DE102006005936A1 - New fredericamycin derivatives are topoisomerase I inhibitors useful to treat tumor, parasite, immunosupression and neurodermititis - Google Patents

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Hans-Falk Dr. Rasser
Bernd Dr. Sonntag
Peter Dr. Eckard
Iris Dr. Grün-Wollny
Friedrich Dr. Hansske
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Abstract

Fredericamycin derivatives (I) and their stereoisomers, tautomers and salts are new. Fredericamycin derivatives (I) of formula (Ia) or (Ib) and their stereoisomers, tautomers and salts are new. R1 : H, 1-6C-cycloalkyl, cycloalkyl or 1-4C-alkyl-cycloalkyl; R2 : H, 1-4C-alkyl, 2-14C-alkenyl, (hetero)aryl 1-4C-alkyl-aryl, 1-4C-alkenyl-heteroaryl, (hetero)cycloalkyl, 1-4C-alkyl-cycloalkyl, C mH 2m+o-pY1 p, (CH 2) rCH 2NHCOR21, (CH 2) rCH 2OCOR21, (CH 2) rCH 2NHCSR21, (CH 2) rCH 2S(O) nR21, (CH 2) rCH 2SCOR21, (CH 2) rCH 2OSO 2-R21, (CH 2) rCHO, CH 2-O-N=CH-(het)aryl, CH 2-O-N=CH-R21, CH 2-O-N=CR21R22, CH 2-O-N=CH=cycloalkyl, CH=N-S-(het)aryl, (CH 2) rCH=NOH, (CH 2) rCH(OH)R21, (CH 2) rCH=NOR21, (CH 2) rCH=NOCOR21, (CH 2) rCH=NOCH 2CONR21R22, (CH 2) rCH=NOCH(CH 3)CONR21R22, (CH 2) rCH=NOC(CH 3) 2CONR21R22, (CH 2) rCH=N-NHCOR23, (CH 2) rCH=N-NHC(O)NH-R23, (CH 2) rCH=N-NHC(S)NH-R23, (CH 2) rCH=N-NHC(NH)NH-R23, (CH 2) rCH=N-CH 2NHCOR21, (CH 2) rCH=N-NHCS-R23, (CH 2) rCH=CR24R25 (cis or trans), (CH 2) rCOOH, (CH 2) rCOOR21, (CH 2) rCONR21R22, (CH 2) rCH=NR21, hydrazine compound of formula (1), (CH 2) rCH=N-NR21R22, (CH 2) r-long chain group such as (CH 2) rCH=N-N-(1-3C-alkyl-NX1R211R212R213); m : 1-6 (for o is 1, p is 1-2m+o), 2-6 (for o is -1, p is 1-2m+o) or 4-6 (for o is -2, p is 1-2m+o); Y1 : halo, OH, OR21, NH 2, NHR21, NR21R22, SH or SR21; X1 : NR215, O or S; R211-R215 : H, 1-6C-alkyl or (CH 2) rCH=N-NHSO 2-(hetero)aryl; r : 0-5, preferably 0; R21, R22 : 1-14C-alkyl, 1-14C-alkanoyl, 1-6C-alkylhydroxy, 1-8C-alkylamino, 1-6C-alkylamino-1-6C-alkyl, 1-6C-alkylamino-di-1-6C-alkyl, (hetero)cycloalkyl, 1-4C-alkyl-(hetero)cycloalkyl, cycloalkanoyl, 1-4C-alkyanoyl-cycloalkyl, (hetero)cycloalkanoyl, 1-4C-alkanoyl-heterocycloalkyl, 1-4C-alkanoyl-(hetero)aryl or mono-/di- sugar residue (glucuronic acid and its optical stereoisomers C-atom, aldopentose, aldohexose or its deoxy compound such as glucose, deoxyglucose, ribose or deoxyribose), which is linked by C-atom that carries a OH-group; R23 : R21, CH 2-pyridinium salt or CH 2tri-1-6C-alkylammonium-salt; either R24, R25 : R21, H, CN, COCH 3, COOH, COOR21, CONR21R22, NH 2or NHCOR21; or R24+R25 : 4-8C-cyloalkyl; R3 : H, F, Cl, Br, I, OH, OR31, NO 2, NH 2, NHR31, NR31R32, NHCHO, NHCOR31, NHCOCF 3, CH 3-mhal m(where hal is Cl or F (preferred) and m is 1-3), OCOR31, SCN, CN, N 3, CH 2NR331R332, CH 2OH, CH 2OR33, CH 2SR33, 2-14C-alkyl, 2-14C-alkenyl, 2-14C-alkynyl, (hetero)aryl, 1-4C-alkyl-aryl, 1-4C-alkyl-heteroaryl (where (hetero)aryl is substituted with (hetero)aryl, 1-4C-alkyl-(hetero)aryl, O-aryl, 1-4C-alkyl-O-aryl, O-heteroayl or 1-4C-alkyl-O-heteroaryl), (hetero)cycloalkyl, 1-4C-alkyl-(hetero)cycloalkyl, C mH 2m +o-pY2 p(where m is 2-6 (for o is -1, p is 1-2m+o) or 4-6 (for o is -2, p is 1-2m+o)), CH 2NHCOR31, CH 2NHCSR31, CH 2S(O) nR31 (where n is 0-2), CH 2SCOR31, CH 2OSO 2-R31, CHO, CH=NOH, CH(OH)R31, -CH=NOR31, -CH=NOCOR31, -CH=NOCH 2CONR31R32, -CH=NOCH(CH 3)CONR31R32, -CH=NOC(CH 3) 2CONR31R32, -CH=N-NHCO-R33, -CH=N-NHCO-CH 2NHCOR31, -CH=N-O-CH 2NHCOR31, -CH=N-NHCS-R33, -CH=CR34R35 (trans or cis), COOH, COOR31, CONR31R32, -CH=NR31, -CH=N-NR31R32, hydrazine compound of formula (2), CH=N-NHSO 2-aryl, -CH=N-NHSO-2-heteroaryl, SCN, CN, N 3, CH 2NR331R332 or CH 2SR33; X2 : NR315, O or S; R311-R315 : H or 1-6C-alkyl; R331, R332 : R33; Y2 : halo, OH, OR31, NH 2, NHR31, NR31R32, SH or SR31; R31, R32 : 1-14C alkyl, 1-14C alkanoyl, 1-6C alkylhydroxy, 1-6C alkylamino, 1-6C alkylamino-1-6C-alkyl, 1-6C-alkylannino-di-1-6C-alkyl, cycloalkyl, 1-4C-alkyl-cycloalkyl, heterocycloalkyl, 1-4C-alkyl-heterocycloalkyl, aryl, aryloyl, 1-4C-alkyl-aryl, heteroaryl, heteroaryloyl, 1-4C alkyl-heteroaryl, cycloalkanoyl, 1-4C alkanoyl-cycloalkyl, heterocycloalkanoyl, 1-4C alkanoyl-heterocycloalkyl, 1-4C-alkanoyl-aryl, 1-4C-alkanoyl-heteroaryl, mono- and di- sugar residues (that are connected over carbon atom, where the sugar carries an OH group and the sugar residues are glucuronic acid and its stereoisomers at all optical carbon atoms, aldopentose, aldohexose including its deoxy compound (like glucose, deoxyglucose, ribose, deoxyribose)); R33 : R31, CH 2pyridinium salt or CH 2tri-1-6C-alkylammonmium-salt; R34 : R31, H, CN, COCH 3, COOH, COOR21, CONR31R32, NH 2or NHCOR31; R35 : R31, H, CN, COCH 3, COOH, COOR31, CONR31R32, NH 2or NHCOR31; R34R35 : 4-8C cycloalkyl; R5 : H, 1-6C alkyl, cycloalkyl, 1-4C-alkyl-cycloalkyl, heterocycloalkyl, 1-4C alkyl-heterocycloalkyl, aryl, 1-4C-alkyl-aryl, heteroaryl, 1-4C-alkylheteroaryl; R4,R6,R7 : H, 1-6C alkyl or CO-R41; R41 : R21; either X : O, S, NH or N-R8; or X-R5 : H, F, Cl, Br, I, N 3or W 1>-R51; either R8 : R5; or NR8R5 : 4-8 membered heterocycloalkyl ring, optionally contains further heteroatoms such as N, O or S; Y 1>F, Cl, Br, I, N 3, CN, CH 2NRY3RY4, CH2OH, CH2ORY3, CH2SRY4, SCN, aryl or hetaryl; either RY3, RY4 : R23; or NRY3RY4 : 4-8 membered heterocycloalkyl ring, optionally contains further heteroatoms such as N, O or S; W 1>O, S, NH or N-R81; either R81, R51 : R5; or NR81R51 : 4-8 membered heterocycloalkyl ring, optionally contains further heteroatoms such as N, O or S; Z : O, S or NR9; and R9 : H or 1-6C alkyl. [Image] [Image] ACTIVITY : Cytostatic; Antiparasitic; Immunosuppressive; Antiinflammatory; Neuroprotective. MECHANISM OF ACTION : Topoisomerase I inhibitor; Topoisomerase II inhibitor. The cytotoxic effect of (I) was tested in breast cancer cell (MCF7). The results showed that (I) exhibited median inhibitory concentration of 0.19 mu M.

Description

Die Erfindung betrifft neue Fredericamycin-Derivate, Arzneimittel die diese oder deren Salze enthalten, und die Verwendung der Fredericamycin-Derivate zur Behandlung von Erkrankungen, insbesondere Tumorerkrankungen.The The invention relates to novel Fredericamycin derivatives, medicines contain these or their salts, and the use of the Fredericamycin derivatives for the treatment of diseases, especially tumors.

Fredericamycin wurde 1981 aus Streptomyces griseus isoliert und zeigt Antitumoraktivität.fredericamycin was isolated from Streptomyces griseus in 1981 and shows antitumor activity.

Fredericamycin und einige Fredericamycin-Derivate sind bekannt.fredericamycin and some Fredericamycin derivatives are known.

In WO 2004/024696 wird eine vorteilhafte Aufreinigungsmethode von Fredericamycin beschrieben.In WO 2004/024696 discloses an advantageous purification method of Fredericamycin described.

In Heterocycles 37 (1994) 1893–1912, J. Am. Chem. Soc. 116 (1994) 9921–9926, J. Am. Chem. Soc. 116 (1994) 11275–11286, J. Am. Chem. Soc. 117 (1995) 11839–11849, JP 2000-072752 und in J. Am. Chem. Soc. 123 (2001) sind verschiedene, auch enantioselektive, Totalsynthesen von Fredericamycin A beschrieben. In J. Am. Chem. Soc. 127 (2005) 16442–16452 ist der Biosynthese Weg von Fredericamycin A beschrieben.In Heterocycles 37 (1994) 1893-1912, J. Am. Chem. Soc. 116 (1994) 9921-9926, J. Am. Chem. Soc. 116 (1994) 11275-11286, J. Am. Chem. Soc. 117 (1995) 11839-11849, JP 2000-072752 and in J. Am. Chem. Soc. 123 (2001) are different, also enantioselective, Total syntheses of Fredericamycin A are described. In J. Am. Chem. Soc. 127 (2005) 16442-16452 is the biosynthetic pathway described by Fredericamycin A.

In US 4,673,678 sind Alkalisalze des Fredericamycin A beschrieben. In US 4,584,377 Fredericamycin-Derivate, insbesondere am Ring A und B acylierte Derivate, beschrieben. In US 5,166,208 sind ebenso Fredericamycin-Derivate beschrieben, insbesondere Derivate, die am Ring A Thio- oder Amino-substituenten tragen. Die Derivate werden semisythetisch oder totalsynthetisch hergestellt. Die Derivate werden semisythetisch oder totalsynthetisch hergestellt. In WO 03/080582 wird eine Vielzahl von Feedericamycin-Derivaten beschrieben, die an den Ringen A, B, E und/oder F derivatisiert sind. In WO 03/087060 werden weitere Derivate von Fredericamycin offenbart, insbesondere solche bei denen der Ring E weiter derivatisiert ist. In WO 2004/004713 werden weitere Derivate an den Ringen A und B offenbart.In US 4,673,678 alkali salts of Fredericamycin A are described. In US 4,584,377 Fredericamycin derivatives, especially on the ring A and B acylated derivatives described. In US 5,166,208 Fredericamycin derivatives are also described, in particular derivatives which carry on the ring A thio or amino substituents. The derivatives are produced semisythetically or completely synthetically. The derivatives are produced semisythetically or completely synthetically. WO 03/080582 describes a large number of feedericamycin derivatives which are derivatized on rings A, B, E and / or F. In WO 03/087060 further derivatives of Fredericamycin are disclosed, in particular those in which the ring E is further derivatized. In WO 2004/004713 further derivatives of rings A and B are disclosed.

Überraschenderweise wurde gefunden, dass Fredericamycin-Derivate, die insbesondere am Ring A oder an den Ringen A und E derivatisiert sind, potente Arzneimittel darstellen. Es wurde außerdem eine semisynthetische Möglichkeit gefunden Reste am Ring A oder an beiden Ringen A und E einzuführen, die erlauben die Wirksamkeit und unter anderem die Wasserlöslichkeit der Derivate zu erhöhen. Weitere aus dem Stand der Technik bekannte Wege zur Derivatisierung können an den erfindungsgemäßen Derivaten zusätzlich durchgeführt werden. Es wurde des weiteren eine Alternative gefunden Fredericamycin-Derivate wasserlöslich zu machen, in dem Cyclodextrin Einschlussverbindungen hergestellt werden.Surprisingly It has been found that Fredericamycin derivatives, in particular am Ring A or derivatized at rings A and E are potent drugs represent. It was also a semisynthetic possibility found residues on ring A or on both rings A and E introduce the allow the effectiveness and, among other things, the water solubility to increase the derivatives. Other derivatization routes known from the prior art can on the derivatives of the invention additionally carried out become. An alternative has also been found to make Fredericamycin derivatives water-soluble, in which cyclodextrin inclusion compounds are prepared.

