DE102005001113A1 - Use of metal complexes of tetrapyrrole heterocycles for the treatment of inflammatory stomach / intestinal diseases - Google Patents
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Abstract
Es wird die Verwendung von Metallkomplexen von Tetrapyrrolheterocyclen, insbesondere von Cobalamine und Häm-Verbindungen, zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Erkrankungen des Gastrointestinal-Anal-Traktes beansprucht. Der Heilungsprozess wird nicht nur bei akuten, sondern auch bei chronischen Erkrankungen, wie Morbus Crohn oder Colitis Ulcerosa, gefördert.The use of metal complexes of tetrapyrrolic heterocycles, in particular cobalamins and heme compounds, for the manufacture of a medicament for the treatment of diseases of the gastrointestinal anal tract is claimed. The healing process is promoted not only in acute but also in chronic diseases such as Crohn's disease or ulcerative colitis.
Description
Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Metallkomplexen von Tetrapyrrolheterocyclen zur Behandlung von Erkrankungen des Gastrointestinal-Anal-Traktes.The The present invention relates to the use of metal complexes of tetrapyrrole heterocycles for the treatment of diseases of the gastrointestinal anal tract.
Der Begriff "entzündliche Darmerkrankungen" wird üblicherweise als Oberbegriff für eine Gruppe von ähnlichen chronischen entzündlichen Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes verwendet. Die Diagnose dieser chronischen entzündlichen Erkrankungen kann überwiegend in zwei Gruppen aufgeteilt werden, Morbus Crohn und Colitis Ulcerosa.Of the Term "inflammatory Bowel disease "is usually as a generic term for a group of similar ones chronic inflammatory Diseases of the gastrointestinal tract used. The diagnosis this chronic inflammatory Diseases can be overwhelming be divided into two groups, Crohn's disease and ulcerative colitis.
Colitis ulcerosa und Morbus Crohn (Enteritis regionalis) gehören zu den chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen. Ätiologie und Pathogenese beider Erkrankungen sind noch weitgehend unbekannt. Die Colitis ulcerosa ist eine meist in Schüben verlaufende Erkrankung der Darmschleimhaut, die sich, ausgehend vom Rektum, kontiniuerlich auf das gesamte Kolon ausbreiten kann. Ein Befall des Ileums ist äußerst selten. Das kontinuierliche und auf das Kolon beschränkte Ausbreitungsmuster der Schleimhautschädigung ist ein wichtiges Kriterium zur Abgrenzung dieser Erkrankung gegenüber M. Crohn. Colitis ulcerosa kann bei Personen jeden Alters auftreten, die Häufigkeit ist jedoch am größten zwischen dem 20. und 40. Lebensjahr. Es besteht sowohl eine familiäre als auch ethnische Disposition, so erkranken Weiße etwa viermal so häufig wie Farbige. Die Zahl der Neuerkrankungen nimmt in den westlichen Industriestaaten zu; gleiches gilt auch für den Morbus Crohn. Auch diese Erkrankung verläuft meist schubweise, kann jedoch alle Abschnitte des Magen-Darm-Traktes, einschließlich der Speiseröhre, befallen und betrifft alle Schichten der Darmwand. Betroffen werden das terminale Ileum zu ca. einem Drittel, das Ileokolon zu ca. 40% sowie Kolon und Rektum zu etwa 25%. Im Gegensatz zur Colitis ulcerosa ist beim Morbus Crohn ein segmentaler, diskontinuierlicher Befall möglich. Die Erkrankung kann Personen jeden Alters betreffen, weist jedoch zwei Häufigkeitsspitzen auf, und zwar zwischen dem 20.