DE102005026768B4

DE102005026768B4 - Process for removing farnesol from mixtures with alpha-bisabolol

Info

Publication number: DE102005026768B4
Application number: DE102005026768A
Authority: DE
Inventors: Dietmar Schatkowski
Original assignee: Symrise AG
Current assignee: Symrise AG
Priority date: 2005-06-10
Filing date: 2005-06-10
Publication date: 2007-05-03
Anticipated expiration: 2025-06-11
Also published as: DE102005026768A1

Abstract

Verfahren zum Entfernen von Farnesol aus Mischungen enthaltend alpha-Bisabolol und Farnesol, umfassend die Schritte:
– Bereitstellen oder Herstellen der besagten Mischung,
– Hinzufügen von (i) einer oder mehreren Stickstoffbasen und (ii) einer oder mehreren Verbindungen der Formel B

worin
R1, R2, R3, R4 und R5 unabhängig voneinander H, verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6 oder mehr C-Atomen oder Alkoxy mit 1, 2, 3 oder mehr C-Atomen bedeuten und
X F, Cl, Br oder I bedeutet,
– Verestern von Farnesol mit der oder den Verbindung(en) der Formel B bei einer Reaktionstemperatur von –20 bis 50°C, und
– Trennen des alpha-Bisabolols und des durch Umsetzung des Farnesols mit der oder den Verbindung(en) der Formel B gebildeten Esters voneinander.A method of removing farnesol from mixtures containing alpha-bisabolol and farnesol comprising the steps of:
Providing or producing said mixture,
- adding (i) one or more nitrogen bases and (ii) one or more compounds of formula B

wherein
R 1, R 2, R 3, R 4 and R 5, independently of one another, denote H, branched or unbranched alkyl having 1, 2, 3, 4, 5, 6 or more C atoms or alkoxy having 1, 2, 3 or more C atoms and
XF, Cl, Br or I means
- esterifying farnesol with the compound (s) of formula B at a reaction temperature of -20 to 50 ° C, and
Separating the alpha-bisabolol and the ester formed by reaction of the farnesol with the compound (s) of formula (B).

Description

Unter Kamillenöl versteht man das ätherische Öl aus den Blütenköpfen der echten Kamille, Chamomilla recutita (L) Rauschert. Als „Oleum chamomillae" ist es im Ergänzungsbuch zum Deutschen Arzneibuch aufgeführt. Die echte Kamille ist eine der gebräuchlichsten Arzneipflanzen. Die Zusammensetzung des Kamillenöls ist von der Provenienz bzw. vom Drogentyp des verwendeten Drogenmaterials abhängig. Sie wird zudem durch die Destillationsbedingungen der Wasserdampfdestillation beeinflußt. Kamillenöl selber enthält eine große Zahl von Mono- und Sesquiterpenen, wobei die therapeutisch relevanten Sesquiterpene quantitativ dominieren. Die wichtigsten Bestandteile des ätherischen Öls sind Chamazulen, das ihm seine tiefblaue Farbe gibt, (–)-alpha-Bisabolol, Bisabolonoxid A, Bisabololoxid B, Bisabolonoxid A, cis- und trans-Spiroether und Farnesen. Kamillenblüten unterschiedlicher Herkunft weisen dabei auch deutliche Unterschiede in ihrer Zusammensetzung auf. Während Kamille des Bisabolol-Typs in ihrem natürlichen Vorkommen auf Nordostspanien beschränkt ist, ist der Bisabolooxid-A-Typ über ganz Mittel-, Süd- und Osteuropa sowie Ägypten verbreitet. Der seltenere Bisabolonoxid-A-Typ ist aus Albanien und der Türkei bekannt.Under chamomile oil one understands the essential oil from the Flower heads of real chamomile, Chamomilla recutita (L) Rauschert. As "Oleum chamomillae "is it in the supplementary book listed to the German Pharmacopoeia. The real chamomile is one of the most common medicinal plants. The composition of chamomile oil is from the provenance or the drug type of the used drug material dependent. It is also due to the distillation conditions of the steam distillation affected. chamomile oil itself contains one size Number of mono- and sesquiterpenes, with the therapeutically relevant Quantitatively dominate sesquiterpenes. The most important components of the essential oil Chamazulene giving it its deep blue color, (-) - alpha-bisabolol, bisabolone oxide A, Bisabololoxid B, Bisabolonoxid A, cis- and trans-Spiroether and Farnesen. chamomile flowers Different origins also show clear differences in their composition. While Chamomile of the bisabolol type is restricted in its natural occurrence to northeastern Spain, is the bisabololoxide A type over completely central, southern and Eastern Europe and Egypt common. The rarer Bisabolonoxid A type is from Albania and Turkey known.

In der Beurteilung der therapeutischen Wirksamkeit von Kamillenextrakt-Präparaten nimmt das (–)-alpha-Bisabolol eine dominierende Stellung ein, da es in seiner antiphlogistischen Wirkung dem (+)-alpha-Bisabolol, dem synthetischen Bisabololracemat sowie den Bisabololoxiden A und B deutlich überlegen ist.In the evaluation of the therapeutic efficacy of chamomile extract preparations takes the (-) - alpha-bisabolol a dominant position, since it is in its anti-inflammatory Effect of (+) - alpha-bisabolol, the synthetic bisabolol racemate and the bisabololoxides A and B is clearly superior.

Während der systematische Anbau von Arznei und Gewürzpflanzen aufgrund einer gestiegenen Nachfrage nach „nachwachsenden Rohstoffen" weiterhin an Bedeutung gewinnt, führten die beschränkten natürlichen Ressourcen gleichzeitig zu der Suche und Entwicklung von Verfahren zur Gewinnung synthetischer Produkte.During the systematic cultivation of medicinal and spice plants due to increased demand after "regrowing Commodities "continues gains importance, led the limited ones natural Resources simultaneously to the search and development of procedures for the production of synthetic products.

Synthetisches "alpha-Bisabolol" stellt üblicherweise ein diastereomeres Racemat aus gleichen Anteilen (+/–)-alpha-Bisabolol und (+/–)-epi-alpha-Bisabolol dar. Alle vier Enantiomeren wurden in der Natur gefunden.Synthetic "alpha-bisabolol" is usually a diastereomeric racemate of equal proportions (+/-) - alpha-bisabolol and (+/-) epi-alpha-bisabolol All four enantiomers were found in nature.

(–)-(4S,8R)-alpha-epi-Bisabolol ist ein natürlicher Bestandteil von Citrus bergamia RISSO essential oil [(Ohloff, G.; Giersch, W.; Naf, R.; Delay, F.; Helv. Chim. Acta 1986, 69, 698)] und sein Enantiomer (+)-(4R,8S)-alpha-epi-Bisabolol wurde isoliert aus verschiedenen Abies und Picea Specien [O'Donnel, G.W.; Sutherland, M. D.; Aust. J. Chem. 1989, 42, 2021], während (+)-(4R,8R)-alpha-Bisabolol Bestandteil des Atalantia monophylla corren oils [O'Donnel, G.W.; Sutherland, M. D. Aust. J. Chem. 1989, 42, 2021 Babin, D.; Fourneron, J. D.; Julia, M.; Tetrahedron 1981, 37 (suppl.] und dessen Enantiomer (–)-(4S,8S)-alpha-Bisabolol einer der Hauptbestandteile der deutschen Kamille [Jellinek, J. S.; Parf. Cosm. Aromes 1984, 57, 55] ist(-) - (4S, 8R) -alpha-epi-bisabolol is a natural one Part of Citrus bergamia RISSO essential oil [(Ohloff, G .; Giersch, W .; Naf, R .; Delay, F .; Helv. Chim. Acta 1986, 69, 698)] and its enantiomer (+) - (4R, 8S) -alpha-epi-bisabolol was isolated from various Abies and Picea specia [O'Donnel, G.W .; Sutherland, M.D .; Aust. J. Chem. 1989, 42, 2021], while (+) - (4 R, 8 R) -alpha-bisabolol Component of Atalantia monophylla corren oils [O'Donnell, G.W .; Sutherland, M.D. Aust. J. Chem. 1989, 42, 2021 Babin, D .; Fourneron, J. D .; Julia, M .; Tetrahedron 1981, 37 (suppl.) And its enantiomer (-) - (4S, 8S) -alpha-bisabolol one of Main constituents of German chamomile [Jellinek, J. S .; Perfume. Cosm. Aromes 1984, 57, 55]

(–)-(4S,8S)-alpha-Bisabolol wird im großen industriellen Maßstab für zahlreiche Anwendungen im Kosmetik- und Riechstoffbereich hergestellt, z.B. zum Einsatz in Schutzcremes, Lotionen, Deodorants etc., und zwar insbesondere wegen seiner antiinflammatorischen, baktereostatischen und antimycocitischen Eigenschaften [C. R.; Fleischhauer, J.; Beyer, J.; Reinhard, E.; Planta Med. 1990, 56, 456].(-) - (4S, 8S) -alpha-bisabolol is going to be big industrial scale for many Cosmetic and fragrance applications, e.g. for use in protective creams, lotions, deodorants etc., namely especially because of its anti-inflammatory, baktereostatischen and antimycocitic properties [C. R .; Fleischhauer, J .; Beyer, J .; Reinhard, E .; Planta Med. 1990, 56, 456].

