DE102005044531A1

DE102005044531A1 - Indicator`s e.g. indocyanin green, perfusion distribution determining method, involves measuring intensity of light radiation or field by measuring device directed on tissue, and determining gradient of intensity as measure of perfusion

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Publication number: DE102005044531A1
Application number: DE200510044531
Authority: DE
Original assignee: MYRENNE GmbH
Current assignee: MYRENNE GmbH
Priority date: 2005-09-16
Filing date: 2005-09-16
Publication date: 2007-03-22

Abstract

The method involves injecting an indicator into a blood circulation by a single push-injection and then activating the indicator by a light radiation or a field to response with a measurable intensity. The intensity is measured by a measuring device directed on a tissue, and a gradient of the intensity is determined as the measure of the perfusion. The indicator is an indocyanin green e.g. cardiogreen (RTM: Not defined).

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Bestimmung einer Perfusionverteilung eines Indikators zwischen einem Gewebe und das Gewebe durchdringenden, von Blut durchströmten Blutbahnen eines Blutkreislaufs.The The invention relates to a method for determining a perfusion distribution an indicator between a tissue and the tissue penetrating, flowed through by blood Bloodstreams of a bloodstream.

Es ist bekannt, dass durch die quantitative Erfassung der sog. Transfer-Funktion einer stoßartig in eine Blutströmung injizierten Indikator-Substanz auf nicht-invasive Weise die Global-Durchblutung eines Organs (nach der Methode von STEWARD und HAMILTON) gemessen werden kann. Der Methode liegt das in der Physiologie so genannte „Fick'sche Prinzip" zugrunde, nach der sich das pro Zeiteinheit bewegte Volumen aus der über die Zeit gemittelten Konzentration während des Transfers und der injizierten Menge berechnen lässt. Dieses Verfahren ist früh auch schon dafür verwendet worden, an isolierten Organen (z.B. der Niere) deutliche Unterschiede der Perfusion, etwa zwischen derjenigen der Nierenrinde und derjenigen des Nierenmarks zu bestimmen, die nur etwa 1% der globalen Nieren-Durchblutung ausmacht (KRAMER und BRECHTELSBAUER). Hier liegt gesicherte wissenschaftliche Begründung und jahrzehntelange praktische Erfahrung vor, die dahingehend zusammengefasst werden kann, dass unabhängig von der chemischen Natur von Transfer-Indikatoren die Möglichkeit gegeben ist, über die Analyse von Einwasch-, Durchsatz und Auswasch-Kinematik über das Verhalten des Indikators auf das Verhalten der von ihm repräsentierten Blutelemente zuschließen.It it is known that by quantitative recording of the so-called. Transfer function a jerky in a bloodstream injected indicator substance in a non-invasive way the global circulation of an organ (according to the method of STEWARD and HAMILTON) can be. The method is based on the so-called "Fick'sche principle" in physiology, according to which the volume moved per unit of time over the Time averaged concentration during of the transfer and the amount injected. This Procedure is early even for that has been used on distinct organs (e.g., kidney) Differences in perfusion, such as between those of the renal cortex and those of the renal medulla, which account for only about 1% of global renal blood flow (KRAMER and BRECHTELSBAUER). Here lies secure scientific reasoning and decades of practical Experience that can be summarized in that independently from the chemical nature of transfer indicators the possibility is given over the analysis of wash-in, throughput and washout kinematics over the Behavior of the indicator on the behavior of those represented by it Lock blood elements.

Nachdem bekannt geworden ist, dass es gelingt, den Komplex von Indozyanin, (Indocyanin-Green, ICG) und Albumin im nah-infraroten Bereich zur Fluoreszenz anzuregen, ist es darüber hinaus möglich geworden, dessen Bewegung nicht nur in den Lumina der Gefäße, sondern auch bei Durchlässigkeit des Endothels im umliegenden Gewebe zu erfassen. Während die Messung der Farbstoff-Passage mit densitometrischen Verfahren längst zu Routine geworden ist, kann nunmehr über Fluoreszenz-Anregung die Nachweisgrenze für den Komplex von Indikator mit dem natürlichen Plasma-Protein Albumin einerseits dramatisch gesenkt und andererseits der Verbleib desselben im Gewebe lange Zeit nach Applikation registriert werden. Somit liegt speziell für den Transfer-Indikator Indocyanin-Grün („cardiogreen^®") umfassende experimentelle und klinische Erfahrung vor, sodass von ihm gesagt werden kann, dass er einerseits die zu messenden Vorgänge nicht (nennenswert) stört, jedoch andererseits sich sowohl repräsentativ für die Kinematik der intravasalen Strömung des Blutplasmas diejenige nach gelegentlicher Extravasation (Exsudation über Gefäßwände) verhält, und somit für den Nachweis gestörter Permeabilität des Endothels der Mikrogefäße geeignet ist.After it has become known that it is possible to stimulate the complex of indocyanine, (indocyanine Green, ICG) and albumin in the near-infrared range to fluoresce, it has also become possible, its movement not only in the lumens of the vessels, but also to detect permeability of the endothelium in the surrounding tissue. While the measurement of dye-passage with densitometric methods has long since become routine, the detection limit for the complex of indicator with the natural plasma protein albumin on the one hand can now be lowered dramatically via fluorescence excitation and, on the other hand, the fate of the same in the tissue long after application be registered. Thus, the indocyanin-green transfer indicator ("cardiogreen ^® ") has extensive experimental and clinical experience, so that it can not be said to disturb (significantly) the processes to be measured, but it is also representative of both the kinematics of the intravascular flow of the blood plasma is that after occasional extravasation (exudation via vessel walls) behaves, and thus is suitable for the detection of impaired permeability of the endothelium of the microvessels.

Diese Aussage gilt zwar in sehr eingeschränkter Weise für bekannte Transfer-Indikatoren für das Lösungs-Wasser (wie z.B. dessen Anfärbung mit dem ebenfalls eingeführten Fluorochrom NaFluorescein) und Blutzellen (durch die Zugabe einer kleinen Anzahl durch Kohlen-Monoxid von stark verfärbter roter Blutkörperchen bzw. nach ihrer Beladung mit schwach strahlenden Tracern wie vor allem dem radioaktiven Technetium). Für diese Indikatoren gibt es jedoch bisher keine Möglichkeit, die Transfer-Kinematik so zu präzisieren, dass quantitative zeitliche Messungen (z.B. über Einstromzeitpunkt bzw. Auswasch-Verhalten) routinemäßig durchgeführt werden können.These Statement is true in a very limited way for known Transfer indicators for the solution water (such as its staining with the also introduced Fluorochrome NaFluorescein) and blood cells (by adding a small number due to carbon monoxide of strongly discolored red blood corpuscle or after their loading with weakly radiating tracers as before all the radioactive technetium). However, there are for these indicators so far no way to specify the transfer kinematics in such a way quantitative time measurements (e.g. Washout behavior) can be performed routinely.

