DE102004061006A1 - 3-benzylthio-1,2,4-triazin-5 (2H) -ones - Google Patents
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- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Abstract
Die Erfindung betrifft 3-Benzylthio-1,2,4-triazin-5(2H)-one und Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, insbesondere von chronisch inflammatorischen Erkrankungen, wie z. B. Erkrankungen des rhteumatoiden Formenkreises, und Herz-Kreislauf-Erkrankungen, wie z. B. Dyslipidämien, Arteriosklerose und koronare Herzerkrankungen.The invention relates to 3-benzylthio-1,2,4-triazine-5 (2H) -one and process for their preparation and their use for the preparation of medicaments for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular of chronic inflammatory diseases such , As diseases of the rhteumatoiden Formenkreises, and cardiovascular diseases such. As dyslipidaemias, arteriosclerosis and coronary heart disease.
Description
Die Erfindung betrifft 3-Benzylthio-1,2,4-triazin-5(2H)-one und Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, insbesondere von chronisch inflammatorischen Erkrankungen, wie z.B. Erkrankungen des rheumatoiden Formenkreises, und Herz-Kreislauf-Erkrankungen, wie z.B. Dyslipidämien, Arteriosklerose und koronare Herzerkrankungen.The The invention relates to 3-benzylthio-1,2,4-triazine-5 (2H) -ones and to methods for their manufacture and their use for the manufacture of medicaments for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular of chronic inflammatory diseases, e.g. diseases of the rheumatoid group, and cardiovascular diseases, such as. dyslipidemias, Atherosclerosis and coronary heart disease.
Die Synthese von Amid-substituierten 1,2,4-Triazin-5(2H)-onen ist beschrieben in G. Hornyak, et al., Acta Chimica Academiae Scientiarum Hungaricae, 1969, 61(2), 181–196.The Synthesis of amide-substituted 1,2,4-triazine-5 (2H) -ones is described in G. Hornyak, et al., Acta Chimica Academiae Scientiarum Hungaricae, 1969, 61 (2), 181-196.
WO 03/41712 betrifft unter anderem Triazinone als Lp-PLA2 Inhibitoren zur Behandlung von Arteriosklerose.WHERE No. 03/41712 relates inter alia to triazinones as Lp-PLA2 inhibitors for the treatment of arteriosclerosis.
Die entzündliche Komponente in der Pathophysiologie der Arteriosklerose ist heute allgemein anerkannt. Die entzündlichen Gefäßveränderungen entstehen durch die Reaktion von einwandernden Monozyten mit pathogenen Lipoproteinen in der Arterienwand. Besonders die Entstehung von Schaumzellen aus den eingewanderten Monozyten durch Aufnahme von oxidierten Lipiden nimmt eine zentrale Rolle hinsichtlich der Plaqueentwicklung und -stabilität ein. Um von Monozyten erkannt zu werden, müssen native Lipoproteine zu einer atherogenen Form modifiziert werden. Das Enzym 'Platelet-activating factor acetylhydrolase' (PAF-AH) ist daran massgeblich beteiligt, indem es aus oxidiertem LDL (low-density lipoprotein) die Entzündungsmediatoren Lysophosphatidylcholin sowie oxidierte Fettsäuren bildet.The inflammatory Component in the pathophysiology of arteriosclerosis is today generally accepted. The inflammatory vascular changes caused by the reaction of immigrant monocytes with pathogenic Lipoproteins in the arterial wall. Especially the emergence of Foam cells from the immigrated monocytes by uptake of Oxidized lipids play a key role in plaque development and stability one. To be recognized by monocytes, native lipoproteins must become one modified atherogenic form. The enzyme 'Platelet-activating factor acetylhydrolase' (PAF-AH) is on it significantly involved by oxidized LDL (low-density lipoprotein) the inflammatory mediators Lysophosphatidylcholine and oxidized fatty acids forms.
Plasma PAF-AH ist ein von Monozyten und Makrophagen sekretiertes, calcium-unabhängiges Mitglied der Phospholipase A2 Familie. Die Substrate der PAF-AH sind der platelet-activating factor (PAF) und oxidierte Phospholipide im oxidierten LDL (oxLDL). Durch Abspaltung eines Acyl-Restes in sn-2 Position entstehen oxidierte Fettsäuren und Lysophosphatidylcholin (LysoPC). Der proinflammatorische Mediator LysoPC ist für die Akkumulation von Cholesterolestern beladenen Monozyten (Schaumzellen) in den Arterien verantwortlich (Quinn, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1988, 85, 2805–2809). Dies führt zur Ausbildung der sogenannten 'fatty streaks', welcher die erste sichtbare arteriosklerotische Gefässveränderung darstellt. Ein Inhibitor der PAF-AH würde die Bildung dieser Makrophagen-angereicherten Läsionen stoppen und wäre damit nützlich für die Behandlung der Arteriosklerose.plasma PAF-AH is a monocyte and macrophage-secreted, calcium-independent member of the Phospholipase A2 family. The substrates of PAF-AH are the platelet-activating factor (PAF) and oxidized phospholipids in oxidized LDL (oxLDL). Cleavage of an acyl residue in the sn-2 position produces oxidized fatty acids and lysophosphatidylcholine (LysoPC). The proinflammatory mediator LysoPC is for the accumulation of cholesterol ester-loaded monocytes (foam cells) responsible in the arteries (Quinn, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1988, 85, 2805-2809). this leads to for the formation of the so-called 'fatty streaks', which represents the first visible arteriosclerotic vessel change. An inhibitor the PAF-AH would be the Stopping and formation of these macrophage-enriched lesions useful for the Treatment of arteriosclerosis.
Der gesteigerte LysoPC Gehalt von oxLDL scheint auch für die endotheliale Dysfunktion verantwortlich zu sein, die man bei Patienten mit Arteriosklerose beobachtet. PAF-AH Inhibitoren eignen sich deshalb auch zur Behandlung dieses Phänomens. Weiterhin wäre ihr Einsatz sinnvoll, bei allen Erkrankungen, denen eine endotheliale Dysfunktion zugrunde liegt, wie z.B. Diabetes, Bluthochdruck und Angina pectoris.Of the Increased LysoPC content of oxLDL also seems to be endothelial Dysfunction attributable to patients with atherosclerosis observed. PAF-AH inhibitors are therefore also suitable for treatment this phenomenon. Further would be their use makes sense in all diseases involving endothelial Underlying dysfunction, such as Diabetes, hypertension and Angina pectoris.
Außerdem könnten PAF-AH Inhibitoren bei jeder Krankheit, die aktivierte Monozyten, Makrophagen oder Lymphozyten aufweist ihre Anwendung finden, da alle diese Zellen das Enzym exprimieren.In addition, PAF-AH Inhibitors in any disease, the activated monocytes, macrophages or Lymphocytes have their application, since all these cells express the enzyme.
Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es daher, neue Inhibitoren der PAF-AH zur Behandlung von chronisch-inflammatorischen Erkrankungen und Herz-Kreislauf-Erkrankungen bei Menschen und Tieren zur Verfügung zu stellen.A The object of the present invention is therefore new inhibitors PAF-AH for the treatment of chronic inflammatory diseases and cardiovascular diseases in humans and animals put.
Überraschenderweise wurde gefunden, dass die in der vorliegenden Erfindung beschriebenen 3-Benrylthio-1,2,4-triazin-5(2H)-one Inhibitoren der PAF-AH sind.Surprisingly was found to be those described in the present invention 3-Benrylthio-1,2,4-triazine-5 (2H) -one inhibitors of PAF-AH are.