Lange Zeit wurde die absolute Konfiguration der einzelnen Enantiomeren des alpha-Bisabolol nicht eindeutig bestimmt. X.-J. Chen, A. Archelas, R. Forstoss in J. Org. Chem. 1993, 58, 5528 beschreiben dann aber schließlich ein Verfahren zur Herstellung der einzelnen Isomeren durch enantioselektive Hydrolyse, ausgehend von (4S,8RS)- und (4R,8RS)-8,9-Epoxy-p-Menth-1-en.Long Time became the absolute configuration of each enantiomer of alpha-bisabolol not clearly determined. X.-J. Chen, A. Archelas, R. Forstoss in J. Org. Chem. 1993, 58, 5528 then describe after all a process for the preparation of the individual isomers by enantioselective Hydrolysis starting from (4S, 8RS) - and (4R, 8RS) -8,9-epoxy-p-menth-1-ene.

Aufgrund seiner beschriebenen Wirkungen besteht ein ständiger Bedarf an (+), (–) und (+/–)-alpha-Bisabolol, und/oder (+)-epi, (–)-epi und (+/–)-epi-alpha-Bisabolol, d.h. an Verbindungen der Formel A

in der geschlängelte Linien jeweils unabhängig voneinander für eine S- oder R-Konfiguration am zugehörigen C-Atom stehen. So wurden in der Vergangenheit eine Vielzahl von Verfahren und Prozessen zur Herstellung von Bisabolol ausgehend von Nerolidol beschrieben.Due to its described effects, there is a constant need for (+), (-) and (+/-) - alpha-bisabolol, and / or (+) - epi, (-) - epi and (+/-) - epi alpha-bisabolol, ie compounds of formula A

in the meandering lines, each independently for an S or R configuration on the associated one C atom stand. Thus, a variety of processes and processes for the production of bisabolol starting from nerolidol have been described in the past.

Die erste katalytische Cyclisierung von Farnesol wurde 1913 beschrieben, als man beobachtete, dass bei einer Reaktionsausführung in Anwesenheit von Kaliumhydrogensulfat neben den erwarteten Kohlenwasserstoffen auch einige mono- und bicyclische Verbindungen gefunden wurden [F. M. Semmler, K. E. Spornitz, Chem. Ber. 46, 4024 (1913)]. Spätere Arbeiten indentifizierten dann diese cyclischen Verbindungen als Verbindungen der Bisabolen- und Cadalen-Klasse.The first catalytic cyclization of farnesol was described in 1913, as one observed that in a reaction execution in Presence of potassium hydrogen sulfate in addition to the expected hydrocarbons also some mono- and bicyclic compounds have been found [F. M. Semmler, K.E. Spornitz, Chem. Ber. 46, 4024 (1913)]. Later works then identified these cyclic compounds as compounds the Bisabol and Cadalen class.

1925 wurde erstmals eine sorgfältige Untersuchung durchgeführt, bei der ausgehend von Nerolidol durch Säurekatalyse Produkte wie Farnesen, Bisabolen und Bisabolol erhalten wurden (L. Ruzicka, E. Capato, Helv. Chim. Acta 8, 259 (1925). Es wurde insbesondere gezeigt, dass Nerolidol durch Zusatz von Acetanhydrid, anschließenden Umsatz mit Essigsäure/Schwefelsäure oder Ameisensäure bei Raumtemperatur und anschließende Verseifung ein Gemisch liefert, welches Bisabolol und Farnesol umfasst.1925 was the first time a careful Investigation carried out, starting from Nerolidol by acid catalysis products like Farnesen, Bisabolene and bisabolol were obtained (L. Ruzicka, E. Capato, Helv. Chim. Acta 8, 259 (1925). In particular, it was shown that nerolidol by the addition of acetic anhydride, subsequent conversion with acetic acid / sulfuric acid or formic acid Room temperature and subsequent Saponification provides a mixture comprising bisabolol and farnesol.

1968 berichtet dann Gutsche [C. D. Gutsche, J. R. Maycock, C. T. Chang, Tetrahedron 24, 859] über die säurekatalysierte Cyclisierung von Farnesol und Nerolidol. Ausgehend von Farnesol oder Nerolidol wurden zunächst durch Umsatz mit Ameisensäure die entsprechenden Formiate erhalten, die dann in einem zweiten Schritt zu den Alkoholen verseift wurden. Nach dieser Vorgehensweise entstehen jedoch Substanzgemische, die neben Bisabolol auch Farnesole enthalten. Eine anschließende destillative Aufreinigung in hochangereichertes Bisabolol erweist sich als schwierig, insbesondere weil alpha-Bisabolol und cis, cis-Farnesol über nahezu identische Siedepunkte verfügen und die nach der beschriebenen Vorgehensweise erhaltenen Substanzgemische bis zu 5% cis, cis-Farnesol enthalten.1968 then reports Gutsche [C. Gutsche, J.R. Maycock, C.T. Chang, Tetrahedron 24, 859] on the acid-catalyzed Cyclization of farnesol and nerolidol. Starting from farnesol or Nerolidol were first by conversion with formic acid receive the appropriate formate, which then in a second step were saponified to the alcohols. After this procedure arise however, mixtures of substances which, in addition to bisabolol, also contain farnesols. A subsequent one distillative purification into highly enriched bisabolol difficult, especially because alpha-bisabolol and cis, cis-farnesol are almost have identical boiling points and the substance mixtures obtained by the procedure described contain up to 5% cis, cis-farnesol.

Weitere Synthesen von Bisabolol wurden von Ruzicka und Liguari [L. Ruzicka, M. Liguari, Helv. Chim. Acta 15, 3, (1932)] und durch Manjarrez und Guzmann [A. Manjarrez, A. Guzmann, J. Org. Chem. 31, 348, (1966)] beschrieben. Die säurekatalysierte Cyclisierung in Gegenwart von Ameisensäure in Pentan bzw. AlCl3 in Ether [N. H. Andersen, D. D. Syrdal, Tetrahedron Lett., 1972, 2455], KHSO4 [G. Brieger, T. J. Nestrick, C. McKenna J. Org. Chem., 34, 3789, (1969)] und BF3-Etherat in Methylenchlorid [Y. Ohta, Y. Hirase, Chem. Lett., 1972, 263] wurde ebenfalls beschrieben.Further Syntheses of bisabolol have been reported by Ruzicka and Liguari [L. Ruzicka, M. Liguari, Helv. Chim. Acta 15, 3, (1932)] and by Manjarrez and Guzmann [A. Manjarrez, A. Guzmann, J. Org. Chem. 31, 348, (1966)] described. The acid catalyzed Cyclization in the presence of formic acid in pentane or AlCl3 in Ether [N. Andersen, D.D. Syrdal, Tetrahedron Lett., 1972, 2455], KHSO4 [G. Brieger, T.J. Nestrick, C. McKenna J. Org. Chem., 34, 3789, (1969)] and BF3 etherate in methylene chloride [Y. Ohta, Y. Hirase, Chem. Lett., 1972, 263] has also been described.

K. Uneyama berichtet dann über eine elektrochemische Darstellungsmethode [K. Uneyama, Y. Masatsugu, T. Ueda, S. Torii, Chem. Lett., 1984, 529]; dabei wird auch über die Herstellung von DL-Bisabolol aus DL-Nerolidol berichtet. Während die zuvor vorgestellten von Nerolidol ausgehenden Verfahren selten zu Bisabolol-Ausbeuten über 30% führten, wurden mit elektrochemischen Verfahren Ausbeuten bis zu 52% erhalten.K. Uneyama then reports about an electrochemical representation method [K. Uneyama, Y. Masatsugu, T. Ueda, S. Torii, Chem. Lett., 1984, 529]; It is also about the Production of DL-Bisabolol from DL-Nerolidol reported. While the previously presented by Nerolidol outgoing procedures rarely Bisabolol yields over 30% led yields of up to 52% were obtained by electrochemical methods.