–30. und um das 60. Lebensjahr.colitis colitis and Crohn's disease (regional enteritis) are among the chronic inflammatory bowel disease. etiology and pathogenesis of both diseases are still largely unknown. The Ulcerative colitis is a disease that usually occurs in relapses intestinal mucous membrane which, starting from rectum, continuous spread to the entire colon. Infestation of the ileum is extremely rare. The continuous and colon - limited propagation pattern of the mucosal damage is an important criterion for distinguishing this disease from M. Crohn. colitis Ulcerosa can occur in people of any age, the frequency however, is the largest between the 20th and 40th year of life. There is both a family as well ethnic disposition, white people are about four times as likely as Colored. The number of new cases is increasing in western industrialized countries to; the same applies to Crohn's disease. This disease is usually bumpy, can however, all sections of the gastrointestinal tract, including the esophagus, are infested and affects all layers of the intestinal wall. Affected are the terminal Ileum to about one third, the ileocolon to about 40% and colon and rectum to about 25%. In contrast to ulcerative colitis is the Crohn's disease a segmental, discontinuous infestation possible. The Illness can affect people of all ages, but has two frequency peaks on, between the 20.-30. and around the age of 60
Eine kausale Therapie dieser Erkrankungen ist derzeit nicht möglich. Therapieziele sind u.a. eine Minderung der Symptome, eine Verlängerung der beschwerdefreien Intervalle sowie die Vermeidung von Komplikationen. Die medikamentöse Therapie ist dementsprechend rein symptomatisch. Zur Entzündungshemmung werden v.a. Glucocorticoide und Aminosalicylate, eingesetzt, bei schweren Krankheitsverläufen auch Immunsuppressiva. Trotz dieser therapeutischen Maßnahmen ist nach ca. 10 Jahren bei etwa 80% der Morbus Crohn-Patienten ein operativer Eingriff erforderlich. Beide Erkrankungen sind für die Betroffenen sehr belastend und bringen meist eine erhebliche Einschränkung des sozialen Lebens mit sich. Daher sollte begleitend zur medikamentösen Therapie eine psychologische Betreuung erfolgen.A Causal therapy of these diseases is currently not possible. treatment goals are u.a. a reduction in symptoms, an extension of the symptom-free Intervals as well as the avoidance of complications. Drug therapy is accordingly purely symptomatic. For inhibition of inflammation are v.a. glucocorticoids and aminosalicylates, used in severe disease syndromes as well Immunosuppressants. Despite these therapeutic measures is operative after about 10 years in about 80% of Crohn's disease patients Intervention required. Both diseases are very stressful for those affected and usually bring with them a significant restriction of social life yourself. Therefore, a psychological should accompany the drug therapy Care taken.
Bei Colitis ulcerosa-Pateienten, bei denen das Kolon entfernt wird, wird in der Regel aus dem Enddarm des Ileums eine Tasche („Pouch") angelegt, so dass auf einen künstlichen Darmausgang verzichtet werden kann. Ca. 20–40% der Operierten entwickeln jedoch eine akute, teilweise auch chronisch verlaufende Entzündung dieser Tasche, die als „Pouchitis" bezeichnet wird. Ursache hierfür sind vermutlich Fehlregulationen des Immunsystems im Darm sowie Störungen der Darmpermeabilität.at Ulcerative colitis patients in which the colon is removed, A pouch is usually created from the rectum of the ileum, so that on an artificial Bowel outlet can be dispensed with. Approximately Develop 20-40% of the operated However, an acute, sometimes chronic inflammation of this Bag called "Pouchitis". Cause for this are probably dysregulations of the immune system in the intestine as well disorders intestinal permeability.
Bei der Proktitis handelt es sich um eine Entzündung des Rektums. Sie ist in der Regel Folge oder Symptom anderer Erkrankungen wie Enteritiden, Hämorrhoiden, Analfissuren, Analfisteln oder entzündlichen Darmerkrankungen. Charakteristisch sind ein dumpfer Druckschmerz bis Fremdkörpergefühl im Rektumbereich sowie ein gesteigerter Stuhldrang bis zu Tenesmen.at Proctitis is an inflammation of the rectum. she is usually consequence or symptom of other diseases such as enteritis, Hemorrhoids, Anal fissures, anal fistulas or inflammatory bowel disease. Characteristic are a dull pressure pain to foreign body sensation in the rectum area as well as an increased chair urge up to Tenesmen.
