DE102005060821A1 - Sulfonierte Phosphanliganden und Verfahren zur Kreuzkupplung von Aryl- und Heteroarylhalogeniden und -sulfonaten mit Aminen, Alkoholen und Kohlenstoffnucleophilen durch Einsatz der Liganden in Verbindung mit Übergangsmetall-Katalysatoren - Google Patents

Sulfonierte Phosphanliganden und Verfahren zur Kreuzkupplung von Aryl- und Heteroarylhalogeniden und -sulfonaten mit Aminen, Alkoholen und Kohlenstoffnucleophilen durch Einsatz der Liganden in Verbindung mit Übergangsmetall-Katalysatoren Download PDF

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Abstract

Sulfonierte Phosphanliganden der Struktur, DOLLAR F1 Katalysatorsysteme, enthaltend diese Liganden, und deren Verwendung in Kreuzkupplungsreaktionen, DOLLAR A wobei X¶4-7¶ für Kohlenstoff, Stickstoff oder Phosphor, X¶1-3¶ und X¶8-10¶ unabhängig voneinander entweder für Kohlenstoff oder die Gruppe X¶i¶R¶i¶ mit i = 2, 3, 4, oder 5 für Stickstoff oder Phosphor oder jeweils zwei benachbarte über eine formale Doppelbindung verbundene X¶i¶R¶i¶ stehen gemeinsam für O, S, NH oder NR¶i¶; DOLLAR A Y¶1¶ und Y¶2¶ bedeuten unabhängig voneinander gleiche oder unterschiedliche verbrückende, zwei- oder dreibindige Strukturelemente aus der Gruppe {Sauerstoff, Schwefel, substituierter Stickstoff oder Phosphor, gegebenenfalls substituiertes C¶1-3¶-Alkylen, -Vinylen, -Alkyliden oder Silaalkylen, gegebenenfalls substituiertes Arylen oder Heteroarylen, Carboxylat, Tiocarboxylat, N-substituiertes Carboxamid oder -imid, gegebenenfalls substituiertes Silan, Einfachbindung}, wobei der mittlere Ring aliphatischen, heteroaliphatischen, aromatischen oder heteroaromatischen Charakter haben kann; mit der Maßgabe, dass, wenn Y1 für -C(CH¶3¶)¶2¶- und R¶2¶=R¶5¶=Sulfonat steht, mindestens ein weiterer der Reste R¶1-3¶ und R¶4-6¶ nicht Wasserstoff ist oder mindestens eine der Gruppen Q¶1-4¶ nicht Phenyl ist. DOLLAR A Q¶1-4¶ bedeuten unabhängig voneinander gleiche oder unterschiedliche Reste aus der Gruppe {Wasserstoff, Methyl, lineares, verzweigtes oder cyclisches Alkyl, gegebenenfalls substituiert, Aryl, Heteroaryl, gegebenenfalls ...

Description

  • Gemischte aryl- bzw. heteroarylsubstituierte Alkyl-/Arylamine sowie aryl- bzw. heteroarylsubstituierte Alkyl-/Arylether, vor allem mit funktionellen Gruppen in der Alkylkette, sind ebenso wie unsymmetrische Biryle und Heterobiaryle sowie funktionalisierte Alkyl-, Vinyl- und Alkinylaryle bzw. -heteroaryle bedeutsame und äußerst vielseitig verwendbare Zwischenprodukte in der organischen Synthese. Die Bedeutung in der modernen organischen Synthese wird nur durch Limitierungen der Zugänglichkeit dieser Verbindungsklassen eingeschränkt.
  • Standardverfahren zur Herstellung von gemischten aryl- bzw. heteroarylsubstituierte Alkyl-/Arylaminen sowie aryl- bzw. heteroarylsubstituierten Alkyl-/Arylethern ist die Ullmann-Reaktion, wobei die Reaktion sehr hohe Temperaturen benötigt, um vollständig abzulaufen. Jedoch tolerieren diese in der Regel drastischen Reaktionsbedingungen selten funktionelle Gruppen und reaktive Heteroaromaten und sind nicht oder nur sehr schlecht anwendbar auf elektronenarme Aromaten und nur schwierig zu kontrollieren. Moderne Verfahren zur Herstellung dieser Amine bedienen sich der Pd- bzw. Ni-Katalyse in Gegenwart verschiedener Liganden. Standardverfahren zur Herstellung von gemischten asymmetrischen Biarylen und Heterobiarylen sowie Alkyl-, Vinyl- und Alkinylarylen und -heteroarylen sind übergangsmetallkatalysierte Kupplungsreaktionen von Aryl-, Heteroaryl- bzw. Vinylhalogeniden und -sulfonaten mit aromatischen bzw. heteroaromatischen Kohlenstoffelektrophilen, insbesondere Organoborverbindungen (Suzuki-Miyaura-Kupplung), Organomagnesiumverbindungen (Kumada-Tamao-Corriu-Kupplung), Organozinkverbindungen (Negishi-Kupplung), Organostannanen (Stille-Kupplung) sowie Alkenen (Heck-Reaktion) und terminalen Alkinen (Sonogashira- und Stephens-Castro-Kupplung). Eine neuere Entwicklung beinhaltet den Einsatz von Enolaten, die gegebenenfalls in situ gebildet werden können, als Elektrophile. Als Katalysatoren finden hauptsächlich Palladium- und Nickelverbindungen in Kombination mit unterschiedlichen Liganden Verwendung. Die verfügbaren Liganden zeigen jedoch unterschiedliche Nachteile, insbesondere wenn die wirtschaftlich vorteilhaften Aryl- bzw. Heteroarylchloride als Kupplungspartner zum Einsatz kommen sollen (s.u.).
  • Es wäre daher sehr wünschenswert, ein Verfahren zu haben, das die Kreuzkupplung von aromatischen und heteroaromatischen Halogeniden und Sulfonaten, insbesondere auch der unreaktiven Chloride, mit Stickstoff-, Sauerstoff- und Kohlenstoffnucleophilen bewerkstelligt, dabei gleichzeitig sehr hohe Ausbeuten erzielt, mit geringen Katalysator- und Ligandmengen auskommt und zusätzlich in wirtschaftlich nutzbaren Verfahren einsetzbar ist, die sich besonders durch einfache Abtrennung von Ligand und Katalysator vom Produkt auszeichnen. Die bisher veröffentlichten Syntheseverfahren lösen dieses Problem nicht bzw. nur teilweise und zeigen viele Nachteile, wie anhand von einigen Beispielen demonstriert werden soll:
    • • Verwendung teuerer und schwer handhabbarer (teilweise pyrophorer) Liganden z.B. PtBu3 (zur C-N-Kupplung siehe Hartwig et al., US6100398 , zur C-C-Kupplung Fu et al., J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 4020, zur C-C-Kupplung von Enolaten siehe Hartwig et al., US6072073 ), sowie aufwendige Isolierung des Produktes durch Chromatographie.
    • • Verwendung von Liganden, die schwierig zu synthetisieren sind (ferrocenbasierte Liganden, Hartwig et aL., WO0211883 und US6057456 ), aufwendige Isolierung des Produktes durch Chromatographie
    • • aufwendige bzw. schwierige Ligandensynthesen (Buchwald et al., WO 00/02887), aufwendige Isolierung des Produktes durch Chromatographie
    • • schwierige Abtrennbarkeit von Ligand- und Katalysatorresten erfordern häufig separate Reinigungsschritte, teilweise unter Zuhilfenahme teurer Spezialreagentien (Garrett, Prasad, Adv. Synth. Catal. 2004, 346, 889), da insbesondere für Pharma-Feinchemikalien sehr niedrige Spezifikationsgrenzen einzuhalten sind (z. B. < 10 oder < 5 ppm). Zusätzlich sind die üblicherweise verwendeten Katalysatorsysteme in verschiedenen anderen Reaktionen hochaktiv, so dass auch in Folgestufen unerwünschte Nebenreaktionen katalysiert werden können. Weitere Arbeiten zur Synthese der C-N-Bindung aus Arylhalogeniden bzw. -sulfonaten unter Verwendung verschiedener Katalysatoren zeichnen sich durch folgende Nachteile aus (Wolfe, J. P.; Buchwald, S. L. J. Org. Chem. 2000, 65, 1444;, Wolfe, J. P.; Buchwald, S. L. J. Org. Chem. 2000, 65, 1158; Huang, J.; Grassa, G.; Nolan, S.P. Org. Lett. 1999, 1, 1307; Hartwig, J. F.; Kawatsura, M.; Hauck, S. I.; Shaughnessy, K. H.; Alcazar-Roman, L. M. J. Org. Chem. 1999, 64, 5575; Stauffer, S. I.; Hauck, S. I.; Lee, S.; Stambuli, J.; Hartwig, J. F. Org. Lett. 2000, 2, 1423):
    • • Die Temperaturen sind in vielen Fällen sehr hoch
    • • Die Selektivitäten für die Bildung der gewünschten Aniline im Gegensatz zu den ungewünschten Arinen bzw. Diarylaminen sind oft niedriger als nötig für ein optimales synthetisches Potential.
