DE102006023560A1 - Use of biocomplex-reaction pattern in vertebrate cells preparation e.g. primary therapy for idiopathic pulmonary fibrosis and as adjuvant therapy for cytostatics, for steroidal and non-steroidal anti-inflammatory drugs - Google Patents
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Abstract
Description
Die Erfindung betrifft die Verwendung von BK-RiV (Biokomplex-Reaktionsmuster in Vertebratenzellen)-Präparaten zur Therapie der idiopathischen Lungenfibrose und anderer Erkrankungen, die mit einer Fibrosierung und/oder einem Anstieg des CRP-Wertes (C-reaktives Protein) verbunden sind, bei denen bisher bekannte/übliche Arzneimittel (u.a. steroidale/nichtsteroidale Antiphlogistika ohne oder in Kombination mit Zytostatika wie u.a. Azathioprin) nicht oder nicht ausreichend wirken, nicht vertragen werden oder interkurrente und/oder chronische Infektionen begünstigen.The The invention relates to the use of BK-RiV (biocomplex reaction pattern in vertebrate cells) preparations for the treatment of idiopathic pulmonary fibrosis and other diseases, those with a fibrosis and / or an increase in the CRP value (C-reactive Protein), in which hitherto known / customary drugs (Including steroidal / non-steroidal anti-inflammatory drugs without or in combination with cytostatics such as u.a. Azathioprine) is not or not sufficient do not tolerate or intercurrent and / or chronic Infections favor.
Allgemein liegt der sogenannten Lungenfibrose eine chronische Entzündung und damit Schädigung des Lungenparenchyms zugrunde. Das zerstörte Gewebe wird durch narbiges Bindegewebe ersetzt, so dass die Lunge an Elastizität verliert. Es kommt zu einem chronischen Sauerstoffmangel. Neben Staublunge gibt es nicht staubbedingte Lungenfibrosen unter anderem durch bestimmte Medikamente, Zytostatika, Bestrahlung des Brustbereiches, Autoimmunerkrankungen, chronisch entzündliche Darmerkrankungen oder eine Fibroseform aufgrund einer allergischen Entzündung der Lungenbläschen (Praxisatlas Gesundheit; 2002 ADAC Verlag und Wissen Media Verlag GmbH München, S. 184–987).Generally is the so-called pulmonary fibrosis a chronic inflammation and thus injury underlying the lung parenchyma. The destroyed tissue is scarred by Connective tissue replaced, so that the lung loses elasticity. There is a chronic lack of oxygen. In addition to black lung there are not dust-related pulmonary fibrosis among others by certain Medicines, cytostatics, radiation of the chest area, autoimmune diseases, chronic inflammatory bowel disease or a fibrosis form due to allergic inflammation of the Alveoli (practice atlas Health; 2002 ADAC publishing house and knowledge Media publishing house GmbH Munich, S. 184-987).
Die idiopathische (ungeklärte) Lungenfibrose (IPF) ist eine meist tödlich verlaufende Lungenerkrankung. In Folge einer Schädigung des Alveolarepithels kommt es zu einer Fibroblastenproliferation und einem fibrösen Umbau der Lungenarchitektur. Daneben werden auch entzündliche Veränderungen beobachtet, diese sind – nach derzeitiger Ansicht – vermutlich von sekundärer Natur (Costabel 2004: Die Therapie der idiopathischen Lungenfibrose – was bleibt. Pneumologie 58:303–304. Georg Thieme-Verlag KG Stuttgart-New York). Die klinischen Folgen der Fibrosierung sind der zunehmende Elastizitätsverlust des Lungengewebes, die Abnahme der Diffusionskapazität und die Entwicklung einer schweren Hypoxie. Sekundäre pulmonale Hypertonie und das Cor pulmonale stellen im allgemeinen die Todesursache dar. Die mittlere Überlebensrate beträgt 2 bis 2,8 Jahre und die Mortalität liegt bei 70–90% (Costabel, Gunzmann 2003: Lungenfibrosen.The idiopathic (unexplained) Pulmonary fibrosis (IPF) is a mostly fatal lung disease. As a result of injury the alveolar epithelium leads to a fibroblast proliferation and a fibrous one Conversion of the lung architecture. In addition, also inflammatory Observed changes these are - after current view - presumably from secondary Nature (Costabel 2004: The therapy of idiopathic pulmonary fibrosis - what remains. Pulmonology 58: 303-304. Georg Thieme-Verlag KG Stuttgart-New York). The clinical consequences of Fibrosis are the increasing loss of elasticity of the lung tissue, the decrease of the diffusion capacity and the development of a severe hypoxia. secondary pulmonary hypertension and the cor pulmonale pose in general the cause of death. The median survival is 2 to 2.8 years and the mortality is around 70-90% (Costabel, Gunzmann 2003: Pulmonary fibrosis.
