DE102005062966A1 - Preparing optically active 4-(ammonium ethyl)benzoic acid methyl ester-sulfate comprises reacting a racemic mixture of 4-(1-aminoethyl)-benzoic acid methyl ester with acylating agent and lipase, and adding sulfuric acid - Google Patents

Preparing optically active 4-(ammonium ethyl)benzoic acid methyl ester-sulfate comprises reacting a racemic mixture of 4-(1-aminoethyl)-benzoic acid methyl ester with acylating agent and lipase, and adding sulfuric acid Download PDF

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Abstract

Production of optically active 4-(ammonium ethyl) benzoic acid methyl ester-sulfate (I) comprises reacting a racemic mixture of 4-(1-aminoethyl)-benzoic acid methyl ester with an acylating agent in the presence of lipase to give 4-(aminoethyl) benzoic acid methyl ester and subsequently precipitating 4-(ammonium ethyl)benzoic acid methyl ester-sulfate by adding sulfuric acid. Independent claims are included for: (1) (S)-4-(ammonium ethyl) benzoic acid methyl ester sulfate; and (2) (R)-4-(ammonium ethyl) benzoic acid methyl ester sulfate.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Verfahren zur Herstellung von (R)- und (S)-4-(Ammoniumethyl)benzoesäuremethylester-sulfat.The The present invention relates to a new method for the method for the preparation of (R) - and (S) -4- (ammonium ethyl) benzoic acid methyl ester sulfate.

Stand der Technikwas standing of the technique

Die Racematspaltung von Aminen durch Enzym-katalysierte Umsetzung mit Estern ist bekannt. Kitaguchi et al. (J. Amer. Chem. Soc. 111, 3094–3095, 1989) beschreiben die Racematspaltung von Aminen mit Trifluorethylbutyrat unter Subtilisin-Katalyse. Die Enantioselektivität dieser Reaktion ist jedoch stark lösungsmittelabhäng Selbst mit dem geeignetsten der beschriebenen Lösungsmittel (3-Methyl-3-pentanol) wird nur eine mässige Selektivität erreicht.The Racemate resolution of amines by enzyme-catalyzed reaction with Estern is known. Kitaguchi et al. (J.Amer.Chem. Soc. 111, 3094-3095, 1989) describe the racemate resolution of amines with trifluoroethyl butyrate under subtilisin catalysis. However, the enantioselectivity of this reaction is strong solvent dependent self with the most suitable of the described solvents (3-methyl-3-pentanol) will only be a moderate selectivity reached.

In WO 91/19002 wird ein Verfahren zur chiralen Anreicherung von asymmetrischen primären Aminen beschrieben, bei dem die Amine unter Subtilisin-Katalyse mit Ethylacetat oder Ethylbutyrat umgesetzt werden. Die dabei erzielten Enantiomerenüberschüsse sind jedoch nicht befriedigend; ausserdem werden lange Reaktionszeiten von einer bis mehreren Wochen benötigt.In WO 91/19002 describes a method for the chiral enrichment of asymmetric primary Amines described in which the amines under subtilisin catalysis be reacted with ethyl acetate or ethyl butyrate. The achieved Enantiomeric excesses are but not satisfactory; In addition, long reaction times needed from one to several weeks.

Gotor et al. (J. Chem. Soc. Chem. Commun. 957–958, 1988) beschreiben die enantioselektive Acylierung von 2-Amino-butan-1-ol mit Ethylacetat unter Katalyse von Schweinepankreas-Lipase (PPL). Dabei wird der verwendete Ester (Ethylacetat) auch als Lösungsmittel eingesetzt. Bei Verwendung anderer Lösungsmittel bzw. anderer Enzyme werden keine befriedigenden Ergebnisse erzielt.gotor et al. (J. Chem. Soc. Chem. Commun. 957-958, 1988) describe the enantioselective acylation of 2-amino-butan-1-ol with ethyl acetate catalysed by porcine pancreatic lipase (PPL). It is the used ester (ethyl acetate) also used as a solvent. at Use of other solvents or other enzymes will not give satisfactory results.