Aus der DE 101 20 980 A1 ist ein Verfahren zur Bestimmung des Blutflusses in einer Gewebe- oder Organregion bekannt. Vorgeschlagen wird, den Blutfluss in den Blutbahnen einer Region über die Anflutungsgeschwindigkeit eines exogenen Chromophors zu bestimmen. Das bekannte Verfahren ermöglicht keine Bestimmung der Perfusion, also des Übergangs des Chromophors aus dem in den Blutbahnen fließenden Blut in das angrenzende Gewebe.From the DE 101 20 980 A1 For example, a method for determining blood flow in a tissue or organ region is known. It is proposed to determine the blood flow in the bloodstreams of a region via the influx rate of an exogenous chromophore. The known method makes it impossible to determine the perfusion, ie the transition of the chromophore from the blood flowing in the bloodstream into the adjacent tissue.

Aufgabetask

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur Bestimmung einer Perfusionsverteilung vorzuschlagen, um eine Bestimmung der Verteilung der in den Mikrogefäßen ablaufenden Durchblutung und des über die Gefäßwände ablaufenden Stoffaustauschs an wachen Menschen zu ermöglichenOf the Invention is based on the object, a method for determining propose a perfusion distribution to determine the Distribution of the running in the microvessels Circulation and over the vessel walls draining substance exchange to enable awake people

Lösungsolution

Nach der Erfindung wird vorgeschlagen, den Indikator zunächst mittels einer einzigen Stoßinjektion in den Blutkreislauf zu injizieren und anschließend mittels einer Strahlung oder mittels eines Feldes zu einer Antwort mit einer messbaren Intensität anzuregen, die Intensität mittels einer auf das Gewebe gerichteten Messeinrichtung zu messen und eine Steigung der Intensität als Maß der Perfusion zu bestimmen.To the invention is proposed, the indicator first by means of a single shock injection to inject into the bloodstream and then by means of radiation or by means of a field to stimulate a response with a measurable intensity, the intensity by means of a measuring device aimed at the tissue and a slope of intensity as a measure of Determine perfusion.

Um eine Bestimmung der Verteilung der in den Mikrogefäßen ablaufenden Durchblutung und Durchsaftung (in Form des über die Gefäßwände ablaufenden Stoffaustauschs) an wachen Menschen zu ermöglichen, wird ein Verfahren zur Bestimmung der Perfusions-Verteilung eines Indikators zwischen einem Gewebe und dem das Gewebe durchdringenden Blutstrom vorgeschlagen.Around a determination of the distribution of the effluents in the microvessels Circulation and permeation (in the form of the mass transfer via the vessel walls) to enable awake people, is a method for determining the perfusion distribution of an indicator between a tissue and the tissue penetrating bloodstream proposed.

Dabei wird der Indikator zunächst mittels einer einzigen Stoßinjektion in den venösen Teil des Blutkreislaufs injiziert und anschließend mittels einer Strahlung mittels eines Feldes zu einer messbaren Antwort angeregt. Die Antwort des Indikators wird mittels einer auf das Gewebe gerichteten Messeinrichtung erfasst und über tausende von Messpunkten genau objektivierbarer Ereignisse (Wendepunkt in der Kurve der wachsenden Flureszenz-Intensität) in raumzeitlich verteilter Weise erfasst.The indicator is first by means of a single impact injection into the venous part of the Bloodstream injected and then excited by means of radiation by means of a field to a measurable response. The response of the indicator is detected by means of a tissue-directed measuring device and recorded over thousands of measuring points of precisely objectifiable events (inflection point in the curve of increasing fluorescence intensity) in spatiotemporal distributed manner.

Die zeitliche Verteilung dieses Ereignisses produziert das mittels rechnergestützter Nachverarbeitung von Videofilmen o. a. erfassbare Datum und kann mittels eines künstlich generierten parametrischen Bildes intuitiv verständlich die zeitliche Verteilung der Durchblutung oder Durchsaftung des untersuchten Gewebes dar, es ist dies ein objektives Maß für die Qualität der genannten therapeutischen Maßnahmen.The The time distribution of this event is produced by computer-aided post-processing of video films o. a. recordable date and can be made by means of an artificial Generated parametric image intuitively understandable the temporal distribution the circulation or suture of the examined tissue, This is an objective measure of the quality of the mentioned therapeutic measures.

Die für DARCY-Systeme entwickelten theoretischen Instrumente sind auch für bestimmte Gefäßnetzwerke im menschlichen Körper geeignet, die in der Regel nicht nur dendritisch gestaltete Baum-Strukturen gekennzeichnet sind. Man spricht daher von „nicht-hierarchischen" Gefäß-Netz-Werken: zu ihnen gehören die Aderhaut des Auges, die Leber, der mütterliche Teil der Plazenta und viele sog. subkutane bzw. „submuköse" (unterhalb von Häuten oder Schleimhäuten) liegende Versorgungssysteme. Für dieselben gilt, dass sie viel mehr den inzwischen empirisch erarbeiteten Gesetzmäßigkeiten für DARCY-Systeme gehorchen als sog. „klassischen" (auf das Ohmsche Gesetz gestützten) Vorstellung über Transfer-Dynamik aus dem Wissen über treibende Kräfte und ausgelöste Flüsse. Dementsprechend hat sich in der sog. „nicht-linearen Theorie" ein eigenes Theorien-Gebäude unter dem Begriff „Perkolations-Theorie" als Anwendung der mathematischen Graphen-Theorie entwickelt, welches zwanglos sowohl auf die dendrisch gestalteten hierarchischen, also auch auf die sog. „nicht-hierarchischen" Gefäßgeflechte angewandt werden kann. Das vorgestellte Verfahren ergibt die Möglichkeit, dieses Wissen für die Diagnostik von gestörter Mikrozirkulation am wachen Menschen einzusetzen.The for DARCY systems developed theoretical tools are also for certain Vessel networks in the human body suitable, which are usually not only dendritic tree structures Marked are. One therefore speaks of "non-hierarchical" vascular network works: belong to them the choroid of the eye, the liver, the maternal part of the placenta and many so-called subcutaneous or "submucosal" (below skins or mucous membranes) lying supply systems. For the same holds true that they have much more empirically developed in the meantime laws for DARCY systems obey as so-called "classical" (on the ohmic Law supported) Presentation about transfer dynamics from the knowledge about driving forces and triggered Rivers. Accordingly, in the so-called "non-linear theory" has its own theory building under the term "percolation theory" as an application of developed mathematical graph theory, which is informal both on the dendrisch designed hierarchical, thus also on the so-called "non-hierarchical" vascular plexuses can be applied. The presented method gives the possibility this knowledge for the Diagnosis of disturbed Use microcirculation on awake people.