Klassifikation, Diagnostik, Therapie. Internist [Suppl 1] 44:35–43; Springer-Verlag). Die Diagnose wird klinisch (Patient > 50. Lebensjahr, Atemnot, beidseitig basales inspiratorisches Knistern), spirometrisch (vorwiegend restriktive Ventilationsstörung), durch die Blutgasanalyse (Einschränkung des pulmonalen Gasaustausches), radiologisch (Röntgen Thorax und HR-CT mit charakteristischen Veränderungen), mit bronchoalveolärer Lavage und transbronchialer Lungenbiopsie gestellt.Classification, Diagnostics, therapy. Internist [Suppl 1] 44: 35-43; Springer-Verlag). The Diagnosis becomes clinical (patient> 50. Year of age, shortness of breath, inspiratory crackling on both sides), spirometrically (predominantly restrictive ventilation disorder), by the blood gas analysis (restriction pulmonary gas exchange), radiographic (chest X-ray and HR-CT with characteristic changes), with bronchoalveolar Lavage and transbronchial lung biopsy.
Differentialdiagnostisch kann damit die IPF von anderen diffusen Lungenparenchymerkrankungen abgegrenzt werden (Behr, J. 2003: Lungenfibrose – aktuelle Aspekte in Diagnostik und Therapie. Uni-Med Verlag AG).differential diagnosis It can thus reduce the IPF of other diffuse lung parenchyma diseases Behr, J. 2003: Pulmonary fibrosis - current aspects in diagnostics and therapy. Uni-Med Verlag AG).
Entsprechend dem Stand der Technik werden bei der idiopathischen Lungenfibrose, der ungünstigsten Form aller Lungenfibrosen, therapeutisch bekannte immunsuppressive und proliferationshemmende Medikamente eingesetzt. Diese bisher zur Verfügung stehenden konservativen Therapieverfahren sind wenig effektiv und mit Nebenwirkungen belastet, da die eingesetzten Medikamente vermutlich nicht die für die Pathogenese wesentlichen Zellen attackieren können (Vogelmeier 2005: Atemw.-Lungenkrkh., 31:269–272). In der Regel werden Kortikosteroide eingesetzt und bei Nichtansprechen dieser Therapie wird der Einsatz von Zytostatika empfohlen. Insbesondere bei älteren Patienten ist aber mit Nebenwirkungen (u.a. Knochenmarksdepression) zu rechnen, d.h. die Ergebnisse sind, nicht zuletzt durch die Begünstigung interkurrenter und/oder chronischer Infektionen, nicht befriedigend, siehe auch den ersten Teil des Ausführungsbeispiels.Corresponding The prior art is used in idiopathic pulmonary fibrosis, the worst Form of all pulmonary fibrosis, therapeutically known immunosuppressive and antiproliferative drugs used. This so far for disposal standing conservative therapy procedures are less effective and burdened with side effects, since the drugs used presumably not the for can attack the pathogenesis of essential cells (Vogelmeier 2005: Atemw. Lungenkrkh., 31: 269-272). In general, will be Corticosteroids used and in case of non-response of this therapy the use of cytostatics is recommended. Especially in older patients However, side effects (including bone marrow depression) can be expected i.e. the results are, not least through the favoritism intercurrent and / or chronic infections, unsatisfactory, see also the first part of the embodiment.
Dem
Stand der Technik entspricht weiterhin der in bisherigen Patentschriften
vorgeschlagene Einsatz von BK-RiV-Präparaten u.a. zur Behandlung von
bestimmten Virus-bedingten Erkrankungen, insbesondere AIDS, zur
Bekämpfung
von Tumorerkrankungen, bevorzugt in Kombination mit der Chemo- oder
Radiotherapie, zur Behandlung von extremen Schmerzzuständen, allergischen
Erkrankungen, schweren Formen der Psoriasis und Erkrankungen des
rheumatischen Formenkreises (
In
Tierversuchen konnte die tumorwachstumshemmende Wirkung nachgewiesen
werden (Solisch et al., 1987: Zentralbl. Allg. Pathol. Pathol. Anat. 133;
293–298;
Liebermann, Klöting,
Bange, Helbig 2004,
Der
Begriff „Reaktionsmuster
in Vertebratenzellen" wurde
1986 nach umfangreichen elektronenmikroskopischen Untersuchungen
geprägt
(Solisch, P. 1986: Zentralbl. Allg. Pathol. Pathol. Anat. 131, 49–57). Die
morphologisch charakteristischen Bestandteile, ca 30 bis 70 nm große RiV-Partikel
sind neben kleineren RiV-spezifischen
Komponenten/Untereinheiten wahrscheinlich ein Reaktionsprodukt der Zelle
auf Stress (Liebermann et al., 2005: Eng. Life Sci. 5, No 3, 240–246). RiV-Partikel sind Exosomen-ähnliche
Partikel (exosome-like particles). BK-RiV-Präparate enthalten identifizierte
Proteine (
Die vorliegende Erfindung bezweckt, die Fachteile, die bei der Behandlung der idiopathischen Lungenfibrose und anderen ähnlich gelagerten Erkrankungen mit den bekannten Arzneimitteln auftreten, durch den Einsatz eines BK-RiV-Präparates zu vermeiden.The The present invention aims to provide the specialized parts used in the treatment idiopathic pulmonary fibrosis and other similar diseases with the well-known drugs occur through the use of a BK-RiV-preparation to avoid.
