DE102005005620A1 - Preparation of isochromane compounds, useful as intermediates to prepare e.g. gliquidone, comprises reacting an acrylic acid with hydrogen bromide and a benzyloxy compound - Google Patents

Preparation of isochromane compounds, useful as intermediates to prepare e.g. gliquidone, comprises reacting an acrylic acid with hydrogen bromide and a benzyloxy compound Download PDF

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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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    • C07D311/06—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2
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    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/76—Benzo[c]pyrans

Abstract

Preparation of isochroman compounds (I) comprises reacting an acrylic acid (IV) with hydrogen bromide solution, and benzyloxy compound (V); treating the obtained phenyl propionic acid (III) with e.g. polyphosphoric acid; treating with a Lewis acid and reacting with 1-6C alkylnitrite; and saponifying and hydrolyzing the obtained iminoindane compound (II) with a sulfonyl halide. Preparation of isochroman compounds of formula (I) comprises reacting an acrylic acid of formula (IV) with hydrogen bromide solution, benzyloxy compound of formula (V) in the presence of aluminum chloride; treating the obtained phenyl propionic acid of formula (III) with polyphosphoric acid, mixture of phosphorus pentoxide, methanesulfonic acid or Lewis acid such as bismuth or lanthanide triflate or bis(trifluoromethanesulfonyl)amide in the presence of acid halide or acid anhydride, and subsequently treating with a Lewis acid and reacting with 1-6C alkylnitrite; and saponifying and hydrolyzing the obtained iminoindane compound of formula (II) with sulfonic acid halide (preferably toluenesulfonyl chloride) in the presence of a base. R 1>, R 2>, R 3>1-6C alkyl, 2-6C alkenyl, 2-6C alkynyl or aryl; and R 4>H, O-(1-6C) alkyl, O-aryl, OH, 1-6C-alkyl, halo, CN or NO 2. An independent claim is also included for (I) obtained by the above process. [Image] [Image].

Description

Isochroman und seine Derivate der allgemeinen Formel 1, worin R1, R2 und R3 jeweils unabhängig voneinander die Bedeutung von C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl oder Aryl und R4 die Bedeutung von H, OC1-6-Alkyl, OAryl, OH, C1-6-Alkyl, Halogen, CN oder NO2 hat,

Figure 00010001
sind wertvolle Zwischenprodukte zur Synthese pharmazeutischer Wirkstoffe wie z.B. Gliquidon bzw. Glurenorm, welches zu den pharmazeutisch als Mittel zur Behandlung der Altersdiabetes gehört und von hohem kommerziellem Interesse sind.Isochroman and its derivatives of general formula 1, wherein R 1 , R 2 and R 3 are each independently the meaning of C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl or aryl and R 4 den Meaning of H, OC 1-6 -alkyl, O-aryl, OH, C 1-6 -alkyl, halogen, CN or NO 2 ,
Figure 00010001
are valuable intermediates for the synthesis of pharmaceutical agents such as gliquidone or gluerorm, which are among the pharmaceuticals as agents for the treatment of adult onset diabetes and are of high commercial interest.

BESCHREIBUNG DER ERFINDUNGDESCRIPTION OF THE INVENTION

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel 1,

Figure 00010002
worin R1, R2 und R3 jeweils unabhängig voneinander die Bedeutung von C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl oder Aryl und R4 die Bedeutung von H, OC1-6-Alkyl, OAryl, OH, C1-6-Alkyl, Halogen, CN oder NO2, bevorzugt H, C1-6-Alkyl, Halogen, CN oder NO2 hat, dadurch gekennzeichnet, dass man

  • a) Ein Acrylsäurederivat der Formel 4 mit einer HBr-Lösung behandelt
    Figure 00020001
    und anschließend mit einer Verbindung der Formel 5 in Gegenwart einer Lewis-Säure umsetzt;
    Figure 00020002
  • b) die daraus erhaltene Verbindung 3,
    Figure 00020003
    mit Polyphosphorsäure, Mischungen aus Phosphorpentoxid und Methansulfonsäure oder einer Lewis-Säure wie zum Bsp. Wismut- oder einem Lanthanidtriflat oder -bistrifluormethansulfonylimid, bevorzugt Polyphosphorsäure behandelt oder die Verbindung 3 zunächst in ein Säurehalogenid oder -anhydrid überführt und anschließend mit einer Lewis Säure behandelt und anschließend mit einem C1-6-Alkylnitrit, bevorzugt Isoamylnitrit umsetzt
  • c) die daraus erhaltene Verbindung 2,
    Figure 00020004
    in Gegenwart einer Base mit einem Sulfonsäurehalogenid, bevorzugt Toluolsulfonsäurechlorid umsetzt, verseift und anschließend hydrolysiert.
The present invention relates to a process for the preparation of a compound of formula 1,
Figure 00010002
in which R 1 , R 2 and R 3 are each independently of one another the meaning of C 1-6 -alkyl, C 2-6 -alkenyl, C 2-6 -alkynyl or aryl and R 4 is the meaning of H, OC 1-6 - Alkyl, OAryl, OH, C 1-6 alkyl, halogen, CN or NO 2 , preferably H, C 1-6 alkyl, halogen, CN or NO 2 , characterized in that
  • a) treated an acrylic acid derivative of the formula 4 with an HBr solution
    Figure 00020001
    and then reacted with a compound of formula 5 in the presence of a Lewis acid;
    Figure 00020002
  • b) the compound 3 obtained therefrom,
    Figure 00020003
    with polyphosphoric acid, mixtures of phosphorus pentoxide and methanesulfonic acid or a Lewis acid such as bismuth or a lanthanide triflate or bistrifluoromethanesulfonyl imide, preferably treated polyphosphoric acid or the compound 3 is first converted into an acid halide or anhydride and then treated with a Lewis acid and then with a C 1-6 alkyl nitrite, preferably isoamyl nitrite
  • c) the compound 2 obtained therefrom,
    Figure 00020004
    in the presence of a base with a sulfonic acid halide, preferably toluene sulfonyl chloride, saponified and then hydrolyzed.

Bevorzugt ist das obige Verfahren worin R1, R2 und R3 jeweils unabhängig voneinander die Bedeutung von C1-6-Alkyl, besonders bevorzugt C1-4-Akyl hat.Preferred is the above process wherein R 1 , R 2 and R 3 each independently have the meaning of C 1-6 alkyl, more preferably C 1-4 alkyl.

Besonders bevorzugt ist das obige Verfahren worin R1, R2 und R3 jeweils unabhängig voneinander Methyl, Ethyl, iso-Propyl oder tert-Butyl, besonders bevorzugt Methyl bedeuten.Particularly preferred is the above process wherein R 1 , R 2 and R 3 are each independently methyl, ethyl, iso-propyl or tert-butyl, more preferably methyl.

Bevorzugt ist das obige Verfahren worin R4 die Bedeutung von H, Methyl, Ethyl, iso-Propyl oder tert-Butyl, besonders bevorzugt H hat.Preference is given to the above process in which R 4 has the meaning of H, methyl, ethyl, isopropyl or tert-butyl, particularly preferably H.

