Abszisse ist in diesem Netzwerk die Zeit T aufgetragen, und alle Knoten des Netzwerks N1 sind zu einzelnen Zeitschlitzen T1, T2, ..., T(N – 1), TN, welche Spalten im Netzwerk N2 sind, wiedergegeben. Die Knoten in einer Zeile im Netzwerk N2 bezeichnen hierbei denjenigen Knoten, der am Anfang der Zeile genannt ist. Ferner wurden die Kanten in N2, welche den Kanten in N1 entsprechen, mit den gleichen Bezugszeichen versehen. Die gestrichelten Pfeile in dem Netzwerk N2 geben an, dass der Zustand des entsprechenden Knotens zeitinvariant ist, das heißt die Wahrscheinlichkeit, dass die entsprechenden Gene überexprimiert sind, ist zeitinvariant während der Knochenmetastasen-Bildung.The recurrent network N1 is a cyclic graph, so this network does not represent a Bayesian network in the true sense represented by DAG graphs. Since, however, acyclic graph structures are required for the application of the method according to the invention, in the second embodiment of the invention described here, the graph N1 is developed or unrolled in an intermediate step over time. This temporal development or unrolling of a recurrent network is known per se from the prior art. The unrolled Bayesian network is as network N2 in the right part of 3 played. Along the abscissa, the time T is plotted in this network, and all nodes of the network N1 are reproduced at individual time slots T1, T2, ..., T (N-1), TN, which are columns in the network N2. The nodes in a row in the network N2 denote that node, which is called at the beginning of the line. Further, the edges in N2 corresponding to the edges in N1 have been given the same reference numerals. The dashed arrows in the network N2 indicate that the state of the corresponding node is time-invariant, that is, the likelihood that the corresponding genes are overexpressed is time-invariant during bone metastasis formation.

In einem nächsten Schritt der hier beschriebenen Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens werden mehrere bedingte Wahrscheinlichkeitstabellen mit den in 3 gezeigten Knoten des Netzwerks erzeugt. In 4A bis 4D sind entsprechende Wahrscheinlichkeitstabellen für die einzelnen möglichen bedingten Wahrscheinlichkeiten des Netzwerks N2 der 3 angegeben. Es werden hierbei lediglich die binären Zustände 0 und 1 als Variablenwerte für die Variablen CXCR4, CTGF, IL11, OPN, MMP1, BM und TGFB unterschieden. 0 bedeutet, dass das Protein bzw. das Zytokin bzw. die Knochenmetastase nicht vorhanden bzw. unterexprimiert ist und 1 bedeutet, dass das Protein bzw. das Zytokin bzw. die Knochenmetastase vorhanden bzw. überexprimiert ist.In a next step of the embodiment of the inventive method described here, a plurality of conditional probability tables with the in 3 generated node of the network. In 4A to 4D are appropriate probability tables for the individual possible conditional probabilities of the network N2 of 3 specified. Only the binary states 0 and 1 are distinguished as variable values for the variables CXCR4, CTGF, IL11, OPN, MMP1, BM and TGFB. 0 means that the protein or the cytokine or the bone metastasis is not present or is underexpressed and 1 means that the protein or the cytokine or the bone metastasis is present or overexpressed.

Aus den fünf Proteinen CXCR4, CTGF, IL11, OPN und MMP1 ergeben sich 2⁵ = 32 mögliche Zustände. Für jeden dieser Zustände wird die bedingte Wahrscheinlichkeit Pr(BM|CXCR4, CTGF, IL11, OPN, MMP1) durch die Parameter Θ₀, Θ₁, ..., Θ₃₁ angegeben. Dies ist in der Wahrscheinlichkeitstabelle CPT1 der 4A dargestellt.The five proteins CXCR4, CTGF, IL11, OPN and MMP1 give 2 ⁵ = 32 possible states. For each of these states, the conditional probability Pr (BM | CXCR4, CTGF, IL11, OPN, MMP1) is given by the parameters Θ ₀ , Θ ₁ , ..., Θ ₃₁ . This is in the probability table CPT1 of 4A shown.