Gegenstand
der Erfindung sind Verbindungen der Formel in welcher
R1 für
(C1-C4)-Alkyl oder
(C3-C7)-Cycloalkyl
steht,
R2 für Phenyl steht,
wobei
Phenyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die
Substituenten unabhängig
voneinander ausgewählt
werden aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Halogen, Cyano,
Trifluormethyl, Trifluormethoxy, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)-Alkylamino, (C1-C6)-Alkylthio, Phenyl, Phenoxy, Hydroxycarbonyl,
(C1-C6)-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl,
(C1-C6)-Alkylaminocarbonyl,
(C1-C6)-Alkylcarbonyl
und (C1-C6)-Alkylcarbonylamino,
R3 für
(C1-C6)-Alkyl steht,
wobei
Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die
Substituenten unabhängig
voneinander ausgewählt
werden aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Halogen, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)-Alkylamino,
(C1-C6)-Alkylthio,
3- bis 7- gliedriges
Heterocyclyl, 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl, Hydroxycarbonyl, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl,
(C1-C6)-Alkylaminocarbonyl,
(C1-C6)-Alkylcarbonyl,
(C1-C6)-Alkylcarbonylamino
und (C1-C6)-Alkoxycarbonylamino,
worin
Heterocyclyl und Heteroaryl wiederum substituiert sein können mit
1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander
ausgewählt
werden aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Oxo, Halogen,
Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)-Alkylamino, (C1-C6)-Alkylthio, Hydroxycarbonyl, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl,
Aminocarbonyl, (C1-C6)-Alkylaminocarbonyl,
(C1-C6)-Alkylcarbonyl
und (C1-C6)-Alkylcarbonylamino,
oder
R3 für
ein 3- bis 9-gliedriges Heterocyclyl mit 1 bis 2 Stickstoffatomen
steht,
wobei Heterocyclyl substituiert sein kann mit 1 bis
5 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden
aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Oxo, Formyl, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)-Alkylamino,
(C1-C6)-Alkoxycarbonyl und
gegebenenfalls (C1-C6)-Alkoxy
substituiertes (C1-C6)-Alkyl,
R4 für
(Phenyl)phenyl, (Phenyl)pyridyl oder (Pyridyl)phenyl steht,
wobei
(Phenyl)phenyl, (Phenyl)pyridyl und (Pyridyl)phenyl substituier
sein können
mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander
ausgewählt
werden aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Halogen, Cyano,
Trifluormethyl, Difluormethyl, Monofluormethyl, Trifluormethoxy,
Difluormethoxy, Monofluormethoxy, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)-Alkylamino, (C1-C6)-Alkylthio, (C1-C6)-Alkylsulfonyl,
Hydroxycarbonyl, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl,
Aminocarbonyl, (C1-C6)-Alkyl-aminocarbonyl, (C1-C6)-Alkylcarbonyl, (C1-C6)-Alkylcarbonylamino,
(C1-C6)-Alkylaminosulfonyl
und (C1-C6)-Alkylsulfonylamino,
oder
R4 für
Phenyl oder Pyridyl steht,
wobei Phenyl und Pyridyl substituiert
sein können
mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander
ausgewählt
werden aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Halogen, Cyano,
Trifluormethyl, Difluormethyl, Monofluormethyl, Trifluormethoxy,
Difluormethoxy, Monofluormethoxy, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)-Alkylamino, (C1-C6)-Alkylthio, (C1-C6)-Alkylsulfonyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, Hydroxycarbonyl, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl,
Aminocarbonyl, (C1-C6)-Alkylaminocarbonyl,
(C1-C6)-Alkylcarbonyl,
(C1-C6)-Alkylcarbonylamino,
(C1-C6)-Alkylaminosulfonyl
und (C1-C6)-Alkylsulfonylamino,
R5 für Wasserstoff
oder (C1-C6)-Alkyl
steht,
und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.The invention relates to compounds of the formula in which
R 1 is (C 1 -C 4 ) -alkyl or (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl,
R 2 is phenyl,
wherein phenyl may be substituted with 1 to 3 substituents, wherein the substituents are independently selected from the group consisting of hydroxy, amino, halogen, cyano, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 1 -C 6 ) -alkoxy, (C 1 -C 6 ) -alkylamino, (C 1 -C 6 ) -alkylthio, phenyl, phenoxy, hydroxycarbonyl, (C 1 -C 6 ) -alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, (C 1 -C 6 ) Alkylaminocarbonyl, (C 1 -C 6 ) -alkylcarbonyl and (C 1 -C 6 ) -alkylcarbonylamino,
R 3 is (C 1 -C 6 ) -alkyl,
wherein alkyl may be substituted with 1 to 3 substituents, wherein the substituents are independently selected from the group consisting of hydroxy, amino, halogen, (C 1 -C 6 ) alkoxy, (C 1 -C 6 ) alkylamino, ( C 1 -C 6 ) -alkylthio, 3- to 7-membered heterocyclyl, 5- or 6-membered heteroaryl, hydroxycarbonyl, (C 1 -C 6 ) -alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, (C 1 -C 6 ) -alkylaminocarbonyl, ( C 1 -C 6 ) -alkylcarbonyl, (C 1 -C 6 ) -alkylcarbonylamino and (C 1 -C 6 ) -alkoxycarbonylamino,
in which heterocyclyl and heteroaryl may in turn be substituted by 1 to 3 substituents, the substituents being selected independently of one another from the group consisting of hydroxyl, amino, oxo, halogen, cyano, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, (C 1 -C 6 ) -alkyl, (C 1 -C 6 ) -alkoxy, (C 1 -C 6 ) -alkylamino, (C 1 -C 6 ) -alkylthio, hydroxycarbonyl, (C 1 -C 6 ) -alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, (C 1 -C 6 ) -Alkylaminocarbonyl, (C 1 -C 6 ) -alkylcarbonyl and (C 1 -C 6 ) -alkylcarbonylamino,
or
R 3 is a 3- to 9-membered heterocyclyl having 1 to 2 nitrogen atoms,
wherein heterocyclyl may be substituted with 1 to 5 substituents, wherein the substituents are independently selected from the group consisting of hydroxy, amino, oxo, formyl, (C 1 -C 6 ) alkoxy, (C 1 -C 6 ) alkylamino , (C 1 -C 6 ) -alkoxycarbonyl and optionally (C 1 -C 6 ) -alkoxy-substituted (C 1 -C 6 ) -alkyl,
R 4 is (phenyl) phenyl, (phenyl) pyridyl or (pyridyl) phenyl,
where (phenyl) phenyl, (phenyl) pyridyl and (pyridyl) phenyl may be substituted by 1 to 3 substituents, the substituents being selected independently of one another from the group consisting of hydroxy, amino, halogen, cyano, trifluoromethyl, difluoromethyl, monofluoromethyl, Trifluoromethoxy, difluoromethoxy, monofluoromethoxy, (C 1 -C 6 ) -alkyl, (C 1 -C 6 ) -alkoxy, (C 1 -C 6 ) -alkylamino, (C 1 -C 6 ) -alkylthio, (C 1 - C 6 ) -alkylsulfonyl, hydroxycarbonyl, (C 1 -C 6 ) -alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, (C 1 -C 6 ) -alkylaminocarbonyl, (C 1 -C 6 ) -alkylcarbonyl, (C 1 -C 6 ) - Alkylcarbonylamino, (C 1 -C 6 ) -alkylaminosulfonyl and (C 1 -C 6 ) -alkylsulfonylamino,
or
R 4 is phenyl or pyridyl,
wherein phenyl and pyridyl may be substituted with 1 to 3 substituents, wherein the substituents are independently selected from the group consisting of hydroxy, amino, halogen, cyano, trifluoromethyl, difluoromethyl, monofluoromethyl, trifluoromethoxy, difluoromethoxy, monofluoromethoxy, (C 1 -C 6 ) -alkyl, (C 1 -C 6 ) -alkoxy, (C 1 -C 6 ) -alkylamino, (C 1 -C 6 ) -alkylthio, (C 1 -C 6 ) -alkylsulfonyl, (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl, hydroxycarbonyl, (C 1 -C 6 ) -alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, (C 1 -C 6 ) -alkylaminocarbonyl, (C 1 -C 6 ) -alkylcarbonyl, (C 1 -C 6 ) -alkylcarbonylamino, ( C 1 -C 6 ) -alkylaminosulfonyl and (C 1 -C 6 ) -alkylsulfonylamino,
R 5 is hydrogen or (C 1 -C 6 ) -alkyl,
and their salts, their solvates, and the solvates of their salts.