Von Brieva et al. (J. Chem. Soc. Chem. Commun, 1386–1387, 1990) wird die enantioselektive Synthese von Amiden aus racemischen primären Aminen durch Umsatz mit 2-Chlorpropionat unter Katalyse von Subtilisin in Hexan oder Candida cylindracea Lipase in 3-Methyl-3-pentanol beschrieben.From Brieva et al. (J. Chem. Soc. Chem. Commun, 1386-1387, 1990) becomes the enantioselective Synthesis of amides from racemic primary amines by reaction with 2-Chloropropionate with catalysis of subtilisin in hexane or Candida cylindracea lipase in 3-methyl-3-pentanol.

WO 95/08636 beschreibt ein Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven primären und sekundären Aminen aus den entsprechenden Racematien durch enantioselektive Acylierung in Gegenwart einer Hydrolase.WHERE 95/08636 describes a process for the preparation of optically active primary and secondary amines from the corresponding racemates by enantioselective acylation in the presence of a hydrolase.

Die so dargestellten optisch aktiven Amine sind jedoch abhängig von ihrer Struktur nicht sehr lagerstabil und unterliegen weiteren Nebenreaktionen.The However, optically active amines shown are dependent on their structure is not very stable and subject to further side reactions.

Es bestand daher die Aufgabe, ein Verfahren bereitzustellen, dass die Herstellung von optisch aktivem 4-(Aminoethyl)benzoesäuremethylester in hoher Ausbeute, optischer Reinheit und in hoher Lagerstabilität gewährleistete.It It was therefore an object to provide a method that the Preparation of optically active 4- (aminoethyl) benzoic acid methyl ester guaranteed in high yield, optical purity and in high storage stability.

Beschreibung der Erfindungdescription the invention

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von optisch aktivem 4-(Ammoniumethyl)benzoesäuremethylester-sulfat durch Umsetzen von racemischem 4-(1-Aminoethyl)-benzoesäuremethylester mit einem Acylierungsmittel in Gegenwart einer Lipase zu 4-(Aminoethyl)benzoesäuremethylester und anschliessendem Ausfällen von 4-(Ammoniumethyl)benzoesäuremethylester-sulfat durch Zugabe von Schwefelsäure.object The invention is a process for the production of optically active 4- (ammoniumethyl) benzoate sulfate by reacting racemic 4- (1-aminoethyl) benzoic acid methyl ester with an acylating agent in the presence of a lipase to 4- (aminoethyl) benzoic acid methyl ester and subsequent failures of methyl 4- (ammonium ethyl) benzoate sulfate by adding sulfuric acid.

Die für das erfindungsgemässe Verfahren geeigneten Acylierungsmittel sind bevorzugt Carbonsäureester. Besonders bevorzugt sind sogenannte aktivierte Carbonsäureester, bei denen die Säurekomponente in alpha-Position zum Carbonylkohlenstoffatom eine Heteroatomsubstitution trägt. Bevorzugt werden Methoxyessigsäureester als Acylierungsmittel eingesetzt. Die Alkoholkomponente des Carbonsäureesters besteht bevorzugt aus Alkylalkoholen mit einer Kettenlänge von 1–6 C-Atomen, die verzweigt oder unverzweigt und auch substituiert sein können. Besonders geeignete Acylierungsmittel sind Methoxyessigsäureisopropylester.The for the invention Processes suitable acylating agents are preferably carboxylic acid esters. Particularly preferred are so-called activated carboxylic esters, in which the acid component in alpha position to carbonyl carbon atom a heteroatom substitution wearing. Preference is given to methoxyacetic acid esters used as acylating agent. The alcohol component of the carboxylic ester preferably consists of alkyl alcohols having a chain length of 1-6 C atoms, which may be branched or unbranched and also substituted. Especially suitable acylating agents are methoxyacetic acid isopropyl ester.