WO 2004/033401 A1 beschreibt ein Verfahren zur Herstellung von alpha-Bisabolol, worin Nerolidol in einer Stufe mit einem Gemisch bestehend aus einem Keton, einer Sulfonsäure und Perchlorsäure umgesetzt wird. Dieses Verfahren zeichnet sich unter anderem dadurch aus, dass es zu einem besonders reinen alpha-Bisabolol führt und insbesondere das bei den zuvor beschriebenen Verfahren als Nebenprodukt in einer Ausbeute von bis zu 40% entstehende (+), (–) oder (+/–)-Farnesol nur in vergleichsweise geringen Konzentrationen entsteht.WHERE 2004/033401 A1 describes a process for the production of alpha-bisabolol, wherein Nerolidol in one step with a mixture consisting of a Ketone, a sulfonic acid and perchloric acid is implemented. This method is characterized among other things that it leads to a particularly pure alpha-bisabolol and especially in the the previously described process as a by-product in a yield of up to 40% (+), (-) or (+/-) - farnesol formed only in comparatively small amounts Concentrations arise.

Den aus dem Stand der Technik bekannten Verfahren zur Herstellung von Bisabolol ist gemeinsam, dass regelmäßig in mehr oder weniger großen Mengen auch Farnesole entstehen. Die Anwesenheit von Farnesol in Produktgemischen neben Bisabolol ist jedoch unerwünscht, weil Farnsolen ein allergenes Potential zugeschrieben wird, welches insbesondere die Verwendung in kosmetischen Produkten problematisch macht. Bei der Entwicklung von Kosmetikprodukten sind nämlich nicht allein die kosmetischen Eigenschaften von Interesse, sondern es muss auch der Unbedenklichkeit der enthaltenen Substanzen gegenüber Mensch und Umwelt in höchstem Maße Rechnung getragen werden. Zum Wert eines neuen Produktes tragen insbesondere verbesserte toxikologische, ökotoxikologische und dermatologische Eigenschaften bei. Aus dermatologischer Sicht soll ein Kosmetikprodukt keine hautreizenden, sensibilisierenden und/oder photosensibilisierenden Eigenschaften aufweisen. Insoweit wird die Anwesenheit von Farnesol in Kosmetikprodukten in zunehmendem Maße als problematisch empfunden. Von der IFRA (International Fragrance Association) wurden Farnesol sowie eine Reihe weiterer Mono- und Sesquiterpene in eine Unterkategorie 2 eingeordnet, welche Produkte enthält, deren allergenes Potential zwar weniger häufig aber immer noch bei einer signifikant hohen Anzahl an Probanden beobachtet wird. Die zulässigen Einsatzkonzentrationen der in Unterkategorie 2 enthaltenen Verbindungen wurden in verschiedenen Produktkategorien limitiert.The known from the prior art process for the preparation of Bisabolol is common that regularly in more or less large quantities Farnesols are also produced. The presence of farnesol in product mixtures but bisabolol is undesirable, because fernsols is ascribed an allergenic potential which especially the use in cosmetic products problematic power. In the development of cosmetic products are not only the cosmetic properties of interest, but it must also be the harmlessness of the substances contained to humans and environment in the highest Dimensions bill be worn. In particular, to the value of a new product improved toxicological, ecotoxicological and dermatological properties. From a dermatological point of view should a cosmetic product no skin irritant, sensitizing and / or photosensitizing properties. in this respect For example, the presence of farnesol in cosmetic products is becoming increasingly problematic felt. By the IFRA (International Fragrance Association) were Farnesol and a number of other mono- and sesquiterpenes in one Subcategory 2, which contains products whose allergenic potential less common but still at one significantly high number of subjects is observed. The permissible use concentrations the compounds contained in subcategory 2 were in different Product categories limited.

Es wurde bereits erwähnt, dass die destillative Trennung von alpha-Bisabolol und Farnesol insbesondere deshalb schwierig ist, weil alpha-Bisabolol und cis, cis-Farnesol über nahezu identische Siedepunkte verfügen. Wenn Produktgemische, die neben dem erwünschten alpha-Bisabolol auch einen nennenswerten Anteil an Farnesolen umfassen, dennoch destillativ aufgetrennt werden sollen, so ist zum Erreichen zumindest eines gewissen Erfolges eine derart lange thermische Belastung erforderlich, dass es zu einem hohen Maße an Nebenreaktionen und insbesondere zur Zersetzung der zuvor synthetisierten Verbindungen kommt.It has already been mentioned that the distillative separation of alpha-bisabolol and farnesol in particular This is difficult because alpha-bisabolol and cis, cis-farnesol have nearly identical boiling points. If product mixtures which in addition to the desired alpha-bisabolol also comprise a significant proportion of farnesols, nevertheless should be separated by distillation, then such a long thermal load is required to achieve at least a certain degree of success that it leads to a high degree of side reactions and in particular to Decomposition of the previously synthesized compounds comes.

Es war deshalb die Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein Verfahren anzugeben, welches die Trennung von alpha-Bisabolol und Farnesol(en) ermöglich, so dass insgesamt ein Produkt bzw. Produktgemisch erhalten werden kann, das zumindest im Wesentlichen frei ist von Farnesol(en) und das zumindest im Wesentlichen, vorzugsweise zu mehr als 98 Gew.-%, bezogen auf die Gesamtmenge des Produktgemisches aus alpha-Bisabolol besteht.It was therefore the object of the present invention, a method indicate the separation of alpha-bisabolol and farnesol (s) permitting, so that a total of a product or product mixture are obtained which is at least substantially free of farnesol (s) and that is at least substantially, preferably more than 98% by weight, based on the total amount of the product mixture of alpha-bisabolol consists.

Vorzugsweise sollte ein nach dem Verfahren hergestelltes Produktgemisch einen Anteil von zumindest 98 Gew.-% Bisabolol und einen Anteil an Farnesol von weniger als 0,5 Gew.-% enthalten.Preferably should a product mixture prepared by the process have a Proportion of at least 98% by weight of bisabolol and a proportion of farnesol of less than 0.5% by weight.

Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß gelöst durch ein Verfahren zum Verestern von Farnesol in einer Mischung umfassend alpha-Bisabolol, Farnesol sowie gegebenenfalls weitere Bestandteile, mit folgenden Schritten:

– Bereitstellen oder Herstellen der besagten Mischung (umfassend alpha-Bisabolol, Farnesol und gegebenenfalls weitere Bestandteile),
– Hinzufügen von (i) einer oder mehreren Stickstoffbasen und (ii) einer oder mehreren Verbindungen der Formel B
worin R1, R2, R3, R4 und R5 unabhängig voneinander H, verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6 oder mehr C-Atomen oder Alkoxy mit 1, 2, 3 oder mehr C-Atomen bedeuten, X F, Cl, Br oder I bedeutet,
– Verestern von Farnesol mit der oder den Verbindung(en) der Formel B bei einer Reaktionstemperatur von –20 bis 50°C, und
– Trennen des alpha-Bisabolols und des durch Umsetzung des Farnesols mit der oder den Verbindung(en) der Formel B gebildeten Esters voneinander.

This object is achieved according to the invention by a process for esterifying farnesol in a mixture comprising alpha-bisabolol, farnesol and optionally further constituents, with the following steps:

Providing or producing said mixture (comprising alpha-bisabolol, farnesol and optionally further constituents),
- adding (i) one or more nitrogen bases and (ii) one or more compounds of formula B
R 1, R 2, R 3, R 4 and R 5, independently of one another, denote H, branched or unbranched alkyl having 1, 2, 3, 4, 5, 6 or more C atoms or alkoxy having 1, 2, 3 or more C atoms, XF, Cl, Br or I means
- esterifying farnesol with the compound (s) of formula B at a reaction temperature of -20 to 50 ° C, and
Separating the alpha-bisabolol and the ester formed by reaction of the farnesol with the compound (s) of formula (B).

Dabei wird die eingesetzte Mischung umfassend Bisabolol, Farnesol sowie gegebenenfalls weitere Bestandteile vorzugsweise nach einem der oben diskutierten Verfahren hergestellt, vorzugsweise nach dem Verfahren gemäß WO 2004/033401. Alternative Verfahren zur Herstellung von alpha-Bisabolol, insbesondere solche, die von Nerolidol als Edukt ausgehen, können alternativ zur Herstellung von Bisabolol, Farnesol sowie gegebenenfalls weitere Bestandteile umfassende Mischungen eingesetzt werden.there is the mixture used including bisabolol, farnesol and optionally further constituents preferably according to one of prepared above, preferably by the method according to WO 2004/033401. Alternative processes for the production of alpha-bisabolol, especially those starting from nerolidol starting material can, alternatively to the production of bisabolol, farnesol and optionally other ingredients comprehensive mixtures are used.

Der Begriff „alpha-Bisabolol" umfasst dabei im Rahmen dieses Textes (+)-alpha-Bisabolol, (–)-alpha-Bisabolol, (+)-epi-alpha-Bisabolol und (–)-epi-alpha-Bisabolol sowie Mischungen von zwei, drei oder sämtlichen der genannten Isomeren des alpha-Bisabolol. Insbesondere umfasst der Begriff "alpha-Bisabolol" racemische Gemische von (+/–)-alpha-Bisabolol und/oder (+/–)-epi-alpha-Bisabolol.Of the Term "alpha-bisabolol" includes in the Scope of this text (+) - alpha-bisabolol, (-) - alpha-bisabolol, (+) - epi-alpha-bisabolol and (-) - epi-alpha-bisabolol and mixtures of two, three or all of said isomers of alpha-bisabolol. In particular, the term "alpha-bisabolol" includes racemic mixtures of (+/-) alpha-bisabolol and / or (+/-) epi-alpha-bisabolol.