Erfindungsgemäße Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I) und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, sowie die von Formel (I) umfassten, nachfolgend als Ausführungsbeispiel(e) genannten Verbindungen und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, soweit es sich bei den von Formel (I) umfassten, nachfolgend genannten Verbindungen nicht bereits um Salze, Solvate und Solvate der Salze handelt.Compounds of the invention are the compounds of formula (I) and their salts, solvates and solvates the salts as well as those of formula (I), hereinafter referred to as embodiment (e) mentioned compounds and their salts, solvates and solvates of Salts, as far as those of formula (I), hereinafter not already mentioned salts, solvates and solvates salts.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Abhängigkeit von ihrer Struktur in stereoisomeren Formen (Enantiomere, Diastereomere) existieren. Die Erfindung betrifft daher die Enantiomeren oder Diastereomeren und ihre jeweiligen Mischungen. Aus solchen Mischungen von Enantiomeren und/oder Diastereomeren lassen sich die stereoisomer einheitlichen Bestandteile in bekannter Weise isolieren.Depending on their structure, the compounds of the invention may exist in stereoisomeric forms (enantiomers, diastereomers). The invention therefore relates to the enantiomers or diastes and their respective mixtures. From such mixtures of enantiomers and / or diastereomers, the stereoisomerically uniform components can be isolated in a known manner.
Sofern die erfindungsgemäßen Verbindungen in tautomeren Formen vorkommen können, umfasst die vorliegenden Erfindung sämtliche tautomere Formen.Provided the compounds of the invention can occur in tautomeric forms, For example, the present invention encompasses all tautomeric forms.
Als Salze sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen bevorzugt. Umfasst sind aber auch Salze, die für pharmazeutische Anwendungen selbst nicht geeignet sind aber beispielsweise für die Isolierung oder Reinigung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden können.When Salts are physiologically acceptable in the context of the present invention Salts of the compounds of the invention prefers. Also included are salts that are suitable for pharmaceutical applications themselves are not suitable but for example for insulation or cleaning the compounds of the invention can be used.
Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen Säureadditionssalze von Mineralsäuren, Carbonsäuren und Sulfonsäuren, z.B. Salze der Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure und Benzoesäure.physiological Safe salts of the compounds of the invention include acid addition salts of mineral acids, carboxylic acids and sulfonic acids, e.g. Salts of hydrochloric acid, hydrobromic, Sulfuric acid, Phosphoric acid, methane, ethanesulfonic, toluene sulfonic acid, benzenesulfonic, naphthalenedisulfonic, Acetic acid, trifluoroacetic, propionic acid, Lactic acid, Tartaric acid, malic acid, citric acid, fumaric acid, maleic acid and Benzoic acid.
Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen auch Salze üblicher Basen, wie beispielhaft und vorzugsweise Alkalimetallsalze (z.B. Natrium- und Kaliumsalze), Erdalkalisalze (z.B. Calcium- und Magnesiumsalze) und Ammoniumsalze, abgeleitet von Ammoniak oder organischen Aminen mit 1 bis 16 C-Atomen, wie beispielhaft und vorzugsweise Ethylamin, Diethylamin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Monoethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Prokain, Dibenzylamin, N-Methylmorpholin, Arginin, Lysin, Ethylendiamin und N-Methylpiperidin.physiological acceptable salts of the compounds of the invention also include Salts more usual Bases, such as by way of example and preferably alkali metal salts (e.g. Sodium and potassium salts), alkaline earth salts (e.g., calcium and magnesium salts) and ammonium salts derived from ammonia or organic amines with 1 to 16 carbon atoms, such as by way of example and preferably ethylamine, Diethylamine, triethylamine, ethyldiisopropylamine, monoethanolamine, Diethanolamine, triethanolamine, dicyclohexylamine, dimethylaminoethanol, procaine, Dibenzylamine, N-methylmorpholine, arginine, lysine, ethylenediamine and N-methylpiperidine.
Als Solvate werden im Rahmen der Erfindung solche Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen bezeichnet, welche in festem oder flüssigem Zustand durch Koordination mit Lösungsmittelmolekülen einen Komplex bilden. Hydrate sind eine spezielle Form der Solvate, bei denen die Koordination mit Wasser erfolgt.When In the context of the invention, solvates are those forms of the compounds according to the invention, which in solid or liquid Condition by coordination with solvent molecules a complex form. Hydrates are a special form of solvates in which the coordination with water takes place.
Die freie Base der Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen kann zum Beispiel durch Zusatz einer wässrigen Base, beispielsweise verdünnte Natronlauge, und anschließende Extraktion mit einem Lösungsmittel nach dem Fachmann bekannten Methoden erhalten werden.The free base of the salts of the compounds of the invention may, for example by adding an aqueous Base, for example, diluted Caustic soda, and subsequent Extraction with a solvent obtained by methods known to those skilled in the art.
Im
Rahmen der vorliegenden Erfindung haben die Substituenten, soweit
nicht anders spezifiziert, die folgende Bedeutung:
Alkyl per
se und "Alk" und "Alkyl" in Alkoxy, Alkylthio,
Alkylamino, Alkylsulfonyl, Alkoxycarbonyl, Alkylaminocarbonyl, Alkylcarbonyl,
Alkylcarbonylamino, Alkoxycarbonylamino, Alkylaminosulfonyl und
Alkylsulfonylamino stehen für
einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit in der Regel 1 bis
6, vorzugsweise 1 bis 4, besonders bevorzugt 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,
beispielhaft und vorzugsweise für
Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, tert.-Butyl, n-Pentyl
und n-Hexyl.Unless otherwise specified, in the context of the present invention, the substituents have the following meaning:
Alkyl per se and "alk" and "alkyl" in alkoxy, alkylthio, alkylamino, alkylsulfonyl, alkoxycarbonyl, alkylaminocarbonyl, alkylcarbonyl, alkylcarbonylamino, alkoxycarbonylamino, alkylaminosulfonyl and alkylsulfonylamino represent a linear or branched alkyl radical with generally 1 to 6, preferably 1 to 4, more preferably 1 to 3 carbon atoms, by way of example and preferably methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, tert-butyl, n-pentyl and n-hexyl.
Alkoxy steht beispielhaft und vorzugsweise für Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, tert.-Butoxy, n-Pentoxy und n-Hexoxy.alkoxy is exemplary and preferably methoxy, ethoxy, n-propoxy, Isopropoxy, tert-butoxy, n-pentoxy and n-hexoxy.
Alkylthio steht beispielhaft und vorzugsweise für Methylthio, Ethylthio, n-Propylthio, Isopropylthio, tert.-Butylthio, n-Pentylthio und n-Hexylthio.alkylthio is exemplary and preferably methylthio, ethylthio, n-propylthio, Isopropylthio, tert-butylthio, n-pentylthio and n-hexylthio.
Alkylamino steht für einen Alkylaminorest mit einem oder zwei (unabhängig voneinander gewählten) Alkylsubstituenten, wobei ein Stickstoffatom auch ein N-Oxid bilden kann, beispielhaft und vorzugsweise für Methylamino, Ethylamino, n-Propylamino, Isopropylamino, tert.-Butylamino, n-Pentylamino, n-Hexylamino, N,N-Dimethylamino, N,N-Diethylamino, N-Ethyl-N-methylamino, N-Methyl-N-n-propylamino, N-Isopropyl-N-n-propylamino, N-tert.-Butyl-N-methylamino, N-Ethyl-N-n-pentylamino, N-n-Hexyl-N-methylamino und Diethylnitroryl C1-C3-Alkylamino steht beispielsweise für einen Monoalkylaminorest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder für einen Dialkylaminorest mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen pro Alkylsubstituent.Alkylamino is an alkylamino radical having one or two (independently selected) alkyl substituents, where a nitrogen atom can also form an N-oxide, by way of example and preferably methylamino, ethylamino, n-propylamino, isopropylamino, tert-butylamino, n-pentylamino, n-hexylamino, N, N-dimethylamino, N, N -diethylamino, N -ethyl-N-methylamino, N -methyl-Nn-propylamino, N-isopropyl-Nn-propylamino, N-tert-butyl-N-methylamino , N-ethyl-Nn-pentylamino, Nn-hexyl-N-methylamino and diethylnitroryl C 1 -C 3 -alkylamino is, for example, a monoalkylamino radical having 1 to 3 carbon atoms or a dialkylamino radical having in each case 1 to 3 carbon atoms per alkyl substituent.
Alkylsulfonyl steht beispielhaft und vorzugsweise für Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, n-Propylsulfonyl, Isopropylsulfonyl, tert.-Butylsulfonyl, n-Pentylsulfonyl und n-Hexylsulfonyl.alkylsulfonyl is exemplary and preferably methylsulfonyl, ethylsulfonyl, n-propylsulfonyl, isopropylsulfonyl, tert -butylsulfonyl, n -pentylsulfonyl and n-hexylsulfonyl.