  • Weitere Verfahren zur Synthese der C-C-Bindung aus Aryl- bzw. Heteroarylhalogeniden und -sulfonaten zeichnen sich durch folgende Nachteile aus:
    • – geringe Aktivität bei der Umsetzung von Aryl- bzw. Heteroarylchloriden, insbesondere, wenn diese elektronenreich sind;
    • – hohe Reaktionstemperaturen sind notwendig;
    • – Nebenreaktionen wie z.B. Homokupplung und Deborylierung treten häufig auf.
  • Die vorliegende Erfindung löst alle diese Probleme und betrifft neue sulfonierte Phosphanliganden und deren Verwendung in Kombination mit Übergangsmetallen für verschiedene Kreuzkupplungsreaktionen.
  • Die erfindungsgemäßen Liganden haben die folgende Struktur:
    Figure 00030001
    und werden bei Kreuzkupplungsverfahren in Verbindung mit Übergangsmetallen, insbesondere mit Palladium oder Nickel als Katalysator, eingesetzt.
  • Hierbei steht
    X4-7 für Kohlenstoff, Stickstoff oder Phosphor, X1-3 und X8-10 unabhängig voneinander entweder für Kohlenstoff, oder die Gruppe XiRi mit i = 2, 3, 4 oder 5 für Stickstoff oder Phosphor oder jeweils zwei benachbarte über eine formale Doppelbindung verbundene XiRi stehen gemeinsam für O (Furane), S (Thiophene), NH oder NR; (Pyrrole);
    die Reste R1-6 stehen für Substituenten aus der Gruppe {Wasserstoff, Methyl, primäre, sekundäre oder tertiäre, cyclische oder acyclische Alkylreste mit 2 bis 20 C-Atomen, bei denen gegebenenfalls ein oder mehrere Wasserstoffatome durch Fluor oder Chlor oder Brom ersetzt sind (z.B. CF3), substituierte cyclische oder acyclische Alkylgruppen, Hydroxy, Alkoxy, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Arylamino, Diarylamino, Alkylarylamino, Pentafluorsulfuranyl, Phenyl, substituiertes Phenyl, Heteroaryl, substituiertes Heteroaryl, Thio, Alkylthio, Arylthio, Diarylphosphino, Dialkylphosphino, Alkylarylphosphino, gegebenenfalls substituiertes Aminocarbonyl, CO2 – , Alkyl- oder Aryloxycarbonyl, Hydroxyalkyl, Alkoxyalkyl, Nitro, Cyano, Aryl- oder Alkylsulfon, Aryl- oder Alkylsulfonyl}, oder jeweils zwei benachbarte Reste R1-5 stehen zusammen für einem aromatischen, heteroaromatischen oder aliphatischen ankondensierten Ring, mit der Maßgabe, dass mindestens einer der Reste R1-3 und R4- 6 einer Sulfonatgruppe entspricht.
  • Y1 und Y2 bedeuten unabhängig voneinander gleiche oder unterschiedliche verbrückende, zwei- oder dreibindige Strukturelemente aus der Gruppe {Sauerstoff, Schwefel, substituierter Stickstoff oder Phosphor, gegebenenfalls substituiertes C1-3-Alkylen, -Vinylen, -Alkyliden oder Silaalkylen, gegebenenfalls substituiertes Arylen oder Heteroarylen, Carboxylat, Thiocarboxylat, N-substituiertes Carboxamid oder -imid, gegebenenfalls substituiertes Silan, Einfachbindung}, wobei der mittlere Ring aliphatischen, heteroaliphatischen, aromatischen oder heteroaromatischen Charakter haben kann;
    Q1-4 bedeuten unabhängig voneinander gleiche oder unterschiedliche Reste aus der Gruppe {Wasserstoff, Methyl, lineares, verzweigtes oder cyclisches Alkyl, gegebenenfalls substituiert, Aryl, Heteroaryl, gegebenenfalls substituiert} oder Q1 und Q2 oder Q3 und Q4 bilden zusammen einen Ring und stehen für ein verbrückendes Strukturelement aus der Gruppe {gegebenenfalls substituiertes Alkylen, verzweigtes Alkylen, cyclisches Alkylen, gegebenenfalls substituiertes Arylen oder Heteroarylen} oder unabhängig voneinander für einen oder zwei polycyclische Reste, wie z.B. Norbornyl oder Adamantyl; Q1-4 können eine oder mehrere Sulfonsäure- bzw. Sulfonatgruppen tragen.
  • Typische Beispiele für Liganden sind mono- oder disulfonierte Diphosphine auf Basis der Grundgerüste von Anthracen, Acridin, 9,10-Dihydroacridin, 9,19-Dihydroanthracen, Xanthen, Phenoxathiin, Thianthren, Dibenzo-p-dioxin, Phenoxazin, Phenothiazin, 5,10-Dihydrophenazin, Carbazol, Dibenzofuran, Dibenzothiophen, (10,11-Dihydro-) Benzoxepin und -azepin, und die von diesen abgeleiteten heterocyclischen Analoga.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform steht Y1 für eine gegebenenfalls substituierte Alkylengruppe, Alkyliden-, Vinyliden- oder Vinylengruppe und Y2 steht für O und jeweils einer der Reste R1-R3 und R4-R6 für eine Sulfonatgruppe. Für den Fall, dass Y1 für -C(CH3)2- und R2=R5=Sulfonat steht, ist entweder mindestens ein weiterer der Reste R1-3 und R4-6 nicht Wasserstoff oder höchstens drei der Gruppen Q1-4 stehen für Phenyl.
  • In einer weiteren ebenfalls bevorzugten Ausführungsform ist Y1 eine gegebenenfalls substituierte Silylen- oder Silaalkylengruppe und Y2=O, wobei jeweils einer der Reste R1-R3 und R4-R6 für eine Sulfonatgruppe steht.
  • Ebenfalls bevorzugt sind Liganden in denen Y1 ein Schwefelatom oder eine gegebenenfalls substituierte Thiaalkylengruppe und Y2=O ist und jeweils einer der Reste R1-R3 und R4-R6 einer Sulfonatgruppe entspricht.
  • Ferner bevorzugte Ausführungsformen sind solche, in denen Y1 eine Einfachbindung und Y2=O bedeutet und jeweils einer der Reste R1-R3 und R4-R6 einer Sulfonatgruppe entspricht, sowie solche in denen Y1 ein substituiertes Stickstoffatom oder eine N-substituierte Azaalkylengruppe und Y2=O bedeutet und jeweils einer der Reste R1-R3 und R4-R6 einer Sulfonatgruppe entspricht und solche vorstehend genannten Liganden in denen Y1 anstelle von Sauerstoff Schwefel bedeutet.
  • Die erfindungsgemäßen Liganden werden bei Verfahren zur Kreuzkupplung von aromatischen Verbindungen in Verbindung mit einem Übergangsmetallkatalysator eingesetzt.
  • Die Erfindung betrifft daher weiterhin neue Katalysatorsysteme enthaltend mindestens einen Liganden der folgenden Formel
    Figure 00060001
    sowie mindestens ein Salz, einen Komplex oder eine metallorganische Verbindung eines Metalls der Gruppe (Mn, Fe, Co, Ni, Cu, Rh, Pd, Ir, Pt), bevorzugt Palladium oder Nickel. Die Symbole R1-6, X1-10, Y1+2 und Q1-4 haben die vorstehend genannte Bedeutung.
  • Das Metall kann in beliebiger Oxidationsstufe vorliegen. Erfindungsgemäß wird es in Kreuzkupplungsreaktionen im Verhältnis zum Reaktanden (I) in Mengen von 0,001 Mol-% bis 100 Mol-%, bevorzugt zwischen 0.01 und 10 Mol-%, besonders bevorzugt zwischen 0,01 und 1 Mol-% eingesetzt.