Es wurde überraschend gefunden, dass eine primäre oder adjuvante parenterale Therapie der idiopathischen Lungenfibrose und anderer Erkrankungen mittels BK-RiV (RiV-Partikelpräparaten), hergestellt nach bereits vorgeschlagenen Verfahren, durchgeführt werden kann.It was surprising found that a primary or adjuvant parenteral therapy of idiopathic pulmonary fibrosis and other diseases using BK-RiV (RiV particle preparations) prepared according to already proposed method can be performed.
Die Verwendung von BK-RiV hat folgende Vorteile:
- 1. Die Therapie führt zu einer Vermeidung oder sehr deutlichen Reduzierung der Anzahl und Abschwächung der Krankheitsschübe. Paraklinisch normalisierte sich der deutlich erhöhte Entzündungsparameter CRP (C-reaktives Protein) von beispielsweise 70 auf < 9 mg/l.
- 2. Außerdem wurde eine Vermeidung bzw. Besserung interkurrenter pulmonaler Infektionen unter immunsuppressiver Therapie beobachtet.
- 3. Die Neutrophilenvermehrung und das Einwandern von Fibroblasten in die Alveolen wurde reduziert. Dadurch konnte das Fortschreiten der Fibrose wesentlich verlangsamt werden. Die Lebensqualität des Patienten wurde durch die deutliche Erhöhung seiner körperlichen Leistungsfähigkeit und durch psychische Aufhellung wesentlich verbessert.
- 4. Nebenwirkungen konnten bisher (nach 12 Monaten) nicht beobachtet werden.
- 1. Therapy leads to avoidance or very significant reduction in the number and attenuation of disease relapses. Paraclinically, the significantly increased inflammatory parameter CRP (C-reactive protein) normalized from, for example, 70 to <9 mg / l.
- 2. In addition, prevention or amelioration of intercurrent pulmonary infections has been observed under immunosuppressive therapy.
- 3. Neutrophil proliferation and migration of fibroblasts into the alveoli was reduced. This significantly slowed the progression of fibrosis. The quality of life of the patient has been significantly improved by the significant increase in his physical performance and mental lightening.
- 4. Side effects have not been observed so far (after 12 months).
Die
Herstellung von BK-RiV- bzw. RiV-Partikelpräparaten wird im wesentlichen
durch folgenden Ablauf beschrieben:
Kultivierung von primären, diploiden
oder unbegrenzt wachsenden Vertebratenzellen, Stressung der Zellen zwecks
Anreicherung von BK-RiV-spezifischen Komponenten, insbesondere der
etwa 30–70
nm großen RiV-Partikel,
vorzugsweise durch Hungerstress, nach Zellaufschluss mit oder ohne
serumfreien Zellkulturüberstand
Abtrennung größerer Zelltrümmer, Ultrazentrifugation
und kurzzeitige Lösungsmittelbehandlung
des resuspendierten Sediments und Gewinnung der wässrigen
Phase nach niedertouriger Zentrifugation. Vorzugsweise folgt zuletzt
ein Inaktivierungsschritt für
10 min. bei 100°C
im Wasserbad, siehe
Culturing of primary, diploid or indefinitely growing vertebrate cells, stressing the cells for the purpose of enrichment of BK-RiV-specific components, in particular of about 30-70 nm RiV particles, preferably by starvation stress, after cell disruption with or without serum-free cell culture supernatant separation of larger cell debris, Ultracentrifugation and short-term solvent treatment of the resuspended sediment and recovery of the aqueous phase after low-speed centrifugation. Preferably, an inactivation step last for 10 minutes. at 100 ° C in a water bath, see
BK-RiV wurde parenteral angewendet. Eine Überdosierung wurde bisher bei allen behandelten Patienten nicht festgestellt. Auch hohe Dosen von 3 ml wöchentlich wurden gut vertragen. Erfolgt die Therapie in Kombination mit Zytostatika, auch zur Reduktion der Nebenwirkungen dieser Therapien, sollte die Behandlung mit BK-RiV bevorzugt zeitlich versetzt beginnen bzw. in den Pausen dieser Therapien erfolgen. Durch die regelmäßige Kontrolle u.a. des CRP-Wertes kann die Dosierung gesteuert werden.BK-RiV was applied parenterally. An overdose has been included not detected in all treated patients. Also high doses of 3 ml weekly were well tolerated. If the therapy is in combination with cytostatics, also to reduce the side effects of these therapies, treatment should be with BK-RiV preferably start with a time delay or in the breaks these therapies are done. Through the regular check u.a. the CRP value the dosage can be controlled.