Die Erfindung betrifft neue Fredericamycin-Derivate der allgemeinen Formel Ia oder Ib:

Figure 00020001
wobei jeweils
R1 H, C1-C6-Alkyl, Cycloalkyl, C1-C4-Alkyl-Cycloalkyl,
R2 H, C1-C14-Alkyl, C2-C14-Alkenyl, Aryl, C1-C4-Alkyl-Aryl, Heteroaryl, C1-C4-Alkyl-Heteroaryl, C2-C4-Alkenyl-Heteroaryl, Cycloalkyl, C1-C4-Alkyl-Cycloalkyl, Heterocycloalkyl, C1-C4-Alkyl-Heterocycloalkyl, CmH2m+o-pYp (mit m = 1 bis 6, für o = 1, p = 1 bis 2m+o; für m = 2 bis 6, o = -1, p = 1 bis 2m+o; für m = 4 bis 6, o = -2, p = 1 bis 2m+o; Y = unabhängig von einander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, OH, OR21, NH2, NHR21, NR21R22, SH, SR21), (CH2)rCH2NHCOR21, (CH2)rCH2OCOR21, (CH2)rCH2NHCSR21, (CH2)rCH2S(O)nR21 mit n = 0,1,2, (CH2)rCH2SCOR21, (CH2)rCH2OSO2-R21, (CH2)rCHO, CH2-O-N=CH-Aryl, CH2-O-N=CH-Hetaryl, CH2-O-N=CH-R21, CH2-O-N=CR21R22, CH2-O-N=CH-Cycloalkyl, CH=N-S-Aryl, CH=N-S-Hetaryl, (CH2)rCH=NOH, (CH2)rCH(OH)R21, -(CH2)rCH=NOR21, (CH2)rCH=NOCOR21, (CH2)rCH=NOCH2CONR21R22, (CH2)rCH=NOCH(CH3)CONR21R22, -(CH2)rCH=NOC(CH3)2CONR21R22, (CH2)rCH=N-NHCO-R23, (CH2)rCH=N-NHC(O)NH-R23, (CH2)rCH=N-NHC(S)NH-R23, (CH2)rCH=N-NHC(NH)NH-R23, (CH2)rCH=N-NHC(NH)-R23, (CH2)rCH=N-NHCO-CH2NHCOR21, (CH2)rCH=N-O-CH2NHCOR21, (CH2)rCH=N-NHCS-R23, (CH2)rCH=CR24R25 (trans oder cis), (CH2)rCOOH, (CH2)rCOOR21, (CH2)rCONR21R22, -(CH2)rCH=NR21, (CH2)rCH=N-NR21R22,
Figure 00030001
und der (CH2)r-kettenverlängerte Rest
(CH2)rCH=N-N-(C1-C3-Alkyl-NX'R211R212R213R214) (mit X' = NR215, O, S und R211, R212, R213, R214, R215 unabhängig voneinander H oder C1-C6-Alkyl), -(CH2)rCH=N-NHSO2-Aryl,
-(CH2)rCH=N-NHSO2-Heteroaryl, mit r = 0,1,2,3,4,5, bevorzugt 0,
R21, R22 unabhängig voneinander C1-C14-Alkyl, C1-C14-Alkanoyl, C1-C6-Alkylhydroxy, C1-C6-Alkylamino, C1-C6-Alkylamino-C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkylamino-di-C1-C6-Alkyl, Cycloalkyl, C1-C4-Alkyl-Cycloalkyl, Heterocycloalkyl, C1-C4-Alkyl-Heterocycloalkyl, Aryl, Aryloyl, C1-C4-Alkyl-Aryl, Heteroaryl, Heteroaryloyl, C1-C4-Alkyl-Heteroaryl, Cycloalkanoyl, C1-C4-Alkanoyl-Cycloalkyl, Heterocycloalkanoyl, C1-C4-Alkanoyl-Heterocycloalkyl, C1-C4-Alkanoyl-Aryl, C1-C4-Alkanoyl-Heteroaryl, Mono- und Di-Zuckerreste, die verknüpft sind über ein C-Atom, das im Zucker eine OH-Gruppe tragen würde, wobei die Zucker unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Glucuronsäure und ihren Stereoisomeren an allen optischen C-Atomen, Aldopentosen, Aldohexosen einschließlich ihren Desoxyverbidungen (wie z.B. Glucose, Desoxyglucose, Ribose, Desoxyribose),
R23 unabhängig von R21, die selben Bedeutungen wie R21 oder CH2pyridiniumsalze, CH2tri-C1-C6-alkylammonmium-salze,
R24 unabhängig von R21, die selben Bedeutungen wie R21 oder H, CN, COCH3, COOH, COOR21, CONR21R22, NH2, NHCOR21
R25 unabhängig von R21, die selben Bedeutungen wie R21 oder H, CN, COCH3; COOH, COOR21, CONR21R22, NH2, NHCOR21
R24, R25 zusammen C4-C8-Cycloalkyl,
R3 SCN, CN, N3, CH2NR331R332 (mit R331, R332, die unabhängig voneinander die gleiche Bedeutung wie R33 annehmen können), CH2SR33,
R31, R32 unabhängig voneinander C1-C14-Alkyl, C1-C14-Alkanoyl, C1-C6-Alkylhydroxy, C1-C6-Alkylamino, C1-C6-Alkylamino-C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkylamino-di-C1-C6-Alkyl, Cycloalkyl, C1-C4-Alkyl-Cycloalkyl, Heterocycloalkyl, C1-C4-Alkyl-Heterocycloalkyl, Aryl, Aryloyl, C1-C4-Alkyl-Aryl, Heteroaryl, Heteroaryloyl, C1-C4-Alkyl-Heteroaryl, Cycloalkanoyl, C1-C4-Alkanoyl-Cycloalkyl, Heterocycloalkanoyl, C1-C4-Alkanoyl-Heterocycloalkyl, C1-C4-Alkanoyl-Aryl, C1-C4-Alkanoyl-Heteroaryl, Mono- und Di-Zuckerreste, die verknüpft sind über ein C-Atom, das im Zucker eine OH-Gruppe tragen würde, wobei die Zucker unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Glucuronsäure und ihren Stereoisomeren an allen optischen C-Atomen, Aldopentosen, Aldohexosen einschließlich ihren Desoxyverbidungen (wie z.B. Glucose, Desoxyglucose, Ribose, Desoxyribose),
R33 unabhängig von R31, die selben Bedeutungen wie R31 oder CH2pyridiniumsalze, CH2tri-C1-C6-alkylammonmium-salze,
R5 H, C1-C6-Alkyl, Cycloalkyl, C1-C4-Alkyl-Cycloalkyl, Heterocycloalkyl, C1-C4-Alkyl-Heterocycloalkyl, Aryl, C1-C4-Alkyl-Aryl, Heteroaryl, C1-C4-Alkyl-Heteroaryl,
R4, R6, R7 unabhängig voneinander H, C1-C6-Alkyl, CO-R41
R41 unabhängig von R21, die selben Bedeutungen wie R21
X O, S, NH, N-R8, wobei R8 unabhängig von R5 die gleichen Bedeutung wie R5 annehmen kann oder R5 und R8 zusammen mit dem N eine 4, 5, 6, 7 oder 8 gliedrigen Heterocycloalkylring bilden, der optional noch ein weiteres Heteroatom ausgewählt aus der Gruppe N, O, S enthalten kann,
oder X-R5 zusammen gleich H, F, Cl, Br, I, N3
Y H, W-R51, mit W = O, S, NH, N-R81, wobei R81 unabhängig von R51 die gleichen Bedeutung wie R5 annehmen kann oder R51 und R81 zusammen mit dem N eine 4, 5, 6, 7 oder 8 gliedrigen Heterocycloalkylring bilden, der optional noch ein weiteres Heteroatom ausgewählt aus der Gruppe N, O, S enthalten kann,
Z O, S, NR9, wobei R9 H oder C1-C6-Alkyl sein kann,
bedeutet, deren Stereoisomere, Tautomere und deren physiologisch verträglichen Salze oder Einschlussverbindungen.The invention relates to novel Fredericamycin derivatives of general formula Ia or Ib:
Figure 00020001
each one
R 1 is H, C 1 -C 6 -alkyl, cycloalkyl, C 1 -C 4 -alkyl-cycloalkyl,
R 2 is H, C 1 -C 14 alkyl, C 2 -C 14 alkenyl, aryl, C 1 -C 4 alkyl aryl, heteroaryl, C 1 -C 4 alkyl heteroaryl, C 2 -C 4 alkenyl Heteroaryl, cycloalkyl, C 1 -C 4 alkyl cycloalkyl, heterocycloalkyl, C 1 -C 4 alkyl heterocycloalkyl, C m H 2m + op Y p (with m = 1 to 6, for o = 1, p = 1 to 2m + o, for m = 2 to 6, o = -1, p = 1 to 2m + o, for m = 4 to 6, o = -2, p = 1 to 2m + o, Y = independent of each selected from the group halogen, OH, OR21, NH 2, NHR21, NR21R22, SH, SR21), CH 2) (r CH 2 NHCOR21, (CH 2) r CH 2 OCOR21, (CH 2) r CH 2 NHCSR21, (CH 2 ) r CH 2 S (O) n R 21 where n = 0,1,2, (CH 2 ) r CH 2 SCOR 21, (CH 2 ) r CH 2 OSO 2 -R 21, (CH 2 ) r CHO, CH 2 -ON = CH-aryl, CH 2 -ON = CH-hetaryl, CH 2 -ON = CH-R 21, CH 2 -ON = CR 21 R 22, CH 2 -ON = CH-cycloalkyl, CH = NS-aryl, CH = NS-hetaryl, (CH 2 ) r CH = NOH, (CH 2 ) r CH (OH) R 21, - (CH 2 ) r CH = NOR 21, (CH 2 ) r CH = NOCOR 21, (CH 2 ) r CH = NOCH 2 CONR21R22, (CH 2) r CH = NOCH (CH 3) CONR21R22, - (CH 2) r CH = NOC (CH 3) 2 CONR21R22, (CH 2) r CH = N-NHCO-R23, (CH 2 ) r CH = N-NHC (O) NH-R23, (CH 2 ) r CH = N-NHC (S) NH-R23, (CH 2 ) r CH = N-NHC (NH) NH-R23 , (CH 2 ) r CH = N-NHC (NH) -R23, (CH 2 ) r CH = N-NHCO-CH 2 NHCOR 21, (CH 2 ) r CH = NO-CH 2 NHCOR 21, (CH 2 ) r CH = N-NHCS-R23, (CH 2) r CH = CR24R25 (trans or cis), (CH 2) r COOH, (CH 2) r COOR21, (CH 2) r CONR21R22, - (CH 2) r CH = NR21, (CH 2) r CH = N-NR21R22,
Figure 00030001
and the (CH 2 ) r chain extended radical
(CH 2) r CH = N-N (C 1 -C 3 alkyl-NX'R211R212R213R214) (with X '= NR215, O, S, and R211, R212, R213, R214, R215 independently of one another H or C 1 -C 6- alkyl), - (CH 2 ) r CH = N-NHSO 2 -aryl,
- (CH 2 ) r CH = N-NHSO 2 heteroaryl, with r = 0,1,2,3,4,5, preferably 0,
R21, R22 independently of one another are C 1 -C 14 -alkyl, C 1 -C 14 -alkanoyl, C 1 -C 6 -alkylhydroxy, C 1 -C 6 -alkylamino, C 1 -C 6 -alkylamino-C 1 -C 6 -Alkyl, C 1 -C 6 -alkylamino-di-C 1 -C 6 -alkyl, cycloalkyl, C 1 -C 4 -alkyl-cycloalkyl, heterocycloalkyl, C 1 -C 4 -alkyl-heterocycloalkyl, aryl, aryloyl, C C 1 -C 4 -alkyl-aryl, heteroaryl, heteroaryloyl, C 1 -C 4 -alkyl-heteroaryl, cycloalkanoyl, C 1 -C 4 -alkanoyl-cycloalkyl, heterocycloalkanoyl, C 1 -C 4 -alkanoyl-heterocycloalkyl, C 1 -C 4 -alkanoyl-aryl, C 1 -C 4 -alkanoyl-heteroaryl, mono- and di-sugar residues, which are linked via a carbon atom which would carry an OH group in the sugar, the sugars being independent are selected from the group consisting of glucuronic acid and its stereoisomers on all optical carbon atoms, aldopentoses, aldohexoses including their deoxyverbidungen (such as glucose, deoxyglucose, ribose, deoxyribose),
R23 independently of R21, the same meanings as R21 or CH 2 pyridinium salts, CH 2 tri-C 1 -C 6 -alkylammonmium salts,
R24 independently of R21, has the same meanings as R21, or H, CN, COCH 3, COOH, COOR21, CONR21R22, NH 2, NHCOR21
R25 independently of R21, the same meanings as R21 or H, CN, COCH 3 ; COOH, COOR21, CONR21R22, NH 2, NHCOR21
R24, R25 together are C 4 -C 8 cycloalkyl,
R3 SCN, CN, N 3, CH 2 NR331R332 (with R331, R332, which may take the same meaning as R33 independently of one another), CH2 SR33,
R31, R32 independently of one another are C 1 -C 14 -alkyl, C 1 -C 14 -alkanoyl, C 1 -C 6 -alkylhydroxy, C 1 -C 6 -alkylamino, C 1 -C 6 -alkylamino-C 1 -C 6 -Alkyl, C 1 -C 6 -alkylamino-di-C 1 -C 6 -alkyl, cycloalkyl, C 1 -C 4 -alkyl-cycloalkyl, heterocycloalkyl, C 1 -C 4 -alkyl-heterocycloalkyl, aryl, aryloyl, C C 1 -C 4 -alkyl-aryl, heteroaryl, heteroaryloyl, C 1 -C 4 -alkyl-heteroaryl, cycloalkanoyl, C 1 -C 4 -alkanoyl-cycloalkyl, heterocycloalkanoyl, C 1 -C 4 -alkanoyl-heterocycloalkyl, C 1 - C 4 alkanoyl-aryl, C 1 -C 4 -alkanoyl-heteroaryl, mono- and di-sugar residues which are linked via a carbon atom which would carry an OH group in the sugar, the sugars being selected independently of one another from the group consisting of glucuronic acid and its stereoisomers on all optical C atoms, aldopentoses, aldohexoses including their deoxy compounds (such as glucose, deoxyglucose, ribose, deoxyribose),
R33 independently of R31, have the same meanings as R31 or CH 2 pyridinium salts, CH 2 tri-C 1 -C 6 -alkylammonmium salts,
R 5 is H, C 1 -C 6 alkyl, cycloalkyl, C 1 -C 4 alkyl cycloalkyl, heterocycloalkyl, C 1 -C 4 alkyl heterocycloalkyl, aryl, C 1 -C 4 alkyl aryl, heteroaryl, C C 1 -C 4 -alkyl heteroaryl,
R4, R6, R7 independently of one another are H, C 1 -C 6 -alkyl, CO-R41
R41 independent of R21, the same meanings as R21
XO, S, NH, N-R8, wherein R8 can independently of R5 have the same meaning as R5 or R5 and R8 together with the N form a 4, 5, 6, 7 or 8-membered heterocycloalkyl, optionally a further heteroatom selected from the group N, O, S may contain
or X-R5 together equal to H, F, Cl, Br, I, N3
YH, W-R51, with W = O, S, NH, N-R81, wherein R81 can independently of R51 have the same meaning as R5 or R51 and R81 together with the N a 4, 5, 6, 7 or 8 members Form heterocycloalkyl ring, which may optionally contain a further heteroatom selected from the group N, O, S,
Z is O, S, NR 9, where R 9 can be H or C 1 -C 6 -alkyl,
means their stereoisomers, tautomers and their physiologically acceptable salts or inclusion compounds.