Alkoxycarbonyl steht beispielhaft und vorzugsweise für Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, n-Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, tert.-Butoxycarbonyl, n-Pentoxycarbonyl und n-Hexoxycarbonyl.alkoxycarbonyl is exemplary and preferably methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, n-propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, n-pentoxycarbonyl and n-hexoxycarbonyl.
Alkylaminocarbonyl steht für einen Alkylaminocarbonylrest mit einem oder zwei (unabhängig voneinander gewählten) Alkylsubstituenten, wobei die Alkylsubstituenten unabhängig voneinander in der Regel 1 bis 6, bevorzugt 1 bis 4, besonders bevorzugt 1 bis 3 Kohlenstoffatome aufweisen, beispielhaft und vorzugsweise für Methylaminocarbonyl, Ethylaminocarbonyl, n-Propylaminocarbonyl, Isopropylaminocarbonyl, tert.-Butylaminocarbonyl, n-Pentylaminocarbonyl, n-Hexylaminocarbonyl, N,N-Dimethylaminocarbonyl, N,N-Diethylaminocarbonyl, N-Ethyl-N-methylaminocarbonyl, N-Methyl-N-n-propylaminocarbonyl, N-Isopropyl-N-n-propylaminocarbonyl, N-tert.-Butyl-N-methylaminocarbonyl, N-Ethyl-N-n-pentylaminocarbonyl und N-n-Hexyl-N-methylaminocarbonyl. C1-C3-Alkylaminocarbonyl steht beispielsweise für einen Monoalkylaminocarbonylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder für einen Dialkylaminocarbonylrest mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen pro Alkylsubstituent.Alkylaminocarbonyl is an alkylaminocarbonyl radical having one or two (independently selected) alkyl substituents, the alkyl substituents independently of one another generally having 1 to 6, preferably 1 to 4, particularly preferably 1 to 3, carbon atoms, by way of example and preferably methylaminocarbonyl, ethylaminocarbonyl, n Propylaminocarbonyl, isopropylaminocarbonyl, tert -butylaminocarbonyl, n -pentylaminocarbonyl, n-hexylaminocarbonyl, N, N-dimethylaminocarbonyl, N, N -diethylaminocarbonyl, N -ethyl-N-methylaminocarbonyl, N -methyl-Nn-propylaminocarbonyl, N-isopropyl Nn-propylaminocarbonyl, N-tert-butyl-N-methylaminocarbonyl, N-ethyl-Nn-pentylaminocarbonyl and Nn-hexyl-N-methylaminocarbonyl. C 1 -C 3 -alkylaminocarbonyl is, for example, a monoalkylaminocarbonyl radical having 1 to 3 carbon atoms or a dialkylaminocarbonyl radical having in each case 1 to 3 carbon atoms per alkyl substituent.
Alkylcarbonyl steht beispielhaft und vorzugsweise für Methylcarbonyl, Ethylcarbonyl, n-Propylcarbonyl, Isopropylcarbonyl, tert.-Butylcarbonyl, n-Pentylcarbonyl und n-Hexylcarbonyl.alkylcarbonyl is exemplary and preferably methylcarbonyl, ethylcarbonyl, n-propylcarbonyl, isopropylcarbonyl, tert -butylcarbonyl, n -pentylcarbonyl and n-hexylcarbonyl.
Alkylcarbonylamino steht beispielhaft und vorzugsweise für Methylcarbonylamino, Ethylcarbonylamino, n-Propylcarbonylamino, Isopropylcarbonylamino, tert.-Butylcarbonylamino, n-Pentylcarbonylamino und n-Hexylcarbonylamino.alkylcarbonylamino is exemplary and preferably methylcarbonylamino, ethylcarbonylamino, n-propylcarbonylamino, isopropylcarbonylamino, tert -butylcarbonylamino, n-pentylcarbonylamino and n-hexylcarbonylamino.
Alkoxycarbonylamino steht beispielhaft und vorzugsweise für Methoxycarbonylamino, Ethoxycarbonylamino, n-Propoxycarbonylamino, Isopropoxycarbonylamino, tert.-Butoxycarbonylamino, n-Pentoxycarbonylamino und n-Hexoxycarbonylamino.alkoxycarbonylamino is exemplary and preferably methoxycarbonylamino, ethoxycarbonylamino, n-propoxycarbonylamino, isopropoxycarbonylamino, tert-butoxycarbonylamino, n-Pentoxycarbonylamino and n-hexoxycarbonylamino.
Alkylaminosulfonyl steht für einen Alkylaminosulfonylrest mit einem oder zwei (unabhängig voneinander gewählten) Alkylsubstituenten, wobei die Alkylsubstituenten unabhängig voneinander in der Regel 1 bis 6, bevorzugt 1 bis 4, besonders bevorzugt 1 bis 3 Kohlenstoffatome aufweisen, beispielhaft und vorzugsweise für Methylaminosulfonyl, Ethylaminosulfonyl, n-Propylaminosulfonyl, Isopropylaminosulfonyl, tert.-Butylaminosulfonyl, n-Pentylaminosulfonyl, n-Hexylaminosulfonyl, N,N-Dimethylaminosulfonyl, N,N-Diethylaminosulfonyl, N-Ethyl-N-methyiaminosulfonyl, N-Methyl-N-n-propylaminosulfonyl, N-Isopropyl-N-n-propylaminosulfonyl, N-tert.-Butyl-N-methylaminosulfonyl, N-Ethyl-N-n-pentylaminosulfonyl und N-n-Hexyl-N-methylaminosulfonyl. C1-C3-Alkylaminosulfonyl steht beispielsweise für einen Monoalkylaminosulfonylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder für einen Dialkylaminosulfonylrest mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen pro Alkylsubstituent.Alkylaminosulfonyl represents an alkylaminosulfonyl radical having one or two (independently selected) alkyl substituents, the alkyl substituents independently of one another generally having 1 to 6, preferably 1 to 4, particularly preferably 1 to 3, carbon atoms, by way of example and preferably methylaminosulfonyl, ethylaminosulfonyl, n Propylaminosulfonyl, isopropylaminosulfonyl, tert-butylaminosulfonyl, n-pentylaminosulfonyl, n-hexylaminosulfonyl, N, N-dimethylaminosulfonyl, N, N-diethylaminosulfonyl, N-ethyl-N-methylaminosulfonyl, N-methyl-Nn-propylaminosulfonyl, N-isopropyl Nn-propylaminosulfonyl, N-tert-butyl-N-methylaminosulfonyl, N-ethyl-Nn-pentylaminosulfonyl and Nn-hexyl-N-methylaminosulfonyl. C 1 -C 3 -alkylaminosulfonyl is, for example, a monoalkylaminosulfonyl radical having 1 to 3 carbon atoms or a dialkylaminosulfonyl radical having in each case 1 to 3 carbon atoms per alkyl substituent.
Alkylsulfonylamino steht beispielhaft und vorzugsweise für Methylsulfonylamino, Ethylsulfonylamino, n-Propylsulfonylamino, Isopropylsulfonylamino, tert.-Butylsulfonylamino, n-Pentylsulfonylamino und n-Hexylsulfonylamino.alkylsulfonylamino is exemplary and preferably methylsulfonylamino, ethylsulfonylamino, n-propylsulfonylamino, Isopropylsulfonylamino, tert-butylsulfonylamino, n-pentylsulfonylamino and n-hexylsulfonylamino.
Cycloalkyl steht für eine Cycloalkylgruppe mit in der Regel 3 bis 7, bevorzugt 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, beispielhaft und vorzugsweise für Cycloalkyl sind genannt Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl.cycloalkyl stands for a cycloalkyl group of usually 3 to 7, preferably 3 to 6 carbon atoms, by way of example and preferably for cycloalkyl are called cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and Cycloheptyl.
Aryl steht für einen mono- oder bicyclischen aromatischen Rest mit in der Regel 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, beispielhaft und vorzugsweise für Aryl sind genannt Phenyl und Naphthyl.aryl stands for a mono- or bicyclic aromatic radical, as a rule 6 to 10 carbon atoms, by way of example and preferably aryl called phenyl and naphthyl.