Die Erfindung beruht auf der überraschenden Erkenntnis, dass sich das in der Mischung vorliegende Farnesol in Gegenwart von Stickstoffbase(n) mit der oder den Verbindungen der Formel B (wie oben angegeben) zu einem Ester umsetzt, während das gleichzeitig in der Mischung vorliegende alpha-Bisabolol allenfalls in geringem Umfang verestert wird.The Invention is based on the surprising Recognizing that the farnesol present in the mixture differs in Presence of nitrogen base (s) with the compound or compounds of the Formula B (as indicated above) converts to an ester, while the at the same time present in the mixture alpha-bisabolol possibly in esterified to a small extent.

Die Verbindung(en) der Formel B haben sich überraschenderweise als äußerst selektive Veresterungsreagenzien erwiesen, die bei Zusatz zu einem Gemisch aus alpha-Bisabolol und Farnesol hoch selektiv die Farnesole verestern, während das alpha-Bisabolol allenfalls in äußerst geringem Umfang verestert wird.The Compound (s) of formula B have surprisingly been found to be extremely selective Veresterungsreagenzien proved that when added to a mixture from alpha-bisabolol and farnesol highly selectively esterify the farnesols, while the alpha-bisabolol possibly in extremely low Extent is esterified.

In den erfindungsgemäßen Verfahren reicht die eingesetzte Menge der einen oder mehreren Verbindungen (Aroylhalogenide) der Formel B (wie oben angegeben) vorzugsweise aus, die in der Mischung vorhandene Menge an Farnesol zu verestern. Hierbei ist zu berücksichtigen, dass neben alpha-Bisabolol und Farnesol noch weitere Alkohole in der Mischung vorliegen können, zum Beispiel Eduktmaterial aus der Bisabolol-Synthese, insbesondere also Nerolidol. In Anwesenheit weiterer Alkohole (neben alpha-Bisabolol und Farnesol) kommt es zu Konkurrenzreaktionen hinsichtlich der Veresterung, was gegebenenfalls bei der vorzugsweise einzusetzenden Menge an Verbindung(en) der Formel B zu berücksichtigen ist.In the inventive method ranges the amount of one or more compounds used (Aroyl halides) of the formula B (as indicated above) preferably to esterify the amount of farnesol present in the mixture. It is important to take into account that in addition to alpha-bisabolol and Farnesol still other alcohols may be present in the mixture, for Example starting material from the bisabolol synthesis, in particular Nerolidol. In the presence of other alcohols (in addition to alpha-bisabolol and farnesol) there are competing reactions to the Esterification, which optionally in the preferably used Amount of compound (s) of the formula B is to be considered.

Insbesondere dann, wenn der Anteil weiterer Alkohole (neben alpha-Bisabolol und Farnesol) nur gering ist, liegt das molare Verhältnis von Farnesol zu der Gesamtmenge an der oder den Verbindung(en) der Formel B bevorzugt im Bereich von 1:1 bis 1:50, vorzugsweise im Bereich von 1:1 bis 1:5. Mit derartigen molaren Verhältnissen lässt sich regelmäßig mit hoher Selektivität das in der Mischung vorhandene Farnesol vollständig verestern.Especially then, if the proportion of other alcohols (in addition to alpha-bisabolol and Farnesol) is low, the molar ratio of farnesol to the total amount on the compound (s) of the formula B preferably in the range from 1: 1 to 1:50, preferably in the range of 1: 1 to 1: 5. With such molar ratios let yourself regularly with high selectivity completely esterify the farnesol present in the mixture.

Enthält die zu behandelnde Mischung neben alpha-Bisabolol und Farnesol einen oder mehrere sekundäre Alkohole und/oder einen oder mehrere weitere primäre Alkohole, so wird das molare Verhältnis der Gesamtmenge an primären und sekundären Alkoholen zu der Gesamtmenge an der oder den Verbindungen der Formel B vorzugsweise so eingestellt, dass es im Bereich von 1:1 bis 1:50 liegt, vorzugsweise im Bereich von 1:1 oder 1:5. Auf diese Weise wird gewährleistet, dass die Menge an der oder den Verbindung(en) der Formel B (Aroylhalogenide) zumindest ebenso groß ist wie die Menge an sekundären und primären Alkoholen (wie Farnesol und Nerolidol).Contains that too treating mixture in addition to alpha-bisabolol and farnesol one or several secondary Alcohols and / or one or more further primary alcohols, this is the molar ratio the total amount of primary and secondary Alcohols to the total amount of the compound or compounds of the formula B is preferably adjusted to be in the range of 1: 1 to 1:50 is preferably in the range of 1: 1 or 1: 5. In this way is guaranteed the amount of the compound (s) of the formula B (aroyl halides) at least as big like the amount of secondary and primary Alcohols (such as farnesol and nerolidol).

Die Umsetzung einer Mischung umfassend alpha-Bisabolol und Farnesol ist im folgenden Schema 1 vereinfacht dargestellt. Die gezeigten Isomere des alpha-Bisabolols bzw. des Farnesols sind hierbei lediglich als beispielhaft zu verstehen.The Reaction of a mixture comprising alpha-bisabolol and farnesol is simplified in the following scheme 1. The shown Isomers of alpha-bisabolol or the farnesol are to be understood as merely exemplary.

Schema 1

Scheme 1

Im erfindungsgemäßen Verfahren werden eine oder mehrere Stickstoffbasen eingesetzt. Die eingesetzte Menge an Stickstoffbase(n) wird vorzugsweise so gewählt, dass die bei Umsetzung der Mischung (genauer gesagt: der darin enthaltenen Alkohole) mit der oder den Verbindung(en) der Formel B frei werdende Säure durch die Stickstoffbase vollständig bzw. zumindest im Wesentlichen vollständig neutralisiert werden kann. Die einzusetzende Menge an Stickstoffbase wird folglich in Abhängigkeit von der Menge der zu veresternden Alkohole in der Mischung und/oder von der Menge der Verbindung(en) der Formel B gewählt, die zur Veresterung eingesetzt wird. Das molare Verhältnis von Stickstoffbase zu der Gesamtmenge an der oder den Verbindung(en) der Formel B wird vorzugsweise im Bereich von 1:1 und 100:1 gewählt, bevorzugt im Bereich von 1:1 bis 5:1, insbesondere wenn das molare Verhältnis der Gesamtmenge an primären und sekundären Alkoholen (einschließlich Farnesol und gegebenenfalls Nerolidol) zu der Gesamtmenge an der oder den Verbindungen der Formel B im Bereich von 1:1 bis 1:5 liegt.In the process according to the invention, one or more nitrogen bases are used. The amount of nitrogen base (s) used is preferably chosen so that the in the implementation of the mixture (more precisely: the alcohols contained therein) with the compound (s) of the formula B liberated Acid can be completely or at least substantially completely neutralized by the nitrogen base. The amount of nitrogen base to be used is thus chosen as a function of the amount of the alcohols to be esterified in the mixture and / or of the amount of the compound (s) of the formula B used for the esterification. The molar ratio of nitrogen base to the total amount of compound (s) of formula B is preferably selected in the range of 1: 1 and 100: 1, preferably in the range of 1: 1 to 5: 1, especially when the molar ratio the total amount of primary and secondary alcohols (including farnesol and optionally nerolidol) to the total amount of the compound or compounds of formula B ranges from 1: 1 to 1: 5.

Alternativ zum Einsatz von Stickstoffbasen ist der Einsatz sonstiger, insbesondere organischer Basen möglich. Stickstoffbasen besitzen jedoch den Vorteil, dass sie in Produktmischungen aus den oben beschriebenen alpha-Bisabolol-Syntheseverfahren, das heißt in Produktmischungen, die alpha-Bisabolol und Farnesol sowie gegebenenfalls weitere Bestandteile umfassen, in ausreichend hoher Konzentration löslich sind. Sofern eine andere (insbesondere organische) Base eine ausreichend hohe Löslichkeit in einer zu behandelnden Mischung (mit alpha-Bisabolol und Farnesol) besitzt, ist ihr Einsatz als Alternative zum Einsatz einer Stickstoffbase in einem erfindungsgemäßen Verfahren möglich.alternative The use of nitrogen bases is the use of other, in particular organic bases possible. However, nitrogen bases have the advantage of being in product mixtures from the alpha-bisabolol synthesis methods described above, this means in product mixtures, the alpha-bisabolol and farnesol and optionally other constituents, are soluble in a sufficiently high concentration. If another (Especially organic) base sufficiently high solubility in a mixture to be treated (with alpha-bisabolol and farnesol) is their use as an alternative to using a nitrogen base in a method according to the invention possible.

