DE102006031872B3 - Mononuclear cell preparation from bone marrow comprises adding lower volume of bone marrow to higher volume of peripheral blood, preparing mononuclear cell under room condition, and separating blood component from blood component - Google Patents
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Abstract
Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Zellpräparation von mononukleären Zellen aus Knochenmark, insbesondere für die Verwendung bei einer Stammzellentherapie nach Herzinfarkt.The The invention relates to a method for the cell preparation of mononuclear cells from bone marrow, especially for Use in stem cell therapy after heart attack.
Bei einer Vielzahl von Herzinfarktpatienten erholt sich das geschädigte Herzmuskelgewebe nicht oder nicht ausreichend, was zu einer eingeschränkten körperlichen Leistungsfähigkeit führt. Nach neuesten Erkenntnissen kann der Verschlechterung der Pumpfunktion des Herzens durch eine Zelltransplantation von Knochenmarkszellen desselben Patienten Einhalt geboten werden. Für diesen Zweck müssen mononukleäre Zellen aus dem Knochenmark abgetrennt und der Patient mit der abgetrennten Zellfraktion behandelt werden.at a large number of heart attack patients recover the damaged heart muscle tissue not or not sufficient, resulting in a limited physical capacity leads. According to the latest findings, the deterioration of the pumping function of the heart through a cell transplantation of bone marrow cells the same patient. For this purpose must be mononuclear cells separated from the bone marrow and the patient with the severed Cell fraction are treated.
Nach dem heutigen Stand der Technik erfolgt die Zellpräparation in einem Speziallabor. Dies ist mit sehr hohen Kosten verbunden. Diese Kosten sind zum Teil durch gesetzliche Vorschriften des Arzneimittelgesetzes bedingt, die aber dann nicht gelten, wenn die Entnahme, Präparation und Transplantation in der Hand ein und derselben natürlichen Person (Arzt) liegen und die Präparation der Zellen unter Reinraumbedingungen erfolgt. Es ist deshalb wünschenswert, die Zellpräparation am Behandlungsort durchzuführen. Hierbei stellt die Präparation unter Reinraumbedingungen ein Problem dar.To In the current state of the art, the cell preparation is carried out in a special laboratory. This is very expensive. These costs are partly due to statutory provisions of the Medicines Act conditionally, but then do not apply if the removal, preparation and transplantation in the hands of one and the same natural Person (doctor) lying and the preparation the cells are carried out under clean room conditions. It is therefore desirable the cell preparation at the treatment site. This is the preparation under clean room conditions is a problem.
Aus dem „JOURNAL OF HEMATOTHERAPY" 4, 1995, Seite 299 bis 306, wird ein Verfahren zur Zellpräparation von mononukleären Zellen aus Knochenmark beschrieben, bei dem eine größere Menge Knochenmark, typischerweise 1000 ml, welches aus mehreren Knochenmarkentnahmen stammt, zu einem Konzentrat mononukleärer Zellen mit einem Volumen von ca. 80 ml verarbeitet wird. Derartig große Volumina übersteigen die der vorliegenden Erfindung erforderlichen Volumina um mehr als den Faktor 10. Derartige Mengen von Knochenmark können nicht einem einzigen Menschen entnommen werden. In Artif Organs, Vol. 16, No. 6, 1992, S. 655 „Application of apheresis to bone marrow transplantation" wird allgemein die klinische Anwendung von Apherese in Verbindung mit Knochenmarktransplantation diskutiert.Out the "JOURNAL OF HEMATOTHERAPY "4, 1995, pages 299 to 306, a method for cell preparation from mononuclear Cells from bone marrow described in which a larger amount of bone marrow, typically 1000 ml, taken from several bone marrow withdrawals comes to a concentrate of mononuclear cells with a volume of about 80 ml is processed. Such large volumes exceed the volumes required by the present invention more than the factor 10. Such amounts of bone marrow can not one taken from single people. In Artif Organs, Vol. 16, no. 6, 1992, p. 655 "Application of apheresis to bone marrow transplantation "will generally be the clinical application of apheresis in association with bone marrow transplantation.
Aufgabe der Erfindung ist es, ein Verfahren zur Zellpräparation von mononukleären Zellen aus Knochenmark anzugeben, welches mit vertretbarem apparativen und wirtschaftlichen Aufwand vor Ort und unter Aufsicht einer natürlichen Person durchgeführt werden kann.task The invention is a method for the cell preparation of mononuclear cells indicate bone marrow, which with reasonable apparatus and economic effort on site and under the supervision of a natural Person performed can be.