Bevorzugt sind Verbindungen der Formel IIa oder IIb

Figure 00050001
wobei die Bedeutung der Reste R, X, Y und Z wie oben angegeben ist, deren Tautomere und deren physiologisch verträglichen Salze oder Einschlussverbindungen.Preference is given to compounds of the formula IIa or IIb
Figure 00050001
wherein the meaning of the radicals R, X, Y and Z as stated above, their tautomers and their physiologically acceptable salts or inclusion compounds.

Die Erfindung betrifft außerdem Verbindungen der Formel Ia, Ib, IIa oder IIb, bei denen die Reste R außer R2, die oben angegebenen Bedeutungen haben und zusätzlich R2 gegenüber R2 gleich CH=CH-CH=CH-CH3 die Wasserlöslichkeit bei Beibehaltung aller anderer Reste mindestens verdoppelt, bevorzugt mindestens verfünffacht, mehr bevorzugt mindestens verzehnfacht, besonders bevorzugt mindestens verfünfzigfacht, insbesondere verhundertfacht, oder sogar verfünfhundertfacht. Die Erhöhung der Wasserlöslichkeit geschieht z.B. über die Einführung von Gruppen, die vermehrt Wasserstoffbrückenbindungen ausbilden können und/oder polar und/oder ionisch sind. Ein Schlüsselzwischenprodukt sind Verbindungen mit einer Aldehyd Funktion in R2. Bevorzugt sind Reste R2 mit erhöhter Wasserlöslichkeit und der bei den Formeln angegebenen Bedeutung. Besonders bevorzugt sind Derivate mit erhöhter Wasserlöslichkeit in R2 und R3.The invention also relates to compounds of formula Ia, Ib, IIa or IIb, in which the radicals R, except R2, have the meanings indicated above, and in addition R2 compared to R2 being CH = CH-CH = CH-CH 3, the solubility in water at maintaining all other Residues at least doubled, preferably at least fivefold, more preferably at least tenfold, particularly preferably at least fiftyfold, in particular one hundredfold, or even fivefoldfold. The increase in water solubility occurs, for example, via the introduction of groups which can form hydrogen bonds more and / or are polar and / or ionic. A key intermediate is compounds with an aldehyde function in R2. Preference is given to radicals R2 having increased water solubility and the meaning given in the formulas. Particularly preferred are derivatives with increased water solubility in R2 and R3.

Bevorzugte Reste bei R2 sind Heteroaryl, Cycloalkyl, C1-C4-Alkyl-Cycloalkyl, Heterocycloalkyl, C1-C4-Alkyl-Heterocycloalkyl, CmH2m+o-pYp (mit m = 1 bis 6, für o = 1, p = 1 bis 2m+o; für m = 2 bis 6, o = -1, p = 1 bis 2m+o; für m = 4 bis 6, o = -2, p = 1 bis 2m+o; Y = unabhängig von einander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, OH, OR21, NH2, NHR21, NR21R22, SH, SR21), CH2NHCOR21, CH2NHCSR21, CH2S(O)nR21 mit n=0,1,2, CH2SCOR21, CH2OSO2-R21, CH(OH)R21, -CH=NOCOR21, -CH=NOCH2CONR21R22, -CH=NOCH(CH3)CONR21R22, -CH=NOC(CH3)2CONR21R22, -CH=N-NHCO-R23, -CH=N-NHCO-CH2NHCOR21, -CH=N-O-CH2NHCOR21, -CH=N-NHCS-R23, -CH=CR24R25 (trans oder cis), CONR21R22, -CH=NR21, -CH=N-NR21R22,

Figure 00060001
(mit X' = NR215, O, S und R211, R212, R213, R214, R215 unabhängig voneinander H oder C1-C6-Alkyl), -CH=N-NHSO2-Aryl, -CH=N-NHSO2-Heteroaryl,Preferred radicals in R2 are heteroaryl, cycloalkyl, C 1 -C 4 -alkyl-cycloalkyl, heterocycloalkyl, C 1 -C 4 -alkyl-heterocycloalkyl, C m H 2m + op Y p (with m = 1 to 6, for o = 1, p = 1 to 2m + o, for m = 2 to 6, o = -1, p = 1 to 2m + o, for m = 4 to 6, o = -2, p = 1 to 2m + o; Y = independently of one another selected from the group halogen, OH, OR21, NH 2, NHR21, NR21R22, SH, SR21), CH 2 NHCOR21, CH 2 NHCSR21, CH 2 S (O) NR21 with n = 0,1,2 , CH 2 SCOR21, CH 2 OSO 2 -R21, CH (OH) R21, -CH = NOCOR21, -CH = NOCH 2 CONR21R22, -CH = NOCH (CH 3) CONR21R22, -CH = NOC (CH 3) 2 CONR21R22 , -CH = N-NHCO-R23, -CH = N-NHCO-CH 2 NHCOR21, -CH = NO-CH 2 NHCOR21, -CH = N-NHCS-R23, -CH = CR24R25 (trans or cis), CONR21R22 , -CH = NR21, -CH = N-NR21R22,
Figure 00060001
(with X '= NR215, O, S, and R211, R212, R213, R214, R215 independently of one another H or C 1 -C 6 alkyl), -CH = N-NHSO 2 aryl, -CH = N-NHSO 2 -heteroaryl,

Bevorzugt sind weiterhin Verbindungen wie oben angegeben, wobei die Reste R bevorzugt unabhängig voneinander eine oder mehrere der folgenden Bedeutungen annehmen:
R1 H, C1-C5-Alkyl, Cycloalkyl, insbesondere H,
R2 H, C1-C14-Alkyl, C2-C14-Alkenyl, Aryl, C1-C4-Alkyl-Aryl, Heteroaryl, C1-C4-Alkyl-Heteroaryl, C2-C4-Alkenyl-Heteroaryl, Cycloalkyl, C1-C4-Alkyl-Cycloalkyl, Heterocycloalkyl, C1-C4-Alkyl-Heterocycloalkyl, CmH2m+o-pYp (mit m = 1 bis 6, für o = 1, p = 1 bis 2m+o; für m = 2 bis 6, o = -1, p = 1 bis 2m+o; für m = 4 bis 6, o = -2, p = 1 bis 2m+o; Y = unabhängig von einander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, OH, OR21, NH2, NHR21, NR21R22, SH, SR21), (CH2)rCH2NHCOR21, (CH2)rCH2OCOR21, (CH2)rCH2NHCSR21, (CH2)rCH2S(O)nR21 mit n = 0,1,2, (CH2)rCH2SCOR21, (CH2)rCH2OSO2-R21, (CH2)rCHO, CH2-O-N=CH-Aryl, CH2-O-N=CH-Hetaryl, CH2-O-N=CH-R21, CH2-O-N=CR21R22, CH2-O-N=CH-Cycloalkyl, CH=N-S-Aryl, CH=N-S-Hetaryl, (CH2)rCH=NOH, (CH2)rCH(OH)R21, -(CH2)rCH=NOR21, (CH2)rCH=NOCOR21, (CH2)rCH=NOCH2CONR21R22, (CH2)rCH=NOCH(CH3)CONR21R22, -(CH2)rCH=NOC(CH3)2CONR21R22, (CH2)rCH=N-NHCO-R23, (CH2)rCH=N-NHC(O)NH-R23, (CH2)rCH=N-NHC(S)NH-R23, (CH2)rCH=N-NHC(NH)NH-R23, (CH2)rCH=N-NHC(NH)-R23, (CH2)rCH=N-NHCO-CH2NHCOR21, (CH2)rCH=N-O-CH2NHCOR21, (CH2)rCH=N-NHCS-R23, (CH2)rCH=CR24R25 (trans oder cis), (CH2)rCOOH, (CH2)rCOOR21, (CH2)rCONR21R22, -(CH2)rCH=NR21, (CH2)rCH=N-NR21R22

Figure 00070001
und der (CH2)r-kettenverlängerte Rest (CH2)rCH=N-N-(C1-C3-Alkyl-NX'R211R212R213R214)(mit X' = NR215, O, S und R211, R212, R213, R214, R215 unabhängig voneinander H oder C1-C6-Alkyl), -(CH2)rCH=N-NHSO2-Aryl,
-(CH2)rCH=N-NHSO2-Heteroaryl, mit r = 0,1,2,3,4,5, bevorzugt 0, insbesondere bevorzugt sind C2-C14-Alkenyl, C1-C4-Alkyl-Heteroaryl, C2-C4-Alkenyl-Heteroaryl, CH=NOH, CH=NOR21,
R21, R22 unabhängig voneinander C1-C6-Alkyl, Cycloalkyl, Aryl, C1-C4-Alkyl-Aryl, Heteroaryl, C1-C4-Alkyl-Heteroaryl
R23 unabhängig von R21, die selben Bedeutungen wie R21 oder CH2pyridiniumsalze, CH2tri-C1-C6-alkylammonmium-salze,
R24 unabhängig von R21, die selben Bedeutungen wie R21 oder H, CN, COCH3, COOH, COOR21, CONR21R22, NH2, NHCOR21
R25 unabhängig von R21, die selben Bedeutungen wie R21 oder H, CN, COCH3, COOH, COOR21, CONR21R22, NH2, NHCOR21
R24, R25 zusammen C4-C8-Cycloalkyl,
R3 CH2NR331R332 (mit R331, R332, die unabhängig voneinander die gleiche Bedeutung wie R33 annehmen können),
R331, R332 unabhängig voneinander C1-C4-Alkyl,
R5 H, C1-C3-Alkyl, Cycloalkyl, Herterocycloalkyl,
R4, R6, R7 unabhängig voneinander H, C1-C5-Alkyl, CO-R41, insbesondere jeweils H,
R41 unabhängig von R21, die selben Bedeutungen wie R21
X O, S, NH, N-R8, besonders bevorzugt ist O, NH, N-R8, wobei bei N-R8 besonders bevorzugt R5 und R8 zusammen mit dem N einen 6 gliedrigen Heterocycloalkylring bilden, der optional noch ein weiteres Heteroatom ausgewählt aus der Gruppe N, O, enthalten kann und insbesondere Piperazino oder Morpholino ist,
insbesondere bevorzugt ist O, NH,
oder X-R5 zusammen gleich H,
Y H
Z O, S, NH, insbesondere O
bedeutet, deren Stereoisomere, Tautomere und deren physiologisch verträglichen Salze oder Einschlussverbindungen.Preference is furthermore given to compounds as indicated above, where the radicals R, preferably independently of one another, assume one or more of the following meanings:
R 1 is H, C 1 -C 5 -alkyl, cycloalkyl, in particular H,
R 2 is H, C 1 -C 14 alkyl, C 2 -C 14 alkenyl, aryl, C 1 -C 4 alkyl aryl, heteroaryl, C 1 -C 4 alkyl heteroaryl, C 2 -C 4 alkenyl Heteroaryl, cycloalkyl, C 1 -C 4 alkyl cycloalkyl, heterocycloalkyl, C 1 -C 4 alkyl heterocycloalkyl, C m H 2m + op Y p (with m = 1 to 6, for o = 1, p = 1 to 2m + o, for m = 2 to 6, o = -1, p = 1 to 2m + o, for m = 4 to 6, o = -2, p = 1 to 2m + o, Y = independent of each selected from the group halogen, OH, OR21, NH 2, NHR21, NR21R22, SH, SR21), CH 2) (r CH 2 NHCOR21, (CH 2) r CH 2 OCOR21, (CH 2) r CH 2 NHCSR21, (CH 2 ) r CH 2 S (O) n R 21 where n = 0,1,2, (CH 2 ) r CH 2 SCOR 21, (CH 2 ) r CH 2 OSO 2 -R 21, (CH 2 ) r CHO, CH 2 -ON = CH-aryl, CH 2 -ON = CH-hetaryl, CH 2 -ON = CH-R 21, CH 2 -ON = CR 21 R 22, CH 2 -ON = CH-cycloalkyl, CH = NS-aryl, CH = NS-hetaryl, (CH 2 ) r CH = NOH, (CH 2 ) r CH (OH) R 21, - (CH 2 ) r CH = NOR 21, (CH 2 ) r CH = NOCOR 21, (CH 2 ) r CH = NOCH 2 CONR21R22, (CH 2) r CH = NOCH (CH 3) CONR21R22, - (CH 2) r CH = NOC (CH 3) 2 CONR21R22, (CH 2) r CH = N-NHCO-R23, (CH 2 ) r CH = N-NHC (O) NH-R23, (CH 2 ) r CH = N-NHC (S) NH-R23, (CH 2 ) r CH = N-NHC (NH) NH-R23 , (CH 2 ) r CH = N-NHC (NH) -R23, (CH 2 ) r CH = N-NHCO-CH 2 NHCOR 21, (CH 2 ) r CH = NO-CH 2 NHCOR 21, (CH 2 ) r CH = N-NHCS-R23, (CH 2) r CH = CR24R25 (trans or cis), (CH 2) r COOH, (CH 2) r COOR21, (CH 2) r CONR21R22, - (CH 2) r CH = NR21, (CH 2) r CH = N-NR21R22
Figure 00070001
and the (CH 2 ) r chain-extended residue (CH 2 ) r CH = NN- (C 1 -C 3 alkyl-NX'R 2 11R 2 12 R 2 13 R 214) (with X '= NR 215, O, S and R 2 11, R 2 12, R 2 13, R 2 14 , R215 independently of one another are H or C 1 -C 6 -alkyl), - (CH 2 ) r CH = N-NHSO 2 -aryl,
- (CH 2) r CH = N-NHSO 2 heteroaryl, with r = 0,1,2,3,4,5, preferably 0, particularly preferred are C 2 -C 14 alkenyl, C 1 -C 4 - Alkyl heteroaryl, C 2 -C 4 alkenyl heteroaryl, CH = NOH, CH = NOR21,
R21, R22 independently of one another are C 1 -C 6 -alkyl, cycloalkyl, aryl, C 1 -C 4 -alkyl-aryl, heteroaryl, C 1 -C 4 -alkyl-heteroaryl
R23 independently of R21, the same meanings as R21 or CH 2 pyridinium salts, CH 2 tri-C 1 -C 6 -alkylammonmium salts,
R24 independently of R21, has the same meanings as R21, or H, CN, COCH 3, COOH, COOR21, CONR21R22, NH 2, NHCOR21
R25 independently of R21, has the same meanings as R21, or H, CN, COCH 3, COOH, COOR21, CONR21R22, NH 2, NHCOR21
R24, R25 together form C 4 -C 8 -cycloalkyl,
R3 CH 2 NR331R332 (with R331, R332, which may take the same meaning as R33 independently of one another),
R331, R332 independently of one another C 1 -C 4 -alkyl,
R 5 is H, C 1 -C 3 -alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl,
R4, R6, R7 independently of one another are H, C 1 -C 5 -alkyl, CO-R41, in particular in each case H,
R41 independent of R21, the same meanings as R21
XO, S, NH, N-R8, particularly preferably O, NH, N-R8, wherein in N-R8 particularly preferably R5 and R8 together with the N form a 6-membered heterocycloalkyl, which may optionally be a further heteroatom selected from Group N, O, and in particular piperazino or morpholino,
particularly preferred is O, NH,
or X-R5 together equal to H,
YH
ZO, S, NH, in particular O
means their stereoisomers, tautomers and their physiologically acceptable salts or inclusion compounds.