Der Gedanke differenzierender Durchblutungs-Messung ist durch die Möglichkeit, größere Organe mittels der hochempfindlichen Fluoreszenz-Video-Mikroskopie zu erfassen, außer auf ganze Organe oder Organsysteme auch auf Teilgebiete eines versorgenden Gefäßnetzes (beziehungsweise von sog. Perkolations-Systemen, s. u.) anzuwenden. Es ist bekannt, dass die Blutbewegung in denselben zwar unter physiologischen Bedingungen recht konstant ist und lediglich in raum-zeitlicher Hinsicht von Schwankungen im Durchmesser von „Steuergefäßen" abhängt. Unter pathologischen Bedingungen tritt jedoch nach neueren Untersuchungen neben einfacher „Unterversorgung" (quantitativ verminderter Durchblutung und Versorgung) eine sehr ausgeprägte Inhomogenität (als wesentliche qualitative Anomalie) auf. Dieses Phänomen ist in der makroskopischen Physiologie vom Effekt her als „Kurzschluß-Durchblutung" („shunt") oder als Kombination eng benachbarter Hyper- und Hypoperfusion (mikrovaskuläre Inhomogenität) bestens bekannt. Bisher fehlen jedoch einfache Methoden, diese – oft durch geeignete therapeutische Maßnahmen umkehrbaren – Verteilungsstörungen zu objektivieren. Es liegt jedoch auf der Hand, dass dieser Typus einer krankhaften Kreislaufveränderung mit einer Störung des „Blutgas-Austauschs" verknüpft ist, eine Tatsache, welche für den Fall der die Lunge konstituierenden Mikrozirkulationen seit Jahrzehnten bekannt ist.Of the Thought of differential blood flow measurement is due to the possibility larger organs using high-sensitivity fluorescence video microscopy, except to whole organs or organ systems also on parts of a supplying vascular network (or so-called percolation systems, see below). It is known that the blood movement in the same under physiological Conditions are fairly constant and only in space-time In terms of variations in the diameter of "control vessels" depends. Under pathological conditions, however, according to recent studies in addition to simple "undersupply" (quantitatively reduced blood flow and supply) a very pronounced inhomogeneity (as essential qualitative anomaly). This phenomenon is in the macroscopic Physiology, in effect, as a "shunt" or as a combination closely adjacent hyper- and hypoperfusion (microvascular inhomogeneity) known. So far, however, lacking simple methods, these - often by appropriate therapeutic measures reversible - distribution problems too objectify. However, it is obvious that this type of a pathological circulatory change with a fault linked to the "blood gas exchange", a fact which for the case of microcirculations constituting the lungs since Known for decades.

Daneben ist die Kreislaufpathologie besonders im Rahmen akut auftretender oder chronisch persistierender Störungen des Säftestroms über die Gefäßwände hinweg gekennzeichnet, was die seit dem Altertum bekannten Kardinal-Symptome der „Entzündung" verursacht (Schwellung, Erwärmung, Schmerz und eingeschränkte Funktion): auch hierfür fehlen bisher praktikable Mess-Möglichkeiten, sieht man von nuklear-medizinischen Transfer-Indikator-Messungen ab, mit denen der Übertritt von normalerweise auf den Gefäßraum beschränkter Substanzen in das Gewebe in globaler Weise bestimmt wird. Heute ist unstrittig, dass viele pathologische Zustände, darunter aber auch die sog. „Abstoßungs-Reaktion" transplantierter Organe, durch pathologisch gesteigerte Endothel-Permeabilität gekennzeichnet sind.Besides Circulatory pathology is especially acute or chronic persistent disturbances in the stream of fluids across the vessel walls marked what the cardinal symptoms known since ancient times causing "inflammation" (swelling, Warming, pain and restricted Function): also missing for this previously practicable measurement options, one sees of nuclear medical transfer indicator measurements off, with which the transfer of normally restricted to the vascular space substances is determined in the tissue in a global way. Today is undisputed that many pathological conditions, but also the so-called "rejection reaction" transplanted Organs characterized by pathologically enhanced endothelial permeability are.

Der dem zu schützenden Verfahren zugrunde liegende Kerngedanke liegt nun darin, unter Verwendung des geschilderten Transfer-Indikators für die STEWARD-HAMILTON-Methode (Indocyanin, Handelsname Cardiogreen^®), der nach intravenöser Injektion in einem sog. „first-pass-effect" bei der Durchblutung der Lunge fest an das Plasma-Makromolekül Albumin (mit etwa einer Konzentration von 40g/L im menschlichen Plasma vorhanden) gebunden wird und folglich obligat zunächst im arteriellen Blut mitfließt, mittels heute verfügbarer hochempfindlicher Video-Technik zur Homogenitäts-Analyse („Perkolographie") einzusetzen. Dabei wird dessen bereits erwähnte Fähigkeit ausgenutzt, durch Licht ein natürlich vorkommendes Makromolekül zur Fluoreszenz-Emmision im Nah-Infraroten Bereich anzuregen. Damit wird es möglich, zunächst innerhalb des Zeitraumes von 10 bis 20 sec nach Injektion den Einstrom-Vorgang in die Lumina der Blutgefäße, sodann aber den erheblich langsameren Übertritt in das Zellzwischen-Gewebe (im Verlauf vom Minuten) zu registrieren, desgleichen die oft über viele Stunden, manchmal Tage dauernden Verbleibs dieses makromolekularen Indikator-Komplexes im Raum zwischen Blut-Gefäßen und Lymphgefäßen. Der unterschiedlich stark verzögerte Auswasch (manchmal schon im Verlauf von Stunden, oft erst vieler Tage) kann als Maß für die Dynamik einer Durchsaftungs-Reaktion in einem typischen DARCY-System des Extrazellulär-Raums quantitativ erfasst werden.The core idea of the protected underlying method lies in the fact, using the described transfer indicator for STEWARD-HAMILTON method (indocyanine, trade name Cardio Green ^®), the so-called after intravenous injection in a. "First pass effect" in the pulmonary circulation is tightly bound to the plasma macromolecule albumin (present at a concentration of about 40 g / L in human plasma) and thus necessarily flows first in the arterial blood, using today's highly sensitive video technique for homogeneity analysis ("percolation "). Its abovementioned ability to excite by light a naturally occurring macromolecule for fluorescence emission in the near-infrared range is exploited. This makes it possible, first within the period of 10 to 20 sec after injection to register the influx process into the lumens of the blood vessels, but then the much slower passage into the intercellular tissue (over the course of minutes), likewise often over many hours, sometimes days, of this macromolecular indicator complex in the space between blood vessels and lymphatics. The different degrees delayed washout (sometimes already in the Hours, often many days) can be quantified as a measure of the dynamics of a gastric response in a typical DARCY extracellular space system.

Dieser Typus von Materie-Bewegung ist nicht nur einfach ein diffusiver, sondern ein konvektiver Massen-Transport, der eben nicht den klassischen Bewegungs-Gleichungen für Flüssigkeiten in Röhren, sondern Regularitäten unterliegt, die sich aus der Umspülung von Hindernissen (genannt Leervolumen, englisch dead volume) über unregelmäßig geformte (z.B. schlitzartige) Zwischenräume (genannt void volume) ergeben.This Type of matter-movement is not just simply a diffusive, but a convective mass transport, just not the classical Motion equations for liquids in tubes, but regularities subject, resulting from the flushing of obstacles (called Void volume, English dead volume) over irregularly shaped (e.g., slit-like) spaces (called void volume).

Der prozedurale Ansatz, die Perkolations-Theorie mit dem Fick'schen Prinzip zu vereinigen, schafft neuartige Werkzeuge auf der Ebene von Hardware wie auf der Ebene von Software. Deren Kombination macht es – besonders wenn dieses Methoden-Bündel in zeitlich wiederholter Weise im Rahmen der Überprüfung einer medizinischen Therapie eingesetzt werden soll, – jedoch unabdingbar, die Randbedingungen für den Transfer-Vorgang durch Festlegung des jeweils individuellen Beginn des Einströmens nach einer Indikator-Injektion genau festzulegen. Dieses Gebot betrifft einerseits die Präzisierung der Hydrodynamik des Zustroms, andererseits die präzise Registrierung des Einstroms in das zu untersuchende Areal und zuletzt die Kalibrierung der Blutkonzentration des Transfer-Indikators.Of the procedural approach, the percolation theory with the Fick's principle too unite, creates new tools at the level of hardware like at the level of software. Their combination does it - especially if this method bundle used in a timely manner as part of the review of a medical therapy should be, - however indispensable, the boundary conditions for the transfer process by definition the respective individual beginning of the inflow after an indicator injection to specify exactly. This commandment concerns on the one hand the specification the hydrodynamics of the influx, on the other hand the precise registration the inflow into the area to be examined and finally the calibration the blood concentration of the transfer indicator.