Die erfindungsgemäße Lösung sieht vor, dass einem kleinen Volumen von Knochenmark ein großes Volumen von Peripherblut zugesetzt wird und dass die Präparation der mononukleären Zellen unter Reinraumbedingungen durch eine für die Abtrennung von Blutbestandteilen aus Blut bestimmte, handelsübliche, vollautomatische Aphereseapparatur vorgenommen wird.The sees solution according to the invention Before that, a small volume of bone marrow has a large volume of peripheral blood is added and that the preparation of the mononuclear cells under clean room conditions by one for the separation of blood components determined from blood, commercial, fully automatic apheresis apparatus is made.
Eine solche Aphereseapparatur wird beispielsweise unter der Bezeichnung „Spectra Therapeutic Platform" von der Firma Gambro Inc., Lakewood, Colorado, USA vertrieben. Ein solches Apheresesystem wird üblicherweise für die Abtrennung von Blutbestandteilen aus dem Blut eines Patienten verwendet, beispielsweise im Rahmen einer Blutspende. Da dies unter Reinraumbedingungen geschieht, ist das Apheresesystem grundsätzlich für die Verarbeitung von Knochenmark geeignet. Von der Maschine werden allerdings Volumina von größenordnungsmäßig 1 l verarbeitet. Das Minimalvolumen beträgt etwa 250 ml. Derart große Volumina an Knochenmark kann man allerdings einem einzelnen Patienten nicht entnehmen. Typischerweise sind 50 ml Knochenmark entnehmbar. Ein derart kleines Volumen kann allerdings mit einer handelsüblichen Aphereseapparatur nicht verarbeitet werden.A Such Aphereseapparatur is for example under the name "Spectra Therapeutic Platform "by from Gambro Inc., Lakewood, Colorado, USA. Such Apheresis system becomes common for the Separation of blood components used from the blood of a patient for example as part of a blood donation. As this is under clean room conditions happens, the apheresis system is basically for the processing of bone marrow suitable. Of the machine, however, volumes of the order of 1 liter processed. The minimum volume is about 250 ml. Such large volumes however, one single patient can not have bone marrow remove. Typically, 50 ml of bone marrow are removable. One Such a small volume can, however, with a commercial Apheresis device will not be processed.
Wenn man allerdings dem Knochenmark gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren vor der Verarbeitung durch die Aphereseapparatur ein größeres Volumen von Peripherblut zusetzt, kann man ein Gesamtvolumen von 250 bis 300 ml erhalten, welches von der Maschine verarbeitet werden kann. Das Verdienst der Erfindung besteht somit in dem Kunstgriff der Vergrößerung des Verarbeitungsvolumens mittels Peripherblut und Verarbeitung des vergrößerten Volumens mit einer handelsüblichen Aphereseapparatur. Dadurch können die für die Zellpräparation erforderlichen Kosten sehr viel niedriger gehalten werden als bei der Präparation in einem Speziallabor.If however, the bone marrow according to the method of the invention a larger volume prior to processing by the apheresis apparatus Of peripheral blood added, one can have a total volume of 250 to 300 ml, which can be processed by the machine. The merit of the invention is thus in the artifice of Magnification of the Processing volume by means of peripheral blood and processing of enlarged volume with a commercial Apheresis apparatus. Thereby can the for the cell preparation required costs are much lower than at preparation in a special laboratory.
Entscheidend für das erfindungsgemäße Verfahren ist dabei nicht einfach die Volumenvergrößerung, sondern die Tatsache, dass die Volumenvergrößerung durch die Zugabe von Peripherblut erfolgt. Es ist nämlich nicht ausreichend, das Volumen einfach durch Zugabe von Kochsalzlösung, Serum oder Plasma zu vergrößern. Entscheidend für die Funktion der Aphereseapparatur ist das Volumen und die Anzahl an roten Blutkörperchen bzw. Erythrozyten, die letztendlich aus dem Gemisch entfernt werden sollen. Dies liegt am Konstruktionsprinzip der Aphereseapparatur, welches eine Mindestmenge (Volumen und Anzahl) von roten Blutkörperchen verlangt, damit eine Auftrennung überhaupt möglich ist.critical for the inventive method is not just the volume increase, but the fact that the volume increase by the addition of peripheral blood takes place. It is not sufficient, that Volume simply by adding saline, serum or plasma enlarge. critical for the Function of the Aphereseapparatur is the volume and the number of red blood cells or erythrocytes that are eventually removed from the mixture should. This is due to the design principle of the apheresis apparatus, which is a minimum amount (volume and number) of red blood cells required so that a separation is even possible.