Je nach Herstellungsverfahren umfassen zu behandelnde Mischungen neben Bisabolol und Farnesol insbesondere die folgenden Bestandteile: Nerolidol; Eliminierungsprodukte des Bisabolols (Bisabolene); Eliminierungsprodukte des Farnesols (Farnesene); Veretherungsprodukte des Farnesols (Difarnesylether); Umlagerungsprodukte des Bisabolols und/oder des Farnesols und/oder des Nerolidols; Sesquiterpene und Sesquiterpenalkohole.ever according to manufacturing processes include mixtures to be treated in addition Bisabolol and farnesol, in particular the following components: nerolidol; Elimination products of bisabolol (bisabolenes); elimination products of farnesol (farnesene); Etherification products of farnesol (difarnesyl ether); Rearrangement products of bisabolol and / or farnesol and / or of nerolidol; Sesquiterpenes and sesquiterpene alcohols.

Für die in dem erfindungsgemäßen Verfahren einzusetzenden Verbindung der Formel B bedeuten R1, R2, R3, R4, R5 unabhängig voneinander vorzugsweise H, Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, iso-Butyl, tert.-Butyl, Methoxy oder Ethoxy.For the in the method according to the invention to be used compound of formula B is R1, R2, R3, R4, R5 independent preferably H, methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, iso-butyl, tert-butyl, methoxy or ethoxy.

Insbesondere, wenn die Substituenten R1, R2, R3, R4, R5 die vorstehend genannte Bedeutung haben, bedeutet in Formel B der Rest X vorzugsweise Cl oder Br. Besonders bevorzugt ist der Einsatz von Benzoylchlorid oder Benzoylbromid als Verbindung der Formel B. Der Einsatz von Benzoylchlorid ist hierbei ganz besonders bevorzugt.Especially, when the substituents R 1, R 2, R 3, R 4, R 5 are as defined above In formula B, the radical X is preferably Cl or Br. Particularly preferred is the use of benzoyl chloride or benzoyl bromide as the compound of formula B. The use of Benzoyl chloride is very particularly preferred here.

In einem erfindungsgemäßen Verfahren ist die Stickstoffbase vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus: Alkanamine mit 1, 2, 3 oder mehr C-Atomen, Benzolamine, Alkanarylamine und Alkandiamine.In a method according to the invention the nitrogen base is preferably selected from the group consisting from: alkanamines with 1, 2, 3 or more carbon atoms, benzolamines, alkanarylamines and alkanediamines.

Besonders bevorzugt ist der Einsatz der folgenden Stickstoffbasen: Pyridin, Anilin, Diethylamin, Triethylamin, N-Methylethanamin, N,N-Dimethyl-1-propanamin, 1,4-Butandiamin, 2-Ethyl-anilin, 3-Ethyl-anilin, 4-Ethyl-anilin und N-Ethyl-anilin.Especially the use of the following nitrogen bases is preferred: pyridine, Aniline, diethylamine, triethylamine, N-methylethanamine, N, N-dimethyl-1-propanamine, 1,4-butanediamine, 2-ethylaniline, 3-ethylaniline, 4-ethylaniline and N-ethylaniline.

In einem bevorzugten erfindungsgemäßen Verfahren wird die Mischung umfassend Bisabolol, Farnesol sowie gegebenenfalls weitere Bestandteile zunächst mit der bzw. den Stickstoffbase(n) versetzt. Dann wird bei einer Temperatur im Bereich von –20°C bis 50°C (vorzugsweise 0°C bis 15°C) die Verbindung bzw. die Verbindungen der Formel B hinzudosiert, vorzugsweise über einen Zeitraum im Bereich von 10 Minuten bis 4 Stunden (bevorzugt 30 bis 60 Minuten). Anschließend wird vorzugsweise über einen Zeitraum von 1 bis 60 Stunden (bevorzugt 10 bis 24 Stunden) nachgerührt. Anschließend wird das erhaltene Gemisch (umfassend Bisabolol und den Ester des Farnesols) aufgearbeitet bzw. gereinigt (zur Aufarbeitung/Reinigung siehe unten). Hinsichtlich der bevorzugten Auswahl von Stickstoffbase(n) und Verbindung(en) der Formel B verweisen wir auf unsere obigen Ausführungen.In a preferred method according to the invention is the mixture comprising bisabolol, farnesol and optionally further ingredients first with the or the nitrogen base (s) added. Then at one Temperature in the range of -20 ° C to 50 ° C (preferably 0 ° C to 15 ° C) the Addition of compound or the compounds of formula B, preferably via a Period in the range of 10 minutes to 4 hours (preferably 30 to 60 minutes). Subsequently is preferably over a period of 1 to 60 hours (preferably 10 to 24 hours) stirred. Subsequently the resulting mixture (comprising bisabolol and the ester of Farnesols) worked up or purified (for workup / purification see below). Regarding the Preferred Selection of Nitrogen Base (s) and compound (s) of formula B we refer to our above Versions.

Zur Herstellung eines alpha-Bisabolol umfassenden Produktes umfasst ein erfindungsgemäßes Verfahren folgenden Schritte:

– Umsetzen von Nerolidol zu einem alpha-Bisabolol und Farnesol umfassenden Produktgemisch,
– Verestern des Farnesols in dem Produktgemisch mit den übrigen Schritten erfindungsgemäßen Verfahrens.

For producing a product comprising alpha-bisabolol, a method according to the invention comprises the following steps:

Reacting nerolidol to a product mixture comprising alpha-bisabolol and farnesol,
- Esterification of the farnesol in the product mixture with the remaining steps of the method according to the invention.

Dabei gilt hinsichtlich der bevorzugten Ausgestaltung des Verfahrens zur Veresterung des Farnesols das Vorgesagte entsprechend.there applies with regard to the preferred embodiment of the method for Esterification of the farnesol corresponding to the above.

Die erfindungsgemäßen Verfahren (i) zum Verestern von Farnesol in einer Mischung umfassend alpha-Bisabolol, Farnesol sowie gegebenenfalls weitere Bestandteile bzw. (ii) zur Herstellung eines alpha-Bisabolol umfassenden Produktes werden durch eine Aufarbeitung/Reinigungsoperation komplettiert. Im Rahmen der Aufarbeitung/Reinigungsoperation werden das alpha-Bisabolol und der durch Umsetzung des Farnesols mit der Verbindung der Formel B gebildete Ester vorzugsweise voneinander getrennt.The process (i) for esterifying farnesol in a mixture comprising al pha-bisabolol, farnesol and optionally further constituents or (ii) for the production of an alpha-bisabolol-comprising product are completed by a workup / purification operation. In the course of the workup / purification operation, the alpha-bisabolol and the ester formed by reacting the farnesol with the compound of the formula B are preferably separated from one another.

Eine besonders bevorzugte Aufarbeitung/Reinigungsoperation umfasst die folgenden Schritte:

– Zusetzen von Wasser und einem organischen Lösungsmittel zu dem resultierenden Gemisch, so dass sich eine wässrige und eine organische Phase bilden, wobei (i) alpha-Bisabolol und durch Umsetzung des Farnesols mit der Verbindung der Formel B gebildeter Ester in die resultierende organische Phase und (ii) wasserlösliche Verbindungen in die resultierende wässrige Phase gelangen,
– Abtrennen der organischen Phase von der wässrigen Phase,
– Destillatives Abtrennen des alpha-Bisabolols aus der organischen Phase.

A particularly preferred work-up / cleaning operation comprises the following steps:

Adding water and an organic solvent to the resulting mixture to form an aqueous and an organic phase, wherein (i) alpha-bisabolol and ester formed by reacting the farnesol with the compound of formula B in the resulting organic phase and (ii) water-soluble compounds enter the resulting aqueous phase,
Separating the organic phase from the aqueous phase,
- Distillative separation of the alpha-bisabolol from the organic phase.

Nach Trennung des alpha-Bisabolols von dem durch Umsetzung des Farnesols mit der Verbindung der Formel B gebildeten Ester umfasst das gebildete Produkt weder Farnesol noch den besagten Ester. Typischerweise, zum Beispiel nach Durchführung einer fraktionierten Destillation, liegt alpha-Bisabolol in hochreiner Form vor, so wie es von der kosmetischen Industrie gewünscht wird.To Separation of the alpha-bisabolol from that by reaction of the farnesol Ester formed with the compound of formula B comprises the formed Product neither farnesol nor said ester. typically, for example after execution fractional distillation, alpha-bisabolol is highly purified Form as it is desired by the cosmetic industry.

Die Erfindung wird nachfolgend anhand von Ausführungsbeispielen näher erläutert.The The invention will be explained in more detail with reference to embodiments.