Als Lipasen können in dem erfindungsgemässen Verfahren eine Vielzahl von Enzymen eingesetzt werden. Bevorzugt werden vor allem mikrobielle Lipasen, die beispielsweise aus Hefen oder Bakterien isolierbar sind. Besonders gut geeignet sind Lipasen aus Pseudomonas, z. B. Amano P oder die Lipasen aus Pseudomonas spec. DSM 8246 oder Candida antarctica. Die von der Firma Novoenzymes unter dem Namen Novozyme 435® vertriebene Lipase (Lipase B aus Candida antarctica) ist besonders gut für das erfindungsgemäße Verfahren geeignet.As lipases, a multiplicity of enzymes can be used in the process according to the invention. Preference is given in particular to microbial lipases which can be isolated, for example, from yeasts or bacteria. Particularly suitable are lipases from Pseudomonas, z. B. Amano P or the lipases from Pseudomonas spec. DSM 8246 or Candida antarctica. The ® from Novoenzymes under the name Novozyme 435 displaced lipase (lipase B from Candida antarctica) is particularly suitable for the novel process.

Das verwendete Enzym kann in nativer oder in unmobilisierter Form eingesetzt werden.The used enzyme can be used in native or in immobilized form become.

Als Lösungsmittel sind generell organische Lösungsmittel geeignet. Besonders gut verläuft die Reaktion in Ethern, beispielsweise in MTBE oder THF, oder in Kohlenwasserstoffen wie Hexan, Cyclohexan, Toluol oder halogenierten Kohlenwasserstoffen wie Methylenchlorid.When solvent are generally organic solvents suitable. Runs particularly well the reaction in ethers, for example in MTBE or THF, or in Hydrocarbons such as hexane, cyclohexane, toluene or halogenated Hydrocarbons such as methylene chloride.

Die Umsetzung des Acylierungsmittels mit dem racemischen 4-(1-Aminoethyl)benzoesäuremethylester unter Enzymkatalyse wird üblicherweise bei Raumtemperatur ausgeführt. Die Reaktionszeiten dafür betragen 1 bis 48 Stunden, bevorzugt 5–24 Stunden.The Reaction of the acylating agent with the racemic 4- (1-aminoethyl) benzoic acid methyl ester under enzyme catalysis becomes common carried out at room temperature. The reaction times for it be 1 to 48 hours, preferably 5-24 hours.

Pro Mol 4-(1-Aminoethyl)-benzoesäuremethylester wird 1 bis 2 Mol, bevorzugt 1,2 bis 1,6 Mol Acylierungsmittel zugesetzt.Per Mol 4- (1-aminoethyl) benzoic acid methyl ester 1 to 2 moles, preferably 1.2 to 1.6 moles of acylating agent is added.

Die zuzusetzende Menge an Lipase hängt von der Art der Lipase und der Aktivität der Enzympräparation ab. Die für die Reaktion optimale Lipasemenge kann leicht durch einfache Vorversuche ermittelt werden. In der Regel werden 1000 Units Lipase pro mMol Amin zugesetzt.The depends on the amount of lipase to be added the nature of the lipase and the activity of the enzyme preparation from. The for The optimal lipase amount reaction can be easily achieved by simple preliminary tests be determined. As a rule, 1000 units of lipase per mmol Amine added.

Der Reaktionsverlauf lässt sich leicht mit üblichen Methoden beispielsweise mittels Gaschromatographie verfolgen. Im Falle der Racematspaltung beendet man die Reaktion sinnvollerweise bei einem Umsatz von 50% des racemischen Amins. Dies geschieht in der Regel durch Entfernen des Katalysators aus dem Reaktionsraum, beispielsweise durch Abfiltrieren des Enzyms.Of the Reaction progress leaves easy with usual Trace methods, for example, by gas chromatography. in the In the case of racemate resolution, the reaction is usefully ended at a conversion of 50% of the racemic amine. This happens in usually by removing the catalyst from the reaction space, for example by filtering off the enzyme.