Ganz besonders bevorzugt sind die Verbindungen, deren Stereoisomere, Tautomere und deren physiologisch verträglichen Salze oder Einschlussverbindungen, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus den Verbindungen der Beispiele und den Verbindungen, die Kombinationen der verschiedenen Substituenten der Verbindungen dieser Beispiele aufweisen.All particularly preferred are the compounds whose stereoisomers, Tautomers and their physiologically acceptable salts or inclusion compounds, selected from the group consisting of the compounds of Examples and the compounds, the combinations of the different substituents have the compounds of these examples.

Bevorzugt sind außerdem Arzneimittel enthaltend obige Verbindungen der Formel I oder II neben den üblichen Träger und Hilfsstoffen.Prefers are as well Medicaments containing the above compounds of the formula I or II in addition to the usual carrier and excipients.

Bevorzugt sind auch die oben genannten Arzneimittel in Kombination mit weitere Wirkstoffen zur Tumorbehandlung.Prefers are also the above medicines in combination with more Active ingredients for tumor treatment.

Diese erfindungsgemäßen Verbindungen werden zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Tumoren, insbesondere von solchen, die durch die Inhibierung der Topoisomerasen I und/oder II behandelt werden können, verwendet. Tumoren, die mit den erfindungsgemäßen Substanzen behandelt werden können sind z.B. Leukämie, Lungenkrebs, Melanome, Prostatatumore und Colontumore. Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden außerdem zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Tumoren, die durch die Inhibierung der Peptidyl-Prolyl-Isomerase PIN-1 behandelt werden können, verwendet. Solche Tumoren sind insbesondere Prostatatumoren und Brustkrebs.These Compounds of the invention used in the manufacture of medicaments for the treatment of tumors, especially those caused by the inhibition of topoisomerases I and / or II can be treated used. Tumors that are treated with the substances according to the invention can be e.g. Leukemia, Lung cancer, melanomas, prostate tumors and colon tumors. The compounds of the invention Beyond that for the preparation of medicaments for the treatment of tumors which treated by the inhibition of peptidyl-prolyl isomerase PIN-1 can be used. Such tumors are in particular prostate tumors and Breast cancer.

Des weiteren können die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Neurodermitis, Parasiten und zur Immunsuppression verwendet werden.Of others can the compounds of the invention for the preparation of medicaments for the treatment of atopic dermatitis, Parasites and used for immunosuppression.

In der Beschreibung und den Ansprüchen gelten für die einzelnen Substituenten folgende Definitionen:
Der Term „Alkyl" für sich oder als Teil eines anderen Substituenten bedeutet ein lineares oder verzweigtes Alkylketten-Radikal der jeweils angegebenen Länge und optional eine CH2- Gruppe durch eine Carbonylfunktion ersetzt sein kann. So bedeutet C1-4-Alkyl z.B. Methyl, Ethyl, 1-Propyl, 2-Propyl, 2-Methyl-2-propyl, 2-Methyl-1-propyl, 1-Butyl, 2-Butyl, C1-6-Alkyl z.B. C1-4-Alkyl, Pentyl, 1-Pentyl, 2-Pentyl, 3-Pentyl, 1-Hexyl, 2-Hexyl, 3-Hexyl, 4-Methyl-1-pentyl oder 3,3-Dimethyl-butyl.In the description and the claims, the following definitions apply to the individual substituents:
The term "alkyl" by itself or as part of another substituent means a linear or branched alkyl chain radical of the length stated in each case and optionally a CH 2 -. Group may be replaced by a carbonyl Thus, C 1-4 alkyl for example methyl, Ethyl, 1-propyl, 2-propyl, 2-methyl-2-propyl, 2-methyl-1-propyl, 1-butyl, 2-butyl, C 1-6 -alkyl, for example C 1-4 -alkyl, pentyl, 1-pentyl, 2-pentyl, 3-pentyl, 1-hexyl, 2-hexyl, 3-hexyl, 4-methyl-1-pentyl or 3,3-dimethyl-butyl.

Der Term „C1-C6-Alkylhydroxy" für sich oder als Teil eines anderen Substituenten bedeutet ein lineares oder verzweigtes Alkylketten-Radikal der jeweils angegebenen Länge, das gesättigt oder ungesättigt sein kann und eine OH Gruppe trägt, z.B. Hydroxymethyl, Hydroxyethyl, 1-Hydroxypropyl, 2-Hydroxypropyl.The term "C 1 -C 6 -alkylhydroxy" by itself or as part of another substituent means a linear or branched alkyl chain radical of the particular indicated length, which may be saturated or unsaturated and carries an OH group, eg hydroxymethyl, hydroxyethyl, 1 Hydroxypropyl, 2-hydroxypropyl.

Der Term „Alkenyl" für sich oder als Teil eines anderen Substituenten bedeutet ein lineares oder verzweigtes Alkylketten-Radikal mit eine oder mehreren C=C-Doppelbindungen der jeweils angegebenen Länge, wobei mehrere Doppelbindungen bevorzugt konjugiert sind. So bedeutet C2-6-Alkenyl z.B. Ethenyl, 1-Propenyl, 2-Propenyl, 2-Methyl-2-propenyl, 2-Methyl-1-propenyl, 1-Butenyl, 2-Butenyl, 1,3-Butdienyl, 2,4-Butdienyl, 1-Pentenyl, 2-Pentenyl, 3-Pentenyl, 1,3-Pentdienyl, 2,4-Pentdienyl, 1,4-Pentdienyl, 1-Hexenyl, 2-Hexenyl, 1,3-Hediexyl, 4-Methyl-1-pentenyl oder 3,3-Dimethyl-Butenyl.The term "alkenyl" by itself or as part of another substituent means a linear or branched alkyl radical having one or more C = C double bonds of the respectively specified length, a plurality of double bonds are preferably conjugated. Thus, C 2-6 alkenyl eg ethenyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 2-methyl-2-propenyl, 2-methyl-1-propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 1,3-butadienyl, 2,4-butadienyl, 1-pentenyl , 2-pentenyl, 3-pentenyl, 1,3-pentadienyl, 2,4-pentadienyl, 1,4-pentadienyl, 1-hexenyl, 2-hexenyl, 1,3-hexyl, 4-methyl-1-pentenyl or 3 , 3-dimethyl-butenyl.

Der Term „Alkinyl" für sich oder als Teil eines anderen Substituenten bedeutet ein lineares oder verzweigtes Alkylketten-Radikal mit eine oder mehreren C-C-Dreifachbindungen der jeweils angegebenen Länge, wobei auch zusätzliche Doppelbindungen vorliegen können. So bedeutet C2-6-Alkinyl z.B. Ethinyl, 1-Propinyl, 2-Propinyl, 2-Methyl-2-propinyl, 2-Methyl-1-propinyl, 1-Butinyl, 2-Butinyl, 1-Pentinyl, 2-Pentinyl, 3-Pentinyl, 1,4-Pentdiinyl, 1-Pentin-4-enyl, 1-Hexinyl, 2-Hexinyl, 1,3-Hexdiinyl, 4-Methyl-1-pentinyl oder 3,3-Dimethyl-butinyl.The term "alkynyl" by itself or as part of another substituent means a linear or branched alkyl chain radical having one or more carbon-carbon triple bonds of the indicated for each length, where additional double bonds may be present. For example C 2-6 alkynyl such as ethynyl , 1-propynyl, 2-propynyl, 2-methyl-2-propynyl, 2-methyl-1-propynyl, 1-butynyl, 2-butynyl, 1-pentynyl, 2-pentynyl, 3-pentynyl, 1,4-pentaninyl , 1-pentyne-4-enyl, 1-hexynyl, 2-hexynyl, 1,3-hexdiynyl, 4-methyl-1-pentynyl or 3,3-dimethylbutynyl.

Der Term „Halogen" steht für Fluor, Chlor, Brom, Jod, bevorzugt Brom und Chlor.Of the Term "halogen" stands for fluorine, Chlorine, bromine, iodine, preferably bromine and chlorine.

Der Term „NR21R22" oder analoge NRx1Rx2 stehen auch für eine Dialkylaminogruppe, wobei die beiden Alkylgruppen zusammen mit dem N auch einen 5- oder 6-gliedrigen Ring bilden können.Of the Term "NR21R22" or analog NRx1Rx2 are synonymous for a dialkylamino group, wherein the two alkyl groups together can also form a 5- or 6-membered ring with the N.

Der Term „Cycloalkyl" für sich oder als Teil eines anderen Substituenten beinhaltet gesättigte, cyclische Kohlenwasserstoffgruppen, mit 3 bis 8 C-Atomen wie z.B. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, 4-Methyl-cyclohexyl, Cyclohexylmethylen, Cycloheptyl oder Cyclooctyl.Of the Term "cycloalkyl" by itself or as part of another substituent includes saturated, cyclic hydrocarbon groups having 3 to 8 carbon atoms such as e.g. Cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, 4-methylcyclohexyl, Cyclohexylmethylene, cycloheptyl or cyclooctyl.

Der Term „Heterocycloalkyl" für sich oder als Teil eines anderen Substituenten beinhaltet Cycloalkylgruppen worin bis zu zwei CH2-Gruppen durch Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatome ersetzt sein können und eine weitere CH2-gruppe durch eine Carbonylfunktion ersetzt sein kann, z.B. Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin oder

Figure 00100001
The term "heterocycloalkyl" by itself or as part of another substituent includes cycloalkyl groups wherein up to two CH 2 groups may be replaced by oxygen, sulfur or nitrogen atoms and another CH 2 group may be replaced by a carbonyl function, eg pyrrolidine , Piperidine, morpholine or
Figure 00100001

Der Term „Aryl" für sich oder als Teil eines anderen Substituenten beinhaltet aromatische Ringsysteme mit bis zu 3 Ringen, bei denen mindestens 1 Ringsystem aromatisch ist und die mit bis zu 3 Substituenten, bevorzugt bis zu 1 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander die Bedeutung C1-C6-Alkyl, OH, NO2, CN, CF3, OR11, SH, SR11, C1-C6-Alkylhydroxy, C1-C6-Alkyl-OR11, COOH, COOR11, CONH2, CONR11R12, CHO, CH=NO-C1-C10-Alkyl, C1-C10-Alk-1-enyl, NH2, NHR11, NR11R12, Halogen haben können, wobei die Reste R11, R12 unabhängig von einander C1-C10-Alkyl, Cycloalkyl, C1-C4-Alkyl-Cycloalkyl, bedeuten können.The term "aryl" by itself or as part of another substituent includes aromatic ring systems having up to 3 rings in which at least one ring system is aromatic and containing up to 3 substituents, preferably up to 1 substituent, wherein the substituents independently of one another are C 1 -C 6 -alkyl, OH, NO 2 , CN, CF 3 , OR 11, SH, SR 11, C 1 -C 6 -alkylhydroxy, C 1 -C 6 Alkyl-OR11, COOH, COOR11, CONH2, CONR11R12, CHO, CH = NO-C 1 -C 10 -alkyl, C 1 -C 10 -alk-1-enyl, NH 2 , NHR11, NR11R12, may have halogen, where the radicals R11, R12 can independently of one another denote C 1 -C 10 -alkyl, cycloalkyl, C 1 -C 4 -alkyl-cycloalkyl.

Bevorzugte Aryle sind neben Phenyl und 1-Naphtyl und 2-Naphtyl:

Figure 00100002
Preferred aryls are next to phenyl and 1-naphthyl and 2-naphthyl:
Figure 00100002

Der Term „Heteroaryl" für sich oder als Teil eines anderen Substituenten beinhaltet aromatische Ringsysteme mit bis zu 3 Ringen, und bis zu 3 gleichen oder verschiedenen Heteroatomen N, S, O bei denen mindestens 1 Ringsystem aromatisch ist und die mit bis zu 3 Substituenten, bevorzugt bis zu 1 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander die Bedeutung C1-C6-Alkyl, OH, NO2, CN, CF3, OR11, SH, SR11, C1-C6-Alkylhydroxy, C1-C6-Alkyl-OR11, COOH, COOR11, CONH2, CONR11R12, CHO, CH=NO-C1-C10-Alkyl, C1-C10-Alk-1-enyl, NH2, NHR11, NR11R12, Halogen haben können, wobei die Reste R11, R12 unabhängig von einander C1-C10-Alkyl, Cycloalkyl, C1-C4-Alkyl-Cycloalkyl, bedeuten können.The term "heteroaryl" by itself or as part of another substituent includes aromatic ring systems having up to 3 rings, and up to 3 identical or different heteroatoms N, S, O wherein at least 1 ring system is aromatic and containing up to 3 substituents, preferably up to 1 substituent, wherein the substituents independently of one another are C 1 -C 6 -alkyl, OH, NO 2 , CN, CF 3 , OR 11, SH, SR 11, C 1 -C 6 -alkylhydroxy, C 1 -C 6 Alkyl-OR11, COOH, COOR11, CONH2, CONR11R12, CHO, CH = NO-C 1 -C 10 -alkyl, C 1 -C 10 -alk-1-enyl, NH 2 , NHR11, NR11R12, may have halogen, where the radicals R11, R12 can independently of one another denote C 1 -C 10 -alkyl, cycloalkyl, C 1 -C 4 -alkyl-cycloalkyl.

Bevorzugte Heteroaryle sind:

Figure 00110001
Preferred heteroaryls are:
Figure 00110001

Insbesondere sind 2-furyl, 3-furyl, 2-thiophenyl, 3-thiophenyl, 3-pyridinyl, 4-pyridinyl, 4-isoxazolyl, 2-N-methylpyrrolyl, und 2-pyrazinyl bevorzugt. Ganz besonders bevorzugt sind diese als Rest R3.Especially are 2-furyl, 3-furyl, 2-thiophenyl, 3-thiophenyl, 3-pyridinyl, 4-pyridinyl, 4-isoxazolyl, 2-N-methylpyrrolyl, and 2-pyrazinyl preferred. Very particularly preferred are these as Rest R3.