Beispiel 1: Herstellung von alpha-BisabololExample 1: Preparation of alpha-bisabolol

In einer Standardapparatur bestehend aus einem 2000 ml Dreihalskolben mit Rückflußkühler, Tropftrichter und Thermometer wurden 266,4 g (1,2 mol) (+/–) Nerolidol und 528 g (9,1 mol) Aceton vorgelegt. Dann wurde bei 10°C innerhalb von 30 min eine Lösung aus 22 g (0,192 mol) Methansulfonsäure und 10,8 g (67 mmol) Perchlorsäure 60%ig zugetropft. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch 24 Stunden bei 15°C gerührt und nach erfolgter GC-Kontrolle aufgearbeitet.In a standard apparatus consisting of a 2000 ml three-necked flask with reflux condenser, dropping funnel and thermometers were 266.4 g (1.2 mol) of (+/-) nerolidole and 528 g (9.1 Mol) acetone submitted. Then at 10 ° C within 30 min solution from 22 g (0.192 mol) of methanesulfonic acid and 10.8 g (67 mmol) perchloric acid 60% dropwise. Subsequently the reaction mixture was stirred for 24 hours at 15 ° C and worked up after GC control.

Die Aufarbeitung erfolgte derart, dass das Reaktionsgemisch mit 500 g Wasser und 200 g Diethylether er versetzt und danach die org. Phase abgetrennt wurde. Die org. Phase wurde dann mit Sodalösung und Wasser neutral gewaschen. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels verblieben 268 g Rohprodukt.
Gaschromatograph (Shimadzu GC14A, DB-1, 30 m, 100–240°C/min);
alpha-Bisabolol R_t = 11,9 min; 47,2%
(+/–)-Farnesol (Summe der 4 Isomere cis/cis; cis/trans; trans/cis; trans/trans)
R_t = 12,3–12,7 min (2,4%)The workup was carried out such that the reaction mixture with 500 g of water and 200 g of diethyl ether he added and then the org. Phase was separated. The org. Phase was then washed neutral with soda solution and water. After distilling off the solvent remained 268 g of crude product.
Gas chromatograph (Shimadzu GC14A, DB-1, 30m, 100-240 ° C / min);
alpha-bisabolol R _t = 11.9 min; 47.2%
(+/-) - farnesol (sum of the 4 isomers cis / cis; cis / trans; trans / cis; trans / trans)
R _t = 12.3-12.7 min. (2.4%)

Das Rohprodukt umfasste zudem erhebliche Mengen an nicht umgesetztem Nerolidol und Farnesene sowie weiterer Sesquiterpenkohlenwasserstoffe.The Crude product also contained significant amounts of unreacted Nerolidol and Farnesene and other sesquiterpene hydrocarbons.

Beispiel 2: Herstellung von alpha-BisabololExample 2: Preparation of alpha-bisabolol

In einem 2000 ml Dreihalskolben mit Rückflußkühler, Tropftrichter und Thermometer wurden 264 g (1,2 mol) (+/–)-Nerolidol und 528 g (9,1 mol) Aceton vorgelegt. Dann wurde bei 15°C innerhalb von 40 min 10,8 g (67,2 mmol) Perchlorsäure 60%ig zugetropft. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch 24 Stunden bei 20°C nachgerührt und nach erfolgter GC Kontrolle aufgearbeitet.In a 2000 ml three-necked flask with reflux condenser, dropping funnel and thermometer were 264 g (1.2 mol) (+/-) - nerolidole and 528 g (9.1 mol) of acetone. Then it was at 15 ° C within 10.8 g (67.2 mmol) of 60% perchloric acid are added dropwise from 40 min. Subsequently was the reaction mixture stirred for 24 hours at 20 ° C and after GC control worked up.

Die Aufarbeitung erfolgte derart, dass das Reaktionsgemisch mit 500 g Wasser und 200 g Diethylether versetzt und danach die organische Phase abgetrennt wurde. Die organische Phase wurde dann mit Sodalösung und Wasser neutral gewaschen. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels verbleiben 272 g Rohprodukt.
GC-Bedingungen siehe Beispiel 1
alpha-Bisabolol R_t = 11,9 min (23,4%)
(+/–)-Farnesol R_t = 12,3–12,7 min (17,4%)
Bisabolen (aufgrund Eliminierung aus Bisabolol) R_t = 9,5–10,3 min (55,4%)The work-up was carried out such that the reaction mixture with 500 g of water and 200 g of diethyl ether and then the organic phase was separated. The organic phase was then washed neutral with soda solution and water. After distilling off the solvent remain 272 g of crude product.
GC conditions see example 1
alpha-bisabolol R _t = 11.9 min (23.4%)
(+/-) - Farnesol R _t = 12.3-12.7 min (17.4%)
Bisabolene (due to elimination from bisabolol) R _t = 9.5-10.3 min (55.4%)

Beispiel 3.1: Herstellung BisabolylformiatExample 3.1: Production Bisabolylformiat

In einem 2000 ml Dreihalskolben mit Rückflußkühler und Thermometer wurden 264 g (1,2 mol) (+/–)-Nerolidol und 100 g Hexan vorgelegt. Dann wurde bei einer Temperatur von 10–15°C innerhalb von 60 min 92 g (2 mol) Ameisensäure zugetropft. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch 20 Stunden bei 10–15°C gerührt und nach erfolgter GC-Kontrolle aufgearbeitet.In a 2000 ml three-necked flask with reflux condenser and thermometer was added 264 g (1.2 mol) (+/-) - Nerolidol and 100 g of hexane submitted. Then 92 g (2 mol) of formic acid was added dropwise at a temperature of 10-15 ° C within 60 min. Subsequently, the reaction mixture was stirred for 20 hours at 10-15 ° C and worked up after GC control.

Die Aufarbeitung erfolgte derart, dass das Reaktionsgemisch mit 500 g Wasser versetzt wurde. Danach wurde die organische Phase abgetrennt und mit Sodalösung und Wasser neutral gewaschen. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels verblieben 300 g Rohprodukt.
GC Bedingungen Siehe Beispiel 1
alpha-Bisabolylformiat R_t = 14,1 min (38,9%)
(+/–)-Farnesylformiat R_t = 14,3–14.9 min (29,7%)The workup was carried out such that the reaction mixture was mixed with 500 g of water. Thereafter, the organic phase was separated and washed neutral with sodium carbonate solution and water. After distilling off the solvent remained 300 g of crude product.
GC conditions See example 1
alpha-bisabolylformate R _t = 14.1 min (38.9%)
(+/-) - farnesyl formate R _t = 14.3-14.9 min (29.7%)

Beispiel 3.2: Herstellung von alpha-BisabololExample 3.2: Production of alpha-bisabolol

In einem 2000 ml Dreihalskolben mit Rückflußkühler, Tropftrichter und Thermometer wurden 300 g (0,8 mol) Rohgemisch aus Beispiel 3.1, 400 g Methanol vorgelegt und anschließend bei einer Temperatur von 20–40°C innerhalb von 15 min mit 480 g 10%ige Natronlauge versetzt. Anschließend wurde 2 Stunden bei 30°–40°C nachgerührt und nach erfolgter GC Kontrolle aufgearbeitet.In a 2000 ml three-necked flask with reflux condenser, dropping funnel and thermometer were 300 g (0.8 mol) of crude mixture from Example 3.1, 400 g of methanol submitted and subsequently at a temperature of 20-40 ° C within of 15 minutes with 480 g of 10% sodium hydroxide solution. Subsequently was Stirred for 2 hours at 30 ° -40 ° C and worked up after the GC control.

Die Aufarbeitung erfolgte derart, dass das Reaktionsgemisch mit 400 g Wasser und 200 g Diethylether versetzt und danach die organische Phase abgetrennt wurde. Die organische Phase wurde dann mit Wasser neutral gewaschen. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels verbleiben 259,2 g Rohprodukt.
GC-Bedingungen siehe Beispiel 1
alpha-Bisabolol R_t = 11,9 min (37,3%)
(+/–)-Farnesol R_t = 12,3–12,7 min (28,9%)The workup was carried out such that the reaction mixture was mixed with 400 g of water and 200 g of diethyl ether and then the organic phase was separated. The organic phase was then washed neutral with water. After distilling off the solvent remain 259.2 g of crude product.
GC conditions see example 1
alpha-bisabolol R _t = 11.9 min (37.3%)
(+/-) - Farnesol R _t = 12.3-12.7 min (28.9%)

Beispiel 4: Verestern von Farnesol in Mischungen mit alpha-Bisabolol und Abtrennen des alpha-Bisabolols aus dem resultierenden GemischExample 4: Esterification of farnesol in mixtures with alpha-bisabolol and separating the alpha-bisabolols from the resulting mixture

In einem 500 ml Dreihalskolben mit Rückflußkühler; Tropftrichter und Thermometer wurden 67 g Rohprodukt [Bisabolol/Farnesol-Gemisch aus Beispiel 1; enthält 2,4% (7,3 mmol) Farnesole], 5 g (0,049 mol) Triethylamin vorgelegt und bei einer Temperatur von 5–10°C innerhalb von 15 min mit 6,5 g (0,046 mol) Benzoylchlorid versetzt. Anschließend rührt man 8 Stunden bei dieser Temperatur nach und arbeitet nach erfolgter GC-Kontrolle auf.In a 500 ml three-necked flask with reflux condenser; Dropping funnel and thermometer were 67 g of crude product [bisabolol / farnesol mixture of Example 1; contains 2.4% (7.3 mmol) farnesols], 5 g (0.049 mol) of triethylamine submitted and at a temperature of 5-10 ° C within from 15 minutes with 6.5 g (0.046 mol) of benzoyl chloride. Then you stir 8 hours at this temperature and works after GC control on.