  • Der Katalysator kann in fertiger Form zugesetzt werden oder sich in situ bilden, z.B. aus einem Präkatalysator durch Reduktion oder Hydrolyse oder aus einem Metallsalz und zugesetztem Liganden durch Komplexbildung.
  • Das erfindungsgemäße Katalysatorsystem ist, wie nachfolgend verdeutlicht werden soll, beispielsweise für folgende Kreuzkupplungsreaktionen einsetzbar:
    • A) Ein Verfahren zur Herstellung von gemischten Aryl- und Heteroarylaminen sowie aryl- bzw. heteroarylsubstituierten Alkyl-/Arylethern (III) durch Kreuzkupplung von primären oder sekundären Alkyl- bzw. Arylaminen, Alkoholen bzw. Phenolen (II) mit Aryl- oder Heteroarylhalogeniden oder -sulfonaten (I). Bei Verwendung des erfindungsgemäßen Katalysatorsystems können bereits mit geringen Katalysatorbeladungen hohe Ausbeuten erzielt werden (Gleichung 1), welches sich durch folgende Vorteile auszeichnet: • Sehr hohe Katalysatoraktivitäten, da der Ligand in der Reaktionsmischung als Anion vorliegt und besondere elektronische Effekte aufweist. • Einfache Abtrennung des Liganden sowie Metalls vom Produkt durch wässrige Extraktion. • Die Reaktion kann auch in protischen Lösungsmitteln wie z.B. substituierten Alkoholen durchgeführt werden. • Die Struktur des Liganden ist in Abhängigkeit vom gewählten Grundkörper variabel und kann unterschiedlichen Bedürfnissen angepasst werden. • Abhängig vom gewählten Liganden kann der Bisswinkel und Abstand der beiden Phosphingruppen variiert werden, um die Wirksamkeit des Katalysators zu optimieren. • Aufgrund der hohen Aktivität der Katalysatorsysteme können kostengünstige Basen (Alkalihydroxide, -carbonate) verwendet werden.
  • Figure 00070001
    GLEICHUNG 1
  • Dabei steht Hal für Chlor, Brom oder Iod oder für Sulfonate wie beispielsweise Trifluormethansulfonat (Triflat), Nonafluortrimethylmethansulfonat (Nonaflat), Methansulfonat, Benzolsulfonat, para-Toluolsulfonat oder auch Methoxy. X1-5 bedeuten unabhängig voneinander Kohlenstoff oder die Gruppe XiRi steht für Stickstoff, oder jeweils zwei benachbarte über eine formale Doppelbindung verbundene XiRi stehen gemeinsam für O (Furane), S (Thiophene), NH oder NRi (Pyrrole).
  • Bevorzugte Verbindungen der Formel (I), die mit dem erfindungsgemäßen Katalysatorsystem nach diesem Verfahren umgesetzt werden können, sind z.B. Benzole, Pyridine, Pyrimidine, Pyrazine, Pyridazine, Furane, Thiophene, Pyrrole, beliebig N-substituierte Pyrrole oder Naphthaline, Chinoline, Indole, Benzofurane usw.
  • Die Reste R1-5 in Gleichung 1 stehen für Substituenten aus der Gruppe {Wasserstoff, Methyl, primäre, sekundäre oder tertiäre, cyclische oder acyclische Alkylreste mit 2 bis 20 C-Atomen, bei denen gegebenenfalls ein oder mehrere Wasserstoffatome durch Fluor oder Chlor oder Brom ersetzt sind, z.B. CF3, substituierte cyclische oder acyclische Alkylgruppen, Hydroxy, Alkoxy, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Arylamino, Diarylamino, Alkylarylamino, Pentafluorsulfuranyl, Phenyl, substituiertes Phenyl, Heteroaryl, substituiertes Heteroaryl, Thio, Alkylthio, Arylthio, Diarylphosphino, Dialkylphosphino, Alkylarylphosphino, gegebenenfalls substituiertes Aminocarbonyl, CO2 – , Alkyl- oder Aryloxycarbonyl, Hydroxyalkyl, Alkoxyalkyl, Fluor oder Chlor, Nitro, Cyano, Aryl- oder Alkylsulfon, Aryl- oder Alkylsulfonyl}, oder es können jeweils zwei benachbarte Reste R1-5 zusammen einem aromatischen, heteroaromatischen oder aliphatischen ankondensierten Ring entsprechen.
  • Für Z = O kann R' für gleiche oder unterschiedliche Reste aus der Gruppe {Wasserstoff, Methyl, lineares, verzweigtes C1-C20Alkyl oder cyclisches Alkyl, substituiertes oder unsubstituiertes Phenyl} stehen.
  • Für Z = NR'' können R' und R'' unabhängig voneinander für gleiche oder unterschiedliche Reste aus der Gruppe {Wasserstoff, Methyl, lineares, verzweigtes C1-C20Alkyl oder cyclisches Alkyl, substituiertes oder unsubstituiertes Phenyl} stehen oder zusammen einen Ring bilden und aus der Gruppe {gegebenenfalls substituiertes Alkylen, verzweigtes Alkylen, cyclisches Alkylen, substituiertes Azaalkylen, substituiertes Oxaalkylen, substituiertes Phosphaalkylen oder gegebenenfalls substituiertes Sulfaalkylen} stammen.
  • Typische Beispiele für die Verbindung II in Gleichung 1 sind damit Methyl-, Ethyl-, 1-Methylethyl-, Propyl-, 1-Methylpropyl-, 2-Methylpropyl-, 1,1-Dimethylethyl-, Butyl- und Pentylamin, Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexylamin, Phenyl-, Benzylamin.
    • B) Weiterhin können die erfindungsgemäßen Katalysatorsysteme in Verfahren zur Knüpfung von C-C-Bindungen durch Umsetzung von Aryl- oder Heteroarylhalogeniden und -sulfonaten (I) mit organischen Verbindungen des Bors, Magnesiums, Zinks und Zinns sowie des Siliciums (IV) eingesetzt werden. Im Falle des Einsatzes von Organoborverbindungen ist der Zusatz einer Br⌀nsted-Base in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch sinnvoll. Auch hier können durch Verwendung der erfindungsgemäßen Katalysatorsysteme mit geringen Katalysatorbeladungen hohe Ausbeuten erzielt werden (Gleichung 2). Im Unterschied zum Verfahren A) bietet dieses Verfahren zusätzlich die Möglichkeit, in wässrigen Lösungsmittelsystemen zu arbeiten.
  • Figure 00090001
    GLEICHUNG 2
  • Dabei haben Hal und X1-X5 sowie R1-R5 die unter A) beschriebenen Bedeutungen.
  • M steht für Bor, Magnesium, Zink, Silicium oder Zinn. Für M=Bor gilt (n+m)=3 oder bei Anwesenheit eines Gegenkations (n+m)=4 (Borate), für M=Magnesium oder Zink gilt (n+m)=2 oder bei Anwesenheit eines Gegenkations (n+m)=3 (Magnesate, Zinkate), für M=Zinn oder Silicium gilt (n+m)=4 (Stannane, Silane, Siloxane).
  • R' kann für je einen von insgesamt n gleichen oder unterschiedlichen Resten aus der Gruppe {Methyl, lineares, verzweigtes oder cyclisches substituiertes oder unsubstituiertes C1-C20-Alkyl, Vinyl oder Alkinyl, substituiertes oder unsubstituiertes Aryl oder Heteroaryl} stehen.
  • R'' kann für M=Bor für je einen von insgesamt m gleichen oder unterschiedlichen Resten aus der Gruppe {Methyl, lineares, verzweigtes C1-C20-Alkyl oder cyclisches substituiertes oder unsubstituiertes Alkyl, Vinyl oder Alkinyl; Hydroxy, lineares, verzweigtes oder cyclisches substituiertes oder unsubstituiertes C1-C20-Alkoxy sowie Dialkylamino} stehen, wobei zwei oder mehrere dieser R'' miteinander verknüpft sein und einen oder mehrere Ringe bilden können; außerdem kann R'' für einen über O-Bangebundenen Rest R' stehen (Boronsäureanhydride).