Bei der Zöliakie handelt es sich entweder um eine Autoimmunerkrankung, bei der das Gluten als Allergen Antigen-Antikörper-Reaktionen auslöst oder um einen Gendefekt mit der Folge eines Enzymmangels in der Schleimhaut des Ileums. Unabhängig von der Ursache kommt es bei dieser Erkrankung zu schwersten morphologischen und funktionellen Störungen der Dünndarmschleimhaut. Gluten ist in verschiedenen Nahrungsmitteln (Getreideprodukte wie Brot, Nudeln) enthalten. Unter strenger glutenfreier Ernährung regeneriert sich die Dünndarmschleimhaut und die Symptome bessern sich innerhalb weniger Tage oder Wochen.at celiac disease is either an autoimmune disease in which the Gluten as allergen triggers antigen-antibody reactions or to a gene defect resulting in an enzyme deficiency in the mucosa of the ileum. Independently the cause of this disease is the most severe morphological and functional disorders the small intestinal mucosa. Gluten is present in various foods (cereal products like bread, Pasta). Regenerated under strict gluten-free diet the small intestinal mucosa and the symptoms get better within a few days or weeks.
Metallkomplexe von Heterocyclen, insbesondere von Tetrapyrrol-Heterocyclen, sind in der Natur weit verbreitet. Sie kommen beispielsweise in den aktiven Zentren einiger Enzyme und Vitamine vor, wie in den Cobalaminen und im Häm sowie den Häm-Derivaten.metal complexes of heterocycles, in particular of tetrapyrrole heterocycles widely used in nature. They come, for example, in the active Centers of some enzymes and vitamins, as in the cobalamins and in the heme and the heme derivatives.
Häm und die Häm-Derivate bezeichnen Metallporphyrine, z.B. die ungesättigten Komplexverbindungen der Porphyrine mit 2-wertigem und koordinativ an die Stickstoffatome angelagerten Eisen (Hämoverbindungen), die zu Anlagerung von Sauerstoff, Kohlenmonoxid, Stickstoffbasen etc. befähigt sind. Sie sind beispielsweise wirksam als Überträger für Sauerstoff.Heme and the Heme derivatives denote metalloporphyrins, e.g. the unsaturated complex compounds Porphyrins with 2-valent and coordinating to the nitrogen atoms attached iron (haemo compounds), the addition of oxygen, carbon monoxide, nitrogen bases etc. qualified are. For example, they are effective as oxygen carriers.
Cobalamin stellt das Grundgerüst der Vitamine, die zur Gruppe der B 12-Vitamine gehören, wobei hier insbesondere Vitamin B 12 selbst, Cyanocobalamin sowie Hydroxocobalamin, Aquocobalamin, Nitrosocobalamin sowie die Cobalamin Coenzyme Methylcobalamin und 5'-Desoxyadenosincobalamin genannt werden können. Ein Mangel an Vitamin B12 führt zu perniziöser Anämie. Die Cobalamine zählen zu den wasserlöslichen Vitaminen. Die Resorption erfolgt üblicherweise nach Bindung am Intrinsic-Faktor, sie werden vor allem in der Leber gespeichert.Cobalamin provides the backbone of the vitamins belonging to the group of B12 vitamins, in particular vitamin B12 itself, cyanocobalamin as well as hydroxocobalamin, aquocobalamin, nitrosocobalamin and cobalamin coenzyme Me thylcobalamin and 5'-deoxyadenosincobalamin. Lack of vitamin B 12 leads to pernicious anemia. The cobalamins are among the water-soluble vitamins. The absorption usually takes place after binding to the intrinsic factor, they are stored mainly in the liver.
Die Cobalamine unterscheiden sich durch das Fehlen einer Methin-Gruppe vom bereits genannten Porphyrin. Häm-Proteine wie Hämglobin und Myoglobin sind für den O2-Transport im Organismus verantwortlich.The Cobalamins differ in the absence of a methine group from the already mentioned porphyrin. Heme proteins like hemoglobin and Myoglobin are for responsible for the O2 transport in the organism.
Aus
dem Stand der Technik sind auch einige topische Anwendungen von
Vitamin B12 bekannt. In der
Die orale Verabreichung von Vitamin B 12 dient nach dem Stand der Technik im wesentlichen dazu, den Vitamin B 12-Mangel auszugleichen und so die Folgeerscheinungen eines solchen Mangels zu beheben. So wird in der internationalen Patentanmeldung WO 01/24642 ein Nahrungsergänzungsmittel offenbart, das neben den Vitaminen, wie auch Vitamin B 12, zusätzlich Coenzyme und Spurenelemente enthält. Durch dieses Nahrungsergänzungsmittel sollen Mangelerscheinungen, die beispielsweise bei Erkrankungen des Gastrointestinal-Anal-Traktes auftreten können, ausgeglichen werden.The Oral administration of vitamin B 12 is well known in the art essentially to balance the vitamin B 12 deficiency and so on to remedy the consequences of such a defect. So will in the international patent application WO 01/24642 a dietary supplement reveals that in addition to vitamins, as well as vitamin B 12, in addition coenzymes and contains trace elements. Through this dietary supplement should be deficiency symptoms, for example, in diseases Gastrointestinal anal tract can be compensated.
