DE102005056856A1 - Deuteriation of organic compounds, useful in research centers, comprises dissolving/suspending a compound in deuterium oxide and exposing the compound in catalyst mixture comprising transition metal and deuteride and/or hydride - Google Patents
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Abstract
Description
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Deuterierung von organischen Verbindungen. Deuterierte Verbindungen werden in der Forschung, insbesondere in der Pharmazeutischen Industrie als Ausgangsstoffe für die Herstellung von internen LC-MS/MS Standards für pharmakokinetische Untersuchungen benötigt. Darüber hinaus finden deuterierte organische Verbindungen in der chemischen Grundlagenforschung bei der Aufklärung von Reaktionsmechanismen und für kinetische Untersuchungen, als Tracer zur Aufklärung von chemischen, biologischen und physikalischen Vorgängen sowie als interne Standards in der Schadstoffanalytik eine zunehmend breitere Anwendung.The The present invention relates to a process for the deuteration of organic compounds. Deuterated compounds are used in the Research, especially in the pharmaceutical industry as starting materials for the Production of internal LC-MS / MS standards for pharmacokinetic investigations needed. About that Furthermore, deuterated organic compounds find their way into basic chemical research in the Enlightenment of reaction mechanisms and for kinetic studies, as a tracer for the elucidation of chemical, biological and physical processes and increasingly as internal standards in pollutant analysis wider application.
Einen Überblick über Verfahren zur Herstellung perdeuterierter organischer Verbindungen durch Austausch von Wasserstoffatome gegen Deuterium findet sich in J. Chem. Soc. Rev. 1997, 26, 4001. In dem genannten Dokument wird verdeutlicht, dass sowohl gasförmiges D2 als auch deuterierte Lösungsmittel als Deuterium-Quelle zur Deuterierung eingesetzt werden können. Ohne Zusatz eines Katalysators kann ein Deuterium-Austausch mit D2O allerdings nur bei stark aktivierten Positionen oder unter sehr drastischen Reaktionsbedingungen erreicht werden. Beispielsweise können die benzylischen Positionen in 2-Indanon durch mehrstündiges Erhitzen in D2O und nach 8-maliger Wiederholung diese Prozesses vollständig deuteriert werden (Cand. J. Chem. 1966, 44, 759; Acta. Chem. Scand. 1971, 25, 6). Weiterhin können in superkritischem D2O einige homo- und heterocyclische aromatische Substrate beachtliche Deuterium-Inkorporationen erreichen, wobei jedoch Temperaturen >374 °C und Drücke >221 bar erforderlich sind (Tetrahedron Lett. 1996, 37, 3445). Im Stand der Technik finden sich zahlreiche weitere Verfahren zur Deuterierung, die allerdings mit erheblichen praktischen Nachteilen verbunden sind, wie beispielsweise bei Benutzung homogener Katalysatoren eine aufwändige Katalysatorabtrennung, beim Einsatz von gasförmigem Deuterium eine erhöhte Unfallgefahr und ganz allgemein im Fall des Einsatzes von drastischen Bedingungen bei Standardreagenzien der damit verbundene hohe Aufwand und die hohen Kosten.An overview of processes for preparing perdeuterated organic compounds by replacing hydrogen atoms with deuterium can be found in J. Chem. Soc. Rev. 1997, 26, 4001. In the cited document it is clarified that both gaseous D 2 and deuterated solvents can be used as deuterium source for the deuteration. Without the addition of a catalyst, however, a deuterium exchange with D 2 O can only be achieved in strongly activated positions or under very drastic reaction conditions. For example, the benzylic positions in 2-indanone can be fully deuterated by heating in D 2 O for several hours and repeating this process 8 times (Cand. J. Chem., 1966, 44, 759, Acta., Chem., Scand., 1971, 25, 6). Furthermore, in supercritical D 2 O, some homo- and heterocyclic aromatic substrates can achieve considerable deuterium incorporations, but temperatures> 374 ° C and pressures> 221 bar are required (Tetrahedron Lett. 1996, 37, 3445). Numerous other methods of deuteration are known in the art, but with considerable practical disadvantages such as complex catalyst separation when using homogeneous catalysts, increased risk of accidents when gaseous deuterium is used, and more generally in the case of drastic conditions Standard reagents, the associated high costs and high costs.