Der Term „Ringsystem" bezieht sich im Allgemeinen auf 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10 gliedrige Ringe. Bevorzugt sind 5 und 6 gliedrige Ringe. Des weiteren sind Ringsysteme mit einem oder 2 anellierten Ringen bevorzugt.Of the Term "ring system" refers to Generally to 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10 membered rings. Prefers are 5 and 6 membered rings. Furthermore, ring systems are with one or two fused rings preferred.

Die Verbindungen der Formel I können als solche oder falls sie acidische oder basische Gruppen aufweisen in Form ihrer Salze mit physiologisch verträglichen Basen oder Säuren vorliegen. Beispiele für solche Säuren sind: Salzsäure, Zitronensäure, Trifluoressigsäure, Weinsäure, Milchsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Essigsäure, Ameisensäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Hydroxybernsteinsäure, Schwefelsäure, Glutarsäure, Asparaginsäure, Brenztraubensäure, Benzoesäure, Glucuronsäure, Oxasäure, Ascorbinsäure und Acetylglycin. Beispiele für Basen sind Alkaliionen, bevorzugt Na, K, Erdalkaliionen, bevorzugt Ca, Mg, Ammoniumionen.The compounds of the formula I can be present as such or, if they have acidic or basic groups, in the form of their salts with physiologically compatible bases or acids. Examples of such Acids are: hydrochloric, citric, trifluoroacetic, tartaric, lactic, phosphoric, methanesulfonic, acetic, formic, maleic, fumaric, succinic, succinic, sulfuric, glutaric, aspartic, pyruvic, benzoic, glucuronic, oxalic, ascorbic and acetylglycine. Examples of bases are alkali metal ions, preferably Na, K, alkaline earth ions, preferably Ca, Mg, ammonium ions.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in üblicher Weise oral verabfolgt werden. Die Applikation kann auch i.v., i.m., mit Dämpfen oder Sprays durch den Nasen-Rachenraum erfolgen.The Compounds of the invention can in usual Be administered orally. The application can also i.v., i.m., with steaming or sprays through the nasopharynx.

Die Dosierung hängt vom Alter, Zustand und Gewicht des Patienten sowie von der Applikationsart ab. In der Regel beträgt die tägliche Wirkstoffdosis pro Person zwischen etwa 0.1 μg/kg und 1 g/Kg bei oraler Gabe. Diese Dosis kann in 2 bis 4 Einzeldosen oder einmalig am Tag als Slow-release-Form gegeben werden.The Dosage depends the age, condition and weight of the patient as well as the type of application from. Usually amounts to the daily Drug dose per person between about 0.1 μg / kg and 1 g / kg when given orally. This dose may be given in 2 to 4 single doses or once a day Slow-release form will be given.

Die neuen Verbindungen können in den gebräuchlichen galenischen Applikationsformen fest oder flüssig angewendet werden, z.B. als Tabletten, Filmtabletten, Kapseln, Pulver, Granulate, Dragees, Lösungen, oder Sprays. Diese werden in üblicher Weise hergestellt. Die Wirkstoffe können dabei mit den üblichen galenischen Hilfsmitteln wie Tablettenbindern, Füllstoffen, Konservierungsmitteln, Tablettensprengmitteln, Fließreguliermitteln, Weichmachern, Netzmitteln, Dispergiermitteln, Emulgatoren, Lösungsmitteln, Retardierungsmitteln, Antioxidantien und/oder Treibgasen verarbeitet werden (vgl. H. Sucker et al.: Pharmazeutische Technologie, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1978). Die so erhaltenen Applikationsformen enthalten den Wirkstoff normalerweise in einer Menge von 0,1 bis 99 Gew.-%.The new connections can in the usual solid or liquid galenic application forms, e.g. as tablets, film-coated tablets, capsules, powders, granules, dragees, Solutions, or Sprays. These are commonplace Made way. The active ingredients can with the usual galenic adjuvants such as tablet binders, fillers, preservatives, Disintegrants, flow regulators, Plasticizers, wetting agents, dispersants, emulsifiers, solvents, Retardants, antioxidants and / or propellants processed (see H. Sucker et al .: Pharmazeutische Technologie, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1978). The application forms thus obtained contain the active ingredient normally in an amount of 0.1 to 99 wt .-%.

Experimenteller Teilexperimental part

Fredericamycin A ist fermentativ oder totalsynthetisch nach den bekannten Methoden zugänglich. Die erfindungsgemäßen Fredericamycinderivate lassen entweder aus Fredericamycin A oder aus bekannten Federicamycinderivaten durch angegeben Methoden direkt oder durch Variation der angegeben Methoden herstellen. Die reduzierten Formen der Formel Ib und IIb lassen sich durch milde Reduktionsmittel aus den entsprechenden Verbindungen der Formel Ia und IIa herstellen.fredericamycin A is fermentative or totally synthetic according to the known methods accessible. The novel Fredericamycinderivate leave either from Fredericamycin A or from known Federicamycinderivaten indicated by specified methods directly or by variation of Establish methods. The reduced forms of the formula Ib and IIb can be replaced by mild reducing agents from the corresponding Produce compounds of formula Ia and IIa.

Herstellung der Substanzenmanufacturing the substances

Fredericamycin (1) oder Fredericamycin Derivate lassen sich mit Halogenierungsmitteln wie N-Chlorsuccinimid (NCS), Bromsuccinimid (NBS), N-Jodsuccinimid (NIS), Fluorierungsmittel wie Selectfluor® bzw elementarem Br2, Cl2, Interhalogenverbindungen in guten Ausbeuten zu den entsprechenden Halogenierten Fredericamycin Derivaten umgesetzt werden (Schema 1). Aminierung und nachfolgende Zweithalogenierung führt zu bishalogenierten Fredericamycin Derivate mit unterschiedlichen Substitutionsmustern. (Schema 2).Fredericamycin (1) or Fredericamycin derivatives can be obtained in good yields with halogenating agents such as N-chlorosuccinimide (NCS), bromosuccinimide (NBS), N-iodosuccinimide (NIS), fluorinating agents such as Selectfluor ® or elemental Br 2 , Cl 2 , interhalogen compounds Halogenated Fredericamycin derivatives are reacted (Scheme 1). Amination and subsequent second halogenation leads to bishalogenated Fredericamycin derivatives with different substitution patterns. (Scheme 2).

Schema 1 und 2

Figure 00130001
Schemes 1 and 2
Figure 00130001

Für die Synthese weiterer wasserlöslichen Fredericamycin Derivaten wurde Fredericamycin (1) zunächst mit Osmium(IV)oxid an der Dienseitenkette hydroxyliert. (s. Schema 3).For the synthesis further water-soluble Fredericamycin derivatives, Fredericamycin (1) was first with Osmium (IV) oxide hydroxylated on the diene side chain. (see scheme 3).

Schema 3

Figure 00130002
a) OsO4, N-Methylmorpholin-N-oxid, CH2Cl2,CH3OH,H2O Scheme 3
Figure 00130002
a) OsO 4 , N-methylmorpholine N-oxide, CH 2 Cl 2 , CH 3 OH, H 2 O.

Das Fredericamycin-tetrol (2) dient ebenfalls als wichtige Zwischenstufe für die Synthese der in diesem Patent genannten Fredericamycin Derivate mit erhöhtem Löslichkeit und/oder Wirkprofil. Durch Jodatspaltung mit Natriummetaperjodat bzw. trägergebundenem Perjodat läßt sich die Tetrolseitenkette in sehr hohen Ausbeuten zum Fredericamycin-adehyd (3) abbauen (s. Schema 4).The Fredericamycin tetrol (2) also serves as an important intermediate for the Synthesis of the Fredericamycin derivatives mentioned in this patent with elevated solubility and / or action profile. By iodate cleavage with sodium metaperiodate or carrier-bound Periodate settles the tetrol side chain in very high yields to the Fredericamycin-adhyde (3) (see diagram 4).

Schema 4

Figure 00140001
a) NaIO4-H2O-DMF oder trägergebundenes-IO4-H2O-DMF Scheme 4
Figure 00140001
a) NaIO 4 -H 2 O-DMF or supported IO 4 -H 2 O-DMF

Dieser Aldehyd lässt sich z.B. durch Bromierungsreagenzien wie N-Bromsuccinimid, Brom oder andere bromgenerierende Reagenzien (bzw. andere Halogenierungsreagenzien) zur kernbromierten Verbindung (4) bzw. kernhalogenierten Verbindungen umsetzen (s. Schema 5).This Aldehyde leaves e.g. by bromination reagents such as N-bromosuccinimide, bromine or other bromine generating reagents (or other halogenating reagents) to the nuclear-brominated compound (4) or nuclear-halogenated compounds implement (see Scheme 5).

Schema 5

Figure 00140002
Fredericamycinaldehyd Scheme 5
Figure 00140002
Fredericamycinaldehyd

Als Beispiel einer Substanzbibliothek kann der Aldehyd (3) z.B. mit Hydroxylaminen und Hydrazinen zu den entsprechenden R3 substituierten Oximen umgesetzt werden. Aminaustausch, Nukleophile Substitution bzw. C-C Verknüpfungen sind im Schema 6 dargestellt.When Example of a substance library, the aldehyde (3) e.g. With Hydroxylamines and hydrazines to the corresponding R3 substituted Oximes are implemented. Amine Exchange, Nucleophilic Substitution or C-C links are shown in Scheme 6.

Schema 6

Figure 00150001
Scheme 6
Figure 00150001

In den folgenden Schemata wird anhand von Fredericamycin und dessen Derivaten gezeigt, wie man zu erfindungsgemäßen Derivaten in Analogie kommen kann.In The following schemes will be described on the basis of Fredericamycin and its Derivatives shown how to come to derivatives of the invention in analogy can.

Elektrophile Substitution am E Ring und Austausch der Methoxygruppe am A RingElectrophilic substitution at the E ring and exchange of the methoxy group at the A ring

1)1)

Fredericamycin und seine Seitenkettensubstituiertzen Derivate lassen sich mit literaturbekanntem Dimethylmethylen ammoniumchlorid (Mannich Salzunter wasserfreien Bedingungen am E Ring Aminomethylieren.fredericamycin and its Seitenkettensubstituiertzen derivatives can be with known from the literature Dimethylmethylene ammonium chloride (Mannich salt under anhydrous Conditions on the E ring Aminomethylieren.

Der Austausch der Methoxygruppierung am A-Ring des Fredericamycins sowie an den Derivaten ist durch primäre, sekundäre oder aromatische Amine möglich. Dabei werden die Komponenten mit den entsprechenden primären oder sekundären Aminen bei Raumtemperatur in DMF oder einem anderen inerten Lösungsmittel gerührt. Bei aromatischen Aminen ist eine Katalyse mit Lewissäuren wie Zinn(IV)chlorid etc. erforderlich. Halogenierung mit NBS oder Brom liefert die F Ring halogenierten Derivate (s. Schema 7)Of the Replacement of the methoxy moiety on the A-ring of Fredericamycin as well on the derivatives is represented by primary, secondary or aromatic amines possible. The components with the corresponding primary or secondary Amines at room temperature in DMF or other inert solvent touched. For aromatic amines is a catalysis with Lewis acids such Tin (IV) chloride etc. required. Halogenation with NBS or bromine provides the F ring halogenated derivatives (see Scheme 7)

Schema 7

Figure 00160001
Scheme 7
Figure 00160001

Wird die Mannich Reaktion mit wässrigem Formaldehyd und Amin am Desmethylierten Fredericamycin durchgeführt, so findet die Aminomethylierung am A Ring statt. Die OH Funktion am A Ring kann über das Triflat in die Aminoverbindung oder Alkoxyverbindung umgewandelt werden. (s. Schema 8).Becomes the Mannich reaction with watery Formaldehyde and amine performed on desmethylated Fredericamycin, so the aminomethylation takes place at the A ring. The OH function at A ring can over the triflate is converted to the amino compound or alkoxy compound become. (see scheme 8).

Schema 8

Figure 00170001
Scheme 8
Figure 00170001

2)2)

Fredericamycin oder Fredericamycin Derivate lassen sich am E Ring elektrophil mit in situ hergestelltem Dirhodan substituieren. (Schema 9)fredericamycin or Fredericamycin derivatives can be electrophilically attached to the E ring substitute dirhodane prepared in situ. (Scheme 9)

Schema 9

Figure 00170002
Scheme 9
Figure 00170002

BeispieleExamples

Beispiel 1example 1

(8S)-4',9,9'-trihydroxy-5-thiocyanato-6'-methoxy-1,1',3',5',8'-pentaoxo-1,1',2,3',5',6,7,8'-octahydrospiro[cyclopenta[g]isoquinoline-8,2'-cyclopenta[b]naphtalene]-3-carbaldehyde-O-methoxim (Verbindung 1)(8S) -4 ', 9,9'-trihydroxy-5-thiocyanato-6'-methoxy-1,1', 3 ', 5', 8'-pentaoxo-1,1 ', 2,3', 5 ', 6,7,8'-octahydrospiro [cyclopenta [g] isoquinoline-8,2'-cyclopenta [b] naphthalene] -3-carbaldehyde O-methoxime (Compound 1)

Fredericamycinaldehyd methoxim 19.0mg (35.8μmol) wird unter N2 in 2ml Essigsäure gelöst. Nach der Zugabe von 15.2mg (157.5μmol) Kaliumrhodanid werden bei 50°C 3.6μl (71.6μmol) Brom gelöst in 1 ml Essigsäure zugegeben. Bei 50°C werden in Abständen von 1h, 2h, 3.5h und 5h jeweils die oben angegebene Kaliumrhodanid/Brom Menge zugegeben. Nach insgesamt 6h wird die Reaktionslösung in 150ml Wasser eingetropft. Man schüttelt 2x mit Chloroform aus trocknet über Natriumsulfat und engt zur Trockene ein.
Ausbeute: 7.0mg (33% d.Th.) rotes Kristallpulver. M/e=588, λmax = 502.0nm.Fredericamycaldehyde methoxime 19.0 mg (35.8 μmol) is dissolved under N 2 in 2 ml of acetic acid. After the addition of 15.2 mg (157.5 μmol) of potassium thiocyanate, 3.6 μl (71.6 μmoles) of bromine dissolved in 1 ml of acetic acid are added at 50 ° C. At 50 ° C at intervals of 1h, 2h, 3.5h and 5h each of the above Kaliumrhodanid / bromine amount is added. After a total of 6 h, the reaction solution is added dropwise in 150 ml of water. It is shaken twice with chloroform, dried over sodium sulfate and concentrated to dryness.
Yield: 7.0 mg (33% of theory) of red crystal powder. M / e = 588, λ max = 502.0nm.