Durch automatisierte Injektion, entweder einfach photometrische oder fluoreskopische Messung der Indikator-Passage in einem als Repräsentant für das arterielle Blut akzeptierten Messort (am künstlich erwärmten äußeren Ohr) und durch Kalibrierung der Fluoreszenz-Empfindlichkeit der Video-Kamera (an Hand unmittelbar vor Messung hergestellten Gemisches von Blut und Transfer-Indikator) können diese Bedingungen für den Routine-Einsatz von Perkolagraphie eingesetzt werden. Letztere Aufgabe kann durch präzise graduierte flache keilförmige bzw. linsenförmige konfigurierte Mischsysteme und kleine eigene Anregungs- und Registrierungs-Systeme, die auf geeignete Weise in den Strahlengang der jeweils benutzten Kamera-Systeme platziert werden (s. u.), realisiert werden.By automated injection, either simple photometric or fluorescopic Measurement of the indicator passage in an accepted as a representative of the arterial blood Location (on artificially heated outer ear) and by calibrating the fluorescence sensitivity of the video camera (mixture of blood produced immediately before measurement) and transfer indicator) these conditions for the routine use of percolagraphy. Latter Task can be precise graduated flat wedge-shaped or lenticular configured mixing systems and small own excitation and registration systems, in a suitable way in the beam path of each used Camera systems are placed (see below), be realized.

Die Standardisierung der Indikator-Zufuhr, zu welcher aus praktischen Gründen in der klinischen Routine nur der „Zugang" eines venösen Blutgefäßes (in der Regel die Cubital-Vene am Arm) in Frage kommt, muss über sicher stoßartige Injektion des Indikators (in einer Menge von 0.5 bis 1 ml) erfolgen. Nur so kann verhindert werden, dass dessen Konzentration schon auf dem durch unterschiedlich weite Venen gekennzeichnet Weg von der Injektionsstelle zum Einstrom in das rechte Herz „verwaschen" wird. Ist diese essentielle Voraussetzung gegeben, so kann in der überwiegenden Zahl der Fälle davon ausgegangen werden, dass es auf dem Weg vom rechten Herzen in das linke Herz, und von dort in die Körperperipherie zu optimaler Durchmischung und zu einer Auswasch-Kinetik aus dem Lungenkreislauf kommt, der wiederum – wegen der vergleichsweise geringen Nachvermischung im linken Herzen und den herznahen Arterien – im künstlich erwärmten und deswegen verstärkt durchbluteten Ohrlappen als Transfer-Funktion objektiv erfasst werden kann, und dessen Parameter (also insbesondere initiale Erscheinungs-Zeit und maximale Anstiegszeit) in die rechnergestützte Analyse des in den abgebildeten Geweberegionen des übrigen Körpers erfolgenden Fluoreszenz-Transfers im Sinne von zeitlichen Stützpunkten integriert werden können.The Standardization of the indicator feed, to which from practical establish in clinical routine only the "access" of a venous blood vessel (usually the cubital vein on the arm) comes into question, must over certainly jerky Injection of the indicator (in an amount of 0.5 to 1 ml) take place. Just it can be prevented that its concentration already on the characterized by different wide veins way from the injection site to Inflow into the right heart is "washed out." Is this given essential condition, so may in the vast majority Number of cases It can be assumed that it is on the way from the right heart into the left heart, and from there into the body periphery to optimal Mixing and leaching kinetics from the pulmonary circulation, in turn - because of the comparatively slight aftermixing in the left heart and the near the heart arteries - im artificially heated and therefore reinforced perfused ear lobes are objectively recorded as a transfer function can, and its parameters (ie in particular initial publication time and maximum rise time) in the computer-aided analysis of the tissue regions depicted in the the rest body fluorescence transfers in terms of temporal bases can be integrated.

Bevorzugt ist der Indikator Indocyanin-grün und wird mittels einer Lichtstrahlung von etwa 450 nm Wellenlänge zu einer Antwort in Form einer Fluoreszenzstrahlung von etwa 900 nm angeregt.Prefers is the indicator indocyanine green and becomes by means of a light radiation of about 450 nm wavelength to a Response excited in the form of a fluorescent radiation of about 900 nm.

Die Methoden der Fluoreszenz-Video-Kinematographie können durch medizinisches Hilfspersonal unter ärztlicher Aufsicht gefahrlos an sehr vielen Körperstellen eingesetzt werden. Die für Vermeidung von Verwaschungs-Effekten entscheidende Applikation eines apparativ begrenzten mikro-Liter-Gas-Bolus ist unschädlich, da sich diese kleine Gasmenge in der riesigen Lungenstrombahn einklemmt und danach sehr schnell im Blut löst. Der in funktioneller Hinsicht gefahrlose Vorgang einer Mikro-Luft-Embolie verlegt sehr kurzfristig einen winzigen Teil der riesigen Lungenstrombahn: eigene Tierversuche haben gezeigt, dass die Resorption dann, wenn ein Mikro-Liter-CO₂-Embolus in Mikrogefäße gelangt, derselbe innerhalb von weniger als 20 sec total absorbiert (d. h. im Blut gelöst) wird.The methods of fluorescence video cinematography can be safely used by medical assistants under medical supervision at many body sites. The application of a micro-liter gas bolus limited in apparatus, which is crucial for avoiding the effect of washes, is harmless, since this small amount of gas trappes in the huge pulmonary circulation and then dissolves very quickly in the blood. The functionally safe process of micro-air embolism relocates a minute portion of the huge pulmonary blood stream at very short notice: own animal studies have shown that absorption occurs when a micro-liter CO ₂ embryo enters microvessels within less totally absorbed (ie dissolved in the blood) for 20 sec.