Das erfindungsgemäße Verfahren funktioniert am besten, wenn ein Volumen von 30 ml bis 150 ml Knochenmark mit einem Volumen von 150 ml bis 350 ml Peripherblut vermischt wird.The inventive method works best if a volume of 30 ml to 150 ml of bone marrow is mixed with a volume of 150 ml to 350 ml peripheral blood.
Aus medizinischer Sicht muss nicht nur das Knochenmark, sondern auch das Peripherblut von demselben Patienten stammen. Auf diese Weise sind Unverträglichkeiten der beiden Bestandteile ausgeschlossen.From a medical point of view, not only that Bone marrow, but also the peripheral blood derived from the same patient. In this way, incompatibilities of the two components are excluded.
In Ausgestaltung des erfindungsgemäßen Verfahrens ist vorgesehen, dass das Knochenmark und das Peripherblut in einem Blutbeutel außerhalb der Aphereseapparatur vermischt werden, denn das dem Patienten abgenommene Blut wird üblicherweise in einen solchen Blutbeutel gefüllt, der auch zur Aufnahme des Knochenmarks geeignet ist. Außerdem eignet sich der Blutbeutel besonders gut zum mechanischen Vermischen der beiden Bestandteile.In Embodiment of the method according to the invention It is envisaged that the bone marrow and the peripheral blood in one Blood bag outside the Aphereseapparatur be mixed, because the patient removed Blood usually gets filled in such a blood bag, which is also suitable for receiving the bone marrow. Also suitable the blood bag is particularly good for mechanical mixing of the both components.
In einfacher Weise erfolgt das Vermischen per Hand bei Raumtemperatur unter Einhaltung steriler Bedingungen. Hierfür sind keine besonderen Geräte erforderlich.In easy mixing is done by hand at room temperature under sterile conditions. No special equipment is required for this.
In einer bevorzugten Ausgestaltungsform des Verfahrens wird die Aphereseapparatur durch geeignete Programmierung so eingestellt, dass eine möglichst hohe Aufkonzentrierung der mononukleären Zellfraktion in einem möglichst kleinen Endvolumen erzielt wird. Die Programmierung wird vorzugsweise gemäß der Betriebsanleitung der Aphereseapparatur vorgenommen. Dabei sollte insbesondere das Volumen der erhaltenden mononukleären Zellfraktion etwa 5 ml bis 7 ml betragen. Wesentlich größere Volumina wären unpraktisch bei der Verabreichung der Zellfraktion für Therapiezwecke. Außerdem lassen sich die kleinen Endvolumina mittels einer handelsüblichen Spritze verabreichen.In A preferred embodiment of the method is the apheresis apparatus set by appropriate programming so that as possible high concentration of the mononuclear cell fraction in one possible small final volume is achieved. The programming is preferred according to the operating instructions the Aphereseapparatur made. It should especially the Volume of the receiving mononuclear cell fraction about 5 ml to 7 ml. Much larger volumes would be impractical when administering the cell fraction for therapeutic purposes. In addition, let the small final volumes by means of a commercial Administer syringe.
Es wird deswegen zur Vereinfachung vorgeschlagen, dass die Aphereseapparatur anstelle eines üblichen Sammelbeutels zur Aufnahme der abgetrennten Zellfraktion mit einer Spritze steril verbunden wird.It is therefore proposed for simplicity that the Aphereseapparatur instead of a usual one Collection bag for receiving the separated cell fraction with a Syringe is connected sterile.
Um das Verfahren möglichst kostengünstig zu gestalten, wird empfohlen, dass die Entnahme von Knochenmark und Peripherblut, die Zellpräparation der mononukleären Zellfraktion und deren Weiterverwendung für Therapiezwecke durch oder unter Leitung eines Arztes erfolgt. Bei dieser Methode fallen bestimmte gesetzliche Anforderungen weg, die ansonsten hohe Kosten verursachen würden.Around the procedure as possible inexpensive too It is recommended that the removal of bone marrow and Peripheral blood, the cell preparation of mononuclear Cell fraction and its reuse for therapy by or under the direction of a doctor. With this method fall certain legal requirements that otherwise cause high costs would.
Insbesondere wäre nach dem Arzneimittelgesetz normalerweise eine Herstellererlaubnis für die Herstellung eines Zellpräparates erforderlich. Dies ist gilt aber nicht, wenn der gesamte Vorgang von einem Arzt durchgeführt wird.Especially would be after the drug law normally a manufacturer's permission for the production a cell preparation required. This is not true if the whole process performed by a doctor becomes.