Aus dem Stand der Technik sind keine Verfahren oder Maßnahmen bekannt, mit denen Erkrankungen des Gastrointestinal-Anal-Traktes wirksam und mit keinen oder nur geringfügigen Nebenwirkungen behandelt werden können.Out The prior art are not methods or measures known to those with diseases of the gastrointestinal tract treated effectively and with no or only minor side effects can be.
Der vorliegenden Erfindung lag somit die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur Behandlung von Erkrankungen des Gastrointestinal-Anal-Traktes zu stellen, das eine Linderung und vorzugsweise Heilung der Erkrankung selbst ermöglicht und nur geringe oder keine Nebenwirkungen zeigt.Of the The present invention was therefore based on the object, a method for the treatment of diseases of the gastrointestinal anal tract provide that relief and preferably cure the disease even possible and shows little or no side effects.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist demgemäß die Verwendung von Metallkomplexen von Tetrapyrrolheterocyclen zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Erkrankungen des Gastrointestinal-Anal-Traktes.object The present invention accordingly provides the use of metal complexes of Tetrapyrrolic heterocycles for the manufacture of a medicament for the treatment of diseases of the gastrointestinal tract.
Überraschenderweise wurde festgestellt, dass bei der Behandlung von Erkrankungen des Gastrointestinal-Anal-Traktes mit Metallkomplexen von Tetrapyrrolheterocyclen, insbesondere Cobalamine und Häm-Verbindungen, eine Linderung und in einigen Fällen auch die Heilung dieser Erkrankungen möglich ist, wobei die Nebenwirkungen, die bei der Anwendung der aus dem Stand der Technik bekannten Therapien auftreten, deutlich reduziert bzw. ganz vermieden werden können. Der Heilungsprozess wird nicht nur bei akuten sondern auch bei chronischen Erkrankungen gefördert.Surprisingly was found to be useful in the treatment of diseases of the gastrointestinal tract with metal complexes of tetrapyrrolic heterocycles, especially cobalamins and heme compounds, a relief and in some cases also the healing of these diseases is possible, the side effects, the in the application of the known from the prior art therapies occur, can be significantly reduced or completely avoided. Of the Healing process is not only acute but also chronic Promoted diseases.
Die erfindungsgemäß eingesetzten Metallkomplexe von Tetrapyrrolheterocyclen sind Verbindungen, deren Grundgerüst (organischer Ligand) sich beispielsweise vom Corrin, Corrol oder Porphyrin ableitet. Beispiele für Verbindungen, die deren sich vom Corrin ableiten sind die Corrinoide, wie die Cobalamine.The used according to the invention Metal complexes of tetrapyrrolic heterocycles are compounds whose backbone (organic ligand), for example, from the corrin, corrol or Derives porphyrin. examples for Compounds derived from the corrin are the corrinoids, like the Cobalamine.
Die
Cobalamine sind Verbindungen, die den Oberbegriff für die Vitamin-B
12-Gruppe darstellen und folgende allgemeine Formel aufweisen: 
Besonders bevorzugt werden Verbindungen eingesetzt, in denen R in der allgemeinen Formel für CN steht, d.h. Vitamin B12.Especially Preference is given to using compounds in which R is in general Formula for CN stands, i. Vitamin B12.
Beispiele für Porphyrin-Komplexe sind z.B. Häm-Verbindungen. Als Häm-Verbindungen, die erfindungsgemäß eingesetzt werden können, können z.B. Häm-Protein, Häm (Ferrohäm), Hämoglobin, Myoglobin, Oxyhämoglobin, Carbonylhämoglobin, Hämin (Ferrihämchlorid), Hämatin (Ferrihämhydroxid), Methämoglobin (Hämiglobin), Methämoglobin-Hydroxid und dergleichen genannt werden.Examples for porphyrin complexes are e.g. Heme compounds. As heme compounds, the invention used can be can e.g. Heme protein, Heme (ferrohem), hemoglobin, myoglobin, oxyhemoglobin Carbonylhemoglobin, hemin (ferrihaem chloride), hematin (Ferrihämhydroxid) methemoglobin (Hemiglobin) Methemoglobin hydroxide and the like.