Beispiel 2Example 2

(8S)-4',9.9'-trihydroxy-5-thiocyanato-6'-methoxy-3-[(1E,3E)-penta-1,3-dienyl]-6,7-dihydrospiro[cyclopenta[g]isoquinoline-8,2'-cyclopenta[b]-naphtalene]-1,1'-3',5',8'(2H)-pentone (Verbindung 2)(8S) -4 ', 9.9'-trihydroxy-5-thiocyanato-6'-methoxy-3 - [(1E, 3E) penta-1,3-dienyl] -6,7-dihydrospiro [cyclopenta [g] isoquinoline -8,2'-cyclopenta [b] naphthalenes] -1,1'-3 ', 5', 8 '(2H) -pentones (Compound 2)

Fredericamycin 20.0mg (37.1 μmol) werden unter N2 in 2ml Essigsäure gelöst. Nach der Zugabe von 7.9mg (81.4μmol) Kaliumrhodanid werden 1.9μl (37.1 μmol) Brom gelöst in 0.5ml Essigsäure zugetropft. Nach 3h werden 39.5mg (407.0μmol) Kaliumrhodanid und 9.5μl (185.5μmol) Brom gelöst in 0.5ml Essigsäure zugegeben. Man erwärmt auf 50°C. Nach 3h wird die Reaktionsmischung auf 50ml Wasser gegeben und der Niederschlag abgesaugt. Mit Wasser waschen und trocknen. Der Rückstand wird in Chloroform aufgenommen und 4x mit Wasser ausgeschüttelt. Trocknen und einengen.
Ausbeute: 6.0mg (27%d.Th.) rote Kristallmasse. M/e=597, λmax = 504.0nm.Fredericamycin 20.0 mg (37.1 μmol) are dissolved under N 2 in 2 ml of acetic acid. After the addition of 7.9 mg (81.4 μmol) of potassium thiocyanate, 1.9 μl (37.1 μmol) of bromine dissolved in 0.5 ml of acetic acid are added dropwise. After 3 hours, 39.5 mg (407.0 μmol) of potassium thiocyanate and 9.5 μl (185.5 μmoles) of bromine dissolved in 0.5 ml of acetic acid are added. The mixture is heated to 50.degree. After 3 h, the reaction mixture is added to 50 ml of water and the precipitate is filtered off with suction. Wash with water and dry. The residue is taken up in chloroform and shaken 4x with water. Dry and constrict.
Yield: 6.0 mg (27% of theory) of red crystal mass. M / e = 597, λ max = 504.0nm.

Die Verbindungen 3 und 4 werden nach analoger Vorschrift hergestellt.The Compounds 3 and 4 are prepared according to the analogous procedure.

Beispiel 3Example 3

(8S)-4',9.9'-trihydroxy-6'-azido-3-((1E,3E)-penta-1,3-dienyl]-6,7-dihydrospiro[cyclopenta[g]isoquinoline-8,2'-cyclopenta[b]-naphtalene]-1,1'-3',5',8'(2H)-pentone (Verbindung 5)(8S) -4 ', 9.9'-trihydroxy-6'-azido-3 - ((1E, 3E) penta-1,3-dienyl] -6,7-dihydrospiro [cyclopenta [g] isoquinoline-8,2 '-cyclopenta [b] -naphthalenes] -1,1'-3', 5 ', 8' (2H) -pentones (Compound 5)

Hydroxyfredericamycin (Desmethylfredericamycin) 10.0mg (0μmol) werden unter N2 in 3ml Dichlormethan gelöst. Nach der Zugabe von 3.2μl (0μmol) Trifluormethansulfonsäureanhydrid und 2.3μl (0μmol) 2,6-Lutidin bei 0°C rührt man noch 10 Minuten nach. Man lässt auf Raumtemperatur kommen und fügt 1.3mg (19.0μmol) Natriumazid hinzu. 14 Stunden rühren. Man verdünnt anschließend die Reaktionslösung mit 20ml Dichlormethan/1 % Trifluoressigsäure. Schüttelt 2x mit Wasser aus, trocknet die organishe Phase über Natriumsulfat und engt zur Trockene ein. Der zurückbleibende Rückstand wird mittels präparativer HPLC (RP18, Acetonitril/Wasser/Trifluoressigsäure) gereinigt.
Ausbeute: 8.0mg (76% d.Th.) roter Feststoff. M/e = 551.0; λmax = 504.0nm.Hydroxyfredericamycin (desmethylfredericamycin) 10.0 mg (0 μmol) are dissolved under N 2 in 3 ml of dichloromethane. After the addition of 3.2 .mu.l (0 .mu.mol) trifluoromethanesulfonic anhydride and 2.3 .mu.l (0 .mu.mol) of 2,6-lutidine at 0 ° C is stirred for a further 10 minutes. Allow to come to room temperature and add 1.3mg (19.0μmol) of sodium azide. Stir for 14 hours. The reaction solution is then diluted with 20 ml of dichloromethane / 1% trifluoroacetic acid. Shake 2x with water, the organic phase is dried over sodium sulfate and concentrated to dryness. The remaining residue is purified by preparative HPLC (RP18, acetonitrile / water / trifluoroacetic acid).
Yield: 8.0 mg (76% of theory) of red solid. M / e = 551.0; λ max = 504.0nm.

Beispiel 4Example 4

(8S)-4',9.9'-trihydroxy-5-dimethylaminomethyl-6'-methoxy-3-[(1E,3E)-penta-1,3-dienyl]-6,7-dihydrospiro[cyclopenta[g]isoquinoline-8,2'-cyclopenta[b]-naphtalene]-1,1'-3',5',8'(2H)-pentone (Verbindung 6)(8S) -4 ', 9.9'-trihydroxy-5-dimethylaminomethyl-6'-methoxy-3 - [(1E, 3E) penta-1,3-dienyl] -6,7-dihydrospiro [cyclopenta [g] isoquinoline -8,2'-cyclopenta [b] -naphthalenes] -1,1'-3 ', 5', 8 '(2H) -pentones (Compound 6)

Fredericamycin 10.0mg (18.5μmol) werden unter N2 in 2ml absolutem Dimethylformamid gelöst. Nach der Zugabe von 36.6mg (391.0μmol) N/N-Dimethylmethylenammoniumchlorid in 1 ml absolutem Dimethylformamid wird auf 50°C erwärmt. Nach 24 Stunden wird die Reaktionslösung in 70ml Wasser/Trifluoressigsäure eingetragen. Die wässrige Phase wird 2x mit Dichlormethan extrahiert. Über Natriumsulfat trocknen und einengen. Der zurückbleibende Rückstand wird mittels präparativer HPLC (RP18, Acetonitril/Wasser/Trifluoressigsäure) gereinigt.
Ausbeute: 5.3mg (48% d.Th.) roter Feststoff. M/e = 597.0; λmax = 504.0nm.Fredericamycin 10.0mg (18.5μmol) are dissolved under N2 in 2ml absolute dimethylformamide. After the addition of 36.6 mg (391.0 μmol) of N, N-dimethylmethylenemammonium chloride in 1 ml of absolute dimethylformamide, the mixture is heated to 50 ° C. After 24 hours, the reaction solution is introduced into 70 ml of water / trifluoroacetic acid. The aqueous phase is extracted 2x with dichloromethane. Dry over sodium sulfate and concentrate. The remaining residue is purified by preparative HPLC (RP18, acetonitrile / water / trifluoroacetic acid).
Yield: 5.3 mg (48% of theory) of red solid. M / e = 597.0; λ max = 504.0nm.

Beispiel 5Example 5

(8S)-4',9.9'-trihydroxy-5-dimethylaminomethyl-6'-methylamin-3-[(1E,3E)-penta-1,3-dienyl]-6,7-dihydrospiro[cyclopenta[g]isoquinoline-8,2'-cyclopenta[b]-naphtalene]-1,1'-3',5',8'(2H)-pentone (Verbindung 7)(8S) -4 ', 9.9'-trihydroxy-5-dimethylaminomethyl-6'-methylamino-3 - [(1E, 3E) penta-1,3-dienyl] -6,7-dihydrospiro [cyclopenta [g] isoquinoline -8,2'-cyclopenta [b] naphthalenes] -1,1'-3 ', 5', 8 '(2H) -pentones (Compound 7)

5-Dimethylaminomethyl Fredericamycin (Verbindung 25) 10.0mg (16.8μmol) werden unter N2 in 1.2ml absolutem Dimethylformamid gelöst. Nach der Zugabe von 200.0μl (400.0μmol) Methylamin (2M in Methanol). Nach 4 Stunden bei 40°C wird die Reaktionslösung in 60ml Wasser/Trifluoressigsäure eingetragen. Der Niederschlag wird abgesaugt mit Wasser gewaschen und getrocknet. Der Rückstand wird mittels präparativer HPLC (RP18, Acetonitril/Wasser/Trifluoressigsäure) gereinigt.
Ausbeute: 4.2mg (42% d.Th.) roter Feststoff. M/e = 596.0; λmax = 504.0nm.5-Dimethylaminomethyl Fredericamycin (Compound 25) 10.0 mg (16.8 μmol) are dissolved under N 2 in 1.2 ml of absolute dimethylformamide. After the addition of 200.0μl (400.0μmol) of methylamine (2M in methanol). After 4 hours at 40 ° C., the reaction solution is introduced into 60 ml of water / trifluoroacetic acid. The precipitate is filtered off with suction, washed with water and dried. The residue is purified by preparative HPLC (RP18, acetonitrile / water / trifluoroacetic acid).
Yield: 4.2 mg (42% of theory) of red solid. M / e = 596.0; λ max = 504.0nm.

Beispiel 6Example 6

(8S)-4',9.9'-trihydroxy-5-dimethylaminomethyl-6'-morpholino-3-[(1E,3E)-penta-1,3-dienyl]-6,7-dihydrospiro[cyclopenta[g]isoquinoline-8,2'-cyclopenta[b]-naphtalene]-1,1'-3',5',8'(2H)-pentone (Verbindung 8)(8S) -4 ', 9.9'-trihydroxy-5-dimethylaminomethyl-6'-morpholino-3 - [(1E, 3E) penta-1,3-dienyl] -6,7-dihydrospiro [cyclopenta [g] isoquinoline -8,2'-cyclopenta [b] naphthalenes] -1,1'-3 ', 5', 8 '(2H) -pentones (Compound 8th)

5-Dimethylaminomethyl Fredericamycin (Verbindung 25) 5.0mg (8.4μmol) werden unter N2 in 0.5ml absolutem Morpholin gelöst. 1 Stunden bei Raumtemperatur rühren. Die Reaktionslösung wird anschließend auf 50ml Wasser/Trifluoressigsäure gegeben. Der Niederschlag wird abgesaugt mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 1.8mg (33% d.Th.) roter Feststoff. M/e = 652.0; λmax = 504.0nm.5-Dimethylaminomethyl Fredericamycin (Compound 25) 5.0mg (8.4μmol) are added under N2 in 0.5ml solved absolute morpholine. Stir for 1 hour at room temperature. The reaction solution is then added to 50 ml of water / trifluoroacetic acid. The precipitate is filtered off with suction, washed with water and dried.
Yield: 1.8 mg (33% of theory) of red solid. M / e = 652.0; λ max = 504.0nm.

Die Verbindungen 3,4 wurden nach analoger Vorschrift hergestellt.The Compounds 3,4 were prepared according to the analogous procedure.

Die Verbindungen weisen folgende Strukturen auf:

Figure 00200001
The compounds have the following structures:
Figure 00200001

Beispiel AExample A

Wasserlöslichkeit der Fredericamycin-DerivateWater the Fredericamycin derivatives

Die Wasserlöslichkeit der verschiedenen Fredericamycin-Derivate kann in 0.9 %iger NaCl-Lösung mit einem pH-Wert von 7 bestimmt werden.The Water of the various Fredericamycin derivatives can be dissolved in 0.9% NaCl solution with a pH of 7 are determined.

Beispiel BExample B

Bestimmung der Wirksamkeit der Verbindungen auf die Überlebensfähigkeit von Tumorzellen (zytotoxischer Effekt)Determination of effectiveness the compounds on survivability of tumor cells (cytotoxic effect)

Es wird der Effekt der Verbindungen auf die Überlebensfähigkeit der menschlichen Brustkrebszelllinie MCF7 gemessen.It The effect of the compounds on the viability of the human breast cancer cell line MCF7 measured.

Die Zelllinie wird bei 37°C, 95% Luftfeuchtigkeit und 5% CO2 in RPMI Medium (Cambrex) bestimmt.The Cell line is at 37 ° C, 95% humidity and 5% CO2 in RPMI medium (Cambrex).

Die Zellen werden in einer 96-well Mikrotiterplatte (Costar) mit einer Anfangsdichte von 2400 Zellen pro Well angeimpft und 24 Stunden kultiviert. Die Verbindungen werden in DMSO gelöst, mit Zellmedium vorverdünnt und zu den Wells gegeben.The Cells are seeded in a 96-well microtiter plate (Costar) with a Inoculated initial density of 2400 cells per well and 24 hours cultured. The compounds are dissolved in DMSO, prediluted with cell medium and given to the wells.

Die Zellen werden für weitere 48 Stunden mit einer einer Konzentration der Verbindungen zwischen 2.4 nM und 10,000 nM bei einem Volumen von 50 μl inkubiert.The Cells are for another 48 hours with a concentration of the compounds between 2.4 nM and 10,000 nM at a volume of 50 ul incubated.

Zu jedem Well werden 50 μl Cell-Titer Glo (Promega) gegeben und die Mikroplatte für 2 Minuten bei Raumtemperatur auf einem Schüttler inkubiert und danach 10 Minuten im Dunkeln stehen gelassen.To each well will be 50 μl Cell titer Glo (Promega) and the microplate for 2 minutes at room temperature on a shaker incubated and then allowed to stand for 10 minutes in the dark.

Die Lumineszenz wird mit einem Mikroplattenleser gemessen und ist proportional zu der Anzahl der lebensfähigen Zellen. Die prozentuale Inhibition der Zelllebensfähigkeit wird kalkuliert im Vergleich zu (i) ohne Zellen und Verbindung (100% Inhibition) und (ii) mit Zellen und ohne Verbindung (keine Inhibition).The Luminescence is measured with a microplate reader and is proportional to the number of viable Cells. The percentage inhibition of cell viability is calculated in comparison to (i) without cells and compound (100% Inhibition) and (ii) with cells and without compound (no inhibition).

Die Konzentration der halbmaximalen Inhibition (IC50) wird mit GraphPad Prism (GraphPad Software) bestimmt, wobei die Kontrollen 0 und 100% entsprechen.The Concentration of the half maximal inhibition (IC50) is measured with GraphPad Prism (GraphPad software), with controls 0 and 100% correspond.