Bevorzugt ist das obige Verfahren worin in Schritt a)

  • • die Acrylsäure der Formel 4 mit einer 40-80%-iger HBr-Lösung behandelt wird,
  • • die Mischung für 20-100 min bei einer Temperatur von 0-50°C gerührt wird;
  • • die Mischung mit einem Lösungsmittel extrahiert wird;
  • • das Lösungsmittel weitestgehend oder ganz abgezogen wird;
  • • das Zwischenprodukt in einer Verbindung der Formel 5 mit oder ohne Zugabe eines weiteren Lösungsmittel gelöst wird;
  • • die Mischung nach Zugabe von Aluminiumchlorid für 2-6 Stunden bei 0-50°C gerührt wird;
  • • nach Beenden der Reaktion das Produkt durch Extraktion und Umkristallisieren gereinigt wird.
Preferred is the above process wherein in step a)
  • The acrylic acid of formula 4 is treated with a 40-80% HBr solution,
  • • The mixture is stirred for 20-100 min at a temperature of 0-50 ° C;
  • • the mixture is extracted with a solvent;
  • • the solvent is removed as far as possible or completely;
  • The intermediate is dissolved in a compound of formula 5 with or without addition of another solvent;
  • • the mixture is stirred after addition of aluminum chloride for 2-6 hours at 0-50 ° C;
  • • After completion of the reaction, the product is purified by extraction and recrystallization.

Besonders bevorzugt ist das obige Verfahren worin in Schritt a)

  • • die Acrylsäure der Formel 4 mit einer 60-65%-iger HBr-Lösung behandelt wird,
  • • die Mischung für 250-70 min bei einer Temperatur von 20-35°C gerührt wird;
  • • die Mischung mit einem aromatischen Lösungsmittel extrahiert wird;
  • • das Lösungsmittel weitestgehend oder ganz abgezogen wird;
  • • das Zwischenprodukt in einer Verbindung der Formel 5 gelöst wird;
  • • die Mischung nach Zugabe von Aluminiumchlorid für 3-5 Stunden bei 20-30°C gerührt wird;
  • • die Reaktion durch Zugabe von Wasser beendet wird;
  • • das Produkt aus der organischen Phase mit der Lösung einer starken Base extrahiert wird,
  • • das Lösungsmittel der organischen Phase weitestgehend oder ganz abgezogen wird;
  • • der Rückstand aus einem aliphatischen Kohlenwasserstoff umkristallisiert wird;
Particularly preferred is the above process wherein in step a)
  • The acrylic acid of formula 4 is treated with a 60-65% HBr solution,
  • • The mixture is stirred for 250-70 minutes at a temperature of 20-35 ° C;
  • The mixture is extracted with an aromatic solvent;
  • • the solvent is removed as far as possible or completely;
  • The intermediate is dissolved in a compound of formula 5;
  • • the mixture is stirred after addition of aluminum chloride for 3-5 hours at 20-30 ° C;
  • The reaction is stopped by adding water;
  • The product is extracted from the organic phase with the solution of a strong base,
  • • the solvent of the organic phase is largely or completely removed;
  • The residue is recrystallized from an aliphatic hydrocarbon;

Bevorzugt ist das obige Verfahren worin in Schritt b)

  • • die erhaltenen Verbindung 3, mit Polyphosphorsäure vermischt wird;
  • • die Mischung für 10-50 min auf 50-90°C erwärmt wird;
  • • die Mischung mit einem Lösungsmittel, bevorzugt ein Ether, Ester, Halogenkohlenwasserstoff oder aromatischer Kohlenwasserstoff, extrahiert wird
  • • die organische Phase gewaschen wird;
  • • das Lösungsmittel weitestgehend oder ganz abgezogen wird;
  • • der Rückstand in einem Alkohol gelöst und mit konz. Salzsäure versetzt wird;
  • • zu der Mischung ein C1-6-Alklynirit, bevorzugt Isoamylnitrit, gegeben wird;
  • • die Mischung für 30-90 min bei 30-70°C gerührt wird;
  • • der entstandene Feststoff abfiltriert und gewaschen wird.
Preferred is the above process wherein in step b)
  • The resulting compound 3 is mixed with polyphosphoric acid;
  • • the mixture is heated to 50-90 ° C for 10-50 minutes;
  • The mixture is extracted with a solvent, preferably an ether, ester, halohydrocarbon or aromatic hydrocarbon
  • The organic phase is washed;
  • • the solvent is removed as far as possible or completely;
  • • the residue is dissolved in an alcohol and treated with conc. Hydrochloric acid is added;
  • To which mixture a C 1-6 alkynitrile, preferably isoamyl nitrite, is added;
  • • The mixture is stirred for 30-90 min at 30-70 ° C;
  • • The resulting solid is filtered off and washed.

Besonders bevorzugt ist das obige Verfahren worin in Schritt b)

  • • die erhaltenen Verbindung 3, mit Polyphosphorsäure vermischt wird;
  • • die Mischung für 20-40 min auf 60-80°C erwärmt wird;
  • • zu der Mischung Wasser gegeben wird;
  • • die Mischung mit einem aromatischen Lösungsmittel extrahiert wird
  • • die organische Phase mit der Lösung einer starken Base bei pH 8.5-9.5 gewaschen wird;
  • • die organische Phase mit verdünnter Salzsäure gewaschen wird;
  • • das Lösungsmittel der organischen Phase weitestgehend oder ganz abgezogen wird;
  • • der Rückstand in einem Alkohol gelöst und mit konz. Salzsäure versetzt wird;
  • • zu der Mischung Isoamylnitrit gegeben wird;
  • • die Mischung für 50-70 min bei 40-60°C gerührt wird;
  • • der entstandene Feststoff filtriert und gewaschen wird.
Particularly preferred is the above process wherein in step b)
  • The resulting compound 3 is mixed with polyphosphoric acid;
  • • the mixture is heated to 60-80 ° C for 20-40 minutes;
  • • water is added to the mixture;
  • • the mixture is extracted with an aromatic solvent
  • The organic phase is washed with the solution of a strong base at pH 8.5-9.5;
  • The organic phase is washed with dilute hydrochloric acid;
  • • the solvent of the organic phase is largely or completely removed;
  • • the residue is dissolved in an alcohol and treated with conc. Hydrochloric acid is added;
  • • Isoamyl nitrite is added to the mixture;
  • • The mixture is stirred for 50-70 min at 40-60 ° C;
  • • The resulting solid is filtered and washed.

Bevorzugt ist das obige Verfahren worin in Schritt c)

  • • die erhaltene Verbindung 2 in Wasser suspendiert wird;
  • • die Lösung einer starken Base zugegeben wird;
  • • die Mischung auf 30-70°C erwärmt wird;
  • • zu der Mischung Benzolsulfonylchlorid gegeben wird;
  • • die Mischung für 30-90 min gerührt wird;
  • • die Mischung mit einem aromatischen Lösungsmittel gewaschen wird;
  • • die Mischung mit einer Säure angesäuert wird;
  • • die Mischung mit einem aromatischen Lösungsmittel extrahiert wird;
  • • das Lösungsmittel der organischen Phase weitestgehend oder ganz abgezogen wird;
  • • der Rückstand aus einem C1-8-Alkohol umkristallisiert wird.
Preferred is the above process wherein in step c)
  • The resulting compound 2 is suspended in water;
  • The solution of a strong base is added;
  • • the mixture is heated to 30-70 ° C;
  • • is added to the mixture benzenesulfonyl chloride;
  • • the mixture is stirred for 30-90 minutes;
  • The mixture is washed with an aromatic solvent;
  • • the mixture is acidified with an acid;
  • The mixture is extracted with an aromatic solvent;
  • • the solvent of the organic phase is largely or completely removed;
  • • The residue is recrystallized from a C 1-8 -alcohol.