Überraschenderweise lassen sich die Nachteile der Verfahren des Standes der Technik durch das Verfahren der vorliegenden Erfindung überwinden.Surprisingly can be the disadvantages of the methods of the prior art overcome by the method of the present invention.
Erfindungsgegenstand ist demzufolge ein Verfahren zur Deuterierung von organischen Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, daß
- a) die zu deuterierende Verbindung in Deuteriumoxid (D2O) gelöst oder suspendiert wird und
- b) die gelöste oder suspendierte zu deuterierende Verbindung einem Katalysatorgemisch ausgesetzt wird, das aus mindestens einem Übergangsmetall und mindestens einem Deuterid und/oder Hydrid besteht.
- a) the compound to be deuterated in deuterium oxide (D 2 O) is dissolved or suspended, and
- b) the dissolved or suspended compound to be deuterated is exposed to a catalyst mixture consisting of at least one transition metal and at least one deuteride and / or hydride.
Für das erfindungsgemäße Verfahren sind unterschiedliche Übergangsmetalle geeignet. Besonders geeignet sind die Übergangsmetalle Pd, Pt, Rh, Ir, Au, Ag, Zr, Ti oder Fe. Bevorzugt sind Pd und Rh.For the inventive method are different transition metals suitable. Particularly suitable are the transition metals Pd, Pt, Rh, Ir, Au, Ag, Zr, Ti or Fe. Preference is given to Pd and Rh.
Die Übergangsmetalle des Katalysatorgemisches können in unterschiedlicher Form vorliegen. Sie können elementar und in elementaren Gemischen eingesetzt werden. Ebenfalls einsetzbar sind Salze oder Salzmischungen der genannten Übergangsmetalle. Geeignete Salze sind z.B. Halogenide, Nitrate, Sulfate, Acetylacetonate und Acetate. Die Übergangsmetalle und/oder ihre Salze können auch auf Trägern eingesetzt werden. Als Trägermaterialien eignen sich besonders Kohle, Aluminiumoxid, Siliciumdioxid und Zeolithe. Übergangsmetallkatalysatoren können käuflich erworben werden z.B. bei Degussa AG, Rodenbacher Chaussee 4, 63457 Hanau (Wolfgang), Germany oder W.C. Heraeus GmbH, Heraeusstr. 12–14, 63450 Hanau, GermanyThe transition metals of the catalyst mixture can exist in different forms. They can be elemental and elemental Mixtures are used. Also usable are salts or Salt mixtures of said transition metals. Suitable salts are e.g. Halides, nitrates, sulfates, acetylacetonates and acetates. The transition metals and / or their salts can also on carriers be used. Suitable as support materials especially coal, alumina, silica and zeolites. Transition metal catalysts can for sale to be purchased e.g. at Degussa AG, Rodenbacher Chaussee 4, 63457 Hanau (Wolfgang), Germany or W.C. Heraeus GmbH, Heraeusstr. 12-14, 63450 Hanau, Germany
Als Deuterid oder Hydrid der erfindungsgemäßen Katalysatormischung sind unterschiedliche Deuteride oder Hydride einsetzbar. Besonders geeignet sind Alkali-, Erdalkali-, Silicium-, Bor- oder Aluminium-Hydrid oder -Deuterid, bevorzugt die Deuteride LiBD4, NaBD4, KBD4, LiAlD4, SiEt3D, Zn/DCl, NaD, NaBD(OAc)3 und die Hydride LiBH4, NaBH4, KBH4, LiAlH4, SiEt3H, Zn/HCl, NaH, NaBH(OAc)3, wobei das Deuterid bzw. Hydrid im Fall von Zn/DCl bzw. Zn/HCl in situ gebildet wird.As deuteride or hydride of the catalyst mixture according to the invention, different deuterides or hydrides can be used. Particularly suitable are alkali metal, alkaline earth metal, silicon, boron or aluminum hydride or -euteride, preferably the deuterides LiBD 4 , NaBD 4 , KBD 4 , LiAlD 4 , SiEt 3 D, Zn / DCl, NaD, NaBD (OAc ) 3 and the hydrides LiBH 4 , NaBH 4 , KBH 4 , LiAlH 4 , SiEt 3 H, Zn / HCl, NaH, NaBH (OAc) 3 , the deuteride or hydride in the case of Zn / DCl or Zn / HCl, respectively is formed in situ.