  • R'' kann für M=Zinn für je einen von insgesamt m gleichen oder unterschiedlichen Resten aus der Gruppe {Methyl, lineares, verzweigtes C1-C20-Alkyl oder cyclisches substituiertes oder unsubstituiertes Alkyl, Vinyl oder Alkinyl} stehen.
  • R'' kann für M=Silicium für je einen von insgesamt m gleichen oder unterschiedlichen Resten aus der Gruppe {Methyl, Methoxy, lineares, verzweigtes C1-C20-Alkyl oder -Alkoxy, cyclisches substituiertes oder unsubstituiertes Alkyl, Alkoxy, Vinyl oder Alkinyl} stehen.
  • R'' kann für M=Magnesium und M=Zink für je einen von insgesamt m gleichen oder unterschiedlichen Resten der Gruppe {Fluor, Chlor, Brom, Iod} stehen.
  • Typische Beispiele für die Verbindung (IV) sind damit Aryl- oder Heteroarylboronsäuren und -borinsäuren (z.B. 3-Fluorphenylboronsäure) und ihre Ester (z.B. 4-Aminophenylboronsäurepinakolester), Tetraarylboranate, Vinylboronsäure, Butylboronsäure, Arylmagnesiumhalogenide (z.B. Phenylmagnesiumchlorid), Diarylmagnesiumverbindungen und Triarylmagnesate, die analogen Alkyl- und Arylzinkverbindungen, Vinyl-, Alkinyl- und Aryltrialkylstannane und -silane sowie -siloxane.
    • C) In einer weiteren Ausführungsform kann das erfindungsgemäße Katalysatorsystem zur Knüpfung von C-C-Bindungen durch Umsetzung von Aryl- oder Heteroarylhalogeniden und -sulfonaten (I) mit Alkenen (VI) eingesetzt werden (Gleichung 3). Wie bei Verfahren B) besteht auch bei diesem Verfahren vorteilhafterweise zusätzlich die Möglichkeit, in wässrigen Lösungsmittelsystemen zu arbeiten.
  • Figure 00100001
    GLEICHUNG 3
  • Dabei können Hal und X1-X5 sowie R1-R5 die unter A) beschriebenen Bedeutungen haben.
  • R', R'' und R''' können unabhängig voneinander für Wasserstoff oder beliebige organische und elementorganische Substituenten, d.h. Substituenten, die über Heteroatome angebracht sind, z.B. R'O-, R'S-, R'COO- usw., stehen, wobei zwei oder mehrere dieser Reste miteinander verknüpft sein und einen oder mehrere Ringe bilden können.
  • Typische Beispiele für die Verbindung (VI) sind damit Acrylate, offenkettige und cyclische Alkene, Styrole, ebenso Enamine oder Enamide.
    • D) In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform können die erfindungsgemäßen Katalysatorsysteme in Kreuzkupplungsverfahren zur Knüpfung von C-C-Bindungen durch Umsetzung von Aryl- oder Heteroarylhalogeniden und -sulfonaten (I) mit terminalen Alkinen (VIII) eingesetzt werden (Gleichung 4). Auch hier werden wieder die vorstehend genannten Vorteile erzielt.
  • Figure 00110001
    GLEICHUNG 4
  • Hal und X1-X5 sowie R1-R5 haben die unter a) beschriebenen Bedeutungen.
  • R' kann für Wasserstoff oder beliebige organische und elementorganische Substituenten stehen.
  • Typische Beispiele für die Verbindung (VIII) sind damit Acetylen, aliphatische Alkine, Arylalkine und Alkinylether.
    • E) In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform können die erfindungsgemäßen Katalysatorsysteme in Kreuzkupplungsverfahren zur Herstellung von 2-Aryl- oder Heteroarylcarbonyl- bzw. -nitrilverbindungen (XI) durch Kreuzkupplung von enolisierbaren Carbonylverbindungen, Nitrilten und ihren Analoga (X) mit substituierten Aryl- oder Heteroarylverbindungen (I) eingesetzt (Gleichungen 5a und 5b), welches sich ebenfalls durch vorstehend genannten Vorteile auszeichnet.
  • Figure 00120001
    GLEICHUNG 5a
  • Figure 00120002
    GLEICHUNG 5b
  • Hal und X1-X5 sowie R1-R5 haben die unter A) beschriebenen Bedeutungen.
  • Z (Gleichung 5a) steht für O, S, NR''', NOR''' (geschütztes Oxim), NNR'''R'''' (doppelt geschütztes Hydrazon) (Gleichung 5a) oder mit W zusammen für N allein (Gleichung 5b).
  • Für Z = O oder S können R', R'' für gleiche oder unterschiedliche Reste aus der Gruppe {Wasserstoff, Methyl, lineares, verzweigtes C1-C20 Alkyl oder cyclisches, gegebenenfalls substituiertes Alkyl, substituiertes oder unsubstituiertes Aryl- oder Heteroaryl oder eine nicht an der Reaktion teilnehmende funktionelle Gruppe, z.B. Carbonyl, Carboxyl, N-substituiertes Imin oder Nitril} stehen oder zusammen einen Ring bilden.
  • R', R'' können unabhängig voneinander für gleiche oder unterschiedliche Reste aus der Gruppe {Wasserstoff, Methyl, lineares, verzweigtes C1-C20 Alkyl oder cyclisches, gegebenenfalls substituiertes Alkyl, substituiertes oder unsubstituiertes Aryl- oder Heteroaryl oder eine nicht an der Reaktion teilnehmende funktionelle Gruppe, z.B.
  • Carbonyl, Carboxyl, N-substituiertes Imin oder Nitril} stehen oder zusammen oder mit W, R''' oder R'''' einen Ring bilden.
  • Für Z = NR''', NOR''', NNR'''R'''' können R''' und R'''' unabhängig voneinander für gleiche oder unterschiedliche Reste aus der Gruppe {Methyl, lineares, verzweigtes C1-C20-Alkyl oder cyclisches, gegebenenfalls substituiertes Alkyl, substituiertes oder unsubstituiertes Aryl- oder Heteroaryl oder eine nicht an der Reaktion teilnehmende funktionelle Gruppe, z.B. Carbonyl, Carboxyl, N-substituiertes Imin oder Nitrit} stehen oder zusammen oder mit Woder mit R' oder R'' einen Ring bilden.
  • W steht für einen Rest aus der Gruppe {Wasserstoff, Methyl, lineares, verzweigtes C1-C20-Alkyl oder cyclisches, gegebenenfalls substituiertes Alkyl, substituiertes oder unsubstituiertes Aryl- oder Heteroaryl, gegebenenfalls substituiertes Alkoxy, Aryloxy, Heteraryloxy, gegebenenfalls substituiertes Alkylthio, Arylthio, Heteroarylthio, gegebenenfalls substituiertes Dialkylamino, Di(hetero)arylamino, Alkyl(hetero)arylamino} und kann mit R', R'', R''' oder R'''' einen Ring bilden (Gleichung 5a).
  • Z und W können zusammen für einen Nitrilstickstoff stehen (Gleichung 5b).
  • Typische Beispiele für die Verbindungen (Xa) und (Xb) in Gleichungen 5a + b sind damit enolisierbare Ketone, Aldehyde, N-substituierte Imine, Thioketone, Carbonsäureester, Thiocarbonsäureester und Nitrile.
    • F) In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform können die erfindungsgemäßen Katalysatorsysteme in Verfahren zur Herstellung von Aryl- oder Heteroarylnitrilen (XIII) durch Kreuzkupplung von Cyaniden (XII) mit substituierten Aryl- oder Heteroarylverbindungen (I) eingesetzt werden (Gleichung 6), welches sich ebenfalls durch die vorstehend genannten Vorteile auszeichnet.
  • Figure 00130001
    GLEICHUNG 6
  • Hal und X1-X5 sowie R1-R5 die unter A) beschriebenen Bedeutungen haben.
  • MCN steht für NaCN, KCN, Zn(CN)2, K3[Fe(CN)6], K4[Fe(CN)6], HCN oder ein Cyanhydrin.