Besonders bevorzugt ist das obige Verfahren worin in Schritt c)

  • • die erhaltenen Verbindung 2 in Wasser suspendiert wird;
  • • die Lösung einer starken Base zugegeben wird;
  • • die Mischung auf 40-60°C erwärmt wird;
  • • zu der Mischung Benzolsulfonylchlorid gegeben wird;
  • • die Mischung für 50-70 min gerührt wird;
  • • die Mischung mit einem aromatischen Lösungsmittel gewaschen wird;
  • • die Mischung angesäuert wird mit konz. Salzsäure;
  • • die Mischung mit einem aromatischen Lösungsmittel extrahiert wird;
  • • das Lösungsmittel weitestgehend oder ganz abgezogen wird;
  • • der Rückstand aus einem C1-8-Alkohol umkristallisiert wird.
Particularly preferred is the above process wherein in step c)
  • The resulting compound 2 is suspended in water;
  • The solution of a strong base is added;
  • • the mixture is heated to 40-60 ° C;
  • • is added to the mixture benzenesulfonyl chloride;
  • • the mixture is stirred for 50-70 minutes;
  • The mixture is washed with an aromatic solvent;
  • • the mixture is acidified with conc. Hydrochloric acid;
  • The mixture is extracted with an aromatic solvent;
  • • the solvent is removed as far as possible or completely;
  • • The residue is recrystallized from a C 1-8 -alcohol.

Insbesondere bevorzugt ist das obige Verfahren zur Herstellung von Isochroman der Formel 1A, worin

Figure 00050001

  • a) folgende Schritte durchgeführt werden: • Vermischen von 3,3-Dimethylacrylsäure unter Rühren mit einem Überschuss 62%iger Bromwasserstoffsäure bei 30-50°C; • Rühren für 50-70 min bei 15°-40°C; • Extrahieren mit Toluol; • Einengen im Vakuum zur Trockene; • Lösen des Rohprodukts in einem Überschuss Anisol; • Zugabe der Mischung zu Anisol und dem 1-2-fachen molaren Überschuss von Aluminiumchlorid, bezogen auf die 3,3-Dimethyacrylsäure; • Rühren für 3-5 h bei Raumtemperatur • Zugabe der Lösung zu einem Überschuss Eiswasser • Rühren für 70-90 min; • Extrahieren der organischen Phase bei 50-60°C mit 62%iger Bromwasserstoffsäure, mit 1-2M Natronlauge, diese Natronlauge-Phase zweimal mit Toluol und anschließend mit Bromwasserstoffsäure ansäuern und weitere zweimal mit Toluol; • Einengen der organischen Phase zur Trockene; • Umkristallisieren des Rückstandes aus Methylcyclohexan; • Trocknen des Rückstandes im Vakuum bei 40-60°C;
  • b) Umsetzen der so erhaltenen Verbindung 3A, wobei folgende Schritte durchgeführt werden:
    Figure 00060001
    • Zugabe der Verbindung 3 zu einem Überschuss Polyphosphorsäure; • Erwärmen der Mischung auf 60-80°C erwärmt; • Rühren der Mischung für 20-40min; • Abkühlen auf 40-60°C; • Zugabe eines Überschuss Wasser unter Kühlung; • Extraktion der Mischung mit Toluol; • Waschen mit Natronlauge bei pH 8.5-9.5; • Extrahieren der wässrigen Phase mit Toluol; • Waschen der vereinigten Toluolphasen mit verdünnter Salzsäure; • Einengen im Vakuum; • Lösen des Rückstandes in einem Überschuss einer Mischung bestehend aus 4.5 bis 5.5 Volumenteilen Methanol und einem Volumenteil konz. Salzäure; • Erwärmen auf 40-60°C; • Zugabe von einem 2.5 bis 3 fachen molaren Überschuss an Isoamylnitrit, bezogen auf die Verbindung der Formel 3; • Rühren für 50-70 min bei 40-60°C; • Abkühlen und Filtrieren des Feststoffs; • Waschen mit Methanol; • Trocknen des Rückstandes im Vakuum bei 40-60°C;
  • c) Umsetzen der so erhaltenen Verbindung 2A, wobei folgende Schritte durchgeführt werden:
    Figure 00070001
    • Suspendieren der Verbindung 2 in Wasser; • Zugabe von einem 2-20 fachen molaren Überschuss an 45%iger Natronlauge, bezogen auf 2; • Erwärmen der Lösung auf 40-60°C; • Zugabe von einem 1 bis 2 fachen molaren Überschuss an Benzolsulfonylchlorid, bezogen auf 2, gegebenenfalls in Toluol gelöst; • Rühren der Mischung für 50-70 min; • Waschen der wässrige Phase mit Toluol; • Ansäuern mit konz. Salzsäure; • Waschen der wässrige Phase mit Toluol; • Einengen der organischen Phase zur Trockene; • Umkristallisieren des Rückstandes aus Isopropanol;
Particularly preferred is the above process for the preparation of isochroman of the formula 1A wherein
Figure 00050001
  • a) the following steps are carried out: Mixing of 3,3-dimethylacrylic acid with stirring with an excess of 62% hydrobromic acid at 30-50 ° C; Stir for 50-70 minutes at 15-40 ° C; • Extract with toluene; • concentration in vacuo to dryness; Dissolving the crude product in an excess of anisole; Adding the mixture to anisole and 1-2 times the molar excess of aluminum chloride, based on the 3,3-dimethyacrylic acid; • Stir for 3-5 h at room temperature • Add the solution to an excess of ice-water • Stir for 70-90 min; • Extract the organic phase at 50-60 ° C with 62% hydrobromic acid, with 1-2M sodium hydroxide solution, this sodium hydroxide phase acidify twice with toluene and then with hydrobromic acid and a further two times with toluene; • concentration of the organic phase to dryness; Recrystallizing the residue from methylcyclohexane; Drying the residue in vacuo at 40-60 ° C;
  • b) reacting the compound 3A thus obtained, wherein the following steps are carried out:
    Figure 00060001
    Adding compound 3 to an excess of polyphosphoric acid; • heating the mixture heated to 60-80 ° C; • Stir the mixture for 20-40 minutes; • cooling to 40-60 ° C; Adding an excess of water while cooling; • extraction of the mixture with toluene; • washing with caustic soda at pH 8.5-9.5; Extracting the aqueous phase with toluene; Washing the combined toluene phases with dilute hydrochloric acid; Concentration in vacuo; Dissolving the residue in an excess of a mixture consisting of 4.5 to 5.5 parts by volume of methanol and one part by volume of conc. Salzäure; • heating to 40-60 ° C; Adding a 2.5 to 3-fold molar excess of isoamyl nitrite, based on the compound of formula 3; Stir for 50-70 minutes at 40-60 ° C; Cooling and filtering the solid; • washing with methanol; Drying the residue in vacuo at 40-60 ° C;
  • c) reacting the compound 2A thus obtained, wherein the following steps are carried out:
    Figure 00070001
    • suspending compound 2 in water; • Addition of a 2-20-fold molar excess of 45% sodium hydroxide solution, based on 2; • heating the solution to 40-60 ° C; • addition of a 1 to 2-fold molar excess of benzenesulfonyl chloride, based on 2, optionally dissolved in toluene; Stirring the mixture for 50-70 minutes; Washing the aqueous phase with toluene; • Acidification with conc. Hydrochloric acid; Washing the aqueous phase with toluene; • concentration of the organic phase to dryness; Recrystallizing the residue from isopropanol;

Ebenfalls bevorzugt sind Verbindungen der Formel 1, die nach einem der Ansprüche 1-10 hergestellt wurde.Also Preference is given to compounds of the formula 1 which are according to any one of claims 1-10 was produced.