4B zeigt die Wahrscheinlichkeitstabelle CPT2 für die bedingte Wahrscheinlichkeit Pr(CTGF|TGFβ) mit den Wahrscheinlichkeitswerten γ₀ und γ₁. 4C ist die bedingte Wahrscheinlichkeitstabelle CPT3 für die bedingte Wahrscheinlichkeit Pr(IL11|TGFβ) mit den Wahrscheinlichkeitswerten λ₀ und λ₁. 4D zeigt die Wahrscheinlichkeitstabelle CPT4 für die bedingte Wahrscheinlichkeit Pr(TGFβ|BM) mit den Wahrscheinlichkeitswerten β₀ und β₁. 4B shows the probability table CPT2 for the conditional probability Pr (CTGF | TGFβ) with the probability values γ ₀ and γ ₁ . 4C is the conditional probability table CPT3 for the conditional probability Pr (IL11 | TGFβ) with the probability values λ ₀ and λ ₁ . 4D shows the probability table CPT4 for the conditional probability Pr (TGFβ | BM) with the probability values β ₀ and β ₁ .

Der wesentliche Schritt des erfindungsgemäßen Verfahrens besteht nunmehr darin, dass aus den obigen qualitativen Aussagen 1 bis 11 Ungleichheitsbeziehungen für die einzelnen bedingten Wahrscheinlichkeiten abgeleitet werden können. Dies geschieht in den Wahrscheinlichkeitstabellen gemäß 4A bis 4D dadurch, dass davon ausgegangen wird, dass die bedingte Wahrscheinlichkeit umso größer ist, je mehr Knoten im Zustand 1 (aktiver Zustand der Knoten) sind.The essential step of the method according to the invention now consists in that from the above qualitative statements 1 to 11 inequality relationships for the individual conditional probabilities can be derived. This is done in the probability tables according to 4A to 4D in that the more nodes are in state 1 (active state of the nodes), it is assumed that the conditional probability is greater.

Gemäß der Tabelle CPT1 der 4A gibt es sechs Wahrscheinlichkeitswerte ξ₀, ξ₁, ξ₂, ξ₃, ξ₄ und ξ₅ für die Parameter Θ₀ bis Θ₃₁ _. ξ₀ beschreibt die bedingte Wahrscheinlichkeit, wenn alle Knoten inaktiv sind, ξ₁ beschreibt die bedingte Wahrscheinlichkeit, wenn ein Knoten aktiv ist, ξ₂ bezeichnet die bedingte Wahrscheinlichkeit, wenn zwei Knoten aktiv sind, ξ₃ bezeichnet die bedingte Wahrscheinlichkeit, wenn drei Knoten aktiv sind, ξ₄ bezeichnet die bedingte Wahrscheinlichkeit, wenn vier Knoten aktiv sind und ξ₅ bezeichnet die bedingte Wahrscheinlichkeit, wenn alle fünf Knoten aktiv sind. Es wird hierbei angenommen, dass alle Wahrscheinlichkeiten mit der gleichen Anzahl an aktiven Knoten den gleichen Wert aufwei sen. Da die Wahrscheinlichkeit von Knochenmetastase BM mit steigender Anzahl an aktiven Knoten zunimmt, ergeben sich folgende Ungleichheitsbeziehungen für die Wahrscheinlichkeiten, welche unterhalb der Tabelle CPT1 genannt sind. Es gilt: 0 ≤ ξ0 < ξ1 < ξ2 < ξ3 < ξ4 < ξ5 ≤ 1. According to table CPT1 of 4A There are six probability values ξ ₀ , ξ ₁ , ξ ₂ , ξ ₃ , ξ ₄ and ξ ₅ for the parameters Θ ₀ to Θ ₃₁ _. ξ ₀ describes the conditional probability when all nodes are inactive, ξ ₁ describes the conditional probability when a node is active, ξ ₂ denotes the conditional probability when two nodes are active, ξ ₃ denotes the conditional probability when three nodes are active , ₄ denotes the conditional probability when four nodes are active and ξ ₅ denotes the conditional probability when all five nodes are active. It is assumed here that all probabilities with the same number of active nodes have the same value. As the probability of bone metastasis BM increases with increasing number of active nodes, the following inequality relationships for the probabilities listed below the table CPT1 result. The following applies: 0 ≤ ξ 0 <ξ 1 <ξ 2 <ξ 3 <ξ 4 <ξ 5 ≤ 1.