  • Der Zusatz von Bronsted-Basen zum Reaktionsgemisch ist in allen vorstehend beschriebenen Verfahren A) bis F) – außer im Fall B) beim Einsatz von Magnesium-, Zink- und Zinnverbindungen – notwendig, um akzeptable Reaktionsgeschwindigkeiten zu erzielen. Als Basen gut geeignet sind Hydroxide, Carbonate und Fluoride der Alkali- und Erdalkalimetalle, Carbonate, Hydrogencarbonate, Amide und Phosphate der Alkalimetalle und ihre Gemische sowie aliphatische Amine und andere organische Stickstoffbasen wie Pyridine und DBU. Besonders geeignet für die unter A) und E) beschriebenen Anwendungen sind die Basen der Gruppe {Kalium-tert-butylat, Natrium-tert-butylat, Cäsium-tert-butylat, Lithium-tert-butylat}; besonders geeignet für die übrigen Anwendungen sind die Basen der Gruppe {Triethylamin, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Cäsiumcarbonat, Kaliumphosphat, Cäsiumfluorid, Kaliumfluorid, Bariumhydroxid}. Dabei wird üblicherweise mindestens die Stoffmenge an Base eingesetzt, die der Stoffmenge des zu kuppelnden Nucleophils entspricht, zumeist werden 1.0 bis 6 Äquivalente, vorzugsweise 1.2 bis 3 Äquivalente an Base bezogen auf das zu kuppelnde Nucleophil eingesetzt.
  • Sämtliche vorstehend beschriebenen Reaktionen A) bis F) werden in einem geeigneten Lösungsmittel oder einem ein- oder mehrphasigen Lösungsmittelgemisch durchgeführt, das ein hinreichendes Lösevermögen für alle beteiligten Reaktanden hat. Gut geeignet sind offenkettige und cyclische Ether und Diether, Oligo- und Polyether sowie substituierte einfache oder mehrfache Alkohole und gegebenenfalls substituierte Aromaten, außerdem polare aprotische Lösungsmittel. Besonders bevorzugt werden Gemische mehrerer Lösungsmittel der Gruppe {Diglyme, substituierte Glymes, 1,4-Dioxan, Isopropanol, tert-Butanol, 2,2-Dimethyl-1-propanol, Toluol, Xylol, Ethylenglycol, Tetrahydrofuran, 2-Methyltetrahydrofuran, Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, N-Methylpyrrolidon, Acetonitril, Propionitril} eingesetzt. Im Falle der Kupplung von Organoborverbindungen in Anwendung B) ist Wasser ebenfalls ein bevorzugtes Lösungsmittel.
  • Die Reaktion kann bei Temperaturen zwischen –30 °C und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels beim verwendeten Druck durchgeführt werden. Um eine schnellere Reaktion zu erzielen, ist die Durchführung bei erhöhten Temperaturen im Bereich von –20 bis 240°C bevorzugt. Besonders bevorzugt ist der Temperaturbereich von 0 bis 150°C.
  • Ganz besonders bevorzugt ist der Temperaturbereich von 20 bis 130 °C für die Anwendungen A), D), E), F), von –20 bis 70°C beim Einsatz von Magnesium- und Zinkverbindung in Anwendung B), von 20 bis 130°C beim Einsatz von Bor- und Zinnverbindungen in Anwendung B) und von 50 bis 180°C für die Anwendung C).
  • Die Konzentration der Reaktanden kann in weiten Bereichen variiert werden. Zweckmäßigerweise wird die Reaktion in einer möglichst hohen Konzentration durchführt, wobei die Löslichkeiten der Reaktionspartner und Reagentien im jeweiligen Reaktionsmedium beachtet werden müssen. Bevorzugt wird die Reaktion im Bereich zwischen 0.05 und 5 mol/l bezogen auf den im Unterschuss vorliegenden Reaktanden durchgeführt.
  • Nucleophiler Reaktionspartner (II), (IV), (VI), (VII) bzw. (X) und elektrophiler Reaktionspartner (I) können in Molverhältnissen von 10:1 bis 1:10 eingesetzt werden, bevorzugt sind Verhältnisse von 3:1 bis 1:3 und besonders bevorzugt sind Verhältnisse von 1.2:1 bis 1:1.2.
  • In einer der bevorzugten Ausführungsformen werden alle Materialien vorgelegt und das Gemisch unter Rühren auf Reaktionstemperatur erhitzt. In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform, die sich besonders für die Anwendung im großen Maßstab eignet, wird das Nucleophil und gegebenenfalls weitere Reaktanden während der Reaktion zum Reaktionsgemisch dosiert.
  • Die Aufarbeitung erfolgt üblicherweise mit einem Gemisch aus aromatischen Kohlenwasserstoffen und Wasser unter Abtrennung der wässrigen Phase, die die anorganischen Bestandteile sowie Ligand und Übergangsmetall aufnimmt, wobei das Produkt in der organischen Phase verbleibt, wenn nicht vorhandene saure Funktionsgruppen zu einem abweichenden Phasenverhalten führen. Gegebenenfalls können ionische Flüssigkeiten zur Abtrennung der polareren Bestandteile eingesetzt werden. Das Produkt wird bevorzugt durch Fällung oder Destillation aus der organischen Phase isoliert, z.B. durch Einengen oder durch Zusatz von Fällungsmitteln. Häufig ist eine zusätzliche Reinigung z.B. durch Umkristallisation oder Chromatographie unnötig. Die isolierten Ausbeuten liegen meistens im Bereich von 70 bis 100 %, vorzugsweise im Bereich > 75 % bis 100 %, insbesondere > 80 % bis 100 %.
  • Das erfindungsgemäße Verfahren eröffnet eine vor allem in der wässrigen Aufarbeitung sehr ökonomische Methode, um
    • a) gemischte Aryl- und Heteroarylamine sowie aryl- bzw. heteroarylsubstituierte Alkyl-/Arylether ausgehend von den entsprechenden primären oder sekundären Alkyl- bzw. Arylaminen, Alkoholen bzw. Phenolen oder ihren Derivaten und den entsprechenden Aryl- oder Heteroarylhalogeniden oder -sulfonaten herzustellen;
    • b) unsymmetrische Biaryle, Heterobiaryle und analoge Kupplungsprodukte ausgehend von den entsprechenden Aryl- bzw. Heteroarylhalogeniden und -sulfonaten, insbesondere den unreaktiven Chloriden, und den entsprechenden Boryderivaten, insbesondere Boronsäuren, Magnesium-, Zink- und Zinnorganylen herzustellen;
    • c) Aryl- und Heteroarylvinylverbindungen ausgehend von den entsprechenden Aryl- oder Heteroarylhalogeniden oder -sulfonaten und den entsprechenden Alkenen herzustellen;
    • d) Aryl- und Heteroarylalkine ausgehend von den entsprechenden Aryl- oder Heteroarylhalogeniden oder -sulfonaten und den entsprechenden terminalen Alkinen herzustellen,
    • e) um in 2-Position arylierte bzw. heteroarylierte Carbonylverbindungen, ihre Derivate und Analoga sowie Nitrile ausgehend von den entsprechenden Carbonylverbindungen bzw. ihren Derivaten und Nitrilen und den entsprechenden Aryl- oder Heteroarylhalogeniden oder -sulfonaten und
    • f) Aryl- und Heteroarylnitrile ausgehend von den entsprechenden Aryl- oder Heteroarylhalogeniden und -sulfonaten herzustellen.
  • Die Produkte fallen in hoher Reinheit und Ausbeute an, so dass auf aufwendige Reinigungsprozeduren wie z.B. Chromatographie zumeist verzichtet werden kann.
  • Außerdem bewirkt die Sulfonierung des Liganden in den meisten Fällen eine deutliche Beschleunigung der Reaktion gegenüber der Verwendung des unsulfonierten Liganden.
  • Durch Variation der verbrückenden Gruppen im Liganden lässt sich der Bisswinkel modifizieren, um die optimale Wirksamkeit des Liganden für den gewünschten Verwendungszweck zu erreichen.
    •
  • Das erfindungsgemäße Verfahren soll durch die nachfolgenden Beispiele erläutert werden, ohne die Erfindung darauf zu beschränken:
  • Beispiel 1: 4,5-Bis-diphenylphosphanyl-9,9-dimethyl-9H-xanthen-2,7-bis(natriumsulfonat) (L1)
  • Dieser Ligand wurde nach einer Vorschrift von van Leeuwen et al., Adv. Synth. Catal. 2002, 293 hergestellt.