VERWENDETE BEGRIFFE UND DEFINITIONENUSED TERMS AND DEFINITIONS

Unter dem Begriff "C1-6-Alkyl" (auch soweit sie Bestandteil anderer Reste sind) werden verzweigte und unverzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen verstanden, dem entsprechend werden unter dem Begriff "C1-4Alkyl" verzweigte und unverzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen verstanden. Bevorzugt sind Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatome. Beispielsweise werden hierfür genannt: Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, iso-Butyl, sec-Butyl, tert-Butyl, n-Pentyl, iso-Pentyl, neo-Pentyl oder Hexyl. Gegebenenfalls werden für vorstehend genannten Gruppen auch die Abkürzungen Me, Et, n-Pr, i-Pr, n-Bu, i-Bu, t-Bu, etc. verwendet. Sofern nicht anders beschrieben, umfassen die Definitionen Propyl, Butyl, Pentyl und Hexyl alle denkbaren isomeren Formen der jeweiligen Reste. So umfasst beispielsweise Propyl n-Propyl und iso-Propyl, Butyl umfasst iso-Butyl, sec-Butyl und tert-Butyl etc.The term "C 1-6 -alkyl" (even if they are part of other groups) are understood to mean branched and unbranched alkyl groups having 1 to 6 carbon atoms, corresponding to branched and unbranched alkyl groups with the term "C 1-4 alkyl" 1 to 4 carbon atoms understood. Preferred are alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms. Examples include: methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, iso-butyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, iso-pentyl, neo-pentyl or hexyl. Optionally, the abbreviations Me, Et, n-Pr, i-Pr, n-Bu, i-Bu, t-Bu, etc. are also used for the abovementioned groups. Unless otherwise specified, the definitions of propyl, butyl, pentyl and hexyl include all conceivable isomeric forms of the respective radicals. For example, propyl includes n-propyl and iso-propyl, butyl includes iso-butyl, sec-butyl and tert-butyl, etc.

Unter dem Begriff "C2-6-Alkenyl" (auch soweit sie Bestandteil anderer Reste sind) werden verzweigte und unverzweigte Alkenylgruppen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und unter dem Begriff "C2-4-Alkenyl" verzweigte und unverzweigte Alkenylgruppen mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen verstanden, soweit sie mindestens eine Doppelbindung aufweisen. Bevorzugt sind Alkenylgruppen mit 2 bis 4 Kohlenstoffatome. Beispielsweise werden hierfür genannt: Ethenyl oder Vinyl, Propenyl, Butenyl, Pentenyl, oder Hexenyl. Sofern nicht anders beschrieben, umfassen die Definitionen Propenyl, Butenyl, Pentenyl und Hexenyl alle denkbaren isomeren Formen der jeweiligen Reste. So umfasst beispielsweise Propenyl 1-Propenyl und 2-Propenyl, Butenyl umfasst 1-, 2- und 3-Butenyl, 1-Methyl-1-propenyl, 1-Methyl-2-propenyl etc.The term "C 2-6 alkenyl" (including those which are part of other radicals) are branched and unbranched alkenyl groups having 2 to 6 carbon atoms and the term "C 2-4 alkenyl" branched and unbranched alkenyl groups having 2 to 4 Carbon atoms understood, as far as they have at least one double bond. Preferred are alkenyl groups having 2 to 4 carbon atoms. Examples include: ethenyl or vinyl, propenyl, butenyl, pentenyl, or hexene yl. Unless otherwise described, the definitions propenyl, butenyl, pentenyl and hexenyl include all conceivable isomeric forms of the respective radicals. For example, propenyl includes 1-propenyl and 2-propenyl, butenyl includes 1-, 2- and 3-butenyl, 1-methyl-1-propenyl, 1-methyl-2-propenyl, etc.

Unter dem Begriff "C2-6-Alkinyl" (auch soweit sie Bestandteil anderer Reste sind) werden verzweigte und unverzweigte Alkinylgruppen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und unter dem Begriff "C2-4-Alkinyl" verzweigte und unverzweigte Alkinylgruppen mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen verstanden, soweit sie mindestens eine Dreifachbindung aufweisen. Bevorzugt sind Alkinylgruppen mit 2 bis 4 Kohlenstoffatome. Beispielsweise werden hierfür genannt: Ethinyl, Propinyl, Butinyl, Pentinyl, oder Hexinyl. Sofern nicht anders beschrieben, umfassen die Definitionen Propinyl, Butinyl, Pentinyl und Hexinyl alle denkbaren isomeren Formen der jeweiligen Reste. So umfasst beispielsweise Propinyl 1-Propinyl und 2-Propinyl, Butinyl umfasst 1-, 2- und 3-Butinyl, 1-Methyl-1-propinyl, 1-Methyl-2-propinyl etc.The term "C 2-6 -alkynyl" (including those which are part of other radicals) are branched and unbranched alkynyl groups having 2 to 6 carbon atoms and the term "C 2-4 -alkynyl" branched and unbranched alkynyl groups having 2 to 4 Carbon atoms understood as far as they have at least one triple bond. Preferred are alkynyl groups having 2 to 4 carbon atoms. Examples include: ethynyl, propynyl, butynyl, pentynyl, or hexynyl. Unless otherwise stated, the definitions of propynyl, butynyl, pentynyl and hexynyl include all conceivable isomeric forms of the respective radicals. For example, propynyl includes 1-propynyl and 2-propynyl, butinyl includes 1-, 2- and 3-butynyl, 1-methyl-1-propynyl, 1-methyl-2-propynyl, etc.

Unter dem Begriff "Aryl" (auch soweit sie Bestandteil anderer Reste sind) werden aromatische Ringsysteme mit 6 oder 10 Kohlenstoffatomen verstanden. Beispielsweise werden hierfür genannt: Phenyl oder Naphthyl, bevorzugter Arylrest ist Phenyl. Soweit nicht anders beschreiben, können die Aromaten substituiert sein mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, iso-Propyl, tert-Butyl, Hydroxy, Fluor, Chlor, Brom und Jod.Under the term "aryl" (as far as they are Are part of other radicals) are aromatic ring systems with 6 or 10 carbon atoms understood. For example: phenyl or naphthyl, more preferred aryl radical is phenyl. Unless otherwise can describe the aromatics are substituted with one or more radicals selected from the group consisting of methyl, ethyl, iso-propyl, tert-butyl, Hydroxy, fluorine, chlorine, bromine and iodine.

Halogen steht im Rahmen der vorliegenden Erfindung für Fluor, Chlor, Brom oder Jod. Sofern nicht gegenteilig angegeben, gelten Fluor, Chlor und Brom als bevorzugte Halogene.halogen in the context of the present invention is fluorine, chlorine, bromine or iodine. Unless otherwise indicated, fluorine, chlorine and bromine are used as preferred halogens.

Unter einer "Säure" wird im Rahmen der Erfindung ein Protonendonor verstanden. Dabei kann die Säure in einer wässriger Lösung von unterschiedlichen Konzentrationen vorliegen oder in Reinform (gasförmig, flüssig oder fest) in eine Reaktionslösung eingeleitet werden. Bevorzugt hierbei sind anorganische Säuren, besonders bevorzugt Mineralsäuren. Beispielsweise werden hierfür in konzentrierter oder verdünnter wässriger Lösung genannt: HCl, HNO3, H2SO4, H2CO3 oder H3PO4.An "acid" in the context of the invention is understood to mean a proton donor. In this case, the acid can be present in an aqueous solution of different concentrations or introduced in pure form (gaseous, liquid or solid) into a reaction solution. Preferred here are inorganic acids, particularly preferably mineral acids. For example, for this purpose in concentrated or dilute aqueous solution called: HCl, HNO 3 , H 2 SO 4 , H 2 CO 3 or H 3 PO 4 .