Optional können der Reaktionsmischung Basen, wie z.B. Alkali- oder Erdalkalihydroxide oder Alkoxide, bevorzugt NaOH, zugesetzt werden, oder alternativ können der Reaktionsmischung Säuren, wie z.B. Salzsäure, Salpetersäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure oder Schwefelsäure zugesetzt werden.optional can the reaction mixture bases, e.g. Alkali or alkaline earth hydroxides or alkoxides, preferably NaOH, or alternatively can the reaction mixture acids, such as. Hydrochloric acid, Nitric acid, Acetic acid, trifluoroacetic or sulfuric acid be added.
Weiterhin können der Reaktionsmischung optional Aryl- oder Alkylphosphide wie beispielsweise Triphenylphosphin oder Tri-tert-Butylphosphin, oder Aryl- oder Alkyphoshonate, wie beispielsweise Triphenylphosphinoxid oder Tri-tert-Butylphosphinoxid zugesetzt werden.Farther can the reaction mixture optionally aryl or alkyl phosphides such as Triphenylphosphine or tri-tert-butylphosphine, or aryl or alkyl phosphonates, such as triphenylphosphine oxide or tri-tert-butylphosphine oxide be added.
Für das erfindungsgemäße Verfahren werden, bezogen auf 1 Äquivalent der zu deuterierenden Verbindung, vorzugsweise 0,001 bis 10 Äquivalente, besonders bevorzugt 0,05 bis 0,1 Äquivalente des Übergangsmetallkatalysators, vorzugsweise 1 bis 200, besonders bevorzugt 10 bis 100 Äquivalente Deuteriumoxid und bevorzugt 0,001 bis 1, besonders bevorzugt 0,05 bis 0,1 Äquivalente des Hydrides oder Deuterides eingesetzt. Die Reaktion läuft gut bei erhöhter Temperatur ab. Bevorzugt ist eine Temperatur von 40 bis 200 °C, besonders bevorzugt eine Temperatur von 120 bis 180 °C und ganz besonders bevorzugt von 130 bis 160 °C.For the process according to the invention, based on 1 equivalent of the compound to be deuterated, preferably 0.001 to 10 equivalents, more preferably 0.05 to 0.1 equivalents of the transition metal catalyst, preferably 1 to 200, more preferably 10 to 100 equivalents of deuterium oxide and preferably 0.001 to 1, more preferably 0.05 to 0.1 equivalents of the hydride or deuterium used. The reaction is going well with him high temperature. Preferred is a temperature of 40 to 200 ° C, more preferably a temperature of 120 to 180 ° C and most preferably from 130 to 160 ° C.
Die Reaktionsdauer kann sehr unterschiedlich sein. In vielen Fällen ist die Reaktion nach 2 bis 72 Stunden, häufig nach 8 bis 16 Stunden abgeschlossen. Die Reaktionszeit kann verkürzt werden, indem man das Reaktionsgemisch einer Mikrowelleneinstrahlung aussetzt.The Reaction time can be very different. In many cases the reaction after 2 to 72 hours, often after 8 to 16 hours completed. The reaction time can be shortened by adding the reaction mixture exposed to microwave radiation.
Die erfindungsgemäße Reaktion kann in unterschiedlichen Gefäßen durchgeführt werden. Bevorzugt sind gasdicht verschließbare Gefäße, die einen Überdruck überstehen können. Es kann sinnvoll sein, die Reaktion unter einer Schutzgasatmosphäre durchzuführen, bzw. die verschließbaren Gefäße vor dem Verschließen der mit den Reaktanden gefüllte Gefäße mit Schutzgas zu beschicken.The reaction according to the invention can be carried out in different vessels. Preference is given gas-tight sealable vessels that survive an overpressure can. It may be useful to carry out the reaction under a protective gas atmosphere, or the lockable Vessels in front of the close the filled with the reactants vessels with inert gas to feed.