Die Aufarbeitung erfolgte derart, dass das Reaktionsgemisch mit 100 g Wasser und 100 g Diethylether versetzt und danach die organische Phase abgetrennt wurde. Anschließend wurde die organische Phase zunächst mit 50 g 5%iger Salzsäure und anschließend mit Sodalösung und Wasser neutral gewaschen. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels verblieben 68,9 g Rohprodukt.
GC-Bedingungen siehe Beispiel 1
alpha-Bisabolol R_t = 11,9 min (48,9%)
(+/–)-Farnesol R_t = 12,3–12,7 min (nicht nachweisbar)The workup was carried out such that the reaction mixture was mixed with 100 g of water and 100 g of diethyl ether and then the organic phase was separated. Subsequently, the organic phase was washed first with 50 g of 5% hydrochloric acid and then with sodium carbonate solution and water until neutral. After distilling off the solvent remained 68.9 g of crude product.
GC conditions see example 1
alpha-bisabolol R _t = 11.9 min (48.9%)
(+/-) - Farnesol R _t = 12.3-12.7 min (undetectable)

Die anschließende destillative Reinigung erfolgte an einer 1 m DrehbandkolonneThe subsequent Purification by distillation was carried out on a 1 m rotating band column

Es wurden 27,3 g alpha-Bisabolol erhalten
GC-Bedingungen siehe Beispiel 1
alpha-Bisabolol R_t = 11,9 min (99,8%)
(+/–)-Farnesol R_t = 12,3–12,7 min (nicht nachweisbar)There were obtained 27.3 g of alpha-bisabolol
GC conditions see example 1
alpha-bisabolol R _t = 11.9 min (99.8%)
(+/-) - Farnesol R _t = 12.3-12.7 min (undetectable)

Beispiel 5: Verestern von Farnesol in Mischungen mit alpha-Bisabolol und Abtrennen des alpha-Bisabolols aus dem resultierenden GemischExample 5: Esterification of farnesol in mixtures with alpha-bisabolol and separating the alpha-bisabolols from the resulting mixture

In einem 500 ml Dreihalskolben mit Rückflußkühler; Tropftrichter und Thermometer wurden 68 g Rohprodukt [Bisabolol/Farnesol-Gemisch aus Beispiel 2; enthält 17,4% (0,053 mol) Farnesole], 35,5 g (0,48 mol) Diethylamin vorgelegt und bei einer Temperatur von 5–10°C innerhalb von 45 min mit 22,9 g (0,16 mol) Benzoylchlorid versetzt. Anschließend rührt man 10 Stunden bei dieser Temperatur nach und arbeitet nach erfolgter GC-Kontrolle auf.In a 500 ml three-necked flask with reflux condenser; Dropping funnel and thermometer 68 g of crude product [bisabolol / farnesol mixture from Example 2; contains 17.4% (0.053 mol) farnesols], 35.5 g (0.48 mol) of diethylamine submitted and at a temperature of 5-10 ° C within of 45 minutes with 22.9 g (0.16 mol) of benzoyl chloride. Then you stir 10 hours at this temperature and works after successful GC control on.

Die Aufarbeitung erfolgte derart, dass das Reaktionsgemisch mit 150 g Wasser und 100 g Diethylether versetzt und danach die organische Phase abgetrennt wurde. Anschließend wurde die organische Phase zunächst mit 100 g 5%iger Salzsäure und anschließend mit Sodalösung und Wasser neutral gewaschen. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels verblieben 73,5 g Rohprodukt.
GC-Bedingungen siehe Beispiel 1
alpha-Bisabolol R_t = 11,9 min (24,3%)
(+/–)-Farnesol R_t = 12,3–12,7 min (nicht nachweisbar)The work-up was carried out such that the reaction mixture with 150 g of water and 100 g of diethyl ether and then the organic phase was separated. Subsequently, the organic phase became next with 100 g of 5% hydrochloric acid and then washed neutral with sodium carbonate solution and water. After distilling off the solvent remained 73.5 g of crude product.
GC conditions see example 1
alpha-bisabolol R _t = 11.9 min (24.3%)
(+/-) - Farnesol R _t = 12.3-12.7 min (undetectable)

Es wurden 16,3 g alpha-Bisabolol erhalten
GC-Bedingungen siehe Beispiel 1
alpha-Bisabolol R_t = 11,9 min (99,7%)
(+/–)-Farnesol R_t = 12,3–12,7 min (< 0,1%)16.3 g of alpha-bisabolol were obtained
GC conditions see example 1
alpha-bisabolol R _t = 11.9 min (99.7%)
(+/-) - Farnesol R _t = 12.3-12.7 min (<0.1%)

Beispiel 6: Verestern von Farnesol in Mischungen mit alpha-Bisabolol und Abtrennen des alpha-Bisabolols aus dem resultierenden GemischExample 6: Esterification of farnesol in mixtures with alpha-bisabolol and separating the alpha-bisabolols from the resulting mixture

In einem 500 ml Dreihalskolben mit Rückflußkühler; Tropftrichter und Thermometer wurden 64 g Rohprodukt [Bisabolol/Farnesol-Gemisch aus Beispiel 3.2; enthält 28,9% (0,083 mol) Farnesole], 74 g (1 mol) Diethylamin vorgelegt und bei einer Temperatur von 5–10°C innerhalb von 60 min mit 61,3 g (0,33 mol) Benzoylbromid versetzt. Anschließend rührt man 15 Stunden bei dieser Temperatur nach und arbeitet nach erfolgter GC-Kontrolle auf.In a 500 ml three-necked flask with reflux condenser; Dropping funnel and thermometer 64 g of crude product [bisabolol / farnesol mixture from Example 3.2; contains 28.9% (0.083 mol) farnesols], 74 g (1 mol) of diethylamine presented and at a temperature of 5-10 ° C within 61.3 g (0.33 mol) of benzoyl bromide were added for 60 minutes. Then you stir 15 hours at this temperature and works after GC control on.

Die Aufarbeitung erfolgte derart, dass das Reaktionsgemisch mit 150 g Wasser und 100 g Diethylether versetzt und danach die organische Phase abgetrennt wurde. Anschließend wurde die organische Phase zunächst mit 100 g 5%iger Salzsäure und anschließend mit Sodalösung und Wasser neutral gewaschen. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels verblieben 81,9 g Rohprodukt.
GC-Bedingungen siehe Beispiel 1
alpha-Bisabolol R_t = 11,9 min (39,7%)
(+/–)-Farnesol R_t = 12,3–12,7 min (0%)The work-up was carried out such that the reaction mixture with 150 g of water and 100 g of diethyl ether and then the organic phase was separated. Subsequently, the organic phase was washed first with 100 g of 5% hydrochloric acid and then with sodium carbonate solution and water until neutral. After distilling off the solvent remained 81.9 g of crude product.
GC conditions see example 1
alpha-bisabolol R _t = 11.9 min (39.7%)
(+/-) - Farnesol R _t = 12.3-12.7 min (0%)

Es wurden 28,9 g alpha-Bisabolol erhalten
GC-Bedingungen siehe Beispiel 1
alpha-Bisabolol R_t = 11,9 min (99,8%)
(+/–)-Farnesol R_t = 12,3–12,7 min (nicht nachweisbar)There were obtained 28.9 g of alpha-bisabolol
GC conditions see example 1
alpha-bisabolol R _t = 11.9 min (99.8%)
(+/-) - Farnesol R _t = 12.3-12.7 min (undetectable)

Beispiel 7: Verestern von Farnesol in Mischungen mit alpha-Bisabolol und Abtrennen des alpha-Bisabolols aus dem resultierenden GemischExample 7: Esterification of farnesol in mixtures with alpha-bisabolol and separating the alpha-bisabolols from the resulting mixture

In einem 500 ml Dreihalskolben mit Rückflußkühler, Tropftrichter und Thermometer wurden 68 g Rohprodukt (Bisabolol/Farnesol-Gemisch aus Beispiel 2; enthält 17,4% (0,053 mol) Farnesole] 46,8 g (0,6 mol) Pyridin vorgelegt und bei einer Temperatur von 0°C bis 5°C innerhalb von 45 min. mit 37,2 g (0,2 mol) Benzoylbromid versetzt. Anschließend rührte man 15 Stunden bei dieser Temperatur nach und arbeitete nach erfolgter GC Kontrolle auf.In a 500 ml three-necked flask with reflux condenser, dropping funnel and thermometer 68 g of crude product (bisabolol / farnesol mixture from Example 2; contains 17.4% (0.053 mol) of farnesols] 46.8 g (0.6 mol) of pyridine submitted and at a temperature of 0 ° C up to 5 ° C within 45 min. with 37.2 g (0.2 mol) of benzoyl bromide added. Subsequently stir 15 hours at this temperature and worked after GC Control on.