Unter einer "Lewis-Säure" wird im Rahmen der Erfindung ein Elektronenpaarakzeptor, bevorzugt eine neutrale Verbindung mit einer Elektronenlücke verstanden. Beispielsweise werden hierfür genannt: B(CH3)3, BF3, SO3, AlCl3, SiCl4 oder PF5 In the context of the invention, a "Lewis acid" is understood to mean an electron pair acceptor, preferably a neutral compound having an electron gap. For example: B (CH 3 ) 3 , BF 3 , SO 3 , AlCl 3 , SiCl 4 or PF 5 are mentioned for this purpose

Unter einem "Lösungsmittel" wird im Rahmen der Erfindung ein organsicher, niedermolekularer Stoff verstanden, der andere organische Stoffe auf physikalischem Wege zur Lösung bringen kann. Voraussetzung für die Eignung als Lösungsmittel ist, dass sich beim Lösungsvorgang weder der lösende noch der gelöste Stoff chemisch verändern, dass also die Komponenten der Lösung durch physikalische Trennverfahren wie Destillation, Kristallisation, Sublimation, Verdunstung, Adsorption in der Originalgestalt wiedergewonnen werden können. Aus verschiedenen Gründen können nicht nur die reinen Lösungsmittel, sondern Gemische, die die Lösungseigenschaften vereinigen verwendet werden. Beispielsweise seinen genannt:

  • • Alkohole, bevorzugt Methanol, Ethanol, Propanole, Butanole, Octanole, Cyclohexanol;
  • • Glykole, bevorzugt Ethylenglykol, Diethylenglykol;
  • • Ether/Glykolether, bevorzugt Diethylether, Dibutylether, Anisol, Dioxan, Tetrahydrofuran, Mono-, Di-, Tri-, Polyethylenglykolether;
  • • Ketone, bevorzugt Aceton, Butanon, Cyclohexanon;
  • • Ester, bevorzugt Essigsäureester, Glykolester;
  • • Amide u.a. Stickstoff-Verbindungen, bevorzugt Dimethylformamid, Pyridin, N-Methylpyrrolidon, Acetonitril;
  • • Schwefel-Verbindungen, bevorzugt Schwefelkohlenstoff, Dimethylsulfoxid, Sulfolan;
  • • Nitro-Verbindungen bevorzugt Nitrobenzol;
  • • Halogenkohlenwasserstoffe, bevorzugt Dichlormethan, Chloroform, Tetrachlormethan, Tri-, Tetrachlorethen, 1,2-Dichlorethan, Chlorfluorkohlenstoffe;
  • • aliphatische oder alicyclische Kohlenwasserstoffe, bevorzugt Benzine, Petrolether, Cyclohexan, Methylcyclohexan, Decalin, Terpen-L.; oder
  • • aromatische Kohlenwasserstoffe, bevorzugt Benzol, Toluol, Xylole;
oder entsprechende Gemische davon. Bevorzugt im Rahmen dieser Erfindung sind:
  • • Alkohole, bevorzugt Methanol, Ethanol, Propanole, Butanole;
  • • Ether, bevorzugt Diethylether, Dibutylether, Tetrahydrofuran;
  • • Ketone, bevorzugt Aceton, Butanon, Cyclohexanon;
  • • Ester, bevorzugt Essigsäureester;
  • • Halogenkohlenwasserstoffe, bevorzugt Dichlormethan, Chloroform, Tri-, Tetrachlorethen, 1,2-Dichlorethan;
  • • aromatische Kohlenwasserstoffe, bevorzugt Benzol, Toluol, Xylole;
oder entsprechende Gemische davon. Besonders bevorzugt im Rahmen dieser Erfindung sind Methanol, Ethanol, Propanole, Butanole, Diethylether, Dibutylether, Tetrahydrofuran, Aceton, Cyclohexanon, Essigsäureester, Dichlormethan, Chloroform, 1,2-Dichlorethan, Toluol, Xylole oder entsprechende Gemische davon.In the context of the invention, a "solvent" is understood to mean an organic, low-molecular substance which can bring other organic substances to solution by physical means. Prerequisite for the suitability as a solvent is that during the dissolution process neither the solvent nor the solute chemically change, so that the components of the solution by physical separation methods such as distillation, crystallization, sublimation, evaporation, adsorption can be recovered in its original form. For various reasons, not only the pure solvents but mixtures that combine the dissolution properties can be used. For example, called his:
  • Alcohols, preferably methanol, ethanol, propanols, butanols, octanols, cyclohexanol;
  • Glycols, preferably ethylene glycol, diethylene glycol;
  • Ether / glycol ethers, preferably diethyl ether, dibutyl ether, anisole, dioxane, tetrahydrofuran, mono-, di-, tri-, polyethylene glycol ethers;
  • Ketones, preferably acetone, butanone, cyclohexanone;
  • Esters, preferably acetic acid esters, glycol esters;
  • Amides, inter alia, nitrogen compounds, preferably dimethylformamide, pyridine, N-methylpyrrolidone, acetonitrile;
  • Sulfur compounds, preferably carbon disulfide, dimethylsulfoxide, sulfolane;
  • Nitro compounds preferably nitrobenzene;
  • Halogenated hydrocarbons, preferably dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, trichlorethylene, tetrachloroethene, 1,2-dichloroethane, chlorofluorocarbons;
  • Aliphatic or alicyclic hydrocarbons, preferably benzines, petroleum ethers, cyclohexane, methylcyclohexane, decalin, terpene-L .; or
  • Aromatic hydrocarbons, preferably benzene, toluene, xylenes;
or corresponding mixtures thereof. Preferred in the context of this invention are:
  • Alcohols, preferably methanol, ethanol, propanols, butanols;
  • Ethers, preferably diethyl ether, dibutyl ether, tetrahydrofuran;
  • Ketones, preferably acetone, butanone, cyclohexanone;
  • • esters, preferably acetic acid esters;
  • Halogenated hydrocarbons, preferably dichloromethane, chloroform, tri-, tetrachloroethene, 1,2-dichloroethane;
  • Aromatic hydrocarbons, preferably benzene, toluene, xylenes;
or corresponding mixtures thereof. Particularly preferred in the context of this invention are methanol, ethanol, propanols, butanols, diethyl ether, dibutyl ether, tetrahydrofuran, acetone, cyclohexanone, acetic acid ester, dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, toluene, xylenes or corresponding mixtures thereof.