Heteroaryl steht für einen aromatischen, mono- oder bicyclischen Rest mit in der Regel 5 bis 10, vorzugsweise 5 bis 6 Ringatomen und bis zu 5, vorzugsweise bis zu 4 Heteroatomen aus der Reihe S, O und N, wobei ein Stickstoffatom auch ein N-Oxid bilden kann, beispielhaft und vorzugsweise für Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Oxadiazolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Indolyl, Indazolyl, Benzofuranyl, Benzothiophenyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Benzoxazolyl, Benzimidazolyl.heteroaryl stands for an aromatic, mono- or bicyclic radical as a rule 5 to 10, preferably 5 to 6 ring atoms and up to 5, preferably up to 4 heteroatoms from the series S, O and N, where one nitrogen atom can also form an N-oxide, by way of example and preferably for thienyl, Furyl, pyrrolyl, thiazolyl, oxazolyl, oxadiazolyl, pyrazolyl, imidazolyl, Pyridyl, pyrimidyl, pyridazinyl, pyrazinyl, indolyl, indazolyl, Benzofuranyl, benzothiophenyl, quinolinyl, isoquinolinyl, benzoxazolyl, Benzimidazolyl.
Heterocyclyl steht für einen mono- oder bicyclischen, heterocyclischen Rest mit in der Regel 3 bis 9, vorzugsweise 5 bis 8 Ringatomen und bis zu 3, vorzugsweise bis zu 2 Heteroatomen und/oder Heterogruppen aus der Reihe N, O, S, SO, SO2, wobei ein Stickstoffatom auch ein N-Oxid bilden kann. Die Heterocyclyl-Reste können gesättigt oder teilweise ungesättigt sein. Bevorzugt sind 5- bis 8-gliedrige, monocyclische gesättigte Heterocyclylreste mit bis zu zwei Heieroatomen aus der Reihe 0, N und S, beispielhaft und vorzugsweise für Oxetan-3-yl, Pyrrolidin-2-yl, Pyrrolidin-3-yl, Pyrrolinyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydrothienyl, Pyranyl, Piperidin-1-yl, Piperidin-2-yl, Piperidin-3-yl, Piperidin-4-yl, Thiopyranyl, Morpholin-1-yl, Morpholin-2-yl, Morpholin-3-yl, Perhydroazepinyl, Piperazin-1-yl, Piperazin-2-yl.Heterocyclyl is a mono- or bicyclic, heterocyclic radical having usually 3 to 9, preferably 5 to 8 ring atoms and up to 3, preferably up to 2 heteroatoms and / or hetero groups from the series N, O, S, SO, SO 2 , wherein a nitrogen atom can also form an N-oxide. The heterocyclyl radicals may be saturated or partially unsaturated. Preference is given to 5- to 8-membered, monocyclic saturated heterocyclyl radicals having up to two heieroatoms from the series 0, N and S, by way of example and preferably for oxetan-3-yl, pyrrolidin-2-yl, pyrrolidin-3-yl, pyrrolinyl, Tetrahydrofuranyl, tetrahydrothienyl, pyranyl, piperidin-1-yl, piperidin-2-yl, piperidin-3-yl, piperidin-4-yl, thiopyranyl, morpholin-1-yl, morpholin-2-yl, morpholin-3-yl, Perhydroazepinyl, piperazin-1-yl, piperazin-2-yl.
Halogen steht für Fluor, Chlor, Brom und Jod, vorzugsweise für Fluor und Chlor.halogen stands for Fluorine, chlorine, bromine and iodine, preferably fluorine and chlorine.
Wenn Reste in den erfindungsgemäßen Verbindungen substituiert sind, können die Reste, soweit nicht anders spezifiziert, ein- oder mehrfach gleich oder verschieden substituiert sein. Eine Sub stitution mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Substituenten ist bevorzugt. Ganz besonders bevorzugt ist die Substitution mit einem Substituenten.If Residues in the compounds of the invention may be substituted the radicals, unless otherwise specified, one or more times be substituted identically or differently. A sub-institution with up to three identical or different substituents are preferred. Very particular preference is given to the substitution with a substituent.
Bevorzugt
sind solche Verbindungen der Formel (I), in welcher
R1 für
Methyl oder Ethyl steht,
R2 für Phenyl
steht,
wobei Phenyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten,
wobei die Substituenten unabhängig
voneinander ausgewählt
werden aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Halogen, Cyano,
Trifluormethyl, Trifluormethoxy, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy und (C1-C6)-Alkylamino,
R3 für (C1-C4)-Alkyl steht,
wobei
Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten, wobei die
Substituenten unabhängig
voneinander ausgewählt
werden aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, (C1-C4)-Alkoxy, (C1-C6)-Alkylamino, 5- oder 6-gliedriges Heterocyclyl,
5- oder 6-gliedriges
Heteroaryl und (C1-C6)-Alkoxycarbonylamino,
worin
Heterocyclyl und Heteroaryl wiederum substituiert sein können mit
1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander
ausgewählt
werden aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Oxo, Halogen,
Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy und (C1-C6)-Alkylamino,
oder
R3 für ein 4-
bis 6-gliedriges Heterocyclyl mit 1 bis 2 Stickstoffatomen steht,
wobei Heterocyclyl substituiert sein kann mit 1 bis 5 Substituenten,
wobei die Substituenten unabhängig
voneinander ausgewählt
werden aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Oxo, Formyl,
(C1-C4)-Alkoxy,
(C1-C4)-Alkoxycarbonyl
und gegebenenfalls (C1-C4)-Alkoxy
substituiertes (C1-C4)-Alkyl,
R4 für
4-(Phenyl)phenyl, 4-(Pyridin-2-yl)phenyl oder 6-(Phenyl)pyridin-3-yl
steht,
wobei 4-(Phenyl)phenyl, 4-(Pyridin-2-yl)phenyl und 6-(Phenyl)pyridin-3-yl
substituiert sein können
mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander
ausgewählt
werden aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Halogen, Cyano, Trifluormethyl,
Difluormethyl, Monofluormethyl, Trifluormethoxy, Difluormethoxy,
Monofluormethoxy, (C1-C4)-Alkyl,
(C1-C4)-Alkoxy und
(C1-C6)-Alkylamino,
R5 für
Wasserstoff oder Methyl steht,
und ihre Salze, ihre Solvate
und die Solvate ihrer Salze.Preference is given to those compounds of the formula (I) in which
R 1 is methyl or ethyl,
R 2 is phenyl,
wherein phenyl may be substituted with 1 to 3 substituents, wherein the substituents are independently selected from the group consisting of hydroxy, amino, halogen, cyano, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, (C 1 -C 4 ) alkyl, (C 1 -C 4 ) alkoxy and (C 1 -C 6 ) -alkylamino,
R 3 is (C 1 -C 4 ) -alkyl,
wherein alkyl may be substituted with 1 to 2 substituents, wherein the substituents are independently selected from the group consisting of hydroxy, amino, (C 1 -C 4 ) alkoxy, (C 1 -C 6 ) alkylamino, 5- or 6-membered heterocyclyl, 5- or 6-membered heteroaryl and (C 1 -C 6 ) -alkoxycarbonylamino,
in which heterocyclyl and heteroaryl may in turn be substituted by 1 to 3 substituents, the substituents being selected independently of one another from the group consisting of hydroxyl, amino, oxo, halogen, cyano, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, (C 1 -C 4 ) -alkyl, (C 1 -C 4 ) -alkoxy and (C 1 -C 6 ) -alkylamino,
or
R 3 is a 4- to 6-membered heterocyclyl having 1 to 2 nitrogen atoms, wherein heterocyclyl may be substituted by 1 to 5 substituents, wherein the substituents are independently selected from the group consisting of hydroxy, amino, oxo, formyl, ( C 1 -C 4 ) -alkoxy, (C 1 -C 4 ) -alkoxycarbonyl and optionally (C 1 -C 4 ) -alkoxy-substituted (C 1 -C 4 ) -alkyl,
R 4 is 4- (phenyl) phenyl, 4- (pyridin-2-yl) phenyl or 6- (phenyl) pyridin-3-yl,
wherein 4- (phenyl) phenyl, 4- (pyridin-2-yl) phenyl and 6- (phenyl) pyridin-3-yl may be substituted with 1 to 3 substituents, wherein the substituents are independently selected from the group consisting of Hydroxy, amino, halogen, cyano, trifluoromethyl, difluoromethyl, monofluoromethyl, trifluoromethoxy, difluoromethoxy, monofluoromethoxy, (C 1 -C 4 ) -alkyl, (C 1 -C 4 ) -alkoxy and (C 1 -C 6 ) -alkylamino,
R 5 is hydrogen or methyl,
and their salts, their solvates, and the solvates of their salts.