Mit
dem erfindungsgemäßen Verfahren
lassen sich unterschiedliche organische Verbindungen deuterieren.
Organische Verbindungen sind Verbindungen mit einem oder mehr Wasserstoffatomen,
die in dem Verfahren vollständig
oder teilweise durch Deuterium ausgetauscht werden. Der Deuterierungsgrad
kann abhängig
von der Substanz, dem Katalysatorsystem und den Reaktionsbedingungen
uneinheitlich und unterschiedlich hoch sein. Besonders geeignet
ist es für
die Deuterierung von Substanzen, wie
Aminosäuren, wie z.B. Glycin, Alanin,
Phenylalanin, Valin, Leucin, etc.;
aromatische Verbindungen,
wie z.B. Pyridine, Benzole, Naphthaline, Anthracene, Chinoline,
Pyrole, Thiophene, etc.;
heterocyclische Verbindungen, wie
z.B. Piperidine, Furane, Phosphane, etc.
Carbonsäure und
Derivate, wie z. B. Ester, Amide etc.;
Ether, Carbonylverbindungen,
wie z. B. Ketone und Aldehyde, etc.;
Nucleinsäuren, Kohlenhydrate
und Fette, Amine, Imine, Sulfate, Sulfone, Phosphate und Alkohole.With the method according to the invention, different organic compounds can be deuterated. Organic compounds are compounds having one or more hydrogen atoms which are completely or partially exchanged by deuterium in the process. The degree of deuteration may be inconsistent and vary depending on the substance, the catalyst system and the reaction conditions. It is particularly suitable for the deuteration of substances, such as
Amino acids such as glycine, alanine, phenylalanine, valine, leucine, etc .;
aromatic compounds such as pyridines, benzenes, naphthalenes, anthracenes, quinolines, pyrole, thiophenes, etc .;
heterocyclic compounds such as piperidines, furans, phosphines, etc.
Carboxylic acid and derivatives, such as. For example, esters, amides, etc .;
Ethers, carbonyl compounds, such as. Ketones and aldehydes, etc .;
Nucleic acids, carbohydrates and fats, amines, imines, sulfates, sulfones, phosphates and alcohols.
Ganz besonders geeignet ist es zur Deuterierung von aromatischen und von heterocyclischen Verbindungen.All it is particularly suitable for the deuteration of aromatic and of heterocyclic compounds.
Das erfindungsgemäße Verfahren hat gegenüber den Literaturbekannten Verfahren den Vorteil, dass (1.) ein flüssiges Deuterierungsmittel benutzt wird, wodurch sich die Unfallgefahr eines gasförmigen Deuterierungsmittels verringert, (2.) das verwendete Übergangsmetall leicht vom Reaktionsgemisch abgetrennt werden kann, da es – sofern es nicht bereits als elementares Übergangsmetall eingesetzt wird – durch den Zusatz von Hydrid und/oder Deuterid zum Metall reduziert wird und als Feststoff vorliegt, (3.) sich die verwendeten Reagenzien leicht handhaben lassen, und (4.) insbesondere beim Mikrowelleneinstrahlung die Reaktionszeit gegenüber einer herkömmlichen Reaktionsführung stark verkürzt ist. Die bei der Reaktion des Übergangsmetalls entstehende vergrößerte Oberfläche führt zu einer stark gesteigerten Reaktionsrate.The inventive method has opposite the literature known method the advantage that (1.) a liquid deuterating agent is used, whereby the risk of accidents of a gaseous deuterating agent decreases, (2.) the transition metal used can be easily separated from the reaction mixture, since it - provided it is not already used as elemental transition metal - by the addition of hydride and / or deuteride to the metal is reduced and is present as a solid, (3) the reagents used easy to handle, and (4.) especially with microwave radiation the reaction time to one usual reaction greatly shortened is. The resulting from the reaction of the transition metal enlarged surface leads to a strong increased reaction rate.