Unter dem Begriff "C1-8-Alkohol" werden verzweigte und unverzweigte Alkohole mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen verstanden und einer oder zwei Hydroxygruppen. Dem entsprechend werden unter dem Begriff "C1-4-Alkohol" verzweigte und unverzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und einer oder zwei Hydroxygruppen verstanden. Bevorzugt sind Alkohole mit 1 bis 4 Kohlenstoffatome. Beispielsweise werden hierfür genannt: Methanol, Ethanol, n-Propanol, iso-Propanol, n-Butanol, iso-Butanol, sec-Butanol, tert-Butanol, n-Pentanol, iso-Pentanol, neo-Pentanol oder Hexanol. Gegebenenfalls werden für vorstehend genannten Moleküle auch die Abkürzungen MeOH, EtOH, n-PrOH, i-PrOH, n-BuOH, i-BuOH, t-BuOH, etc. verwendet. Sofern nicht anders beschrieben, umfassen die Definitionen Propanol, Butanol, Pentanol und Hexanol alle denkbaren isomeren Formen der jeweiligen Reste. So umfasst beispielsweise Propanol n-Propanol und iso-Propanol, Butanol umfasst iso-Butanol, sec-Butanol und tert-Butanol etc.The term "C 1-8 -alcohol" is understood to mean branched and unbranched alcohols having 1 to 8 carbon atoms and one or two hydroxyl groups. Accordingly, the term "C 1-4 -alcohol" is understood to mean branched and unbranched alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms and one or two hydroxyl groups. Preferred are alcohols having 1 to 4 carbon atoms. Examples include: methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, sec-butanol, tert-butanol, n-pentanol, iso-pentanol, neo-pentanol or hexanol. Optionally, the abbreviations MeOH, EtOH, n-PrOH, i-PrOH, n-BuOH, i-BuOH, t-BuOH, etc. are also used for the abovementioned molecules. Unless otherwise stated, the definitions propanol, butanol, pentanol and hexanol include all conceivable isomeric forms of the respective radicals. For example, propanol comprises n-propanol and isopropanol, butanol includes isobutanol, sec-butanol and tert-butanol, etc.

Die Lösung einer starken Base wird vorzugsweise aus Wasser und 25-75 Gewichts% einer Base gebildet. Als Base können organische Basen oder anorganische Basen, z.B. als wässrige Lösungen verwendet werden. Als anorganische Basen eignen sich basisch reagierende Alkalisalze oder Alkalihydroxide. Bevorzugt werden Alkalihydroxiden eingesetzt. Ganz besonders bevorzugt werden Na2CO3, K2CO3, LiOH, NaOH, KOH oder NaHCO3 verwendet. Als organische Basen eignen sich tertiäre Amine, insbesondere tertiäre Alkylamine, tertiäre Alkyl-Arylamine oder Pyridine. Bevorzugt werden Trialkylamine mit verzweigten oder unverzweigten C1-6-Alkylresten eingesetzt. Als ganz besonders bevorzugt haben sich beispielsweise Triethylamin oder Diisopropylethylamin bewährt. Gegebenenfalls kann die Reaktion auch in Gegenwart von basischen Polymeren mit z.B. tertiären Aminofunktionen durchgeführt werden.The solution of a strong base is preferably formed from water and 25-75% by weight of a base. As the base, organic bases or inorganic bases, for example, can be used as aqueous solutions. Suitable inorganic bases are basic alkali metal salts or alkali metal hydroxides. Preference is given to using alkali metal hydroxides. Very particular preference is given to using Na 2 CO 3 , K 2 CO 3 , LiOH, NaOH, KOH or NaHCO 3 . Suitable organic bases are tertiary amines, in particular tertiary alkylamines, tertiary alkyl-arylamines or pyridines. Preference is given to using trialkylamines having branched or unbranched C 1-6 -alkyl radicals. Triethylamine or diisopropylethylamine have proven to be very particularly preferred, for example. Optionally, the reaction can also be carried out in the presence of basic polymers with, for example, tertiary amino functions.

Das erfindungsgemäße Verfahren soll nun durch die nachfolgenden Beispiele erläutert werden. Dem Fachmann ist bewusst, dass die Beispiele nur zur Veranschaulichung dienen und als nicht limitierend anzusehen sind.The inventive method will now be explained by the following examples. The expert is aware that the examples are for illustrative purposes only and are not considered to be limiting.

VERBINDUNG 3A

Figure 00120001
CONNECTION 3A
Figure 00120001

In 1l 62%ige Bromwasserstoffsäure werden bei 20°C unter Rühren 250g 3,3-Dimethylacrylsäure eingetragen. Es wird 60 min bei 20°-35°C gerührt, anschließend wird die Mischung bei 35°C mit 900 ml Toluol in mehreren Portionen extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden im Vakuum zur Trockene eingeengt. Man erhält 417g (92%) Rohprodukt. 408g des Rohprodukts werden in 660ml Anisol gelöst und im Vakuum werden 70ml Lösungsmittel abdestilliert. Die 35°C warme Lösung wird in eine auf 20°C temperierte Mischung aus 1l Anisol und 442,4g Aluminiumchlorid gegeben. Es wird 4h bei Raumtemperatur nachgerührt, anschließend wird die Lösung in 1,5l Eiswasser gegossen und 80min nachgerührt. Die Phasen werden getrennt und die organische Phase wird mit 250ml 62%iger Bromwasserstoffsäure extrahiert. Danach wird die organische Phase mit 1,5l Natronlauge bei pH 10-11 extrahiert. Nach der Phasentrennung wird die wässrige Phase noch 2 mal mit je 350ml Toluol gewaschen. Die wässrige Phase wird bei 50-60°C mit Bromwasserstoffsäure auf pH 1–2 gestellt und mit 1,25l Toluol in 2 Portionen extrahiert. Diese Toluolphasen werden im Vakuum zur Trockene eingeengt und der Rückstand mit 510ml Methylcyclohexan bei 5°C kristallisiert. Der erhaltene Feststoff wird abgetrennt, mit 100ml Methylcyclohexan gewaschen und im Vakuum bei 50°C getrocknet. Ausbeute 149,8g (32%) der Verbindung 3A. VERBINDUNG 2A

Figure 00130001
In 1l 62% hydrobromic acid are added at 20 ° C with stirring 250g of 3,3-dimethylacrylic acid. The mixture is stirred for 60 min at 20 ° -35 ° C, then the mixture is extracted at 35 ° C with 900 ml of toluene in several portions. The combined organic extracts are concentrated to dryness in vacuo. This gives 417 g (92%) of crude product. 408 g of the crude product are dissolved in 660 ml of anisole and in vacuo 70 ml of solvent are distilled off. The 35 ° C warm solution is placed in a tempered to 20 ° C mixture of 1l anisole and 442.4 g of aluminum chloride. The mixture is stirred for 4 h at room temperature, then the solution is poured into 1.5 l of ice water and stirred for 80 min. The phases are separated and the organic phase is extracted with 250 ml of 62% hydrobromic acid. Thereafter, the organic phase is extracted with 1.5 l sodium hydroxide solution at pH 10-11. After the phase separation, the aqueous phase is washed twice with 350 ml of toluene. The aqueous phase is adjusted to pH 1-2 at 50-60 ° C with hydrobromic acid and extracted with 1.25 l of toluene in 2 portions. These toluene phases are concentrated to dryness in vacuo and the residue is crystallized at 5 ° C. with 510 ml of methylcyclohexane. The resulting solid is separated, washed with 100ml of methylcyclohexane and dried in vacuo at 50 ° C. Yield 149.8 g (32%) of compound 3A. CONNECTION 2A
Figure 00130001