  • Beispiel 2: Kupplung von Chlorbenzol mit 2,3-Dimethylanilin zu N-(2,3-Dimethylphenyl)-anilin unter L1-Pd-Katalyse
  • 113 mg (1 mmol) Chlorbenzol, 121 mg (1 mmol) 2,3-Dimethylanilin, 192 mg (2 mmol) Natrium-tert-butoxid, 4.4 mg Palladium(II)-acetat (2 Mol-%) und 16 mg L1 (2 Mol-%) wurden in 6 ml entgastem, wasserfreien Diglyme für 19 h auf 100 °C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch auf 10 ml Wasser gegeben und das Gemisch mit 10 ml Toluol extrahiert. Die Toluolphase wurde zur Entfernung von Diglyme-Resten mit 5 ml Wasser gewaschen und am Rotationsverdampfer eingeengt. Nach Trocknung im Vakuum erhielt man 188 mg (0.95 mmol, 95%) des Produkts.
  • Beispiel 3: Kupplung von Chlorbenzol mit 2,3-Dimethylanilin zu N-(2,3-Dimethylphenyl)-anilin unter Xantphos-Pd-Katalyse
  • Ausführung wie Beispiel 10, anstelle von L1 wurde zu Vergleichszwecken der käufliche Ligand Xantphos (4,5-Bis-diphenylphosphanyl-9,9-dimethyl-9H-xanthen) eingesetzt, der dem unsulfonierten L1 entspricht. Das Produkt wurde durch Flashchromatographie (Laufmittel Cyclohexan/Ethylacetat 10:1) gereinigt. Man erhielt nur 162 mg (0.82 mmol, 82 %) des Produkts.
  • Beispiel 4: Kupplung von 4-Chloranisol mit 2,3-Dimethylanilin zu (2,3-Dimethylphenyl)-(4-methoxyphenyl)amin unter L1-Pd-Katalyse
  • 143 mg (1 mmol) 4-Chloranisol, 121 mg (1 mmol) 2,3-Dimethylanilin, 192 mg (2 mmol) Natrium-tert-butoxid, 4,4 mg Palladium(II)-acetat (2 Mol-%) und 16 mg L1 (2 Mol-%) wurden in 6 ml entgastem, wasserfreien Diglyme für 30 h auf 100 °C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch auf 10 ml Wasser gegeben und das Gemisch mit 10 ml Toluol extrahiert. Die Toluolphase wurde zur Entfernung von Diglyme-Resten mit 5 ml Wasser gewaschen und am Rotationsverdampfer eingeengt. Nach Trocknung im Vakuum erhielt man 166 mg (0.73 mmol, 73%) des Produkts.
  • Beispiel 5: Kupplung von 2-Brom-4-fluortoluol mit 2,3-Dimethylanilin zu 5-Fluor-2,2',3'-trimethyl-diphenylamin unter L1-Pd-Katalyse
  • 189 mg (1 mmol) 2-Brom-4-fluortoluol, 121 mg (1 mmol) 2,3-Dimethylanilin, 192 mg (2 mmol) Natrium-tert-butoxid, 4.4 mg Palladium(II)-acetat (2 Mol-%) und 16 mg L1 (2 Mol-%) wurden in 6 ml entgastem, wasserfreien Diglyme für 15 h auf 120 °C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch auf 10 ml Wasser gegeben und das Gemisch mit 10 ml Toluol extrahiert. Die Toluolphase wurde zur Entfernung von Diglyme-Resten mit 5 ml Wasser gewaschen und am Rotationsverdampfer eingeengt. Nach Trocknung im Vakuum erhielt man 225 mg (0.98 mmol, 98%) des Produkts.
  • Beispiel 6: Kupplung von 1-Bromnaphtalin mit 2,3-Dimethylanilin zu (2,3-Dimethylphenyl)-naphtalin-1-ylamin unter L1-Pd-Katalyse
  • Der Versuch wurde wie zuvor beschrieben durchgeführt, allerdings wurden anstelle von 2-Brom-4-fluortoluol 207 mg 1-Bromnaphtalin (1 mmol) eingesetzt. Die Ausbeute betrug 245 mg (0.99 mmol, 99%).
  • Beispiel 7: Kupplung von 4-Chloranisol mit 4-Tolylboronsäure zu 4-Methoxy-4'-methylbiphenyl unter L1-Pd-Katalyse
  • 143 mg 4-Chloranisol (1 mmol), 136 mg 4-Tolylboronsäure, 0.18 mg Palladiumchlorid (0.1 Mol-%), 0.78 mg L1 (0.1 Mol-%) und 74 mg Natriumcarbonat (0.8 mmol) wurden in 1 ml Ethylenglycol und 0.2 ml Wasser suspendiert. Man erhitzte für 3 h auf 110 °C, verdünnte das Reaktionsgemisch mit 2 ml Toluol, trennte die wässrige Phase ab, extrahierte nochmals mit 2 ml Toluol und engte die vereinigten Toluolphasen am Rotationsverdampfer ein. Man erhielt 190 mg (0.96 mmol, 96%) eines farblosen Feststoffs.
  • Beispiel 8: Kupplung von 2-Chlorbenzonitril mit 4-Tolylboronsäure zu 2-Cyano-4'-methylbiphenyl unter L1-Pd-Katalyse
  • 138 mg 2-Chlorbenzonitril (1 mmol), 136 mg 4-Tolylboronsäure, 0.18 mg Palladiumchlorid (0.1 Mol-%), 0.78 mg L1 (0.1 Mol-%) und 74 mg Natriumcarbonat (0.8 mmol) wurden in 1 ml Ethylenglycol und 0.2 ml Wasser suspendiert. Man erhitzte für 0.5 h auf 110 °C, verdünnte das Reaktionsgemisch mit 2 ml Toluol, trennte die wässrige Phase ab, extrahierte nochmals mit 2 ml Toluol und engte die vereinigten Toluolphasen am Rotationsverdampfer ein. Man erhielt 191 mg (0.99 mmol, 99%) eines farblosen Feststoffs.
  • Beispiel 9: Kupplung von 2-Chlorbenzonitril mit Tributylphenylstannan zu 2-Chlorbiphenyl unter L1-Pd-Katalyse
  • 138 mg 2-Chlorbenzonitril (1 mmol), 0.18 mg Palladiumchlorid (0.1 Mol-%), 0.78 mg L1 (0.1 Mol-%) und 551 mg Tributylphenylstannan (1.5 mmol) wurden in 6 ml trockenem Tetrahydrofuran gelöst und 12 h bei 60 °C gerührt. Nach dem Abkühlen versetzte man mit 305 mg DBU, ließ 5 min rühren und extrahierte dann zweimal mit je 5 ml Wasser. Die organische Phase wurde eingeengt und durch Flash-Chromatographie (Ethylacetat/Cyclohexan 1:9) von zinnhaltigen Rückständen befreit. Man erhielt 168 mg (0.89 mmol, 89%) eines gelblichen Feststoffs.
  • Beispiel 10: Kupplung von 2-Tolylmagnesiumchlorid mit 4-Chlorbenzotrifluorid unter L1-Ni-Katalyse
  • 271 mg 4-Chlorbenzotrifluorid (1 .5 mmol), 0.26 mg wasserfreies Nickel(II)-chlorid (0.02 mmol) und 1.57 mg L1 (0.02 mmol) wurden in 2 ml Tetrahydrofuran vorgelegt und 30 min auf 60 °C erwärmt. Über 2 h wurde bei dieser Temperatur 1 ml einer 1M Lösungen von 2-Tolylmagnesiumchlorid in Tetrahydrofuran zudosiert. Man ließ noch 30 min bei dieser Temperatur nachrühren, kühlte auf Raumtemperatur ab, gab 2 ml 2M Salzsäure zu, trennte die Phasen, wusch mit 1 ml Wasser und engte die organische Phase am Rotationsverdampfer ein. Man erhielt 215 mg (0.91 mmol, 91 %) eines farblosen Öls.
  • Beispiel 11: Kupplung von 4-Chloranisol mit Diphenylzink zu 4-Methoxybiphenyl unter L1-Pd-Katalyse
  • 143 mg 4-Chloranisol (1 mmol), 0.18 mg Palladiumchlorid (0.1 Mol-%), 0.78 mg L1 (0.1 Mol-%) und 220 mg Diphenylzink (1 mmol) wurden in 5 ml Tetrahydrofuran für 15 h auf 60 °C erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurden 3 ml 2M Salzsäure zugegeben, die Phasen getrennt, mit 1 ml Wasser gewaschen und die organische Phase am Rotationsverdampfer eingeengt. Man erhielt 171 mg (0.93 mmol, 93%) eines farblosen Feststoffs.