Zur Erfindung gehört auch die Verwendung einer „Spectra Therapeutic Platform" der Firma Gambo Inc., Lakewood, Colorado, USA für die Präparation einer mononukleären Zellfraktion aus einer Mischung von einem kleinen Volumen Knochenmark und einem größeren Volumen Peripherblut, weil mit dieser Maschine positive Erfahrungen vorliegen.to Invention belongs also the use of a "Spectra Therapeutic Platform "the Gambo Inc., Lakewood, Colorado, USA for the preparation of a mononuclear cell fraction from a mixture of a small volume of bone marrow and a larger volume Peripheral blood, because there are positive experiences with this machine.
Ein Ausführungsbeispiel der Erfindung wird nachfolgend erläutert.One embodiment The invention will be explained below.
Das Herz eines Patienten soll nach erlittenem Herzinfarkt mittels mononukleärer Zellen behandelt werden, um dessen Leistungsfähigkeit wieder herzustellen. Ein Arzt entnimmt dem Patienten 250 ml Blut, welches in einem Blutbeutel aufgefangen wird. Desweiteren entnimmt der Arzt dem Patienten 50 ml Knochenmark. Das Knochenmark wird unter sterilen Bedingungen in den Blutbeutel gegeben und von Hand mit dem Blut vermischt. Man erhält ein Gemisch mit 300 ml Volumen.The Heart of a patient is supposed to have suffered heart attacks with mononuclear cells treated to restore its performance. A doctor takes 250 ml of blood from the patient, which is stored in a blood bag is caught. Furthermore, the doctor removes the patient 50 ml bone marrow. The bone marrow is under sterile conditions into the blood bag and mixed by hand with the blood. you receives a mixture with 300 ml volume.
Der Blutbeutel wird mit einer Aphereseapparatur „Spectra Therapeutic Platform" der Firma Gambro Inc., Lakewood, Colorado, USA verbunden, die unter sterilen Bedingungen von dem Gemisch aus Knochenmark und Peripherblut die mononukleäre Zellfraktion von Knochenmarkzellen unter Reinraumbedingungen vollautomatisch abtrennt. Hierfür ist die Aphereseapparatur mittels geeigneter Software so programmiert worden, dass eine möglichst hohe Aufkonzentrierung der mononukleären Zellfraktion in einem möglichst kleinen Endvolumen erzielt wird. Die Aphereseapparatur ist mit einer Spritze steril verbunden, die zur Aufnahme der mononukleären Zellfraktion bestimmt ist. Diese hat ein Volumen von 10 ml, welches von der Spritze aufgenommen wird.Of the Blood bag is made with an apheresis apparatus "Spectra Therapeutic Platform" Gambro Inc., Lakewood, Colorado, USA, under sterile conditions from the mixture of bone marrow and peripheral blood, the mononuclear cell fraction of bone marrow cells under clean room conditions fully automatic separates. Therefor is the Aphereseapparatur programmed by suitable software been that one possible high concentration of the mononuclear cell fraction in one possible small final volume is achieved. The Aphereseapparatur is with a Syringe sterile connected to receive the mononuclear cell fraction is determined. This has a volume of 10 ml, which comes from the syringe is recorded.
Anschließend kann der Arzt die Spritze entnehmen und die gewonnene mononukleäre Zellfraktion für Therapiezwecke in das Herz des Patienten spritzen. Die Erfindung bezieht sich allerdings nicht auf diese Therapie, sondern lediglich auf die Zellpräparation.Then you can The doctor will take the syringe and the recovered mononuclear cell fraction for therapeutic purposes into the heart of the patient. However, the invention relates not on this therapy, but only on the cell preparation.
Das erfindungsgemäße Verfahren ist sehr kostengünstig, denn selbst bei Anschaffung eines genannten Apheresesystems speziell für die erfindungsgemäße Zellpräparation vorort werden geringere Kosten verursacht als bei einer Zellpräparation in einem Speziallabor. Außerdem wird in vielen Fällen ein solches Apheresesytem ohnehin für andere Zwecke vorhanden sein, so dass sich die Kosten hierdurch noch weiter reduzieren lassen.The inventive method is very inexpensive, because even with the purchase of a named apheresis system specifically for the Cell preparation according to the invention lower costs are caused on the spot than in a cell preparation in a special laboratory. Furthermore will in many cases such apheresis system will be available for other purposes anyway, so that the costs can be reduced even further.
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