Anwendungsbeispiel:Example of use:
Bei der 77 jährigen Patientin M. Sch. wurde im Juni 2004 erstmals die Verdachtsdiagnose einer idiopathischen Lungenfibrose gestellt.at the 77 year old Patient M. Sch. was in June 2004 for the first time the suspected diagnosis idiopathic pulmonary fibrosis.
Die Klinik bestand typischerweise aus trockenem Husten und einer Belastungsdyspnoe bei respiratorischer Partialinsuffizienz. Der Sauerstoffpartialdruck im arteriellen Blut war in Ruhe vermindert, unter Belastung trat eine zunehmende Sauerstoffentsättigung auf. Spirometrisch lagen restriktive Ventilationsstörungen vor. Auskultatorisch war diffuses Knisterrasseln zu hören.The Clinic typically consisted of dry cough and exercise dyspnea in respiratory partial failure. The oxygen partial pressure in the arterial blood was diminished at rest, entered under stress an increasing oxygen desaturation on. Spirometrically, restrictive ventilation disorders were present. Auskultatorisch was heard diffuse crackling rattle.
Als wesentliche Begleiterkrankungen sind eine arterielle Hypertonie, Hyperlipidämie und Karotisstenosen beidseitig bekannt.When essential comorbidities are arterial hypertension, hyperlipidemia and carotid stenoses known on both sides.
Die Behandlung der pulmonaten Erkrankung bestand fortan in einer Kortikoiddauertherapie mit 10–20 mg Prednisolon.The Treatment of pulmonary disease was henceforth in a corticosteroid therapy with 10-20 mg prednisolone.
6 Monate später kam es zu einer klinischen Verschlechterung mit Zunahme der Dyspnoe vor allem auch in Ruhe, so dass eine stationäre Behandlung erforderlich war. Es wurden weitere Untersuchungen wie thorakales CT (Computertomogramm), Bronchoskopie mit BAL und Histologie durchgeführt. Die bakteriologische Diagnostik blieb ohne positiven Erreger-Nachweis. Therapeutisch erfolgte die Verordnung einer Langzeitsauerstofftherapie (LOT) für mindestens 16 Std. pro Tag.6 months later there was a clinical worsening with increased dyspnoea, especially at rest, so that inpatient treatment was required. There were more Untersu such as thoracic CT (computed tomogram), bronchoscopy with BAL and histology. The bacteriological diagnosis remained without positive pathogen detection. Therapeutically, a long-term oxygen therapy (LOT) was prescribed for at least 16 hours per day.
Im weiteren Verlauf traten ca. 4 wöchig schubweise weitere Verschlimmerungen des Krankheitsbildes auf. Diese waren geprägt von schwerstem allgemeinem Krankheitsgefühl, Mattigkeit, Abgeschlagenheit, schwerste Gliederschmerzen und vor allem von akuter Luftnot. Paraklinisch waren diese Schübe von massivem Anstieg der Entzündungsparameter – Blutkörperchensenkungsgeschwindigkeit (BSG) und dem CRP begleitet. Letzteres stieg teilweise bis 200–300 mg/l (Norm 9 mg/l).in the further course occurred about 4 weeks in batches further exacerbations of the disease on. These goods embossed of the most severe general malady, languor, fatigue, severe limb pain and especially acute respiratory distress. Clinically para were these thrusts massive increase in inflammatory parameters - Blood cell lowering rate (ESR) and the CRP. The latter partly increased to 200-300 mg / l (Standard 9 mg / l).