Bevorzugt
sind auch solche Verbindungen der Formel (I), in welcher
R1 für
Methyl oder Ethyl steht,
R2 für Phenyl
steht,
wobei Phenyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten,
wobei die Substituenten unabhängig
voneinander ausgewählt
werden aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Trifluormethyl und
Trifluormethoxy,
R3 für (C1-C4)-Alkyl steht,
wobei
Alkyl substituiert sein kann mit einem Substituenten, wobei der
Substituent ausgewählt
wird aus der Gruppe bestehend aus Amino, (C1-C6)-Alkylamino und Pyrrolidinyl,
worin
Pyrrolidinyl wiederum substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten,
wobei die Substituenten unabhängig
voneinander ausgewählt
werden aus der Gruppe bestehend aus Oxo und (C1-C4)-Alkyl,
oder
R3 für Azetidinyl,
Piperidinyl oder Pyrrolidinyl steht,
wobei Azetidinyl, Piperidinyl
oder Pyrrolidinyl substituiert sein können mit 1 bis 5 Substituenten,
wobei die Substituenten unabhängig
voneinander ausgewählt
werden aus der Gruppe bestehend aus Oxo, Formyl, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl oder gegebenenfalls Methoxy
substituiertes (C1-C4)-Alkyl,
R4 für
4-(Phenyl)phenyl, 4-(Pyridin-2-yl)phenyl oder 6-(Phenyl)pyridin-3-yl
steht,
wobei 4-(Phenyl)phenyl, 4-(Pyridin-2-yl)phenyl und 6-(Phenyl)pyridin-3-yl
substituiert sein können
mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander
ausgewählt
werden aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Trifluormethyl
und Difluormethyl,
R5 für Wasserstoff
steht,
und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.Preference is also given to those compounds of the formula (I) in which
R 1 is methyl or ethyl,
R 2 is phenyl,
wherein phenyl may be substituted with 1 to 3 substituents, wherein the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, trifluoromethyl and trifluoromethoxy,
R 3 is (C 1 -C 4 ) -alkyl,
wherein alkyl may be substituted with a substituent, wherein the substituent is selected from the group consisting of amino, (C 1 -C 6 ) -alkylamino and pyrrolidinyl,
in which pyrrolidinyl can in turn be substituted by 1 to 3 substituents, where the substituents are selected independently of one another from the group consisting of oxo and (C 1 -C 4 ) -alkyl,
or
R 3 is azetidinyl, piperidinyl or pyrrolidinyl,
wherein azetidinyl, piperidinyl or pyrrolidinyl may be substituted with 1 to 5 substituents, wherein the substituents are independently selected from the group consisting of oxo, formyl, (C 1 -C 4 ) alkoxycarbonyl or optionally methoxy-substituted (C 1 -C 4 ) alkyl,
R 4 is 4- (phenyl) phenyl, 4- (pyridin-2-yl) phenyl or 6- (phenyl) pyridin-3-yl,
wherein 4- (phenyl) phenyl, 4- (pyridin-2-yl) phenyl and 6- (phenyl) pyridin-3-yl may be substituted with 1 to 3 substituents, wherein the substituents are independently selected from the group consisting of Fluorine, chlorine, trifluoromethyl and difluoromethyl,
R 5 is hydrogen,
and their salts, their solvates, and the solvates of their salts.
Bevorzugt sind auch solche Verbindungen der Formel (I), in welcher R1 für Methyl oder Ethyl steht.Preference is also given to those compounds of the formula (I) in which R 1 is methyl or ethyl.
Bevorzugt sind auch solche Verbindungen der Formel (I), in welcher R2 für Phenyl steht, wobei Phenyl mit 1 bis 2 Fluoratomen substituiert ist.Preference is also given to those compounds of the formula (I) in which R 2 is phenyl, where phenyl is substituted by 1 to 2 fluorine atoms.
Bevorzugt sind auch solche Verbindungen der Formel (I), in welcher R3 für Diethylaminoethyl, Diethylaminoethyl-N-oxid, N-Methylpiperidin-4-yl, N-Methylpiperidinyl-N-oxid, N-Ethylpiperidin-4-yl oder N-Ethylpiperidinyl-N-oxid steht.Preference is also given to those compounds of the formula (I) in which R 3 is diethylaminoethyl, diethylaminoethyl-N-oxide, N-methylpiperidin-4-yl, N-methylpiperidinyl-N-oxide, N-ethylpiperidin-4-yl or N- Ethylpipe ridinyl-N-oxide.
Bevorzugt sind auch solche Verbindungen der Formel (I), in welcher R3 für 1,2,2,6,6-Pentamethylpiperidin-4-yl steht.Preference is also given to those compounds of the formula (I) in which R 3 is 1,2,2,6,6-pentamethylpiperidin-4-yl.
Bevorzugt sind auch solche Verbindungen der Formel (I), in welcher R3 für N,N-Diethylcarbonylmethyl, (N-Methylpyrrolidin-2-yl)methyl, (N-Ethylpynolidin-2-yl)methyl, (Pynolidin-2-yl)methyl oder (N-Methyl-5-oxopynolidin-2-yl)methyl steht.Preference is also given to those compounds of the formula (I) in which R 3 is N, N-diethylcarbonylmethyl, (N-methylpyrrolidin-2-yl) methyl, (N-ethylpyrolidin-2-yl) methyl, (Pynolidin-2-yl ) methyl or (N-methyl-5-oxopyrolidin-2-yl) methyl.
Bevorzugt sind auch solche Verbindungen der Formel (I), in welcher R4 für 4-(4-Trifluormethylphenyl)phenyl, 4-(5-Trifluormethylpyridin-2-yl)phenyl oder 6-(4-Trifluormethylphenyl)pyridin-3-yl steht.Preference is also given to those compounds of the formula (I) in which R 4 is 4- (4-trifluoromethylphenyl) phenyl, 4- (5-trifluoromethylpyridin-2-yl) phenyl or 6- (4-trifluoromethylphenyl) pyridin-3-yl stands.
Bevorzugt sind auch solche Verbindungen der Formel (I), in welcher R5 für Wasserstoff steht.Preference is also given to those compounds of the formula (I) in which R 5 is hydrogen.
Gegenstand
der Erfindung ist weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen
der Formel (I), wobei Verbindungen der Formel in welcher
R1, R2 und R5 die oben angegebene Bedeutung haben,
mit
Verbindungen der Formel in welcher
R3 und R4 die oben
angegebene Bedeutung haben,
umgesetzt werden.The invention further provides a process for the preparation of the compounds of the formula (I), where compounds of the formula in which
R 1 , R 2 and R 5 have the abovementioned meaning,
with compounds of the formula in which
R 3 and R 4 have the abovementioned meaning,
be implemented.
Die Umsetzung erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, in Gegenwart von Dehydratisierungsreagenzien, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, bevorzugt in einem Temperaturbereich von 0°C bis Raumtemperatur bei Normaldruck.The Reaction is generally carried out in inert solvents, in the presence of dehydrating reagents, optionally in the presence of a Base, preferably in a temperature range from 0 ° C to room temperature at atmospheric pressure.