Die Strukturen und die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen kann der folgenden Tabelle entnommen werden:

Figure 00220001
The structures and the effectiveness of the compounds according to the invention can be found in the following table:
Figure 00220001

Claims (12)

Verbindungen gemäß allgemeiner Formel Ia oder Ib:
Figure 00230001
wobei jeweils R1 H, C1-C6-Alkyl, Cycloalkyl, C1-C4-Alkyl-Cycloalkyl, R2 H, C1-C14-Alkyl, C2-C14-Alkenyl, Aryl, C1-C4-Alkyl-Aryl, Heteroaryl, C1-C4-Alkyl-Heteroaryl, C2-C4-Alkenyl-Heteroaryl, Cycloalkyl, C1-C4-Alkyl-Cycloalkyl, Heterocycloalkyl, C1-C4-Alkyl-Heterocycloalkyl, CmH2m+o-pYp (mit m = 1 bis 6, für o = 1, p = 1 bis 2m+o; für m = 2 bis 6, o = -1, p = 1 bis 2m+o; für m = 4 bis 6, o = -2, p = 1 bis 2m+o; Y = unabhängig von einander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, OH, OR21, NH2, NHR21, NR21R22, SH, SR21), (CH2)rCH2NHCOR21, (CH2)rCH2OCOR21, (CH2)rCH2NHCSR21, (CH2)rCH2S(O)nR21 mit n = 0,1,2, (CH2)rCH2SCOR21, (CH2)rCH2OSO2-R21, (CH2)rCHO, CH2-O-N=CH-Aryl, CH2-O-N=CH-Hetaryl, CH2-O-N=CH-R21, CH2-O-N=CR21R22, CH2-O-N=CH-Cycloalkyl, CH=N-S-Aryl, CH=N-S-Hetaryl, (CH2)rCH=NOH, (CH2)rCH(OH)R21, -(CH2)rCH=NOR21, (CH2)rCH=NOCOR21, (CH2)rCH=NOCH2CONR21R22, (CH2)rCH=NOCH(CH3)CONR21R22, -(CH2)rCH=NOC(CH3)2CONR21R22, (CH2)rCH=N-NHCO-R23, (CH2)rCH=N-NHC(O)NH-R23, (CH2)rCH=N-NHC(S)NH-R23, (CH2)rCH=N-NHC(NH)NH-R23, (CH2)rCH=N-NHC(NH)-R23, (CH2)rCH=N-NHCO-CH2NHCOR21, (CH2)rCH=N-O-CH2NHCOR21, (CH2)rCH=N-NHCS-R23, (CH2)rCH=CR24R25 (trans oder cis), (CH2)rCOOH, (CH2)rCOOR21, (CH2)rCONR21R22, -(CH2)rCH=NR21, (CH2)rCH=N-NR21R22,
Figure 00240001
und der (CH2)r-kettenverlängerte Rest (CH2)rCH=N-N-(C1-C3-Alkyl-NX'R211R212R213R214)(mit X' = NR215, O, S und R211, R212, R213, R214, R215 unabhängig voneinander H oder C1-C6-Alkyl), (CH2)rCH=N-NHSO2-Aryl, -(CH2)rCH=N-NHSO2-Heteroaryl, mit r = 0,1,2,3,4,5, bevorzugt 0, R21, R22 unabhängig voneinander C1-C14-Alkyl, C1-C14-Alkanoyl, C1-C6-Alkylhydroxy, C1-C6-Alkylamino, C1-C6-Alkylamino-C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkylamino-di-C1-C6-Alkyl, Cycloalkyl, C1-C4-Alkyl-Cycloalkyl, Heterocycloalkyl, C1-C4-Alkyl-Heterocycloalkyl, Aryl, Aryloyl, C1-C4-Alkyl-Aryl, Heteroaryl, Heteroaryloyl, C1-C4-Alkyl-Heteroaryl, Cycloalkanoyl, C1-C4-Alkanoyl-Cycloalkyl, Heterocycloalkanoyl, C1-C4-Alkanoyl-Heterocycloalkyl, C1-C4-Alkanoyl-Aryl, C1-C4-Alkanoyl-Heteroaryl, Mono- und Di-Zuckerreste, die verknüpft sind über ein C-Atom, das im Zucker eine OH-Gruppe tragen würde, wobei die Zucker unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Glucuronsäure und ihren Stereoisomeren an allen optischen C-Atomen, Aldopentosen, Aldohexosen einschließlich ihren Desoxyverbidungen (wie z.B. Glucose, Desoxyglucose, Ribose, Desoxyribose), R23 unabhängig von R21, die selben Bedeutungen wie R21 oder CH2 pyridiniumsalze, CH2tri-C1-C6-alkylammonmium-salze, R24 unabhängig von R21, die selben Bedeutungen wie R21 oder H, CN, COCH3, COOH, COOR21, CONR21R22, NH2, NHCOR21 R25 unabhängig von R21, die selben Bedeutungen wie R21 oder H, CN, COCH3, COOH, COOR21, CONR21R22, NH2, NHCOR21 R24, R25 zusammen C4-C8-Cycloalkyl, R3 SCN, CN, N3, CH2NR331 R332 (mit R331, R332, die unabhängig voneinander die gleiche Bedeutung wie R33 annehmen können), CH2SR33, R31, R32 unabhängig voneinander C1-C14-Alkyl, C1-C14-Alkanoyl, C1-C6-Alkylhydroxy, C1-C6-Alkylamino, C1-C6-Alkylamino-C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkylamino-di-C1-C6-Alkyl, Cycloalkyl, C1-C4-Alkyl-Cycloalkyl, Heterocycloalkyl, C1-C4-Alkyl-Heterocycloalkyl, Aryl, Aryloyl, C1-C4-Alkyl-Aryl, Heteroaryl, Heteroaryloyl, C1-C4-Alkyl-Heteroaryl, Cycloalkanoyl, C1-C4-Alkanoyl-Cycloalkyl, Heterocycloalkanoyl, C1-C4-Alkanoyl-Heterocycloalkyl, C1-C4-Alkanoyl-Aryl, C1-C4-Alkanoyl-Heteroaryl, Mono- und Di-Zuckerreste, die verknüpft sind über ein C-Atom, das im Zucker eine OH-Gruppe tragen würde, wobei die Zucker unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Glucuronsäure und ihren Stereoisomeren an allen optischen C-Atomen, Aldopentosen, Aldohexosen einschließlich ihren Desoxyverbidungen (wie z.B. Glucose, Desoxyglucose, Ribose, Desoxyribose), R33 unabhängig von R31, die selben Bedeutungen wie R31 oder CH2pyridiniumsalze, CH2tri-C1-C6-alkylammonmium-salze, R5 H, C1-C6-Alkyl, Cycloalkyl, C1-C4-Alkyl-Cycloalkyl, Heterocycloalkyl, C1-C4-Alkyl-Heterocycloalkyl, Aryl, C1-C4-Alkyl-Aryl, Heteroaryl, C1-C4-Alkyl-Heteroaryl, R4, R6, R7 unabhängig voneinander H, C1-C6-Alkyl, CO-R41 R41 unabhängig von R21, die selben Bedeutungen wie R21 X O, S, NH, N-R8, wobei R8 unabhängig von R5 die gleichen Bedeutung wie R5 annehmen kann oder R5 und R8 zusammen mit dem N eine 4, 5, 6, 7 oder 8 gliedrigen Heteroycloalkylring bilden, der optional noch ein weiteres Heteroatom ausgewählt aus der Gruppe N, O, S enthalten kann, oder X-R5 zusammen gleich H, F, Cl, Br, I, N3 Y H, W-R51, mit W = O, S, NH, N-R81, wobei R81 unabhängig von R51 die gleichen Bedeutung wie R5 annehmen kann oder R51 und R81 zusammen mit dem N eine 4, 5, 6, 7 oder 8 gliedrigen Heterocycloalkylring bilden, der optional noch ein weiteres Heteroatom ausgewählt aus der Gruppe N, O, S enthalten kann, Z O, S, NR9, wobei R9 H oder C1-C6-Alkyl sein kann, bedeutet, deren Stereoisomere, Tautomere und deren physiologisch verträglichen Salze oder Einschlussverbindungen.Compounds according to general formula Ia or Ib:
Figure 00230001
where in each case R 1 is H, C 1 -C 6 -alkyl, cycloalkyl, C 1 -C 4 -alkyl-cycloalkyl, R 2 is H, C 1 -C 14 -alkyl, C 2 -C 14 -alkenyl, aryl, C 1 -C 4 alkyl aryl, heteroaryl, C 1 -C 4 alkyl heteroaryl, C 2 -C 4 alkenyl heteroaryl, cycloalkyl, C 1 -C 4 alkyl cycloalkyl, heterocycloalkyl, C 1 -C 4 alkyl Heterocycloalkyl, C m H 2m + op Y p (with m = 1 to 6, for o = 1, p = 1 to 2m + o, for m = 2 to 6, o = -1, p = 1 to 2m + o ; for m = 4 to 6, o = -2, p = 1 to 2m + o; Y = independently from each other selected from the group halogen, OH, OR21, NH 2, NHR21, NR21R22, SH, SR21), (CH 2 ) r CH 2 NHCOR21, (CH 2 ) r CH 2 OCOR 21, (CH 2 ) r CH 2 NHCSR 21, (CH 2 ) r CH 2 S (O) n R 21 where n = 0,1,2, (CH 2 ) r CH 2 SCOR21, (CH 2 ) r CH 2 OSO 2 -R 21, (CH 2 ) r CHO, CH 2 -ON = CH-aryl, CH 2 -ON = CH-hetaryl, CH 2 -ON = CH-R 21 , CH 2 -ON = CR 21 R 22, CH 2 -ON = CH-cycloalkyl, CH = NS-aryl, CH = NS-hetaryl, (CH 2 ) r CH = NOH, (CH 2 ) r CH (OH) R 21, (CH 2) r CH = NOR21, (CH 2) r CH = NOCOR21, (CH 2) r CH = NOCH 2 CONR21R22, (CH 2) r CH = NOCH (CH 3) CONR21R22, - (CH 2) r CH = NOC (CH 3) 2 CONR21R22, (CH 2) r CH = N-NHCO-R23, (CH 2) r CH = N-NHC (O) NH-R23, (CH 2 ) r CH = N-NHC (S) NH-R23, (CH 2 ) r CH = N-NHC (NH) NH-R23, (CH 2 ) r CH = N-NHC (NH) -R23, (CH 2 ) r CH = N-NHCO-CH 2 NHCOR 21, (CH 2 ) r CH = NO-CH 2 NHCOR 21, (CH 2 ) r CH = N-NHCS-R23, (CH 2 ) r CH = CR 24 R 25 ( trans or cis), (CH 2 ) r COOH, (CH 2 ) r COOR 21, (CH 2 ) r CONR 21 R22, - (CH 2 ) r CH = NR 21, (CH 2 ) r CH = N-NR 21 R 22,
Figure 00240001
and the (CH 2 ) r chain-extended residue (CH 2 ) r CH = NN- (C 1 -C 3 alkyl-NX'R 2 11R 2 12 R 2 13 R 214) (with X '= NR 215, O, S and R 2 11, R 2 12, R 2 13, R 2 14 , R215 independently of one another H or C 1 -C 6 alkyl), (CH 2) r CH = N-NHSO 2 aryl, - (CH 2) r CH = N-NHSO 2 heteroaryl, with r = 0.1 , 2,3,4,5, preferably 0, R21, R22 independently of one another are C 1 -C 14 -alkyl, C 1 -C 14 -alkanoyl, C 1 -C 6 -alkylhydroxy, C 1 -C 6 -alkylamino, C C 1 -C 6 -alkylamino-C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkylamino-C 1 -C 6 -alkyl, cycloalkyl, C 1 -C 4 -alkyl-cycloalkyl, heterocycloalkyl, C 1 - C 4 alkyl heterocycloalkyl, aryl, aryloyl, C 1 -C 4 alkyl aryl, heteroaryl, heteroaryloyl, C 1 -C 4 alkyl He teroaryl, cycloalkanoyl, C 1 -C 4 -alkanoyl-cycloalkyl, heterocycloalkanoyl, C 1 -C 4 -alkanoyl-heterocycloalkyl, C 1 -C 4 -alkanoyl-aryl, C 1 -C 4 -alkanoyl-heteroaryl, mono- and di Sugar moieties linked by a C atom which would carry an OH group in the sugar, the sugars being independently selected from the group consisting of glucuronic acid and its stereoisomers on all optical carbon atoms, aldopentoses, aldohexoses including theirs Deoxyverbidungen (such as glucose, deoxyglucose, ribose, deoxyribose), R23 independently of R21, the same meanings as R21 or CH 2 pyridinium salts, CH 2 tri-C 1 -C 6 -alkylammonmium salts, R24 independently of R21, the same meanings as R21, or H, CN, COCH 3, COOH, COOR21, CONR21R22, NH 2, NHCOR21 R25 independently of R21, has the same meanings as R21, or H, CN, COCH 3, COOH, COOR21, CONR21R22, NH 2, NHCOR21 R24, R25 together are C 4 -C 8 cycloalkyl, R3 SCN, CN, N 3, CH 2 NR331 R332 (with R331, R332 which independently of one another can assume the same meaning as R33), CH 2 SR33, R31, R32, independently of one another, are C 1 -C 14 -alkyl, C 1 -C 14 -alkanoyl, C 1 -C 6 -alkylhydroxy, C 1 -C 6- alkylamino, C 1 -C 6 -alkylamino-C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkylamino-di-C 1 -C 6 -alkyl, cycloalkyl, C 1 -C 4 -alkyl-cycloalkyl, Heterocycloalkyl, C 1 -C 4 -alkyl-heterocycloalkyl, aryl, aryloyl, C 1 -C 4 -alkyl-aryl, heteroaryl, heteroaryloyl, C 1 -C 4 -alkyl-heteroaryl, cycloalkanoyl, C 1 -C 4 -alkanoyl- Cycloalkyl, heterocycloalkanoyl, C 1 -C 4 -alkanoyl-heterocycloalkyl, C 1 -C 4 -alkanoyl-aryl, C 1 -C 4 -alkanoyl-heteroaryl, mono- and di-sugar residues which are linked via a carbon atom, which would carry an OH group in the sugar, the sugars being independently selected from the group consisting of glucuronic acid and its stereoisomers on all optical C atoms, aldopentoses, aldohexoses including their deoxy compounds (such as glucose, deoxyglucose, ribose, Deoxyribose), R33 independently of R31, have the same meanings as R31 or CH 2 pyridinium salts, CH 2 tri-C 1 -C 6 -alkylammonium salts, R 5 H, C 1 -C 6 -alkyl, cycloalkyl, C 1 -C 4 -alkyl Cycloalkyl, heterocycloalkyl, C 1 -C 4 -alkyl-heterocycloalkyl, aryl, C 1 -C 4 -alkyl-aryl, heteroaryl, C 1 -C 4 -alkyl-heteroaryl, R 4, R 6, R 7 independently of one another H, C 1 C 6 alkyl, CO-R 41 R 41 independently of R 21, have the same meanings as R 21 XO, S, NH, N-R 8, where R 8 can independently of R 5 have the same meaning as R 5 or R 5 and R 8 together with the N a Form 4, 5, 6, 7 or 8-membered heterocycloalkyl ring, which may optionally contain a further heteroatom selected from the group N, O, S, or X-R5 together equal to H, F, Cl, Br, I, N3 YH, W-R51, where W = O, S, NH, N-R81, where R81 can independently of R51 have the same meaning as R5 or R51 and R81 together with the N form a 4, 5, 6, 7 or 8-membered heterocycloalkyl ring , the optional one more it may contain heteroatom selected from the group N, O, S, ZO, S, NR9, where R9 may be H or C 1 -C 6 alkyl, their stereoisomers, tautomers and their physiologically acceptable salts or inclusion compounds. Verbindungen gemäß Anspruch 1, wobei Formel Ia oder Ib, die Stereochemie von Formel IIa oder IIb