  • Beispiel 12: Kupplung von 4-Chlorbenzophenon mit Butylacrylat zu 3-(4-Benzoyl-phenyl)-acrylsäurebutylester unter L1-Pd-Katalyse
  • 217 mg 4-Chlorbenzophenon (1 mmol), 192 mg Butylacrylat (1 .5 mmol), 0.18 mg Palladiumchlorid (0.1 Mol-%) und 0.78 mg L1 (0.1 Mol-%) wurden in einem Gemisch aus 4.5 ml N,N-Dimethylacetamid und 0.5 ml Triethylamin im geschlossenen Schlenk-Gefäß 4 h auf 135 °C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch mit 5 ml Wasser verdünnt und zweimal mit je 5 ml Toluol extrahiert. Die vereinigten Toluol-Extrakte wurden mit 3 ml Wasser gewaschen und am Rotationsverdampfer eingeengt. Man erhielt 268 mg (0.87 mmol, 87%) eines leicht gelblichen Öls.
  • Beispiel 13: Kupplung von 4-Chlorbenzylalkohol mit Styrol zu 4-Hydroxymethylstilben unter L1-Pd-Katalyse
  • 143 mg 4-Chlorbenzophenon (1 mmol), 156 mg Styrol (1.5 mmol), 0.18 mg Palladiumchlorid (0.1 Mol-%) und 0.78 mg L1 (0.1 Mol-%) wurden in einem Gemisch aus 4.5 ml N,N-Dimethylacetamid und 0.5 ml Triethylamin im geschlossenen Schlenk-Gefäß 18 h auf 135 °C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch mit 5 ml Wasser verdünnt und zweimal mit je 5 ml Toluol extrahiert. Die vereinigten Toluol-Extrakte wurden mit 3 ml Wasser gewaschen und am Rotationsverdampfer eingeengt. Man erhielt 189 mg (0.90 mmol, 90%) eines gelblichen Öls.
  • Beispiel 14: Kupplung von 4-Chloracetophenon mit Phenylacetylen zu 1-(4-Phenylethinylphenyl)-ethanon unter Katalyse durch L1-Pd
  • 155 mg 4-Chloracetophenon (1 mmol), 153 mg Phenylacetylen (1.5 mmol), 3.5 mg Palladium(II)-chlorid (2 Mol-%), 16 mg L1 (2 Mol-%), 190 mg Kupfer(I)-iodid (1 mmol) und 212 mg Natriumcarbonat (2 mmol) wurden in 5 ml entgastem Toluol für 6 h auf 100 °C erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde zweimal mit je 5 ml Wasser extrahiert und die organische Phase am Rotationsverdampfer eingeengt. Man erhielt 216 mg (0.98 mmol, 98%) eines farblosen Öls.
  • Beispiel 15: Kupplung von 4-Chloranisol mit Phenylacetylen zu 1-Methoxy-4-phenylethinylbenzol unter Katalyse durch L1-Pd
  • 143 mg 4-Chloranisol (1 mmol), 153 mg Phenylacetylen (1.5 mmol), 3.5 mg Palladium(II)-chlorid (2 Mol-%), 16 mg L1 (2 Mol-%), 190 mg Kupfer(I)-iodid (1 mmol) und 212 mg Natriumcarbonat (2 mmol) wurden in 5 ml entgastem Toluol für 18 h auf 100 °C erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde zweimal mit je 5 ml Wasser extrahiert und die organische Phase am Rotationsverdampfer eingeengt. Man erhielt 165 mg (0.79 mmol, 79%) eines farblosen Öls.
  • Beispiel 16: Kupplung von 4-Brombenzonitril mit Acetophenon zu 4-(2-Oxo-2-phenylethyl)-benzonitril unter L1-Pd-Katalyse
  • 182 mg 4-Brombenzonitril (1 mmol) und 120 mg Acetophenon (1 mmol) wurden unter Schutzgas in 5 ml N,N-Dimethylformamid gelöst und mit 192 mg Natrium-tert-butylat (2 mmol) versetzt. Man ließ 15 min rühren und gab dann 4.4 mg Palladium(II)-acetat (2 Mol-%) und 16 mg L1 (2 Mol-%) zu und erhitzte für 8 h auf 80 °C.
  • Zur Aufarbeitung wurden 5 ml Wasser und 10 ml Toluol zugesetzt, geschüttelt, die untere Wasserphase abgelassen und zur Entfernung restlichen Dimethylformamids nochmals mit 5 ml Wasser gewaschen. Das Lösungsmittel wurde am Rotationsverdampfer im Vakuum entfernt. Man erhielt 208 mg des Produkts (0.94 mmol, 94%).
  • Beispiel 17: Kupplung von 4-Brombenzonitril mit Cyclohexanon zu 4-(2-Oxocyclohexyl)-benzonitril
  • 182 mg 4-Brombenzonitril (1 mmol) und 98 mg Cyclohexanon (1 mmol) wurden unter Schutzgas in 5 ml N,N-Dimethylformamid gelöst und mit 192 mg Natrium-tert-butylat (2 mmol) versetzt. Man ließ 15 min rühren und gab dann 4.4 mg Palladium(II)-acetat (2 Mol-%) und 16 mg L1 (2 Mol-%) zu und erhitzte für 13 h auf 80 °C.
  • Zur Aufarbeitung wurden 5 ml Wasser und 10 ml Toluol zugesetzt, geschüttelt, die untere Wasserphase abgelassen und zur Entfernung restlichen Dimethylformamids nochmals mit 5 ml Wasser gewaschen. Das Lösungsmittel wurde am Rotationsverdampfer im Vakuum entfernt. Man erhielt nach Flash-Chromatographie (Cyclohexan/Ethylacetat 10:1) 142 mg des Produkts (0.71 mmol, 71 %).
  • Beispiel 18: Kupplung von 4-Chlorbrombenzol mit Malodinitril zu 1-Chlor-4-dicyanomethylbenzol
  • 191,5 mg 4-Chlorbrombenzol (1 mmol) und 66 mg Malononitril (1 mmol) wurden unter Schutzgas in 5 ml N,N-Dimethylformamid gelöst, mit 343 mg Bariumhydroxid (2 mmol) versetzt und 1 h gerührt. Dann wurden 4.4 mg Palladium(II)-acetat (2 Mol-%) und 16 mg L1 (2 Mol-%) zugesetzt und für 18 h auf 80°C erhitzt.
  • Zur Aufarbeitung wurden 5 ml Wasser und 10 ml Toluol zugesetzt, geschüttelt, die untere Wasserphase abgelassen und zur Entfernung restlichen Dimethylformamids nochmals mit 5 ml Wasser gewaschen. Nach Entfernung des Toluols am Rotationsverdampfer erhielt man 156 mg (0.89 mmol, 89%) des Produkts.
  • Beispiel 19: Kupplung von 4-Chloracetophenon mit Zinkcyanid zu 4-Cyanoacetophenon unter L1-Pd-Katalyse
  • 155 mg 4-Chloracetophenon (1 mmol), 70 mg Zinkcyanid (0.6 mmol), 4,4 mg Palladium(II)-acetat (2 Mol-%) und 16 mg L1 (2 Mol-%) wurden in 5 ml entgastem N,N-Dimethylformamid für 12 h auf 80 °C erhitzt. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch mit 5 ml Wasser verdünnt und zweimal mit je 5 ml Toluol extrahiert. Die vereinigten Toluol-Extrakte wurden nochmals mit 5 ml Wasser gewaschen und dann am Rotationsverdampfer eingeengt. Man erhielt 139 mg (0,96 mmol, 96 %) eines farblosen Feststoffs.
  • Beispiel 20: Kupplung von 4-Chloranisol mit Zinkcyanid zu 4-Methoxybenzonitril unter L1-Pd-Katalyse
  • 143 mg 4-Chloranisol (1 mmol), 70 mg Zinkcyanid (0.6 mmol), 4.4 mg Palladium(II)-acetat (2 Mol-%) und 16 mg L1 (2 Mol-%) wurden in 5 ml entgastem N,N-Dimethylformamid für 12 h auf 80 °C erhitzt. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch mit 5 ml Wasser verdünnt und zweimal mit je 5 ml Toluol extrahiert. Die vereinigten Toluol-Extrakte wurden nochmals mit 5 ml Wasser gewaschen und dann am Rotationsverdampfer eingeengt. Man erhielt 117 mg (0,88 mmol, 88 %) eines farblosen Feststoffs.