Durch die enantioselektive Umsetzung des racemischen 4-(1-Aminoethyl)benzoesäuremethylester mit der Lipase entsteht aus dem einen Enantiomer das entsprechend acylierte Produkt (Amid), während das andere Enantiomer unverändert bleibt. Das nun vorliegende Gemisch aus Amin und Amid lässt sich mit üblichen Methoden leicht trennen. Gut geeignet zur Trennung des Gemisches aus Amin und Amid sind beispielsweise Extraktions- oder Destillationsverfahren. Welches Enantiomer selektiv acyliert wird ist von der Wahl der Lipase abhängig und kann leicht durch einen Vorversuch ermittelt werden; Novozyme® 435 beispielsweise acyliert selektiv das (R)-4-(Aminoethyl)benzoesäuremethylester.The enantioselective reaction of the racemic 4- (1-aminoethyl) benzoic acid methyl ester with the lipase results in the corresponding acylated product (amide) from one enantiomer, while the other enantiomer remains unchanged. The now present mixture of amine and amide can be easily separated by conventional methods. For example, extraction or distillation processes are well suited for separating the mixture of amine and amide. Which enantiomer is selectively acylated depends on the choice of lipase and can easily be determined by a preliminary experiment; Novozyme ® 435, for example, acylated selectively benzoic acid methyl ester (R) -4- (aminoethyl).

Nach erfolgter Herstellung von optisch aktivem 4-(Aminoethyl)benzoesäuremethylester wird dieses durch Zugabe von Schwefelsäure in optisch aktives 4-(Ammoniumethyl)benzoesäuremethylester-sulfat überführt. Schwefelsäure wird in ho hem molarem Überschuss zu der Reaktion gegeben um eine vollständige Salzbildung (Überführung in 4-(Ammoniumethyl)benzoesäuremethylester-sulfat) zu gewährleisten.To Successful preparation of optically active 4- (aminoethyl) benzoic acid methyl ester this is converted by the addition of sulfuric acid in optically active 4- (ammonium ethyl) benzoate sulfate. Sulfuric acid is in ho hem molar excess added to the reaction to complete salt formation (conversion into 4- (ammoniumethyl) benzoate sulfate) to ensure.

Die Zugabe von Schwefelsäure kann direkt an die enzymatische Acylierung erfolgen oder aber nach vorangehender Isolierung von 4-(Aminoethyl)benzoesäuremethylester aus dem Reaktionsmedium. Man kann auch nur die Lipase aus dem Reaktionsmedium entfernen; dies wird besonders vorteilhaft dann angewendet, wenn mit immobilisierter Lipase gearbeitet wird.The Addition of sulfuric acid can be done directly to the enzymatic acylation or after previous Isolation of 4- (aminoethyl) benzoic acid methyl ester from the reaction medium. It is also possible to remove only the lipase from the reaction medium; This is particularly advantageous when used with immobilized Lipase is being worked on.

In der Regel fällt das 4-(Ammoniumethyl)benzoesäuremethylester-sulfat aus dem Reaktionsmedium aus und kann somit leicht vom gelösten acylierten 4-(1-Aminoethyl)benzoesäuremethylester (d.h. dem Amid) abgetrennt werden. Falls beide Reaktionsprodukte gelöst vorliegen können sie leicht aufgrund ihrer verschiedenen physikochemischen Eigenschaften durch Standardoperationen wie Kristallisation, Extraktion, Destillation und Chromatographie getrennt werden.In usually falls the methyl 4- (ammonium ethyl) benzoate sulfate from the reaction medium and thus can be easily acylated from the dissolved 4- (1-aminoethyl) benzoate (i.e., the amide). If both reaction products solved may be present they are easy due to their different physicochemical properties by standard operations such as crystallization, extraction, distillation and chromatography are separated.