Durch die nachfolgenden Ausführungbeispiele soll die vorliegende Erfindung näher erläutert werden ohne dieselbe einzuschränken.By the following examples of execution The present invention is intended to be closer be explained without limiting it.
Beispiel 1: Phenylbuttersäure; Methode AExample 1: phenylbutyric acid; method A
In ein Reaktionsgefäß werden 1 Teil Phenylbuttersäure und 0.1 Teile Katalysator wie z. B. Pd/C (10 % Pd) eingebracht und in 5 Teilen Deuteriumoxid aufgeschlämmt. Unter Schutzgas werden 0.1 Teil Natriumbordeuterid zugegeben. Es wird 2 min heftig gerührt und dann das Reaktionsgefäß dicht verschlossen. Anschließend wird für 16 h auf 130°C erhitzt. Nach dem Abkühlen des Reaktionsgemisches wird der Katalysator durch Filtration abgetrennt, der Filterkuchen mit Acetonitril gewaschen und anschließend das Eluat mit 2N HCl auf einen pH von 2 eingestellt. Das Lösungsmittel wird eingeengt und der entstandene Feststoff abgetrennt. Es wird ein farbloser Feststoff in 87 % Ausbeute erhalten. LC-MS (ESI): (m/z) = 172 [D7] [Mmax + H]+.In a reaction vessel, 1 part of phenylbutyric acid and 0.1 parts of catalyst such. B. Pd / C (10% Pd) and slurried in 5 parts deuterium oxide. Under protective gas, 0.1 part sodium bordeuteride is added. The mixture is stirred vigorously for 2 minutes and then the reaction vessel is sealed. It is then heated to 130 ° C. for 16 h. After cooling the reaction mixture, the catalyst is separated by filtration, the filter cake washed with acetonitrile and then the eluate with 2N HCl adjusted to a pH of 2. The solvent is concentrated and the resulting solid is separated. A colorless solid is obtained in 87% yield. LC-MS (ESI): (m / z) = 172 [D 7 ] [M max + H] + .
Beispiel 2: 4-Methoxy-benzoesäure; Methode BExample 2: 4-methoxybenzoic acid; method B
In ein Reaktionsgefäß werden 1 Teil 4-Methoxy-benzoesäure und 0.1 Teile Katalysator wie z. B. Pd/C (10 % Pd) eingebracht und in 4 Teilen Deuteriumoxid aufgeschlämmt. Unter Schutzgas werden 0.1 Teile Natriumbordeuterid zugegeben. Es wird 2 min heftig gerührt und dann das Reaktionsgefäß dicht verschlossen. Anschließend wird für 2 h auf 160°C mittels Mikrowelle erhitzt. Nach dem Abkühlen des Reaktionsgemisches wird der Katalysator durch Filtration abgetrennt, der Filterkuchen mit Acetonitril gewaschen und anschließend das Eluat mit 2N HCl auf einen pH von 2 eingestellt. Das Lösungsmittel wird eingeengt und der entstandene Feststoff abgetrennt. Es wird ein farbloser Feststoff in 67 % Ausbeute erhalten. LC-MS (ESI): (m/z) = 155 [D2] [Mmax + H]+.In a reaction vessel, 1 part of 4-methoxy-benzoic acid and 0.1 parts of catalyst such. B. Pd / C (10% Pd) and slurried in 4 parts deuterium oxide. Under protective gas, 0.1 parts of sodium bordeuteride are added. The mixture is stirred vigorously for 2 minutes and then the reaction vessel is sealed. The mixture is then heated for 2 h at 160 ° C by means of microwave. After cooling the reaction mixture, the catalyst is separated by filtration, the filter cake washed with acetonitrile and then the eluate with 2N HCl adjusted to a pH of 2. The solvent is concentrated and the resulting solid is separated. A colorless solid is obtained in 67% yield. LC-MS (ESI): (m / z) = 155 [D 2 ] [M max + H] + .
Beispiel 3: alpha-Tetralon;Example 3: alpha-tetralone;
- Methode A: cat Pd/C (10 %); Ausbeute 77 %; LC-MS (ESI): (m/z) = 152 [D6] [Mmax + H]+.Method A: cat Pd / C (10%); Yield 77%; LC-MS (ESI): (m / z) = 152 [D 6 ] [M max + H] + .