Mittels des erfindungsgemäßen Verfahrens ist unter Einsatz der maschinell beziehungsweise photometrisch generierten Information über präzise transpulmonale Transfer-Kinetik überhaupt erst sinnvolle Extraktion der Information aus Video-Sequenzen möglich. Dazu muss als weitere Voraussetzung erfüllt sein, dass einerseits zunächst eine topologische Anpassung von etwa 50 bis 200 Video-Bildern erfolgt (d.h. auch bei Objektverschiebungen während der Aufnahme durch „Wackelbewegungen" des Patienten charakteristische Landmarken aufeinander abgestimmt werden können), danach aber andererseits unter klarem Bezug auf einen Startpunkt des frühestmöglichen Einwaschs im individuellen Fall (erhältlich über die Schwellen-Überschreitung im hyperaemisierten Ohr) der Rechner die Überschreitung eines Schwellwertes der Fluoreszenz-Intensität an einer großen Zahl von Messpunkten in einer großen Zahl von Abbildungen festlegt (und zwar Pixel für Pixel getrennt), um danach parametrische Bilder mit den folgenden denkbaren Parametern – des initialen Erscheinungs-Zeitpunkts des Transfer-Indikators, der maximalen Intensitäts-Steigerung des Transfer-Indikators, dem Zeitpunkt der maximalen Intensität des Transfer-Indikators und der Halbwertszeit des Indikator-Auswaschs – zu erstellen. Wesentlich für weitergehende Untersuchungen ist der schon erwähnte Sachverhalt, dass die vom Rechner erhobenen Zahlenwerte varianz-analytisch eingesetzt werden können, also z.B. bei der Feststellung der Mittel-Werte (bzw. Medianwerten) und bzw. von deren Standard-Abweichung im analysierten Gesamt-Gebiet oder in Partial-Gebieten. Nur unter Verwendung des erfindungsgemäßen Verfahrens sind bei solchen Untersuchungen über längere Zeiträume standardisierte und damit biometrisch unanfechtbare Zahlenwerte zur Beschreibung hochdynamischer Vorgänge zu erwarten, die bisher in der ärztlichen Praxis nur qualitativ beurteilt werden konnten. Gemeinsam mit der bekannt guten Verträglichkeit dieses jahrzehntelang applizierten Farbstoffes nutzt das Verfahren neu entstandene Messvoraussetzungen:
Verbesserung der Video-Aufnahme-Technik und rasche Entwicklung hochspezifisch einsetzbarer Fluoreszenz-Anregungs-Lampen zusammen mit der Unschädlichkeit von „Extravasaten" in Form fluoreszenz-markierten Albumins ist unbestreitbar. Letzterer Blutbestandteil wird ohnehin durch einen der jeweilige Krankheit unterliegenden biologischen Vorgang die Gefäßschranken passieren (d.h. danach im Zwischen-Zellraums abgelagert) und macht selbstverständlich nur einen winzigen Teil der Albumin-Menge aus, welches bei der jeweils vorherigen Lungenpassage fluoreszenz-markiert worden war. Gemeinsam mit der längst zur Routine gewordenen Möglichkeit, die wenigen auf Cardiogreen^® allergisch reagierenden Patienten vorher einer verlässlichen Verträglichkeitsprüfung unterziehen zu können, wird somit das Verfahren in der geschilderten Weise für alle Arten diagnostischer Überprüfung von peripherer Kreislauf-Funktionen einsetzbar.By means of the method according to the invention, the use of the information generated mechanically or photometrically via precise transpulmonary transfer kinetics makes possible in the first place meaningful extraction of the information from video sequences. For this purpose, it must be fulfilled as a further prerequisite that on the one hand a topological adaptation of about 50 to 200 video images takes place (ie characteristic landmarks can be coordinated with each other during object shifts during recording by "shaky movements" of the patient), but then on the other hand under a clear Referring to a starting point of the earliest possible washing-in in the individual case (obtainable via the hyperaemic-ear threshold), the computer determines the exceeding of a threshold of the fluorescence intensity at a large number of measuring points in a large number of images (pixel by pixel separated) and then parametric images with the following conceivable parameters - the initial Er the time of the transfer indicator, the maximum intensity increase of the transfer indicator, the time of the maximum intensity of the transfer indicator and the half-time of the indicator wash-out. Essential for further investigations is the already mentioned fact that the numerical values obtained by the calculator can be used variance-analytically, eg when determining the mean values (or median values) and / or from their standard deviation in the analyzed total area or in partial areas. Only with the use of the method according to the invention can standardized readings and thus biometrically unimpeachable numerical values be expected in such examinations for longer periods of time to describe highly dynamic processes which hitherto could only be assessed qualitatively in medical practice. Together with the well-known tolerability of this dye applied for decades, the method uses newly created measurement requirements:
Improved video recording technology and the rapid development of highly specific fluorescence excitation lamps together with the harmlessness of "extravasates" in the form of fluorescently labeled albumin is indisputable, because the latter part of the blood will pass through the vessel barriers through a biological process underlying the illness. that is then deposited in the intercell space) and makes of course only a tiny portion of the albumin amount of which was labeled fluorescently with each previous pulmonary passage. Together with the already become routine possibility of the few to cardio Green ^® allergic-responsive patients Thus, the method can be used in the manner described above for all kinds of diagnostic testing of peripheral circulatory functions before being able to undergo a reliable compatibility test.

Alle heute bekannten Transfer-Indikatoren (radioaktiv markierte Zellen oder Blutbestandteile, Metaboliten) der Nuclear-Medizin und der messenden Radiologie (also insbesondere Kern-Spin-Resonanzkontrastierende Substanzen wie Gallium-Verbindungen) und natürlich die ultraschallkontrast-gebenden Verfahren (mittels der Kontrastierung des Blutes mit sehr feinen Gasblasen) können als Indikatoren in einem erfindungsgemäßen Verfahren zum Einsatz kommen. Es liegt auf der Hand, diese entweder ihrerseits zu Transfer-Funktions-Messungen (über mit Ultra-Schall-Sensoren am hyperaemisierten Ohrläppchen) oder die mit den genannten Indikatoren mögliche Transfer-Analytik über Cardiogreen^® (als Fluorochrom oder als einfachem Amplituden-Kontrast-Mittel) zu kalibrieren.All today known transfer indicators (radioactively labeled cells or blood components, metabolites) of nuclear medicine and measuring radiology (ie in particular nuclear spin resonance contrasting substances such as gallium compounds) and of course the ultrasound contrast-giving methods (by contrasting the blood with very fine gas bubbles) can be used as indicators in a method according to the invention. It is obvious, that either turn to Transfer-function measurement (via ultra-sonic sensors on the hyperemic earlobe) or the possible with the aforementioned indicators transfer analysis on Cardio Green ^® (as fluorochrome or as simple amplitude contrast Medium) to calibrate.

Vorzugsweise wird im Rahmen eines erfindungsgemäßen Verfahrens ein Zeitpunkt eines Maximums der Steigung bestimmt. Dieser Zeitpunkt – dem ein Wendepunkt in der Intensität der Antwort entspricht – ist als objektiver Zeitgeber für die Auswertung der gemessenen Werte deutlich präziser zu bestimmen als beispielsweise das Maximum der Intensität.Preferably is a time in the context of a method according to the invention a maximum of the slope determined. This time - the one Turning point in intensity the answer is - is as an objective timer for To determine the evaluation of the measured values much more precisely than for example the maximum of intensity.

Weiterhin bevorzugt wird im Rahmen eines erfindungsgemäßen Verfahrens eine Dauer von der Stoßinjektion bis zum Erreichen des Maximums der Steigung bestimmt.Farther Within the scope of a method according to the invention, a duration of the shock injection determined until reaching the maximum of the slope.

Im Rahmen eines solchen erfindungsgemäßen Verfahrens wird vorteilhafter Weise ein lokaler zeitlicher Verlauf der Steigung auf einen Zeitpunkt normiert, zu dem lokal das Maximum der Steigung in einem maximal durchfluteten Gewebe (Haut des Ohres) erreicht wird.in the The scope of such a method according to the invention is more advantageous Way normalized a local time course of the slope to a point in time to the local the maximum of the slope in a maximum flooded Tissue (skin of the ear) is achieved.