In 1,11kg Polyphosphorsäure werden 222g der Verbindung 3A eingetragen. Die Mischung wird auf 70°C erwärmt und 30min bei dieser Temperatur gerührt. Nach dem Abkühlen auf 50°C werden 1,1l Wasser unter Kühlung. Die so entstehende Lösung wird mit 430ml Toluol extrahiert. Anschließend wird die Toluolphase mit 220ml Natronlauge bei pH 9 gewaschen und die wässrige Phase mit 80ml Toluol extrahiert. Die vereinigten Toluolphasen werden mit 120ml verdünnter Salzsäure bei etwa pH 3 gewaschen und danach im Vakuum eingeengt. Der verbliebene Rückstand wird in 650ml Methanol gelöst und mit 125ml konz. Salzsäure versetzt. Die Mischung wird auf 50°C erwärmt, portionsweise werden 326g Isoamylnitrit zugegeben und es wird 1 h bei 50°C nachgerührt. Nach Abkühlen auf 20°C wird der erhaltene Feststoff abfiltriert, mit 240ml Methanol gewaschen und im Vakuum bei 50°C getrocknet. Ausbeute 142g (61 %) der Verbindung 2A. VERBINDUNG 1A

Figure 00130002
In 1.11 kg of polyphosphoric 222g of compound 3A are registered. The mixture is heated to 70 ° C and stirred for 30min at this temperature. After cooling to 50.degree. C., 1.1 l of water are added while cooling. The resulting solution is extracted with 430 ml of toluene. The toluene phase is then washed with 220 ml of sodium hydroxide solution at pH 9, and the aqueous phase is extracted with 80 ml of toluene. The combined toluene phases are washed with 120 ml of dilute hydrochloric acid at about pH 3 and then concentrated in vacuo. The remaining residue is dissolved in 650 ml of methanol and concentrated with 125ml. Hydrochloric acid added. The mixture is heated to 50 ° C, 326 g of isoamyl nitrite are added in portions, and it is stirred at 50 ° C for 1 h. After cooling to 20 ° C, the resulting solid is filtered off, washed with 240ml of methanol and dried in vacuo at 50 ° C. Yield 142g (61%) of compound 2A. CONNECTION 1A
Figure 00130002

In 370ml Wasser werden 82g von 2A eingetragen. Es werden 75ml 45%iger Natronlauge zugegeben und die Lösung wird auf 50°C erwärmt. Anschließend wird eine Lösung von 72,78 Benzolsulfonylchlorid in 290ml Toluol unter Rühren zugetropft und es wird 1 h bei 50°C nachgerührt. Dann werden die Phasen getrennt und die wässrige Phase wird 2 mal mit je 140ml Toluol gewaschen. Anschließend wird mit 90ml konz. Salzsäure angesäuert und 10min nachgerührt. Danach wird die wässrige Phase mit 300ml und mit 150ml Toluol extrahiert. Die Toluolphasen werden vereinigt und im Vakuum zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird in 360ml Isopropanol in der Siedehitze aufgenommen und nach Abkühlen auf 20°C kristallisiert. Der erhaltene Feststoff wird abgetrennt und im Vakuum bei 50°C getrocknet. Ausbeute 68g (83%) der Verbindung 1A.In 370ml of water are registered 82g of 2A. It will be 75ml 45% Sodium hydroxide solution added and the solution gets to 50 ° C heated. Subsequently becomes a solution Of 72.78 benzenesulfonyl chloride in 290ml of toluene added dropwise with stirring and It is at 50 ° C for 1 h stirred. Then the phases are separated and the aqueous phase is washed twice each washed 140ml of toluene. Subsequently, with 90ml conc. Hydrochloric acid acidified and Stirred for 10min. After that, the watery Phase with 300ml and extracted with 150ml of toluene. The toluene phases are combined and concentrated to dryness in vacuo. The residue is taken up in 360 ml of isopropanol at boiling heat and after cooling to 20 ° C crystallized. The resulting solid is separated and dried in vacuo at 50 ° C. Yield 68g (83%) of compound 1A.

Claims (11)

Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel 1,
Figure 00150001
worin R1, R2 und R3 jeweils unabhängig voneinander die Bedeutung von C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl oder Aryl und R4 die Bedeutung von H, OC1-6-Alkyl, OAryl, OH, C1-6-Alkyl, Halogen, CN oder NO2 hat, dadurch gekennzeichnet, dass man a) eine Acrylsäure der Formel 4 mit einer HBr-Lösung behandelt
Figure 00150002
und anschließend mit einer Verbindung der Formel 5 in Gegenwart von Aluminiumchlorid umsetzt;
Figure 00150003
b) die daraus erhaltene Verbindung 3,
Figure 00150004
mit Polyphosphorsäure, Mischungen aus Phosphorpentoxid und Methansulfonsäure oder einer Lewis-Säure wie zum Bsp. Wismut- oder einem Lanthanidtriflat oder -bistrifluormethansulfonylimid behandelt oder die Verbindung 3 zunächst in ein Säurehalogenid oder -anhydrid überführt und anschließend mit einer Lewis Säure behandelt und anschließend mit einem C1-6-Alkylnitrit, umsetzt c) die daraus erhaltene Verbindung 2,
Figure 00160001
in Gegenwart einer Base mit einem Sulfonsäurehalogenid, bevorzugt Toluolsulfonsäurechlorid umsetzt, verseift und anschließend hydrolisiert.Process for the preparation of a compound of formula 1,
Figure 00150001
in which R 1 , R 2 and R 3 are each independently of one another the meaning of C 1-6 -alkyl, C 2-6 -alkenyl, C 2-6 -alkynyl or aryl and R 4 is the meaning of H, OC 1-6 - Alkyl, OAryl, OH, C 1-6 alkyl, halogen, CN or NO 2 , characterized in that a) treating an acrylic acid of formula 4 with an HBr solution
Figure 00150002
and then reacted with a compound of formula 5 in the presence of aluminum chloride;
Figure 00150003
b) the compound 3 obtained therefrom,
Figure 00150004
treated with polyphosphoric acid, mixtures of phosphorus pentoxide and methanesulfonic acid or a Lewis acid such as bismuth or a lanthanide triflate or bistrifluoromethanesulfonyl imide or the compound 3 is first converted into an acid halide or anhydride and then treated with a Lewis acid and then with a C 1-6- alkylnitrite, reacting c) the compound 2 obtained therefrom,
Figure 00160001
in the presence of a base with a sulfonic acid halide, preferably toluene sulfonyl chloride, saponified and then hydrolyzed. Verfahren nach Anspruch 1 worin R1, R2 und R3 jeweils unabhängig voneinander die Bedeutung von C1-6-Alkyl hat.The process of claim 1 wherein R 1 , R 2 and R 3 each independently have the meaning of C 1-6 alkyl. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, worin R1, R2 und R3 jeweils unabhängig voneinander Methyl, Ethyl, iso-Propyl oder tert-Butyl Methyl bedeuten.A process according to claim 1 or 2 wherein R 1 , R 2 and R 3 are each independently methyl, ethyl, iso-propyl or tert-butyl methyl. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, worin R4 die Bedeutung von H, Methyl, Ethyl, iso-Propyl oder tert-Butyl.Method according to one of claims 1 to 3, wherein R 4 is H, methyl, ethyl, iso-propyl or tert-butyl. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, worin in Schritt a) • die Acrylsäure der Formel 4 mit einer 40-80%-iger HBr-Lösung behandelt wird, • die Mischung für 20-100 min bei einer Temperatur von 0-50°C gerührt wird; • die Mischung mit einem Lösungsmittel extrahiert wird; • das Lösungsmittel weitestgehend oder ganz abgezogen wird; • das Zwischenprodukt in einer Verbindung der Formel 5 mit oder ohne Zugabe eines weiteren Lösungsmittels gelöst wird; • die Mischung nach Zugabe von Aluminiumchlorid für 2-6 Stunden bei 0-50°C gerührt wird; • nach Beenden der Reaktion das Produkt durch Extraktion und Umkristallisieren gereinigt wird.A method according to any one of claims 1 to 4, wherein in step a) • the acrylic acid of formula 4 is treated with a 40-80% HBr solution, • the mixture for 20-100 min at a temperature of 0-50 ° C touched becomes; • the Mixture with a solvent is extracted; • the solvent as far as possible or completely deducted; • the intermediate in one Compound of formula 5 with or without addition of another solvent solved becomes; • the Mixture is stirred after addition of aluminum chloride for 2-6 hours at 0-50 ° C; • after finishing the reaction the product by extraction and recrystallization is cleaned. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, worin in Schritt a) • die Acrylsäure der Formel 4 mit einer 60-65%-iger HBr-Lösung behandelt wird, • die Mischung für 250-70 min bei einer Temperatur von 20-35°C gerührt wird; • die Mischung mit einem aromatischen Lösungsmittel extrahiert wird; • das Lösungsmittel weitestgehend oder ganz abgezogen wird; • das Zwischenprodukt in einer Verbindung der Formel 5 gelöst wird; • die Mischung nach Zugabe von Aluminiumchlorid für 3-5 Stunden bei 20-30°C gerührt wird; • die Reaktion durch Zugabe von Wasser beendet wird; • das Produkt aus der organischen Phase mit der Lösung einer starken Base extrahiert wird, • die wässrige Phase angesäuert und das Produkt mit einem Lösungsmittel extrahiert wird. • das Lösungsmittel der organischen Phase weitestgehend oder ganz abgezogen wird; • der Rückstand aus einem aliphatischen Kohlenwasserstoff umkristallisiert wird;Method according to one of claims 1 to 5, wherein in step a) • the acrylic acid of formula 4 is treated with a 60-65% HBr solution, • the mixture is stirred for 250-70 minutes at a temperature of 20-35 ° C; The mixture is extracted with an aromatic solvent; • the solvent is removed as far as possible or completely; The intermediate is dissolved in a compound of formula 5; • the mixture is stirred after addition of aluminum chloride for 3-5 hours at 20-30 ° C; The reaction is stopped by adding water; • the product is extracted from the organic phase with the solution of a strong base, • the aqueous phase is acidified and the product is extracted with a solvent. • the solvent of the organic phase is largely or completely removed; The residue is recrystallized from an aliphatic hydrocarbon; Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, worin in Schritt b) • die erhaltenen Verbindung 3, mit Polyphosphorsäure vermischt wird; • die Mischung für 10-50 min auf 50-90°C erwärmt wird; • die Mischung mit einem Lösungsmittel extrahiert wird; • die organische Phase gewaschen wird; • das Lösungsmittel weitestgehend oder ganz abgezogen wird; • der Rückstand in einem Alkohol gelöst und mit konz. Salzsäure versetzt wird; • zu der Mischung ein C1-6-Alklynirit gegeben wird; • die Mischung für 30-90 min bei 30-70°C gerührt wird; • der entstandene Feststoff filtriert und gewaschen wird.Process according to any one of claims 1 to 6, wherein in step b) the compound 3 obtained is mixed with polyphosphoric acid; • the mixture is heated to 50-90 ° C for 10-50 minutes; • the mixture is extracted with a solvent; The organic phase is washed; • the solvent is removed as far as possible or completely; • the residue is dissolved in an alcohol and treated with conc. Hydrochloric acid is added; • To the mixture is added a C 1-6 alkynitrile; • The mixture is stirred for 30-90 min at 30-70 ° C; • The resulting solid is filtered and washed. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, worin in Schritt b) • die erhaltenen Verbindung 3, mit Polyphosphorsäure vermischt wird; • die Mischung für 20-40 min auf 60-80°C erwärmt wird; • zu der Mischung Wasser gegeben wird; • die Mischung mit einem Lösungsmittel extrahiert wird • die organische Phase mit der Lösung einer starken Base bei pH 8.5-9.5 gewaschen wird; • die organische Phase mit verdünnter Salzsäure gewaschen wird; • das Lösungsmittel der organischen Phase weitestgehend oder ganz abgezogen wird; • der Rückstand in einem Alkohol gelöst und mit konz. Salzsäure versetzt wird; • zu der Mischung Isoamylnitrit gegeben wird; • die Mischung für 50-70 min bei 40-60°C gerührt wird; • der entstandene Feststoff filtriert und gewaschen wird.A method according to any one of claims 1 to 7, wherein in step b) • the compound 3 obtained is mixed with polyphosphoric acid; • the mixture for 20-40 min to 60-80 ° C is heated; • to the Mixture of water is given; • the mixture with a solvent is extracted • the organic phase with the solution a strong base is washed at pH 8.5-9.5; • the organic Phase with dilute hydrochloric acid is washed; • the solvent the organic phase is largely or completely deducted; • the residue dissolved in an alcohol and with conc. hydrochloric acid is offset; • too the mixture is given isoamyl nitrite; • the mixture for 50-70 min at 40-60 ° C being stirred; • the resulting Solid is filtered and washed. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8, worin in Schritt c) • die erhaltenen Verbindung 2 in Wasser suspendiert wird; • die Lösung einer starken Base zugegeben wird; • die Mischung auf 30-70°C erwärmt wird; • zu der Mischung Benzolsulfonylchlorid gegeben wird; • die Mischung für 30-90 min gerührt wird; • die Mischung mit einem aromatischen Lösungsmittel gewaschen wird; • die Mischung mit einer Säure angesäuert wird; • die Mischung mit einem aromatischen Lösungsmittel extrahiert wird; • das Lösungsmittel der organischen Phase weitestgehend oder ganz abgezogen wird; • der Rückstand aus einem C1-8-Alkohol umkristallisiert wird.A process according to any one of claims 1 to 8, wherein in step c): • the resulting compound 2 is suspended in water; The solution of a strong base is added; • the mixture is heated to 30-70 ° C; • is added to the mixture benzenesulfonyl chloride; • the mixture is stirred for 30-90 minutes; The mixture is washed with an aromatic solvent; • the mixture is acidified with an acid; The mixture is extracted with an aromatic solvent; • the solvent of the organic phase is largely or completely removed; • The residue is recrystallized from a C 1-8 -alcohol. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 9, worin in Schritt c) • die erhaltenen Verbindung 2 in Wasser suspendiert wird; • die Lösung einer starken Base zugegeben wird; • die Mischung auf 40-60°C erwärmt wird; • zu der Mischung Benzolsulfonylchlorid gegeben wird; • die Mischung für 50-70 min gerührt wird; • die Mischung mit einem aromatischen Lösungsmittel gewaschen wird; • die Mischung angesäuert wird mit konz. Salzsäure; • die Mischung mit einem aromatischen Lösungsmittel extrahiert wird; • das Lösungsmittel der organischen Phase weitestgehend oder ganz abgezogen wird; • der Rückstand aus einem C1-8-Alkohol umkristallisiert wird.A process according to any one of claims 1 to 9, wherein in step c): • the resulting compound 2 is suspended in water; The solution of a strong base is added; • the mixture is heated to 40-60 ° C; • is added to the mixture benzenesulfonyl chloride; • the mixture is stirred for 50-70 minutes; The mixture is washed with an aromatic solvent; • the mixture is acidified with conc. Hydrochloric acid; The mixture is extracted with an aromatic solvent; • the solvent of the organic phase is largely or completely removed; • The residue is recrystallized from a C 1-8 -alcohol. Verbindungen der Formel 1, die nach einem der Ansprüche 1-10 hergestellt wurde.Compounds of the formula 1 which are as claimed in any of claims 1-10 was produced.
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