Die erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen können in bekannter Weise verabreicht werden. Die Art der Verabreichung wird vorzugsweise ausgewählt, dass das zu behandelnde Organ in schnellstmöglichster Weise von den erfindungsgemäß verwendeten Tetrapyrrolheterocyclen erreicht werden kann. Die erfindungsgemäß verwendeten Tetrapyrrolheterocyclen können mit weiteren üblichen Arzneistoffen, die die Therapie nicht negativ beeinflussen und üblichen Inhalts- und Trägerstoffen in pharmazeutisch üblichen Darreichungsformen vorliegen, insbesondere als Lösung, Suspension, Emulsion, Tabletten, Zäpfchen, usw. verabreicht. Auch der Einsatz von Spezialformulierungen wie umhüllte Kristalle oder Feststoffpartikel, Liposomen, Nanosomen, Slow-Release-Pellets oder Pellets mit gesteuerter Freisetzung etc. ist möglich.The used according to the invention Connections can be administered in a known manner. The mode of administration is preferably selected that the organ to be treated in the fastest possible way of the invention used Tetrapyrrolheterocyclen can be achieved. The inventively used Tetrapyrrolic heterocycles can with other common drugs, which do not adversely affect the therapy and usual ingredients and carriers in pharmaceutically customary dosage forms present, in particular as a solution, Suspension, emulsion, tablets, suppositories, etc. administered. Also the use of special formulations such as coated crystals or solid particles, Liposomes, nanosomes, slow release pellets or controlled release pellets etc. is possible.
In einer bevorzugten Ausführungsform werden die erfindungsgemäß verwendeten Tetrapyrrolheterocyclen vorzugsweise zur Behandlung von entzündlichen Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes eingesetzt, insbesondere zur Behandlung von Colitis Ulcerosa, Morbus Crohn, Pouchitis, Proktitis, Zöliakie, usw. Für die Behandlung dieser Krankheitsbilder ist es bevorzugt, dass die Tetrapyrrolheterocyclen über einen verlängerten Zeitraum im Magen oder bei den Darmerkrankungen erst im Darm freigesetzt werden. Für die Freisetzung in den einzelnen Abschnitten des Magen-/Darmtraktes können aus dem Stand der Technik bekannte galenische Formulierungen mit speziellen Freisetzungsmechanismen eingesetzt werden.In a preferred embodiment are used in the invention Tetrapyrrolic heterocycles, preferably for the treatment of inflammatory Diseases of the gastrointestinal tract used, in particular for the treatment of ulcerative colitis, Crohn's disease, pouchitis, proctitis, celiac disease, etc. For the treatment of these conditions it is preferred that the Tetrapyrrole heterocycles over an extended one Period in the stomach or intestinal diseases released only in the intestine become. For the release in the individual sections of the gastrointestinal tract can galenic formulations known in the art with specific Release mechanisms are used.
Nachdem in einigen Fällen, insbesondere bei Cobalaminen, eine Wirkstofffreisetzung im Magen aus Stabilitätsgründen nicht sinnvoll ist, erscheint es vorteilhaft die peroral zu applizierenden single unit- oder multiple units- Arzneiformen in bekannter Weise mit magensaftresistenten Filmbildnern zu umhüllen oder in diese einzubetten. Sie können aber auch an Ionenaustauscher adsorbiert werden. Sie werden dann im Darm durch Na- und/oder K-Ionen ausgetauscht und auf diese Weise freigesetzt.After this in some cases, especially in cobalamins, drug release in the stomach for stability reasons not makes sense, it seems advantageous the single to be applied perorally Unit or multiple unit dosage forms in a known manner with enteric-coated To envelop film makers or to embed in it. You can but also be adsorbed on ion exchangers. They will then exchanged in the intestine by Na and / or K ions and in this way released.