Besonders bevorzugt wird im Rahmen eines erfindungsgemäßen Verfahrens die Verteilung der Steigungen und der Wendepunkte an zahlreichen Messorten über dem Ort und/oder über der Zeit bestimmt.Especially Within the scope of a method according to the invention, the distribution is preferred the gradients and the turning points at numerous measuring locations above the Place and / or over determined by the time.

Nur die Kombination der genannten Strategien erlaubt eine verlässliche Auswertung der zeitlichen gestaffelten Vorgänge, die auf den Videosequenzen mit Abtast-Raten zwischen 6 Hz (also derzeitige Abtast-Dauern von 160 ms in einem Scanning-LASER-Ophthalmoscop) und 25 Hz (Abtast-Dauern von 40 ms in hochempfindlichen Video-Targets) registriert worden sind. Mögliche individuelle anatomische und/oder funktionelle Besonderheiten des Herz-Lungen-Systems können gleichzeitig objektiv festgestellt – und danach von lokalen Unterschieden der Zeitlichkeit des Indikator-Einstroms bzw. – Durchstromsinnerhalb der Voxel des Gewebes bzw. der Pixel des videokinematographischen Dokuments abgegrenzt werden.Just the combination of the mentioned strategies allows a reliable one Evaluation of the temporal staggered events that occur on the video sequences with sampling rates between 6 Hz (ie current sampling durations of 160 ms in a scanning laser ophthalmoscope) and 25 Hz (40 ms sample durations in high-sensitivity video targets) have been. Possible individual anatomical and / or functional features of the Heart and lung system can objectively determined at the same time - and then from local differences the timing of the indicator inflow within the Voxels of the tissue or pixels of the video cinematographic document be demarcated.

Das als Hardware dargestellte Methoden-Konzert kann auch für andere Zwecke, also z.B. vergleichende, aber eben objektive und nicht-invasive Methode zur Erfassung des transpulmonalen Transfers (und damit zur Feststellung von Shunts in der erkranken Lunge als „DARCY-System) erfaßt werden. Hier kann wie bei der Diagnostik von Kammer-Defekten in der Cardiologie bzw. Cardio-Chirurgie bestens bewährt, das Auftreten beschleunigten Indikator-Einstroms mit anderen Methoden der Lungenfunktions-Messung kombiniert werden.The Techniques presented as a hardware concert can also be used for others Purposes, e.g. comparative, but objective and non-invasive Method for detecting transpulmonary transfer (and thus for Finding shunts in the diseased lung as a "DARCY system" be detected. Here, as in the diagnosis of vascular defects in cardiology or cardio surgery well proven, the occurrence of accelerated indicator inflow with other methods the lung function measurement are combined.

Der Beginn des Einstroms über arteriellen Zustrom wird mit Hilfe der künstlich – aber in absolut unschädlicher und nicht-invasiver Weise – in maximale Gefäßerweiterung versetzten Strombahn des Ohrlappen-Gewebes erfolgen, welche sich wie bekannt zu Densitometrie und Fluoremetrie hervorragend eignet. Mehr noch, diese Technik kann auch für Kalibrierungszwecke für die Standardisierung aller anderen denkbaren intravenös verabreichten Transfer-Indikatoren (also z.B. radioaktiv markierten Substanzen in der Nuklear-Medizin, ultraschall-kontrast-gebenden Substanzen und paramagnetischen Indikatoren in der Kern-Spin-Resonanz-Messung) verwendet werden.The beginning of the influx via arterial influx is done with the aid of artificially - but in a completely innocuous and non-invasive way - in maximum vasodilation offset flow path of the ear flap tissue, which is well suited for densitometry and fluorometry. What's more, this technique can also be used for Calibration purposes for the standardization of all other conceivable intravenously administered transfer indicators (eg radioactive labeled substances in nuclear medicine, ultrasound contrasting substances and paramagnetic indicators in the nuclear spin resonance measurement) can be used.

Die wesentliche Erneuerung für den Einsatz bekannter mathematischer Transfer-Funktionen für jede Art von Indikator-Einwasch-Auswasch-Experiment liegt in der Möglichkeit, die für aus pragmatischen Gründen nur intravenös denkbare Cardiogreen-Injektion mittels der Registrierung am Ohr standardisierte Messbedingungen auch für sehr langfristig durchzuführende Perkolations-Prozesse (etwa im Rahmen der Entzündungs-Analytik) gewinnen zu können.The essential renewal for the use of known mathematical transfer functions for any type of indicator wash-in-wash-out experiment lies in the possibility the for for pragmatic reasons only intravenously conceivable cardiogreen injection by means of registration at the ear standardized measurement conditions also for very long-term To be able to gain percolation processes (eg in the context of inflammatory analysis).

Zum potentiellen „Aufgaben-Spektrum" gehört die Möglichkeit, auf nicht-invasive, präzise wiederholbare, auf individuelle Normwerte bezogene (also objective, aber relative) Weise das Herz-Zeit-Volumen („relative cardiac output") als Kehrwert der Fläche unter der Transfer-Kurve im Rahmen von Sport- und Leistungs-Untersuchungen an wachen Patienten zu messen. Ferner ist es möglich, die ihm Rahmen der herkömmlichen Na-Fluoreszenz-Angiographie der Retina auftretenden Fluoreszenz-Anfärbungen in der Umgebung von Retina-Gefäßen über längere Zeit zu registrieren, und dann die Auswaschkinetik als Maß für den Erfolg von ärztlichen Bemühungen heranzuziehen, die „Leckagen" (etwa im Rahmen von Neovascularisation bei Retina-Erkrankungen wie diabetischer Retinopathie, venöse Stase Retinopathis bzw. der Progression von der sog. „trockenen" zur feuchten Form der senilen Makula-Degeneration) als Muster und Zahlenwert (etwa über Halbwertzeiten des Auswaschvorgangs) zu objektivieren.To the potential "task spectrum" includes the ability to on non-invasive, precise repeatable, based on individual normative values (ie objective, but relative) way the cardiac output volume ("relative cardiac output") as reciprocal of the area under the transfer curve in the context of sports and performance examinations to measure on awake patients. Furthermore, it is possible to him the scope of conventional Na fluorescence angiography of Retina occurring fluorescence staining in the environment of Retinal vessels for a long time and then the washout kinetics as a measure of success from medical To use efforts the "leaks" (as part of Neovascularization in retinal diseases such as diabetic retinopathy, venous Stasis Retinopathis or the progression from the so-called "dry" to the wet form senile macular degeneration) as a pattern and numerical value (about half-lives the leaching process) objectify.

Neu ist auch die Möglichkeit, den sehr langsam verlaufenden Transfer von Albumin-Cardiogreen-Komplexen durch entzündetes Gewebe über Zeiträume von Stunden, bzw. von Tagen verfolgen zu können, was erstmals Möglichkeit eröffnet, den bisher nur indirekt erfassbaren Verlauf chronischer degenerativer Erkrankungen mit Einschluss chronischer Entzündungen in einer diesen Erkrankungs-Formen angemessenen Zeitlichkeit zu untersuchen (was wiederum hohe Ansprüche an Kalibrierungs-Technik, Reproduzierbarkeit der Injektion einerseits und an Verträglichkeit und Nicht-Invasivität für den Patienten andererseits stellt).New is also the possibility the very slow transfer of albumin-cardiogreen complexes by inflamed Tissue over periods of To be able to track hours or days, which is the first possibility opened, the so far only indirectly recordable course of chronic degenerative Illnesses Including Chronic Inflammation in One of These Disease Forms reasonable time (which in turn demands high standards of calibration technique, Reproducibility of the injection on the one hand and compatibility and non-invasiveness for the patient on the other hand).