Figure 00260001
annimmt.Compounds according to claim 1, wherein formula Ia or Ib, the stereochemistry of formula IIa or IIb
Figure 00260001
accepts. Verbindungen der allgemeinen Formel Ia, Ib, IIa oder IIb gemäß Anspruch 1 oder 2, wobei R2 Heteroaryl, Cycloalkyl, C1-C4-Alkyl-Cycloalkyl, Heterocycloalkyl, C1-C4-Alkyl-Heterocycloalkyl, CmH2m+o-pYp (mit m = 1 bis 6, für o = 1, p = 1 bis 2m+o; für m = 2 bis 6, o = -1, p = 1 bis 2m+o; für m = 4 bis 6, o = -2, p = 1 bis 2m+o; Y = unabhängig von einander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, OH, OR21, NH2, NHR21, NR21R22, SH, SR21), CH2NHCOR21, CH2NHCSR21, CH2S(O)nR21 mit n=0,1,2, CH2SCOR21, CH2OSO2-R21, CH(OH)R21, -CH=NOCOR21, -CH=NOCH2CONR21R22, -CH=NOCH(CH3)CONR21R22, -CH=NOC(CH3)2CONR21R22, -CH=N-NHCO-R23, -CH=N-NHCO-CH2NHCOR21, -CH=N-O-CH2NHCOR21, -CH=N-NHCS-R23, -CH=CR24R25 (trans oder cis), CONR21R22, -CH=NR21, -CH=N-NR21R22,
Figure 00270001
(mit X' = NR215, O, S und R211, R212, R213, R214, R215 unabhängig voneinander H oder C1-C6-Alkyl), -CH=N-NHSO2-Aryl, -CH=N-NHSO2-Heteroaryl bedeutet.Compounds of the general formula Ia, Ib, IIa or IIb according to Claim 1 or 2, wherein R 2 is heteroaryl, cycloalkyl, C 1 -C 4 -alkyl-cycloalkyl, heterocycloalkyl, C 1 -C 4 -alkyl-heterocycloalkyl, C m H 2m + op Y p (with m = 1 to 6, for o = 1, p = 1 to 2m + o, for m = 2 to 6, o = -1, p = 1 to 2m + o, for m = 4 to 6 , o = -2, p = 1 to 2m + o; Y = independently from each other selected from the group halogen, OH, OR21, NH 2, NHR21, NR21R22, SH, SR21), CH 2 NHCOR21, CH 2 NHCSR21, CH 2 S (O) NR21 with n = 0,1,2, CH 2 SCOR21, CH 2 OSO 2 -R21, CH (OH) R21, -CH = NOCOR21, -CH = NOCH 2 CONR21R22, -CH = NOCH (CH 3) CONR21R22, -CH = NOC (CH 3) 2 CONR21R22, -CH = N-NHCO-R23, -CH = N-NHCO-CH 2 NHCOR21, -CH = NO-CH 2 NHCOR21, -CH = N-NHCS -R23, -CH = CR24R25 (trans or cis), CONR21R22, -CH = NR21, -CH = N-NR21R22,
Figure 00270001
(with X '= NR215, O, S, and R211, R212, R213, R214, R215 independently of one another H or C 1 -C 6 alkyl), -CH = N-NHSO 2 aryl, -CH = N-NHSO 2 -Heteroaryl means. Verbindungen der allgemeinen Formel Ia, Ib, IIa oder IIb gemäß Anspruch 1 oder 2, bei denen die Reste R außer R2, die in den vorhergehenden Ansprüchen angegebenen Bedeutungen haben und R2 gegenüber R2 gleich CH=CH-CH=CH-CH3 die Wasserlöslichkeit bei Beibehaltung aller anderer Reste mindestens verdoppelt, bevorzugt mindestens verfünffacht, mehr bevorzugt mindestens verzehnfacht, besonders bevorzugt mindestens verfünfzigfacht, insbesondere verhundertfacht, oder sogar verfünfhundertfacht.Compounds of the general formula Ia, Ib, IIa or IIb according to Claim 1 or 2, in which the radicals R apart from R 2 have the meanings given in the preceding claims and R 2 opposite R 2 is CH = CH-CH = CH-CH 3 the water solubility while retaining all other radicals at least doubled, preferably at least fivefold, more preferably at least tenfold, particularly preferably at least fiftyfold, in particular one hundredfold, or even fivefoldfold. Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei R1 H, C1-C5-Alkyl, Cycloalkyl, insbesondere H, R2 H, C1-C14-Alkyl, C2-C14-Alkenyl, Aryl, C1-C4-Alkyl-Aryl, Heteroaryl, C1-C4-Alkyl-Heteroaryl, C2-C4-Alkenyl-Heteroaryl, Cycloalkyl, C1-C4-Alkyl-Cycloalkyl, Heterocycloalkyl, C1-C4-Alkyl-Heterocycloalkyl, CmH2m+o-pYp (mit m = 1 bis 6, für o = 1, p = 1 bis 2m+o; für m = 2 bis 6, o = -1, p = 1 bis 2m+o; für m = 4 bis 6, o = -2, p = 1 bis 2m+o; Y = unabhängig von einander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, OH, OR21, NH2, NHR21, NR21R22, SH, SR21), (CH2)rCH2NHCOR21, (CH2)rCH2OCOR21, (CH2)rCH2NHCSR21, (CH2)rCH2S(O)nR21 mit n = 0,1,2, (CH2)rCH2SCOR21, (CH2)rCH2OSO2-R21, (CH2)rCHO, CH2-O-N=CH-Aryl, CH2-O-N=CH-Hetaryl, CH2-O-N=CH-R21, CH2-O-N=CR21R22, CH2-O-N=CH-Cycloalkyl, CH=N-S-Aryl, CH=N-S-Hetaryl, (CH2)rCH=NOH, (CH2)rCH(OH)R21, -(CH2)rCH=NOR21, (CH2)rCH=NOCOR21, (CH2)rCH=NOCH2CONR21R22, (CH2)rCH=NOCH(CH3)CONR21R22, -(CH2)rCH=NOC(CH3)2CONR21R22, (CH2)rCH=N-NHCO-R23, (CH2)rCH=N-NHC(O)NH-R23, (CH2)rCH=N-NHC(S)NH-R23, (CH2)rCH=N-NHC(NH)NH-R23, (CH2)rCH=N-NHC(NH)-R23, (CH2)rCH=N-NHCO-CH2NHCOR21, (CH2)rCH=N-O-CH2NHCOR21, (CH2)rCH=N-NHCS-R23, (CH2)rCH=CR24R25 (trans oder cis), (CH2)rCOOH, (CH2)rCOOR21, (CH2)rCONR21R22, -(CH2)rCH=NR21, (CH2)rCH=N-NR21R22,
Figure 00270002
und der (CH2)r-kettenverlängerte Rest (CH2)rCH=N-N-(C1-C3-Alkyl-NX'R211 R212R213R214)(mit X' = NR215, O, S und R211, R212, R213, R214, R215 unabhängig voneinander H oder C1-C6-Alkyl), -(CH2)rCH=N-NHSO2-Aryl, -(CH2)rCH=N-NHSO2-Heteroaryl, mit r = 0,1,2,3,4,5, bevorzugt 0, R21, R22 unabhängig voneinander C1-C6-Alkyl, Cycloalkyl, Aryl, C1-C4-Alkyl-Aryl, Heteroaryl, C1-C4-Alkyl-Heteroaryl R23 unabhängig von R21, die selben Bedeutungen wie R21 oder CH2pyridiniumsalze, CH2tri-C1-C6-alkylammonmium-salze, R24 unabhängig von R21, die selben Bedeutungen wie R21 oder H, CN, COCH3, COOH, COOR21, CONR21R22, NH2, NHCOR21 R25 unabhängig von R21, die selben Bedeutungen wie R21 oder H, CN, COCH3, COOH, COOR21, CONR21R22, NH2, NHCOR21 R24, R25 zusammen C4-C8-Cycloalkyl, R3 CH2NR331 R332, mit R331, R332, die unabhängig voneinander die gleiche Bedeutung wie R33 annehmen können, R5 H, C1-C3-Alkyl, Cycloalkyl R4, R6, R7 unabhängig voneinander H, C1-C5-Alkyl, CO-R41 R41 unabhängig von R21, die selben Bedeutungen wie R21 X O, S, NH, N-R8 Y H Z O, S, NH bedeutet.Compounds according to any one of claims 1 to 4, wherein R 1 is H, C 1 -C 5 -alkyl, cycloalkyl, in particular H, R 2 is H, C 1 -C 14 -alkyl, C 2 -C 14 -alkenyl, aryl, C 1 - C 4 alkyl aryl, heteroaryl, C 1 -C 4 alkyl heteroaryl, C 2 -C 4 alkenyl heteroaryl, cycloalkyl, C 1 -C 4 alkyl cycloalkyl, heterocycloalkyl, C 1 -C 4 alkyl Heterocycloalkyl, C m H 2m + op Y p (with m = 1 to 6, for o = 1, p = 1 to 2m + o, for m = 2 to 6, o = -1, p = 1 to 2m + o, for m = 4 to 6, o = -2, p = 1 to 2m + o; Y = independently from each other selected from the group halogen, OH, OR21, NH 2, NHR21, NR21R22, SH, SR21), (CH 2) r CH 2 NHCOR21, (CH 2 ) r CH 2 OCOR21, (CH 2 ) r CH 2 NHCSR21, (CH 2 ) r CH 2 S (O) n R 21 with n = 0,1,2, (CH 2 ) r CH 2 SCOR21, (CH 2 ) r CH 2 OSO 2 -R 21, (CH 2 ) r CHO, CH 2 -ON = CH-aryl, CH 2 -ON = CH-hetaryl, CH 2 -ON = CH-R 21, CH 2 -ON = CR 21 R 22, CH 2 -ON = CH-cycloalkyl, CH = NS-aryl, CH = NS-hetaryl, (CH 2 ) r CH = NOH, (CH 2 ) r CH (OH) R 21, - (CH 2 ) r CH = NOR 21, CH 2) r CH = NOCOR21, (CH 2) r CH = NOCH 2 CONR21R22, (CH 2) r CH = NOCH (CH 3) CONR21R22, - (CH 2) r CH = NOC (CH 3) 2 CONR21R22, ( CH 2 ) r CH = N-NHCO-R23, (CH 2 ) r CH = N-NHC (O) NH-R23, (CH 2 ) r CH = N-NHC (S) NH-R23, (CH 2 ) r CH = N-NHC (NH) NH-R23, (CH 2) r CH = N-NHC (NH) -R 23, (CH 2) r CH = N-NHCO-CH 2 NHCOR21, (CH 2) r CH = NO-CH 2 NHCOR 21, (CH 2 ) r CH = N-NHCS-R23, (CH 2 ) r CH = CR 24 R 25 (trans or cis), (CH 2 ) r COOH, (CH 2 ) r COOR 21, (CH 2 ) r CONR 21 R22, - (CH 2 ) r CH = NR 21, (CH 2 ) r CH = N-NR 21 R 22,
Figure 00270002
and the (CH 2 ) r chain-extended radical (CH 2 ) r CH = NN- (C 1 -C 3 alkyl-NX'R 2 11 R 212R213R214) (with X '= NR 215, O, S and R 2 11, R 2 12, R 2 O 3, R214, R215 independently of one another H or C 1 -C 6 alkyl), - (CH 2) r CH = N-NHSO 2 aryl, - (CH 2) r CH = N-NHSO 2 heteroaryl, with r = 0 , 1,2,3,4,5, preferably 0, R21, R22 independently of one another are C 1 -C 6 -alkyl, cycloalkyl, aryl, C 1 -C 4 -alkyl-aryl, heteroaryl, C 1 -C 4 -alkyl -Heteroaryl R23 independently of R21, the same meanings as R21 or CH 2 pyridinium salts, CH2tri-C 1 -C 6 -alkylammonmium salts, R24 independently of R21, the same meanings as R21 or H, CN, COCH 3 , COOH, COOR21 , CONR21R22, NH 2, NHCOR21 R25 independently of R21, has the same meanings as R21, or H, CN, COCH 3, COOH, COOR21, CONR21R22, NH 2, NHCOR21 R24, R25 together are C 4 -C 8 cycloalkyl, R3 CH2 NR331 R332, R331 with, R332, which may take the same meaning as R33 independently of one another, R 5 is H, C 1 -C 3 alkyl, cycloalkyl, R4, R6, R7 independently voneina H, C 1 -C 5 alkyl, CO-R41 R41 independently of R21, the same meanings as R21 XO, S, NH, N-R8 Y HZO, S, NH means. Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5 in der Form von Einschlussverbindungen mit Cyclodextrin, insbesondere alpha-Cyclodextrin.Compounds according to a the claims 1 to 5 in the form of inclusion compounds with cyclodextrin, especially alpha-cyclodextrin. Arzneimittel enthaltend Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 6 neben den üblichen Träger und Hilfsstoffen.Medicaments containing compounds according to one of claims 1 to 6 in addition to the usual carrier and excipients. Arzneimittel nach Anspruch 7 in Kombination mit weitere Wirkstoffen zur Tumorbehandlung.Medicament according to claim 7 in combination with others Active ingredients for tumor treatment. Verwendung von Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Tumoren, insbesondere von solchen, die durch die Inhibierung der Topoisomerasen I und/oder II behandelt werden können, verwendet.Use of compounds according to one of claims 1 to 6 for the preparation of medicaments for the treatment of tumors, especially those caused by the inhibition of topoisomerases I and / or II can be treated used. Verwendung von Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Parasiten.Use of compounds according to one of claims 1 to 6 for the preparation of medicaments for the treatment of parasites. Verwendung von Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Immunsupression.Use of compounds according to one of claims 1 to 6 for the preparation of medicaments for immunosuppression. Verwendung von Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Neurodermitis.Use of compounds according to any one of claims 1 to 6 for the preparation of medicaments for the treatment of atopic dermatitis.
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