Analoge Betrachtungen werden für die Wahrscheinlichkeitstabellen CPT2 bis CPT4 in 4B bis 4D durchgeführt. Insbesondere ergibt sich: 0 ≤ γ0 < γ1 ≤ 1 0 ≤ λ0 < λ1 ≤ 1 0 ≤ β0 < β1 ≤ 1. Analogous considerations apply to the probability tables CPT2 to CPT4 in 4B to 4D carried out. In particular: 0 ≤ γ 0 <γ 1 ≤ 1 0 ≤ λ 0 <λ 1 ≤ 1 0 ≤ β 0 <β 1 ≤ 1.

In der hier beschriebenen Ausführungsform wird nunmehr zur Bestimmung eines quantitativen Werts einer bedingten Wahrscheinlichkeit über die entsprechenden obigen Wertebereiche der Parameter integriert, wobei bei der Integration angenommen wird, dass die Apriori-Wahrscheinlichkeit P(Θ) in der Graphstruktur N2 innerhalb der Wertebereiche der Parameter den gleichen Wert aufweist. Demgegenüber wird die Apriori-Wahrscheinlichkeit außerhalb der Wertebereiche auf Null gesetzt. Die durchgeführte Integration entspricht somit einer Integration über einen ausgewählten Bereich der durch die Graphstruktur N2 wiedergegebenen Bayesianischen Netze, so dass die Integration eine Mittelung über eine durch die Wertebereiche vorgegebene Modellklasse von Bayesianischen Netzwerken darstellt.In the embodiment described here is now used to determine a quantitative value of a conditional Probability over integrated the corresponding above value ranges of the parameters, where When integrating it is assumed that the apriori probability P (Θ) in of the graph structure N2 within the value ranges of the parameters has the same value. In contrast, becomes the apriori probability outside the value ranges are set to zero. The integration carried out corresponds thus an integration over a selected one Range of Bayesian represented by graph structure N2 Networks, so that the integration an averaging over through the value ranges represents a predefined model class of Bayesian networks.

Aufgrund der Komplexität der Integration werden in der hier beschriebenen Ausführungsform numerische Verfahren zur Ermittlung der bedingten Wahrscheinlichkeiten verwendet, wobei insbesondere Monte-Carlo-Verfahren eingesetzt wurden. Die Ergebnisse von rechnergestützten Simulationen sind in dem Diagramm D1 im linken Teil der 5 wiedergegeben. Entlang der Abszisse ist hierbei die Simulationszeit t angegeben und entlang der Ordinate der Prozentsatz von Fällen, bei denen keine Knochenmetastase auftritt. Die Simulationen entsprechen Experimenten, bei denen die einzelnen zuvor genannten Gene/Proteine IL11, CTGF, OPN und CXCR4 einzeln oder in Kombination in einer ATCC-Elternzelle in überexprimierten Zuständen, das heißt im Zustand 1 vorliegen. Die einzelnen Bezeichnungen der Kurven in 5 geben jeweils wieder, welche Gene in der Simulation überexprimiert sind. Die Kurve ATCC steht hierbei für den Fall, dass kein Gen im überexprimierten Zustand in der ATCC-Elternzelle vorliegt. Bei den einzelnen Bezeichnungen der Kurven in dem Diagramm D1 ist ferner in Klammern angegeben, wie noch der Prozentsatz von Fällen mit Knochenmetastase in der jeweiligen Simulation ist. Die einzelnen prozentualen Werte wurden mit der oben beschriebenen Integration der entsprechenden bedingten Wahrscheinlichkeit berechnet.Due to the complexity of the integration, numerical methods for determining the conditional probabilities are used in the embodiment described here, in particular using Monte Carlo methods. The results of computerized simulations are shown in diagram D1 in the left part of FIG 5 played. The abscissa represents the simulation time t and the ordinate represents the percentage of cases in which no bone metastasis occurs. The simulations correspond to experiments in which the individual aforementioned genes / proteins IL11, CTGF, OPN and CXCR4 are used individually or in combination in an ATCC parent cell in overexpressed states, ie in the state 1 available. The individual names of the curves in 5 give each again which genes are overexpressed in the simulation. The curve ATCC stands for the case in which there is no gene in the overexpressed state in the parent ATCC cell. The individual designations of the curves in the diagram D1 also indicate in parentheses how the percentage of cases with bone metastasis in the respective simulation is still. The individual percentage values were calculated with the integration of the corresponding conditional probability described above.