Neu sind zudem die Gedanken, einerseits die Stoßinjektion auf doppelte Weise zu garantieren, nämlich mittels winziger Kohlendioxid-Blasen (>5 μl) durch einen als Volumeter fungierenden Kurzkatheter, der mittels einem großen Stoß physiologischer Kochsalzlösung den Transferindikator innerhalb eines Zeitraums von weniger als 200 ms in unmittelbare Herznähe platziert und andererseits die bekannt hohe Durchblutung der Haut des Ohrlappens (der entweder durchleuchtet oder angestrahlt werden kann) zu nutzen, um sowohl die zentrale Transfer-Funktion durch das Herz-Lungen-System erkennen zu können als auch diese zur Grundlage einer Objektivierung der Transfer-Funktion des fluoreszierenden Indikators im Einzelfall heranziehen zu können.New are also the thoughts, on the one hand, the impact injection in two ways to guarantee, namely using tiny carbon dioxide bubbles (> 5 μl) a volumeter acting short catheter, which means a huge Push of physiological saline the Transfer indicator within a period of less than 200 ms in the immediate vicinity of the heart placed on the other hand the known high blood flow of the skin of the ear flap (which can be either illuminated or illuminated) to use both the central transfer function through the cardiopulmonary system to be able to recognize as well as this to the basis of an objectification of the transfer function of the fluorescent indicator in individual cases.

Ausführungsbeispielembodiment

Die Erfindung wird nachfolgend anhand von Ausführungsbeispielen erläutert.The Invention will be explained below with reference to embodiments.

In erster Linie ist das Verfahren geeignet, bisher überhaupt nicht objektivierbare Effekte der extracorporalen oder enzymatisch induzierten Elimination großmolekularer Plasma-Proteine am Menschen (also z.B. den Effekt einer apheretischen Behandlung chronisch entzündlicher und/oder degenerativer Gefäßerkrankungen) durch wiederholte Perkolagraphie zu objektivieren. Außerdem kann – wie eigene Pilotversuche beweisen – am individuellen Fall die Ansprechbarkeit (und oder deren Fehlen) für logistisch und finanziell sehr aufwendige apheretische Verfahren (extracorporale Blut-Reinigung), die im Prinzip denkbare „Streckung" der Intervalle zwischen deren Applikation im individuellen Fall und auf nicht invasive, aber verlässliche Weise angestrebt werden. Diese Möglichkeit kann insbesondere auch im Rahmen der verlässlichen Schnell-Diagnose im Rahmen der Kontrolle von Abstoßungs-Reaktionen für transplantierte Organe (Herz, Lunge, Leber) eingesetzt werden, wofür derzeit apheretische Verfahren denkbar sind.In First and foremost, the method is suitable, not yet objectifiable Effects of extracorporal or enzymatically induced elimination of large molecular weight Plasma proteins in humans (ie, for example, the effect of apheretic treatment chronic inflammatory and / or degenerative vascular disease) objectify by repeated percolagraphy. Besides - like your own Pilot tests prove - on individual case the responsiveness (and or lack thereof) for logistical and financially very expensive apheretic procedures (extracorporal Blood purification), which in principle conceivable "stretching" of the intervals between their application in an individual case and non-invasive but reliable Be desired. This possibility Especially in the context of reliable quick diagnosis in the Frame of control of rejection reactions for transplanted Organs (heart, lungs, liver) are used for what is currently apheretic methods are conceivable.

Um die möglichst stoßartige Applikation von sehr kleinen absoluten Mengen von Cardiogreen^® (und/oder anderer Transferindikatoren) zu erreichen, ist es anzustreben, dass von der Cubital-Vene zunächst ein dünner Katheter um etwa 30 bis 40 cm herzwärts vorgeschoben und mit physiologischer Kochsalzlösung gefüllt wird. Es kann vor dem „Indikator-Bolus" eine winzige Kohlesäure-Blase, hinter dem Bolus eine große Menge (20 ml) von physiologischer Kochsalzlösung sehr schnell (innerhalb 200 ms) appliziert werden. Dieser Vorgang muss maschinell erfolgen, was durch einen sicher im Innenraum einer Vene liegenden Miniatur-Katheter ohne Sicherheitsbedenken möglich ist. Der Stoß wird gleichzeitig im Sinnes eines elektronischen Signal auf präzise und reproduzierbare Weise Information über den jeweiligen Start des Mess-Experiments im Rechner speichern die für die spätere Auswertung dynamischer Fluoreszenz-Angiogramme auf hunderten von Videosequenzen einsetzbar sein werden.In order to achieve the most shock-like application possible of very small absolute amounts of Cardiogreen ^® (and / or other transfer indicators), it is desirable that the Cubital vein first a thin catheter advanced by about 30 to 40 cm heart backwards and filled with physiological saline becomes. Before the "indicator bolus" a tiny carbon dioxide bubble, behind the bolus a large amount (20 ml) of physiological saline can be applied very quickly (within 200 ms) .This procedure must be done by machine, resulting in a safe inside The shock is simultaneously in the sense of an electronic signal in a precise and reproducible way to store information about the respective start of the measurement experiment in the computer for subsequent evaluation of dynamic fluorescence angiograms on hundreds of video sequences be used.

Wie ersichtlich, ist diesen Therapie-Formen als unvermeidliche Grundannahme der Sachverhalt inhärent, dass zwar lebensbedrohliche und/oder die Sehfähigkeit bedrohende Komplikationen bestehender Krankheiten erfolgreich behandelt werden können, dass aber – mit derzeit noch nicht übersehbaren Intervall-Längen – Rückfälle nicht auszuschließen sind, die aber erneut therapiert werden können. In solchen Kontexten dürfte sich somit die erstmals eröffnete Möglichkeit bewähren, die Struktur komplexer Durchblutungs-Muster im Zeitkontinuum mittels der Kombination qualitiver percolographischer Muster und alpha-numerisch kalkulierbarer Dispersonskoeffizienten (d. h. dem Quotienten von Standard-Abweichung und Mittelwert der von bis zu 25 600 initialen Erscheinungs-Zeiten) auf einfache Weise zu präsentieren und für spätere Vergleiche in Datenbanken zu speichern. Da außerdem einfache quantitative Methoden verfügbar sind, das Fließverhalten des Blutes vor, unmittelbar nach und nach langen Intervallen aus dem venös entnommenen Blut zu quantifizieren, kann eine Dreifachkontrolle des Erfolgs (aus Funktions-Parametern wie der Sehschärfe, aus präzise und gut zwischen „Normal" und „Pathologisch" unterscheidenden in vitro – Daten und aus hochauflösenden Mikrozirkulations-Messungen) sichergestellt werden.As can be seen, this therapy forms as an inevitable assumption the fact inherent in the fact that although life-threatening and / or visual impairment threatening complications of existing diseases can be successfully treated, but that - with currently not yet overlooked interval lengths - relapses can not be ruled out, but can be treated again. In such contexts, the possibility opened up for the first time to prove the structure of complex circulation patterns in the time continuum by means of the combination of qualitative percolographic patterns and alpha-numerically calculable disperse coefficients (ie the quotient of standard deviation and mean of up to 25,600 initial manifestations -Days) in an easy way to present and save for later comparisons in databases. In addition, since simple quantitative methods are available to quantify the flow behavior of the blood, immediately after long intervals from the venous blood, a triple control of success (from functional parameters such as visual acuity, from precise and good between "normal" and "pathologically" distinguishing in vitro data and from high resolution microcirculation measurements).