Beispiel 4: 2-MethylindolinExample 4: 2-Methylindoline
- Methode A: cat Pd/C (10 %); Ausbeute 34 %; %; LC-MS (ESI): (m/z) = 146 [D12] [Mmax + H]+.Method A: cat Pd / C (10%); Yield 34%; %; LC-MS (ESI): (m / z) = 146 [D 12 ] [M max + H] + .
Beispiel 5: 2-IndanolExample 5: 2-Indanol
- Methode A; cat Pd/C (10 %); Ausbeute 83 %; LC-MS (ESI): (m/z) = 139 [D5] [Mmax + H]+.Method A; cat Pd / C (10%); Yield 83%; LC-MS (ESI): (m / z) = 139 [D 5 ] [M max + H] + .
Beispiel 6: 1-Methyl-6,7-dihydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin HydrochloridExample 6: 1-Methyl-6,7-dihydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline hydrochloride
- Methode A; cat Pd/C (10 %); Ausbeute 63 %; LC-MS (ESI): (m/z) = 183 [D3] [Mmax + H]+.Method A; cat Pd / C (10%); Yield 63%; LC-MS (ESI): (m / z) = 183 [D 3 ] [M max + H] + .
Beispiel 7: 1,2,3,4-TetrahydroisochinolinExample 7: 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline
- Methode A; cat Pd/C (10 %); Ausbeute 73 %; LC-MS (ESI): Mmax (m/z) = 143 [D7] [Mmax + H]+.Method A; cat Pd / C (10%); Yield 73%; LC-MS (ESI): M max (m / z) = 143 [D 7 ] [M max + H] + .
Beispiel 8: 2-AminoindanExample 8: 2-Aminoindan
- Methode A; cat Pd/C (10 %); Ausbeute 63 %; LC-MS (ESI): (m/z) = 139 [D5] [Mmax + H]+.Method A; cat Pd / C (10%); Yield 63%; LC-MS (ESI): (m / z) = 139 [D 5 ] [M max + H] + .
Beispiel 9: 1-(4-Methoxy-phenyl)-propan-2-onExample 9: 1- (4-Methoxy-phenyl) -propan-2-one
- Methode A: cat Pd/C (10 %); Ausbeute 67 %; LC-MS (ESI): (m/z) = 170 [D5] [Mmax + H]+.Method A: cat Pd / C (10%); Yield 67%; LC-MS (ESI): (m / z) = 170 [D 5 ] [M max + H] + .
Beispiel 10: 4-N-MethylaminobenzoesäureExample 10: 4-N-methylaminobenzoic acid
- Methode B: cat RhCl3; Ausbeute 57 %; LC-MS (ESI): (m/z) = 142 [D4] [Mmax + H]+.Method B: cat RhCl 3 ; Yield 57%; LC-MS (ESI): (m / z) = 142 [D 4 ] [M max + H] + .
Beispiel 11: 4-Nitro-anilinExample 11: 4-nitroaniline
- Methode B: cat Pd/C (10 %); Ausbeute 63 %; LC-MS (ESI): (m/z) = 141 [D2] [Mmax + H]+.Method B: cat Pd / C (10%); Yield 63%; LC-MS (ESI): (m / z) = 141 [D 2 ] [M max + H] + .
Beispiel 12: 4-Methylsulfanyl-phenylamineExample 12: 4-Methylsulfanyl-phenylamines
- Methode B: cat RhCl3, Ausbeute 72 %; LC-MS (ESI): (m/z) = 142 [D2] [Mmax + H]+.Method B: cat RhCl 3 , yield 72%; LC-MS (ESI): (m / z) = 142 [D 2 ] [M max + H] + .
Durch die nachfolgenden Patentansprüche, die auch Gegenstand der Beschreibung sein sollen, wird die vorliegende Erfindung näher erläutert.By the following claims, the also be the subject of the description, the present Invention closer explained.
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2005
- 2005-11-28 DE DE200510056856 patent/DE102005056856A1/en not_active Withdrawn
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