Die Ergebnisse aus dem Diagramm D1 werden mit den in dem Dokument [1] angegebenen experimentellen Ergebnissen verglichen, wobei die experimentellen Ergebnisse im rechten Diagramm D2 der 5 gezeigt sind. Hierbei sind für die einzelnen Kurven in D1 die entsprechenden experimentellen prozentualen Werte von Fällen angegeben, bei denen Knochenmetastase auftritt. Man erkennt, dass die prozentualen Werte zwischen Diagramm D1 und D2 für die einzelnen Experimente zwar nicht identisch sind, sich jedoch qualitativ ein vergleichbares Ergebnis ergibt. Insbesondere ergibt sich die gleiche Reihenfolge von Experiment und Simulation in Bezug auf die Wahrscheinlichkeiten für die Fälle mit Knochenmetastase. 5 zeigt somit sehr deutlich, dass mit dem erfindungsgemäßen Verfahren sinnvolle quantitative biologische Aussagen nur auf der Basis der von Experten getroffenen qualitativen Aussagen aus Dokument [1] ermittelt werden können.The results from diagram D1 are compared with the experimental results given in document [1], with the experimental results in the right diagram D2 of FIG 5 are shown. For each curve in D1, the corresponding experimental percentages of cases where bone metastasis occurs are given. It can be seen that the percentage values between diagrams D1 and D2 are not identical for the individual experiments, but that the result is qualitatively comparable. In particular, the same sequence of experiment and simulation results in terms of the probabilities for the cases of bone metastasis. 5 thus shows very clearly that with the method according to the invention meaningful quantitative biological statements can only be determined on the basis of the qualitative statements made by experts from document [1].

6 zeigt nochmals zusammenfassend die wesentlichen Schritte des erfindungsgemäßen Verfahrens. In dem Verfahren werden aus beliebigen Quellen Q, beispielsweise aus biologischen Publikationen, ein Satz von qualitativen Aussagen erzeugt. Dies sind in dem zweiten Ausführungsbeispiel die oben genannten Aussagen (1) bis (11). Dieses qualitative Wissen QS wird dann dazu genutzt, eine Modellklasse von Bayesianischen Netzwerken zu modellieren. Hierbei wird aus den qualitativen Aussagen zum einen eine Netzwerkstruktur G abgeleitet und zum anderen Wertebereiche für die Parameter Θ der Netzwerksstruktur bestimmt. Aus diesen beiden Größen ergibt sich somit eine Modellklasse von Bayesianischen Netzwerken, welche durch die Wertebereiche der Parameter und die Graphstruktur vorgegeben ist. Die Modellklasse ist als (G, Θ) in 6 bezeichnet. Mit dieser Modellklasse kann dann durch entsprechende Integration über die Parameter-Wertebereiche eine probabilistische Inferenzmodellierung IM durchgeführt werden, mit der quantitative Vorhersagen durch Berechnung von bedingten Wahrscheinlichkeiten abgeleitet werden können. 6 again summarizes the essential steps of the method according to the invention. In the method, a set of qualitative statements are generated from arbitrary sources Q, for example from biological publications. These are in the second embodiment, the above statements (1) to (11). This qualitative knowledge QS is then used to model a model class of Bayesian networks. On the one hand, a network structure G is derived from the qualitative statements and, on the other hand, value ranges are determined for the parameters Θ of the network structure. From these two quantities, a model class of Bayesian networks results, which is given by the value ranges of the parameters and the graph structure. The model class is called (G, Θ) in 6 designated. With this model class, a probabilistic inference modeling IM can then be carried out by appropriate integration over the parameter value ranges, with which quantitative predictions can be derived by calculating conditional probabilities.