Die Universalität der theoretischen Prämissen (über das Wissen über Transfer-Funktionen) ist experimentell dadurch bestätigt worden, dass sich zeigen lässt, dass das Verfahren erfolgreich in so unterschiedlich großen Gefäßgebieten wie der Haltehaut des Darms (Mesenterium) und dem Auge (Retina und Choroidea) sehr kleiner Versuchstiere (Ratten), an der winzigen Stelle des stärksten Sehen im menschlichen Auge an der Aderhaut, aber auch an der gesamten Bauchhaut von großen Versuchstieren erfolgreich erprobt werden konnte. Aus den genannte Gründen wird verständlich, dass wegen der Verwendung optischer Vergrößerungs-Systeme bei der photometrischen Fluoreszenz-Messung die Kombination einer sehr hohen zeitlichen und räumlichen Auflösung besonders wichtige, bisher nicht zugängige Information über normale und gestörte Fluoreszenz-Verteilung in praktisch allen einer Inspektion zugängigen Körper-Oberflächen möglich wird. Dazu gehören außer der Außenhaut die natürlich vorgegebenen Körperhöhlen (mit Einschluss derjenigen des menschlichen Auges, des Mundes, der Nase, der oberen Luftwege, des äußeren Ohres mit Einschluss des Trommelfells, der Harnblase, des Dickdarms und der Genitalien (insbesondere des Muttermundes der Gebärmutter der Frau)) und vor allem auch über alle im Rahmen von operativen Eingriffen und/oder endoskopischer Beobachtungen inspizierbaren Körperhöhlen.The universality the theoretical premises (about the Know about Transfer functions) has been confirmed experimentally by that can be shown that the process succeeds in such different sized vascular areas such as the retina of the intestine (mesentery) and the eye (retina and Choroidea) of very small experimental animals (rats), at the tiny Place of the strongest See in the human eye on the choroid, but also on the whole Abdominal skin of large Experimental animals could be successfully tested. For the reasons mentioned is understandable, that because of the use of optical magnification systems in photometric Fluorescence measurement combining a very high temporal and spatial resolution particularly important, previously unavailable information about normal and disturbed Fluorescence distribution in virtually all an inspection accessible body surfaces is possible. This includes except the outer skin the course prescribed body cavities (with Inclusion of those of the human eye, the mouth, the nose, the upper airways, the outer ear including the eardrum, urinary bladder, colon and Genitals (especially the uterine os of the uterus the woman)) and, above all, about all in the context of surgical interventions and / or endoscopic Observations of inspectable body cavities.

In allen Fällen können solche dynamische Registrierungs-Vorgänge, die videofluoreszenzkinematographisch erfasst werden, auch einer (vom zugrunde liegenden Prinzip her ähnlichen) rechnergestützten Analyse unterzogen werden. Mehr noch, erstmals können außer „reifen" auch „unreife" Mikrozirkulations-Gebiete erfasst, also z.B. gesteigerte Durchblutung und/oder abnorme Durchlässigkeit quantifiziert werden, was außer bei entzündlichen Reaktionen auch Frühformen krebsartiger Entartung zu erfassen erlaubt. Die Möglichkeit, diese prozedural nicht invasiven und toxikologisch/nuklear-medizinisch unschädlichen Messungen beliebig häufig wiederholen zu können, ist für den Einsatz perkolographischer Transfer-Diagnostik von Indikatoren aller Art in der Medizin von offenkundiger Bedeutung.In all cases can such dynamic registration processes, the video fluorescence cinematographic also one (similar to the underlying principle) computer-aided Be subjected to analysis. Moreover, for the first time, in addition to "mature", "immature" microcirculation areas can also be detected. ie e.g. Increased blood flow and / or abnormal transmission were quantified Be what, except in inflammatory reactions also early forms to detect cancerous degeneration. The possibility, these are procedurally non-invasive and toxicological / nuclear-medical harmless Measurements as often as you like to be able to repeat is for the use of percolographic transfer diagnostics of indicators of all kinds in medicine of obvious importance.

Es ist außerdem möglich, mittels des urheberrechtlich zu schützenden Systems die Transfer-Funktion anderer intravenös applizierter Indikatoren zu erfassen, das heißt auch Perkolations-Verteilung unter Einsatz von Ultra-Schall-Detektoren, Magnetresonanz-Detektoren und/oder Detektoren für radio-aktiv markierter Transferindikatoren dahingehend zu erweitern, dass eine bisher nicht mögliche dynamische Kalibrierung und absolute Quantifizierung zeitlicher Parameter mit geringem Aufwand möglich wird. Die Universalität des theoretischen Ansatzes gestattet, es ohne Rücksicht auf die Natur von Indikatoren zu verwenden. Nicht zuletzt macht daher dieses Verfahren auf neue Weise eine Therapie-Kontrolle möglich (z.B. in soliden Tumoren wie diejenigen der weiblichen Brust, des Magens, des Dickdarms und der Lunge jeweils mit Einschluss der umliegenden Lymphdrüsen, deren Durchblutung und deren Gefäßpermeabilität entscheidend für die Beurteilung Schweregrades und/oder Verlaufs der jeweiligen Erkrankungen ist).It is also possible, the transfer function by means of the copyright protected system other intravenously applied indicators, that is also percolation distribution using ultra-sound detectors, magnetic resonance detectors and / or Detectors for radioactively marked transfer indicators to expand that a previously impossible dynamic calibration and absolute quantification over time Parameter with little effort is possible. The universality the theoretical approach allows it without regard to the nature of indicators to use. Last but not least, this procedure makes new ones Way a therapy control possible (For example, in solid tumors such as those of the female breast, the Stomach, colon and lungs each including the surrounding lymph glands, their perfusion and their vascular permeability crucial for the Assessment of severity and / or course of the respective diseases is).

Claims

Method for determining a perfusion distribution an indicator between a tissue and the tissue penetrating, flowed through by blood Bloodstreams of a blood circulation, the indicator first by means of a single shock injection injected into the bloodstream and then by means of radiation or by means of a field to a response of a measurable intensity is excited and where the intensity measured by means of a measuring device directed at the tissue and a slope of intensity as a measure of Perfusion is determined.

Method according to the preceding claim, characterized characterized in that the indicator is indocyanine green and by means of a light radiation of about 450 nm wavelength to a response in the form of fluorescent radiation of about 900 nm is excited.

Method according to one of the preceding claims, characterized in that a time point of a maximum of the slope is determined.

Method according to one of the preceding claims, characterized characterized in that a duration from the shot injection until reaching the maximum of the slope is determined.

Method according to the preceding claim, characterized characterized in that a local time course of the slope is normalized to a point in time at which the local maximum Slope in a maximum flooded tissue (skin of the ear) is reached.

Method according to one of the preceding claims, characterized characterized in that the distribution of slopes and turning points at numerous measuring locations the place and / or over the time is determined.