Nach antibiotischer Therapie und höheren Kortikoiddosen stabilisierte sich die Patientin allmählich. Die alveoläre Diffusionskapazität wurde durch jede dieser Exacerbationen weiter verschlechtert, die LOT war nun 24 Std. bei höheren O2-Flußraten erforderlich. Das Monitoring erfolgte mittels Pulsoxymetrie zu Hause.After antibiotic therapy and higher doses of corticosteroids, the patient gradually stabilized. The alveolar diffusion capacity was further degraded by each of these exacerbations, the LOT was now required 24 hours at higher O 2 flow rates. The monitoring took place by means of pulse oximetry at home.
Eine im März 2005 begonnene Azathioprintherapie musste 6 Wochen später wegen Anämie und stationärer Behandlung wegen Pneumonie abgebrochen werden. Auch nach der Krankenhausbehandlung bestand weiterhin eine schwere allgemeine Beeinträchtigung, muskuläre Schwäche, Ruhedyspnoe und Pflegebedürftigkeit. Tätigkeiten im Haushalt waren nicht mehr möglich. Das CRP war weiterhin deutlich erhöht, so dass von einem Fortschreiten der entzündlichen Reaktion und Zunahme der Lungenfibrose ausgegangen werden musste.A in March Azathioprine therapy started in 2005 had to be due 6 weeks later Anemia and stationary Treatment for pneumonia to be stopped. Also after the hospital treatment persisted in a severe general impairment, muscular Weakness, Ruhedyspnoe and long-term care. activities in the household were no longer possible. The CRP was still significantly elevated, allowing for a progression the inflammatory Reaction and increase in pulmonary fibrosis had to be assumed.
Am 23.4.2005 wurde mit einer BK-RIV Therapie begonnen. Es erfolgte eine Injektionsserie intramuskulär. 10 ml BK-RIV wurden, verteilt auf 2–3 ml pro Injektion, innerhalb von drei Wochen verabreicht. Später wurde eine Anschlussbehandlung mit insgesamt 10 ml verteilt auf 2 ml pro Injektion in zweiwöchigem Abstand durchgeführt.At the On 23.4.2005 a BK-RIV therapy was started. It happened a series of injections intramuscularly. 10 ml of BK-RIV were distributed to 2-3 ml per injection administered for three weeks. Later was a follow-up treatment with a total of 10 ml distributed on 2 ml per injection in two weeks Distance performed.
Einen Monat später hatte sich das Allgemeinbefinden soweit stabilisiert, dass es der Patientin wieder möglich war, den Haushalt zu versorgen und Treppen zu steigen. Das CRP hatte sich Mitte Juni 2005 bis auf 7.9 mg/l verringert.a Month later had the general condition stabilized so far that it was the Patient possible again was to take care of the household and climb stairs. The CRP had decreased to 7.9 mg / l in mid-June 2005.
Nach einer RIV-Therapiepause kam es ohne klinische Verschlechterung zu einem Anstieg des CRP auf 70. Die sofort begonnene RIV-Weiterbehandlung mit 5 ml, verteilt auf zwei Injektionen im Abstand von einer Woche normalisierte diesen Wert innerhalb von 2 Wochen.To A RIV therapy break occurred without clinical deterioration an increase in the CRP to 70. The RIV follow-up immediately started with 5 ml, divided into two injections at intervals of one week normalized this value within 2 weeks.
Aktuell werden 2 ml RtV im Abstand von 4 Wochen als Erhaltungstherapie appliziert.Current 2 ml of RtV are administered at intervals of 4 weeks as a maintenance therapy.
Das hier eingesetzte RiV-Partikelpräparat (Versuchscharge) hat eine chemisch-colorimetrisch bestimmte Proteinkonzentration von 87 μg/ml.The here used RiV particle preparation (test lot) has a chemical-colorimetrically determined protein concentration of 87 μg / ml.
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE102006023560A DE102006023560A1 (en) | 2006-05-19 | 2006-05-19 | Use of biocomplex-reaction pattern in vertebrate cells preparation e.g. primary therapy for idiopathic pulmonary fibrosis and as adjuvant therapy for cytostatics, for steroidal and non-steroidal anti-inflammatory drugs |
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE102007004991B4 (en) | 2006-08-14 | 2018-08-30 | Varicula Biotec GmbH | Use of RiV preparations for the treatment of cerebral infarction |
-
2006
- 2006-05-19 DE DE102006023560A patent/DE102006023560A1/en not_active Withdrawn
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|---|---|---|---|---|
| DE102007004991B4 (en) | 2006-08-14 | 2018-08-30 | Varicula Biotec GmbH | Use of RiV preparations for the treatment of cerebral infarction |
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