Claims (17)

  1. Sulfonierte Phosphanliganden der Struktur
    Figure 00250001
    wobei X4-7 für Kohlenstoff, Stickstoff oder Phosphor, X1-3 und X8-10 unabhängig voneinander entweder für Kohlenstoff, oder die Gruppe XiRi mit i = 2, 3, 4 oder 5 für Stickstoff oder Phosphor oder jeweils zwei benachbarte über eine formale Doppelbindung verbundene XiRi stehen gemeinsam für O, S, NH oder NRi; die Reste R1-6 stehen für Substituenten aus der Gruppe {Wasserstoff, Methyl, primäre, sekundäre oder tertiäre, cyclische oder acyclische Alkylreste mit 2 bis 20 C-Atomen, bei denen gegebenenfalls ein oder mehrere Wasserstoffatome durch Fluor oder Chlor oder Brom ersetzt sind, Hydroxy, Alkoxy, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Arylamino, Diarylamino, Alkylarylamino, Pentafluorsulfuranyl, Phenyl, substituiertes Phenyl, Heteroaryl, substituiertes Heteroaryl, Thio, Alkylthio, Arylthio, Diarylphosphino, Dialkylphosphino, Alkylarylphosphino, gegebenenfalls substituiertes Aminocarbonyl, CO2, Alkyl- oder Aryloxycarbonyl, Hydroxyalkyl, Alkoxyalkyl, Nitro, Cyano, Aryl- oder Alkylsulfon, Aryl- oder Alkylsulfonyl}, oder jeweils zwei benachbarte Reste R1-5 stehen zusammen für einem aromatischen, heteroaromatischen oder aliphatischen ankondensierten Ring, mit der Maßgabe, dass mindestens einer der Reste R1-3 und R4-6 einer Sulfonatgruppe entspricht Y1 und Y2 bedeuten unabhängig voneinander gleiche oder unterschiedliche verbrückende, zwei- oder dreibindige Strukturelemente aus der Gruppe {Sauerstoff, Schwefel, substituierter Stickstoff oder Phosphor, gegebenenfalls substituiertes C1-3-Alkylen, -Vinylen, -Alkyliden oder Silaalkylen, gegebenenfalls substituiertes Arylen oder Heteroarylen, Carboxylat, Thiocarboxylat, N-substituiertes Carboxamid oder -imid, gegebenenfalls substituiertes Silan, Einfachbindung}, wobei der mittlere Ring aliphatischen, heteroaliphatischen, aromatischen oder heteroaromatischen Charakter haben kann; mit der Maßgabe, dass, wenn dass Y1 für -C(CH3)2- und R2=R5=Sulfonat steht, mindestens ein weiterer der Reste R1-3 und R4-6 nicht Wasserstoff ist oder mindestens eine der Gruppen Q1-4 nicht Phenyl ist Q1-4 bedeuten unabhängig voneinander gleiche oder unterschiedliche Reste aus der Gruppe {Wasserstoff, Methyl, lineares, verzweigtes oder cyclisches Alkyl, gegebenenfalls substituiert, Aryl, Heteroaryl, gegebenenfalls substituiert} oder Q1 und Q2 oder Q3 und Q4 bilden zusammen einen Ring und stehen für ein verbrückendes Strukturelement aus der Gruppe {gegebenenfalls substituiertes Alkylen, verzweigtes Alkylen, cyclisches Alkylen, gegebenenfalls substituiertes Arylen oder Heteroarylen} oder unabhängig voneinander für einen oder zwei polycyclische Reste, wie z.B. Norbornyl oder Adamantyl; Q1-4 können eine oder mehrere Sulfonsäure- bzw. Sulfonatgruppen tragen.
  2. Liganden nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, dass Y1 eine gegebenenfalls substituierte Alkylengruppe, Alkyliden-, Vinyliden- oder Vinylengruppe und Y2=O bedeutet und jeweils einer der Reste R1-R3 und R4-R6 einer Sulfonatgruppe entspricht.
  3. Liganden nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, dass Y1 eine gegebenenfalls substituierte Silylen- oder Silaalkylengruppe und Y2=O bedeutet und jeweils einer der Reste R1-R3 und R4-R6 einer Sulfonatgruppe entspricht.
  4. Liganden nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, dass Y1 ein Schwefelatom oder eine gegebenenfalls substituierte Thiaalkylengruppe und Y2=O bedeutet und jeweils einer der Reste R1-R3 und R4-R6 einer Sulfonatgruppe entspricht.
  5. Liganden nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, dass Y1 eine Einfachbindung und Y2=O bedeutet und jeweils einer der Reste R1-R3 und R4-R6 einer Sulfonatgruppe entspricht.
  6. Liganden nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, dass Y1 ein substituiertes Stickstoffatom oder eine N-substituierte Azaalkylengruppe und Y2=O bedeutet und jeweils einer der Reste R1-R3 und R4-R6 einer Sulfonatgruppe entspricht.
  7. Liganden nach Anspruch 3-6, gekennzeichnet dadurch, dass Y1 anstelle von Sauerstoff Schwefel bedeutet.
  8. Katalysatorsysteme enthaltend mindestens einen Liganden der folgenden Formel
    Figure 00270001
    sowie mindestens ein Salz, einen Komplex oder eine metallorganische Verbindung eines Metalls der Gruppe {Mn, Fe, Co, Ni, Cu, Rh, Pd, Ir, Pt}, bevorzugt Palladium oder Nickel, und wobei die Symbole R1-6, X1-10, Y1+2 und Q1-4 die in Anspruch 1 genannte Bedeutung haben.
  9. Verwendung eines Katalysatorsystems nach Anspruch 8 für Kreuzkupplungsreaktionen von Aryl- und Heteroarylhalogeniden und -sulfonaten mit Aminen, Alkoholen und Kohlenstoffnucleophilen.
  10. Verfahren zur Kreuzkupplung von Aryl- und Heteroarylhalogeniden und -sulfonaten mit Aminen, Alkoholen und Kohlenstoffnucleophilen, dadurch gekennzeichnet, dass die Kreuzkupplung in Gegenwart eines Liganden gemäß mindestens einem der Ansprüche 1 bis 8, einem Übergangsmetall der Gruppe {Mn, Fe, Co, Ni, Rh, Pd, Ir, Pt} und einer Br⌀nsted-Base in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch durchgeführt wird.
  11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass als Br⌀nsted-Base ein Hydroxid oder Alkoholat der Alkali- oder Erdalkalimetalle oder ein Alkalicarbonat oder -phosphat oder Gemische dieser Verbindungen eingesetzt werden.
  12. Verfahren nach Anspruch 10 oder 11, dadurch gekennzeichnet, dass 1,0 bis 3 Äquivalente an Base bezogen auf das Aryl- oder Heteroarylhalogenid bzw. Aryl- oder Heteroarylsulfonat eingesetzt werden.
  13. Verfahren nach mindestens einem der Ansprüche 10 bis 12, dadurch gekennzeichnet, dass als Lösungsmittel offenkettige und cyclische Ether und Diether, Oligo- und Polyether sowie substituierte einfache oder mehrfache Alkohole und gegebenenfalls substituierte Aromaten, N,N-Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid, N-Methylpyrrolidon, tertiäre Amine, Acetonitril, Propionitril oder ein Gemisch mehrerer dieser Lösungsmittel eingesetzt wird.
  14. Verfahren nach mindestens einem der Ansprüche 10 bis 13, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion bei einer Temperatur im Bereich von –20 bis 240°C durchgeführt wird.
  15. Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion bei einer Temperatur im Bereich von 0 bis 150°C durchgeführt wird.
  16. Verfahren nach mindestens einem der Ansprüche 10 bis 15, dadurch gekennzeichnet, dass als Katalysator oder Präkatalysator ein Salz, ein Komplex oder eine metallorganische Verbindung eines Metalls der Gruppe {Fe, Co, Ni, Pd} eingesetzt wird.
  17. Verfahren nach mindestens einem der Ansprüche 10 bis 16, dadurch gekennzeichnet, dass der Katalysator im Verhältnis zum Reaktanden in Mengen von 0.001 Mol-% bis 100 Mol-% eingesetzt wird.
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