Die Aufarbeitung erfolgte derart, dass das Reaktionsgemisch mit 200 g Wasser und 100 g Diethylether versetzt und danach die organische Phase abgetrennt wurde. Anschließend wurde die organische Phase zunächst mit 100 g 5%iger Salzsäure und danach mit Sodalösung und Wasser neutral gewaschen. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels verblieben 75,5 g Rohprodukt.
GC-Bedingungen siehe Beispiel 1
alpha-Bisabolol R_t = 11,9 min (25,3%)
(+/–)-Farnesole R_t = 12,3–12,7 min (< 0,1%)The work-up was carried out in such a way that 200 g of water and 100 g of diethyl ether were added to the reaction mixture and the organic phase was then separated off. Subsequently, the organic phase was washed first with 100 g of 5% hydrochloric acid and then with sodium carbonate solution and water until neutral. After distilling off the solvent remained 75.5 g of crude product.
GC conditions see example 1
alpha-bisabolol R _t = 11.9 min (25.3%)
(+/-) - Farnesols R _t = 12.3-12.7 min (<0.1%)

Es wurden 17,2 g alpha-Bisabolol erhalten.
GC-Bedingungen siehe Beispiel 1
alpha-Bisabolol R_t = 11,9 min (99,9%)
(+/–)-Farnesole R_t = 12,3–12,7 min (< 0,1%)17.2 g of alpha-bisabolol were obtained.
GC conditions see example 1
alpha-bisabolol R _t = 11.9 min (99.9%)
(+/-) - Farnesols R _t = 12.3-12.7 min (<0.1%)

Beispiel 8: Verestern von Farnesol in Mischungen mit alpha-Bisabolol und Abtrennen des alpha-Bisabolols aus dem resultierenden GemischExample 8: Esterification of farnesol in mixtures with alpha-bisabolol and separating the alpha-bisabolols from the resulting mixture

In einem 500 ml Dreihalskolben mit Rückflußkühler, Tropftrichter und Thermometer wurden 68 g Rohprodukt [Bisabolol/Farnesol-Gemisch aus Beispiel 3.2; enthält 37,3% (0,11 mol) Farnesole] 60,5 g (0,5 mol) Ethylanilin vorgelegt und bei einer Temperatur von 5°C bis 10°C innerhalb von 45 min. mit 36,7 g (0,2 mol) 4-Ethoxybenzoylchlorid versetzt. Anschließend rührte man 24 Stunden bei dieser Temperatur nach und arbeitete nach erfolgter GC Kontrolle auf.In a 500 ml three-necked flask with reflux condenser, dropping funnel and thermometer 68 g of crude product [bisabolol / farnesol mixture from Example 3.2; contains 37.3% (0.11 mol) Farnesole] 60.5 g (0.5 mol) of ethylaniline presented and at a temperature of 5 ° C up to 10 ° C within 45 min. with 36.7 g (0.2 mol) of 4-ethoxybenzoyl chloride added. Subsequently stir 24 hours at this temperature and worked after successful GC control on.

Die Aufarbeitung erfolgte derart, dass das Reaktionsgemisch mit 200 g Wasser und 100 g Diethylether versetzt und danach die org. Phase abgetrennt wurde. Anschließend wurde die org. Phase zunächst mit 100 g 5%iger Salzsäure und danach mit Sodalösung und Wasser neutral gewaschen. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels verblieben 73,5 g Rohprodukt.
GC-Bedingungen siehe Beispiel 1
Alpha-Bisabolol R_t = 11,9 min (39,3%)
(+/–)-Farnesöle R_t = 12,3–12,7 min (< 0,1%)The workup was carried out such that the reaction mixture with 200 g of water and 100 g of diethyl ether and then the org. Phase was separated. Subsequently, the org. Phase washed first with 100 g of 5% hydrochloric acid and then with sodium carbonate solution and water until neutral. After distilling off the solvent remained 73.5 g of crude product.
GC conditions see example 1
Alpha bisabolol R _t = 11.9 min (39.3%)
(+/-) - farnes oils R _t = 12.3-12.7 min (<0.1%)

Die anschließende destillative Reinigung erfolgte an einer 1 m Drehbandkolonne.The subsequent Purification by distillation was carried out on a 1 m rotating band column.

Es wurden 25,5 g alpha-Bisabolol erhalten.
GC-Bedingungen siehe Beispiel 1
alpha-Bisabolol R_t = 11,9 min (99,8%)
(+/–)-Farnesole R_t = 12,3–12,7 min (nicht nachweisbar)25.5 g of alpha-bisabolol were obtained.
GC conditions see example 1
alpha-bisabolol R _t = 11.9 min (99.8%)
(+/-) - Farnesole R _t = 12.3-12.7 min (not detectable)

Claims

A method of removing farnesol from mixtures containing alpha-bisabolol and farnesol, comprising the steps of: - providing or preparing said mixture, - adding (i) one or more nitrogen bases and (ii) one or more compounds of formula B

wherein R 1, R 2, R 3, R 4 and R 5 independently of one another are H, branched or unbranched alkyl having 1, 2, 3, 4, 5, 6 or more C atoms or alkoxy having 1, 2, 3 or more C atoms and XF, Cl, Br or I, - esterification of farnesol with the compound (s) of formula B at a reaction temperature of -20 to 50 ° C, and - separating the alpha-bisabolol and by reacting the farnesol with the or the compound (s) of the formula B ester formed from each other.

The method of claim 1, wherein the used Amount of one or more compounds of formula B is sufficient, to esterify the amount of farnesol present in the mixture.

Method according to one of the preceding claims, wherein the molar ratio of farnesol to the total of the compound (s) Formula B ranges from 1: 1 to 1:50, preferably in the range from 1: 1 to 1: 5.

Method according to one of the preceding claims, wherein the mixture one or more seconds and / or in addition to farnesol contains one or more further primary alcohols and the molar ratio of the total amount of primary and secondary alcohols to the total amount of the compound or formula B in the range from 1: 1 to 1:50, preferably in Range from 1: 1 to 1: 5.

Method according to one of the preceding claims, wherein the amount of nitrogen base used is sufficient for the Esterification liberated acid to neutralize.

Method according to one of the preceding claims, wherein the molar ratio from nitrogen base to the total amount of compound (s) of the formula B in the range of 1: 1 and 100: 1, preferably in Range from 1: 1 to 5: 1.

Method according to one of the preceding claims, wherein one or more other ingredients present in the mixture are the ones selected are from the group consisting of: nerolidol, elimination products alpha-bisabolol, Elimination products of farnesol, elimination products of nerolidol, Etherification products of farnesol, sesquiterpenes and sesquiterpene alcohols.

Method according to one of the preceding claims, wherein the compound of formula B is selected from the group consisting from benzoyl chloride and benzoyl bromide.

Method according to one of the preceding claims, wherein the nitrogen base selected is selected from the group consisting of: alkanamines of 1, 2, 3 or more C atoms, benzolamines, alkanarylamines and alkanediamines.

Method according to one of the preceding claims, wherein the nitrogen base selected is selected from the group consisting of: pyridine, aniline, diethylamine, Triethylamine, N-methylethanamine, N, N-dimethyl-1-propanamine, 1,4-butanediamine, 2-ethyl-aniline, 3-Ethyl-aniline, 4-ethyl-aniline and N-ethyl-aniline.

Method according to one of the preceding claims, wherein the alpha-bisabolol and farnesol-containing mixture obtained by reacting nerolidol becomes.

Method according to one of the preceding claims 1 to 13, further comprising the following steps: - Add of water and an organic solvent to the resulting Mixture, leaving an aqueous and form an organic phase, wherein (i) alpha-bisabolol and by reaction of the farnesol with the compound of formula B educated Esters in the resulting organic phase and (ii) water-soluble compounds in the resulting aqueous Phase, - Split off the organic phase of the aqueous Phase, - Distillatives Separating the alpha-bisabolol from the organic phase.