Für die erfindungsgemäße Verwendung hängt die zu verabreichende Dosis an Tetrapyrrolheterocyclen von der verwendeten Verbindung, der Verabreichungsart sowie vom Krankheitsbild ab. Es werden sehr gute Ergebnisse erreicht, wenn eine oder mehrere Tetrapyrrolheterocyclen, vorzugsweise Cobalamine mit der oben dargestellten allgemeinen Formel, in einer Konzentration von 1 × 10–4 bis 1 × 10–2 Gew.-%, bezogen auf die fertige Zubereitung, einmal oder mehrmals täglich appliziert werden.For the use according to the invention, the dose of tetrapyrrolic heterocycles to be administered depends on the compound used, the mode of administration and the clinical picture. Very good results are achieved when one or more tetrapyrrolic heterocycles, preferably cobalamins having the general formula shown above, in a concentration of 1 × 10 -4 to 1 × 10 -2 wt .-%, based on the finished preparation, once or be applied several times a day.
Die hierzu geeigneten Arzneiformen müssen derart konzipiert sein, dass sie ihren Wirkstoff nicht im Magen, sondern erst im Darmbereich freigeben und zwar möglichst gleichmäßig über weite Oberflächen. Sie müssen demnach als magensaftresistent umhüllte oder eingebettete einzel- oder Mehrfachdosen-Arzneiformen vorliegen.The For this purpose, suitable dosage forms must be such be conceived that they do not have their active ingredient in the stomach but Only release it in the intestinal area and as evenly as possible over a wide area Surfaces. You need to accordingly, as enteric-coated or embedded individual or multiple dose dosage forms.
Die magensaftresistenten Filmbildner oder Einbettungsmaterialien, die für diese Zwecke eingesetzt werden, können aus den Klassen Methacrylsäure-Acrylat-Copolymere kommen, z.B. Eudragite® oder Kollicoats®, aus den Cellulose-Phthalaten oder -Succinaten, z.B.The enteric film formers or embedding materials are used for these purposes may come from the classes of methacrylic acid-acrylate copolymers, such as Eudragits ® or Kollicoats ®, from cellulose phthalates or succinates, eg
Methylhydroxypropylcellulosephthalat (Hypromellosephthalat), Methylhydroxypropylsuccinat, Celluloseacetatphthalat, Celluloseacetattrimellitat, Polyvinylacetatphthalat, Schellack etc.Methylhydroxypropylcellulose phthalate (hypromellose phthalate), Methyl hydroxypropyl succinate, cellulose acetate phthalate, cellulose acetate trimellitate, Polyvinyl acetate phthalate, shellac etc.
Als Ionenaustauscher bzw. als Resinate sind beispielsweise Amberlite®, Levatite® und Dowex®-Typen geeignet, vor allem stark saure Ionenaustauscher, z.B. mit Sulfonsäuregruppen.As ion exchangers or as resinates Amberlite ®, ® and Levatite Dowex ® grades are, for example, especially strongly acidic ion exchangers, eg with sulfonic acid groups.
Um eine gute Verteilung über die Darmoberflächen zu erreichen ist die Einarbeitung von möglichst nebenwirkungsfreien Tensiden zu empfehlen, z.B. von polymeren Tensiden wie von Poloxameren (Pluronics® = Hydroxyethylen-Hydroxypropylen-Copolymerisaten).In order to achieve a good distribution across the intestinal surfaces is the incorporation of recommended free of side effects as possible surfactants, for example, of polymeric surfactants such as poloxamers (Pluronics ® = hydroxyethylene hydroxypropylene copolymers).
1) Hartgelatinekapseln gefüllt mit Vitamin B12-Pellets.1) Hard gelatin capsules filled with vitamin B 12 pellets.
Herstellung der Vitamin B12-Pellets: In einem rotierenden Dragierkessel oder auf einem Pelletierteller werden als Starterpellets 180 kg neutrale Zuckerpellets (Non-Pareilles 16/18 mesh), portionsweise mit einer Lösung von 1,5 kg Vitamin B12, 2 kg Poloxamer 188 als Tensid, 28,5 kg Saccharose als Füllmittel und 20 kg Hydrolysierter Gelatine als Bindemittel in 75 kg Wasser und 125 kg Isopropanol, in der auch noch 8 kg Talkum suspendiert sind, umhüllt und die einzelnen Portionen bzw. Schichten gut angetrocknet Das Endgewicht dieser mit Wirkstoff beschichteten und getrockneten Pellets beträgt dann 240 kg.Preparation of the vitamin B 12 pellets: 180 kg of neutral sugar pellets (16/18 mesh non-pareilles) are added as starter pellets in a rotating coating pan or on a pelletizing plate, in portions with a solution of 1.5 kg of vitamin B 12 , 2 kg of poloxamer 188 as a surfactant, 28.5 kg of sucrose as filler and 20 kg hydrolyzed gelatin as a binder in 75 kg of water and 125 kg of isopropanol, in which 8 kg of talc are suspended, wrapped and the individual portions or layers well dried The final weight of this with Active ingredient coated and dried pellets is then 240 kg.