4-(Ammoniumethyl)benzoesäuremethylester-sulfat ist unter den Reaktionsbedingungen stabil und erfährt keine intermolekulare Amidierung wie sie beispielsweise bei 4-(Aminoethyl)benzoesäuremethylester beobachtet wird. 4-(Ammoniumethyl)benzoesäuremethylester-sulfat kann durch weitere Reinigung wie Umkristallisieren in hoher optischer Reinheit erhalten werden4- (ammoniumethyl) benzoate sulfate is stable under the reaction conditions and does not experience any intermolecular amidation as for example in 4- (aminoethyl) benzoic acid methyl ester is observed. Methyl 4- (ammonium ethyl) benzoate sulfate by further purification such as recrystallization in high optical Purity can be obtained

Experimenteller Teilexperimental part

Beispiel 1example 1

Herstellung von (S)-4-(1-Ammoniumethyl)-benzoesäuremethylester-sulfat (S-1-Sulfat)Preparation of (S) -4- (1-Ammoniumethyl) -benzoic Acid Methyl Ester Sulfate (S-1-sulfate)

Figure 00050001
Figure 00050001

Durchführung:Execution:

Eine Lösung von 4-(1-Aminoethyl)-benzoesäuremethylester 1 (17.9 g, 0.1 mol) in Toluol (150 mL) wurde mit Methoxyessigsäure-isopropylester MEIPE (19.8 g, 0.15 mol) und Novozym 435 (500 mg) versetzt und bei Raumtemperatur gerührt. Nach 24 Stunden war lt. HPLC-Analytik alles R-1 zum R-Amid R-2 umgesetzt und nur noch unumgesetztes S-Amin S-1 nachweisbar. Das Enzym wurde über Kieselgur abgesaugt, der Filterrückstand mit Toluol (20 mL) gewaschen und das Filtrat unter Rühren mit Schwefelsäure (6.45 g einer 38%-igen Lösung in Wasser, 25 mmol) versetzt. Dabei fiel ein weißer, voluminöser Niederschlag aus. Man saugte das ausgefallene Salz ab, wusch mit Toluol (2 × 20 mL) und kristallisierte den Filterrückstand aus Wasser (10 mL) um. Man isolierte 8.9 g (78%) Sulfat S-1 als weißen, kristallinen Feststoff, das darin gebundene S-Amin S-1 war lt. HPLC-Analytik enantiomerenrein. Schmelzpunkt: 280°C (Zersetzung), Drehwert: [α]D = –3.5° (c = 1 in H2O).A solution of methyl 4- (1-aminoethyl) benzoate 1 (17.9 g, 0.1 mol) in toluene (150 mL) was treated with methoxyacetic acid isopropyl ester MEIPE (19.8 g, 0.15 mol) and Novozym 435 (500 mg) and at room temperature touched. After 24 hours, according to HPLC analysis, all R-1 was converted to R-amide R-2 and only unreacted S-amine S-1 was detectable. The enzyme was filtered off with suction through kieselguhr, the filter residue was washed with toluene (20 ml), and the filtrate was treated with sulfuric acid (6.45 g of a 38% solution in water, 25 mmol) while stirring. This resulted in a white, voluminous precipitate. The precipitated salt was filtered off with suction, washed with toluene (2 × 20 ml) and the filter residue was recrystallised from water (10 ml). 8.9 g (78%) of sulfate S-1 were isolated as a white, crystalline solid and the S-amine S-1 bound in it was enantiomerically pure according to HPLC analysis. Melting point: 280 ° C (decomposition), rotation value: [α] D = -3.5 ° (c = 1 in H 2 O).

Die vereinten Toluol-Filtrate wurden noch einmal mit Wasser (10 mL) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der verbliebene Rückstand wurde im Ölpumpenvakuum bei 50°C von restlichem Lösungsmittel befreit. Man behielt 11 g (88%) R-Amid R-2 als schmierigen Feststoff (Fp.: 50–60°C) zurück, das lt. GC-Analytik zu 90% rein war.
1H-NMR-Spektren:
The combined toluene filtrates were washed once more with water (10 mL), dried over sodium sulfate and concentrated. The remaining residue was freed from residual solvent in an oil pump vacuum at 50.degree. 11 g (88%) of R-amide R-2 were retained as a greasy solid (mp. 50-60 ° C.), which according to GC analysis was 90% pure.
1 H NMR spectra:

Amin 1:Amine 1:

  • 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 1.40 (d, J = 7 Hz, 3H); 1.60 (s, breit, 2H), 3.90 (s, 3H), 4.15 (q, J = 7 Hz, 1H), 7.45 und 8.03 (AA',BB'-System, JAB = 10.7 Hz, 4H). 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 1:40 (d, J = 7 Hz, 3H); 1.60 (s, wide, 2H), 3.90 (s, 3H), 4.15 (q, J = 7 Hz, 1H), 7.45 and 8.03 (AA ', BB' system, J AB = 10.7 Hz, 4H).

S-Amin-Sulfat S-1-Sulfat:S-amine sulfate S-1 sulfate:

  • 1H-NMR (400 MHz, D2O) δ = 1.65 (d, J = 7 Hz, 3H); 3.95 (s, 3H), 4.65 (q, J = 7 Hz, 1H), 7.60 und 8.10 (AA',BB'-System, JAB = 10.7 Hz, 4H). 1 H-NMR (400 MHz, D 2 O) δ = 1.65 (d, J = 7 Hz, 3H); 3.95 (s, 3H), 4.65 (q, J = 7 Hz, 1H), 7.60 and 8.10 (AA ', BB' system, J AB = 10.7 Hz, 4H).

R-Amid R-2:R-amide R-2:

  • 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 1.55 (d, J = 7 Hz, 3H); 3.42 (s, 3H), 3.88 und 3.93 (AB-System, JAB = 15 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 5.23 (sept, J = 7 Hz, 1H), 6.80 (d (breit), J = 7 Hz, 1H), 7.40 und 8.03 (AA',BB'-System, JAB = 10.7 Hz, 4H). 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 1:55 (d, J = 7 Hz, 3H); 3:42 (s, 3H), 3.88 and 3.93 (AB system, J AB = 15 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 5.23 (sept, J = 7 Hz, 1H), 6.80 (d (broad), J = 7 Hz, 1H), 7.40 and 8.03 (AA ', BB' system, J AB = 10.7 Hz, 4H).

Claims (7)

Verfahren zur Herstellung von optisch aktivem 4-(Ammoniumethyl)benzoesäuremethylester-sulfat durch Umsetzen von racemischem 4-(1-Aminoethyl)-benzoesäuremethylester mit einem Acylierungsmittel in Gegenwart einer Lipase zu 4-(Aminoethyl)benzoesäuremethylester und anschliessendem Ausfällen von 4-(Ammoniumethyl)benzoesäuremethylester-sulfat durch Zugabe von Schwefelsäure.Process for the preparation of optically active 4- (ammoniumethyl) benzoate sulfate by reacting racemic 4- (1-aminoethyl) benzoic acid methyl ester with an acylating agent in the presence of a lipase to 4- (aminoethyl) benzoic acid methyl ester and subsequent failures of methyl 4- (ammonium ethyl) benzoate sulfate by adding sulfuric acid. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass als Acylierungsmittel ein Methoxyessigsäureester verwendet wird.Method according to claim 1, characterized in that in that a methoxyacetic acid ester is used as the acylating agent. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass als Lipase Novozyme® 435 verwendet wird.A method according to claim 1, characterized in that is used as the lipase Novozyme ® 435. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung in einem Lösungsmittel durchgeführt wird.Method according to claim 1, characterized in that that the reaction is carried out in a solvent. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass vor Zugabe der Schwefelsäure das Enzym aus dem Reaktionsmedium entfernt wird.Method according to claim 1, characterized in that that before adding the sulfuric acid the enzyme is removed from the reaction medium. (S)-4-(Ammoniumethyl)benzoesäuremethylester-sulfat(S) -4- (ammoniumethyl) benzoate sulfate (R)-4-(Ammoniumethyl)benzoesäuremethylester-sulfat(R) -4- (ammoniumethyl) benzoate sulfate
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