Literaturverzeichnis:Bibliography:

[1] Kang et al., "A multigenic program mediating breast cancer metastasis to bone", Cancer Cell, 2003 ,

Claims

Method for the computer - aided determination of quantitative predictions from qualitative information with the aid of Bayesian networks, in which: a) from the qualitative information the graph structure (G) of a Bayesian network (G, Θ) with a plurality of variables (A, B) and a Parameter set (Θ) from a plurality of parameters (Θ ₁ , Θ ₂ ) is determined, wherein the parameters (Θ ₁ , Θ ₂ ) of the set of parameters (Θ) are conditional probabilities (p (b | Θ, a)), which for a parameter set (Θ) in each case specifying the probability of a value of one variable under the condition of predefined values for the other variables; b) a model class of Bayesian networks (G, Θ) is determined by determining value ranges for the parameters (Θ ₁ , Θ ₂ ) from the graph structure (G) with the aid of the qualitative information, each combination of values of parameters ( Θ ₁ , Θ ₂ ) within the value ranges corresponds to a Bayesian network (G, Θ) of the model class; c) one or more quantitative predictions are determined by averaging over the bayesian networks (G, Θ) of the model class.

Method according to Claim 1, in which the value ranges are specified by size relationships between parameter values of different parameters (Θ ₁ , Θ ₂ ).

The method of claim 2, wherein the size relationships one or more greater relations and / or Small-relations and / or greater / equal relations and / or minor / equals relationships.

Method according to one of the preceding claims, in in step c) as a quantitative prediction of the Model class of the Bayesian networks (G, Θ) averaged conditional probability (p (b | a)) of a value of a variable (A, B) under the condition of given Values of the other variables is determined.

Method according to one of the preceding claims, in which the one or more quantitative predictions are determined by integration via the model class of the Bayesian networks (G, Θ), the integration limits being given by the value ranges of the parameters (Θ ₁ , Θ ₂ ).

Method according to Claims 4 and 5, in which the integrand of the integration contains the conditional probability (p (b | Θ, a)) of a value of one variable (Θ ₁ , Θ ₂ ) under the condition of predetermined values of the other variables for a parameter set ( Θ) multiplied by the apriori probability (p (Θ)) of the Bayesian network (G, Θ) assigned to the parameter set (Θ).

Method according to Claim 6, in which, within the value ranges of the parameters (Θ ₁ , Θ ₂ ), the same apriori probability (p (Θ)) is assumed for all Bayesian networks (G, Θ).

Method according to one of claims 5 to 7, wherein the integration is performed with numerical integration method, in particular with Method based on Monte Carlo simulations and / or Markov chains.

Method according to one of the preceding claims, in in the case that in step a) from the qualitative information first a cyclic graph structure (N1) yields this cyclic graph structure (N1) into a temporal evolution of an acyclic graph structure (N2) is converted.

Method according to one of the preceding claims, in in step a) one or more probability tables (CPT1, CPT2, CPT3, CPT4) generating the conditional probabilities (P (b | Θ, a)) included in that determined from the qualitative information Graph structure (G) occur.

Method according to one of the preceding claims, in the qualitative information biological and / or medical Statements are.

The method of claim 11, wherein at least one Part of the biological and / or medical statements indicates which Influence one or more biological variables on the occurrence of a Have illness.

The method of claim 12, wherein the biological quantities are expressions of predetermined Ge are.

Computer program product, with one on a machine-readable carrier stored program code for performing the method after a of the preceding claims, if the program runs on a computer.