35 kg einer handelsüblichen 30%igen wässrigen EUDRAGIT L®-Dispersion werden durch Hinzumischen von 1 kg Polyethylenglycol 6000 als Weichmacher und 1 kg Talkum als Gleitmittel und durch Auffüllen mit Wasser auf 65 kg in eine applikationsfertige Zubereitung überführt. Mit dieser Zubereitung werden die trockenen Wirkstoff-Pellets anschließend durch gleichmäßiges Aufsprühen magensaftresistent umhüllt von und in Hartgelatinekapseln abgefüllt.35 kg of a commercially available 30% aqueous EUDRAGIT L ® dispersion is by adding mixing 1 kg of polyethylene glycol 6000 as a plasticizer and 1 kg of talc as a lubricant and by filling up with water to 65 kg in an application-ready preparation transferred. With this preparation, the dry active ingredient pellets are then coated enteric coated by uniform spraying of and filled into hard gelatin capsules.
2) Cyanocobalamin Tabletten. magensaftresistent umhüllt:2) Cyanocobalamin tablets. enteric coated:
0,3 Teile Cyanocobalamin, 10 Teile Gelatine und 1 Teil Poloxamer 401 werden in 120 Teilen Wasser gelöst. Mit dieser Lösung werden 210 kg einer Mischung aus zwei Teilen Lactose und 1 Teil Mikrokristalliner Cellulose angeknetet und in üblicher Weise feucht granuliert. Sobald die Masse ausreichend feucht plastisch ist, wird sie durch ein Sieb mit 5 mm lichter Maschweite geschlagen und auf einen Restfeuchtegehalt von 3,0 % getrocknet. Nach dem Trocknen wird das Granulat durch ein 1,2 mm Sieb geschlagen mit einer äußeren Phase bestehend aus Stärke als Zerfallsbeschleuniger, Magnesiumstearat als Lubrikans, Talkum als Gleitmittel und kolloidaler Kieselsäure als Fließregulierungsmittel homogen vermischt. Dann wird dieses pressfertige Tablettengranulat in an sich bekannter Weise auf Tablettenpressen tablettiert und die Tabletten anschließend mit einem geeigneten Filmbildner magensaftresistent umhüllt.0.3 Parts cyanocobalamin, 10 parts gelatin and 1 part poloxamer 401 are dissolved in 120 parts of water. With this solution be 210 kg of a mixture of two parts of lactose and 1 part Kneaded microcrystalline cellulose and granulated wet in the usual way. As soon as the mass is sufficiently moist, it gets through a sieve beaten with 5 mm clear mesh width and a residual moisture content dried from 3.0%. After drying, the granules through a 1.2 mm sieve beaten with an outer phase consisting of starch as Decay accelerator, magnesium stearate as Lubricans, talc as Lubricant and colloidal silica as flow regulator homogeneously mixed. Then this press-ready tablet granules in a conventional manner tabletted on tablet presses and then the tablets with coated with a suitable film former enteric-coated.
3) Aquacobalamin Klistier:3) Aquacobalamin enema:
In 100 kg einer 1%igen Gelatinelösung werden 2 kg des Tensids Polyethylenglycol-660-hydroxystearat (= Solutol® HS 15) gelöst und noch 10 Teile Glycerol zugesetzt. In diese Lösung werden 10 Teile Aquacobalamin eingearbeitet und anschließend in Klistierbehälter abgefüllt.In 100 kg of a 1% gelatin solution, 2 kg of the surfactant polyethylene glycol 660 hydroxystearate (Solutol ® HS = 15) and a further 10 parts of glycerol were added. 10 parts of aquacobalamin are incorporated into this solution and then filled into an enema container.
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