Als Dehydratisierungsreagenzien eignen sich hierbei beispielsweise Carbodiimide wie z.B. N,N'-Diethyl-, N,N'-Dipropyl-, N,N'-Diisopropyl-, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N-(3-Dimethylaminoisopropyl)-N'-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid (EDC) (gegebenenfalls in Gegenwart von Pentafluorphenol (PFP)), N-Cyclohexylcarbodiimid-N'-propyloxymethyl-Polystyrol (PS-Carbodiimid) oder Carbonylverbindungen wie Carbonyldiimidazol, oder 1,2-Oxazoliumverbindungen wie 2-Ethyl-5-phenyl-1,2-oxazolium-3-sulfat oder 2-tert.-Butyl-5-methyl-isoxazolium-perchlorat, oder Acylaminoverbindungen wie 2-Ethoxy-1-ethoxycarbonyl-1,2-dihydrochinolin, oder Propanphosphonsäureanhydrid, oder Isobutylchloroformat, oder Bis-(2-oxo-3-oxazolidinyl)-phosphorylchlorid oder Benzotriazolyloxy-tri(dimethylamino)phosphoniumhexafluorophosphat, oder O-(Benzotriazol-1-yl)-N,N,N,N'-tetra-methyluronium-hexafluorophosphat (HBTU), 2-(2-Oxo-1-(2H)-pyridyl)-1,1,3,3-tetramethyluroniumtetrafluoroborat (TPTU) oder O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyl-uroniumhexafluorophosphat (HATU), oder 1-Hydroxybenztriazol (HOBt), oder Benzotriazol-1-yloxytris(dimethylamino)-phosphoniumhexafluorophosphat (BOP), oder Mischungen aus diesen, mit Basen. Vorzugsweise wird die Kondensation mit HOBt und EDC durchgeführt.When Dehydrating reagents are suitable here, for example, carbodiimides such as. N, N'-diethyl, N, N'-dipropyl, N, N'-diisopropyl, N, N'-dicyclohexylcarbodiimide, N- (3-dimethylaminoisopropyl) -N'-ethylcarbodiimide hydrochloride (EDC) (optionally in the presence of pentafluorophenol (PFP)), N-cyclohexylcarbodiimide-N'-propyloxymethyl polystyrene (PS carbodiimide) or carbonyl compounds such as carbonyldiimidazole, or 1,2-oxazolium compounds such as 2-ethyl-5-phenyl-1,2-oxazolium-3-sulfate or 2-tert-butyl-5-methylisoxazolium perchlorate, or acylamino compounds such as 2-ethoxy-1-ethoxycarbonyl-1,2-dihydroquinoline, or propanephosphonic anhydride, or isobutyl chloroformate, or bis (2-oxo-3-oxazolidinyl) phosphoryl chloride or benzotriazolyloxy-tri (dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphate, or O- (benzotriazol-1-yl) -N, N, N, N'-tetra-methyluronium hexafluorophosphate (HBTU), 2- (2-oxo-1- (2H) -pyridyl) -1,1,3,3-tetramethyluronium tetrafluoroborate (TPTU) or O- (7-azabenzotriazol-1-yl) -N, N, N ', N'-tetramethyl-uronium hexafluorophosphate (HATU), or 1-hydroxybenzotriazole (HOBt), or benzotriazol-1-yloxytris (dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphate (BOP), or mixtures of these, with bases. Preferably the condensation was carried out with HOBt and EDC.
Basen sind beispielsweise Alkalicarbonate, wie z.B. Natrium- oder Kaliumcarbonat, oder -hydrogencarbonat, oder organische Basen wie Trialkylamine, z.B. Triethylamin, N-Methylmorpholin, N-Methylpiperidin, 4-Dimethylaminopyridin oder Diisopropylethylamin. Vorzugsweise wird die Kondensation mit Diisopropylethylamin durchgeführt.bases For example, alkali metal carbonates, e.g. Sodium or potassium carbonate, or bicarbonate, or organic bases such as trialkylamines, e.g. Triethylamine, N-methylmorpholine, N-methylpiperidine, 4-dimethylaminopyridine or diisopropylethylamine. Preferably, the condensation with Diisopropylethylamine performed.
Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan oder Trichlormethan, Kohlenwasserstoff, wie Benzol, Nitromethan, Dioxan, Dimethylformamid, Aceto nitril oder Hexamethylphosphorsäuretriamid. Ebenso ist es möglich, Gemische der Lösemittel einzusetzen. Besonders bevorzugt ist Dichlormethan oder Dimethylformamid.inert solvent For example, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane or trichloromethane, hydrocarbon, such as benzene, nitromethane, Dioxane, dimethylformamide, aceto nitrile or hexamethylphosphoric triamide. It is also possible Mixtures of solvents use. Particularly preferred is dichloromethane or dimethylformamide.
Die Verbindungen der Formel (III) sind bekannt oder lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Edukten synthetisieren.The Compounds of formula (III) are known or can be after synthesize known methods from the corresponding starting materials.
Die
Verbindungen der Formel (II) sind bekannt oder können hergestellt werden, indem
Verbindungen der Formel in welcher
R1, R2 und R5 die oben angegebene Bedeutung haben, und
R6 für
Alkyl, bevorzugt Methyl, Ethyl oder tert.-Butyl, steht,
mit
Basen (Methyl, Ethyl) oder mit Säuren
(tert.-Butyl) umgesetzt werden.The compounds of the formula (II) are known or can be prepared by reacting compounds of the formula in which
R 1 , R 2 and R 5 have the meaning given above, and
R 6 is alkyl, preferably methyl, ethyl or tert-butyl,
with bases (methyl, ethyl) or with acids (tert-butyl).
Die Umsetzung erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, bevorzugt in einem Temperaturbereich von 0°C bis Raumtemperatur bei Normaldruck.The Reaction is generally carried out in inert solvents, preferably in a temperature range of 0 ° C to room temperature at normal pressure.
Im Falle der Umsetzung mit Basen eignen sich als Basen beispielsweise Alkalihydroxide wie Natrium-, Lithium- oder Kaliumhydroxid, oder Alkalicarbonate wie Cäsiumcarbonat, Natrium- oder Kaliumcarbonat, bevorzugt ist Natriumhydroxid. Lösungsmittel sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Trichlormethan, Tetrachlormethan, Trichlorethan, Tetrachlorethan, 1,2-Dichlorethan oder Trichlorethylen, Ether wie Diethylether, Methyl-tert,-butylether, 1,2-Dimethoxyethan, Dioxan oder Tetrahydrofuran, Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol oder iso-Propanol, oder andere Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid, Acetonitril oder Pyridin, oder Gemische von Lösungsmitteln, als Lösungsmittel sind bevorzugt Tetrahydrofuran und/oder Methanol oder Dioxan.in the Case of the reaction with bases are suitable as bases, for example Alkali hydroxides such as sodium, lithium or potassium hydroxide, or Alkali carbonates such as cesium carbonate, Sodium or potassium carbonate, preferred is sodium hydroxide. solvent are, for example, halogenated hydrocarbons, such as methylene chloride, Trichloromethane, tetrachloromethane, trichloroethane, tetrachloroethane, 1,2-dichloroethane or trichlorethylene, ethers, such as diethyl ether, methyl tert-butyl ether, 1,2-dimethoxyethane, dioxane or tetrahydrofuran, alcohols such as methanol, Ethanol, n-propanol or iso-propanol, or other solvents such as dimethylformamide, dimethylacetamide, dimethyl sulfoxide, acetonitrile or pyridine, or mixtures of solvents, as a solvent are preferably tetrahydrofuran and / or methanol or dioxane.
Im Falle der Umsetzung mit Säuren eignen sich als Säuren beispielsweise Chlorwasserstoff oder Trifluoressigsäure. Lösungsmittel sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlor methan oder Trichlormethan, oder Ether wie Diethylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan, oder andere Lösungsmittel wie Dimethylformamid oder Acetonitril. Ebenso ist es möglich, Gemische der Lösungsmittel einzusetzen. Besonders bevorzugt ist die Verwendung von Chlorwasserstoff in Dioxan oder Trifluoressigsäure in Dichlormethan.in the Case of reaction with acids are suitable as acids for example, hydrogen chloride or trifluoroacetic acid. solvent For example, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane or trichloromethane, or ethers, such as diethyl ether, tetrahydrofuran or dioxane, or other solvents such as dimethylformamide or acetonitrile. It is also possible to mix the solvent use. Particularly preferred is the use of hydrogen chloride in dioxane or trifluoroacetic acid in dichloromethane.
Die
Verbindungen der Formel (IV) sind bekannt oder können hergestellt werden, indem
Verbindungen der Formel in welcher
R1, R2 und R5 die oben angegebene Bedeutung haben,
mit
Verbindungen der Formel in welcher
R6 die oben angegebene Bedeutung hat, und
X1 für
Halogen, bevorzugt Iod oder Brom, steht,
umgesetzt werden.The compounds of the formula (IV) are known or can be prepared by reacting compounds of the formula in which
R 1 , R 2 and R 5 have the abovementioned meaning,
with compounds of the formula in which
R 6 has the meaning given above, and
X 1 is halogen, preferably iodine or bromine,
be implemented.
Die Umsetzung erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, in Gegenwart einer Base, bevorzugt in einem Temperaturbereich von 0°C bis 40°C bei Normaldruck.The Reaction is generally carried out in inert solvents, in the presence a base, preferably in a temperature range from 0 ° C to 40 ° C at atmospheric pressure.
Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Trichlormethan oder 1,2-Dichlorethan, Ether wie Dioxan, Tetrahydrofuran oder 1,2-Dimethoxyethan, oder andere Lösemittel wie Aceton, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, 2-Butanon oder Acetonitril, bevorzugt ist Tetrahydrofuran oder Methylenchlorid.inert solvent are, for example, halogenated hydrocarbons, such as methylene chloride, Trichloromethane or 1,2-dichloroethane, ethers, such as dioxane, tetrahydrofuran or 1,2-dimethoxyethane, or other solvents such as acetone, dimethylformamide, Dimethylacetamide, 2-butanone or acetonitrile, preferably tetrahydrofuran or methylene chloride.
Basen sind beispielsweise Alkalicarbonate wie Cäsiumcarbonat, Natrium- oder Kaliumcarbonat, oder Natrium- oder Kaliummethanolat, oder Natrium- oder Kaliumethanolat oder Kalium-tert.-butylat, oder Amide wie Natriumamid, Lithium-bis-(trimethy(silyl)amid oder Lithiumdiisopropylamid, oder andere Basen wie Natriumhydrid, DBU, Triethylamin oder Diisopropylethylamin, bevorzugt ist Diisopropylethylamin.bases For example, alkali metal carbonates such as cesium carbonate, sodium or Potassium carbonate, or sodium or potassium methoxide, or sodium or potassium ethoxide or potassium tert-butoxide, or amides such as sodium amide, Lithium bis (trimethyl (silyl) amide or lithium diisopropylamide, or other bases such as sodium hydride, DBU, triethylamine or diisopropylethylamine, preferred is diisopropylethylamine.
Die Verbindungen der Formel (VI) sind bekannt oder lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Edukten synthetisieren.The Compounds of formula (VI) are known or can be after synthesize known methods from the corresponding starting materials.
Die
Verbindungen der Formel (V) sind bekannt oder können hergestellt werden, indem
Verbindungen der Formel in welcher
R1 die oben angegebene Bedeutung hat,
mit
Verbindungen der Formel in welcher
R2 und R5 die oben
angegebene Bedeutung haben, und
X2 für Halogen,
bevorzugt Iod oder Brom, steht,
umgesetzt werden.The compounds of the formula (V) are known or can be prepared by reacting compounds of the formula in which
R 1 has the meaning given above,
with compounds of the formula in which
R 2 and R 5 have the abovementioned meaning, and
X 2 is halogen, preferably iodine or bromine,
be implemented.
Die Umsetzung erfolgt im Allgemeinen in einem Lösungsmittel, in Gegenwart einer Base, bevorzugt in einem Temperaturbereich von 0°C bis 40°C bei Normaldruck.The Reaction generally takes place in a solvent, in the presence of a solvent Base, preferably in a temperature range from 0 ° C to 40 ° C at atmospheric pressure.
Lösungsmittel sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Trichlormethan oder 1,2-Dichlorethan, Ether wie Dioxan, Tetrahydrofuran oder 1,2-Dimethoxyethan, oder andere Lösemittel wie Aceton, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, 2-Butanon oder Acetonitril, oder Wasser oder Gemische der Lösungsmittel mit Wasser, bevorzugt ist Wasser.solvent are, for example, halogenated hydrocarbons, such as methylene chloride, Trichloromethane or 1,2-dichloroethane, ethers, such as dioxane, tetrahydrofuran or 1,2-dimethoxyethane, or other solvents such as acetone, dimethylformamide, Dimethylacetamide, 2-butanone or acetonitrile, or water or mixtures of solvent with water, water is preferred.
Basen sind beispielsweise Alkalicarbonate wie Cäsiumcarbonat, Natrium- oder Kaliumcarbonat, oder Natrium- oder Kaliummethanolat, oder Natrium- oder Kaliumethanolat oder Kalium-tert.-butylat, oder Amide wie Natriumamid, Lithium-bis-(trimethylsilyl)amid oder Lithiumdiisopropylamid, oder andere Basen wie Natriumhydrid, DBU, Triethylamin oder Diisopropylethylamin, bevorzugt ist Kaliumcarbonat.Bases are, for example, alkali metal carbonates such as cesium carbonate, sodium or potassium carbonate, or Sodium or potassium methoxide, or sodium or potassium ethoxide or potassium tert-butoxide, or amides such as sodium amide, lithium bis (trimethylsilyl) amide or lithium diisopropylamide, or other bases such as sodium hydride, DBU, triethylamine or diisopropylethylamine, preferably potassium carbonate.
Von den Verbindungen der Formel (VIII) wird ein Äquivalent eingesetzt, bezogen auf die Verbindungen der Formel (VII).From The compounds of the formula (VIII) is an equivalent used to the compounds of formula (VII).
Die Verbindungen der Formeln (VII) und (VIII) sind bekannt oder lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Edukten synthetisieren.The Compounds of formulas (VII) and (VIII) are known or are allowed be synthesized by known methods from the corresponding starting materials.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann durch folgendes Syntheseschema verdeutlicht werden.The Preparation of the compounds of the invention can be illustrated by the following synthesis scheme.
Schema 1 Scheme 1
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen ein nicht vorhersehbares, wertvolles pharmakologisches Wirkspektrum.The Compounds of the invention show an unpredictable, valuable pharmacological activity spectrum.
Sie eignen sich daher zur Verwendung als Arzneimittel zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten bei Menschen und Tieren.she are therefore suitable for use as a medicament for treatment and / or prophylaxis of diseases in humans and animals.
Die pharmazeutische Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen lässt sich durch ihre Wirkung als PAF-AH Inhibitoren erklären.The pharmaceutical effectiveness of the compounds of the invention can be explain by their action as PAF-AH inhibitors.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist der Einsatz der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, vorzugsweise von Herz-Kreislauf Erkrankungen, insbesondere von Arteriosklerose.Another The present invention is the use of the compounds of the invention for the treatment and / or prophylaxis of diseases, preferably of cardiovascular diseases, especially arteriosclerosis.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können eingesetzt werden bei der Vorbeugung und Behandlung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen, wie z.B. Arteriosklerose, Reperfusionsgewebeschäden nach Schlaganfall, Herzinfarkt oder peripheren arteriellen und venösen Gefäßerkrankungen und essentiellem oder schwangerschaftsinduziertem Bluthochdruck.The Compounds of the invention can used in the prevention and treatment of cardiovascular diseases, such as. Atherosclerosis, reperfusion tissue damage after stroke, heart attack or peripheral arterial and venous vascular diseases and essential or pregnancy-induced hypertension.
Weiterhin können die erfindungsgemäßen Verbindungen bei jeder Art von Erkrankungen, welche Lipidoxidation, Entzündung und eine gesteigerte Enzymaktivität beinhaltet, eingesetzt werden, wie z.B. Arthritis, rheumatoide Arthritis, Diabetes mellitus, Nierenentzündung, Osteoporose, Crohns Krankheit, chronisch-entzündliche Lungenkrankheiten wie Adult Respiratory Distress Syndrome (ARDS), entzündliche Erkrankungen des Gehirns wie die Alzheimer Erkrankung, Sepsis und akute sowie chronische Entzündungen, Restenose nach PTCA, Transplantat-Abstoßungen, chronischentzündliche fibrotische Organveränderungen wie Leberfibrose, oder die generalisierte Autoimmunerkrankung systemischer Lupus erythematodes oder andere Formen des Lupus erythematodes oder dermale Entzündungskrankheiten wie Psoriasis.Farther can the compounds of the invention in any kind of disorders, which include lipid oxidation, inflammation and an increased enzyme activity includes, used as e.g. Arthritis, rheumatoid arthritis, Diabetes mellitus, nephritis, Osteoporosis, Crohn's disease, chronic inflammatory lung diseases such as Adult Respiratory Distress Syndrome (ARDS), inflammatory brain diseases such as Alzheimer's disease, sepsis and acute as well as chronic inflammation, Restenosis after PTCA, graft rejection, chronic inflammatory fibrotic organ changes such as liver fibrosis, or the more generalized autoimmune systemic disease Lupus erythematosus or other forms of lupus erythematosus or dermal inflammatory diseases like psoriasis.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können aufgrund ihrer pharmakologischen Eigenschaften allein und bei Bedarf auch in Kombination mit anderen Wirkstoffen, insbesondere mit antihyperlipidämischen, anti-arteriosklerotischen, anti-diabetischen, anti-entzündlichen oder anti-hypertensiven Wirkstoffen eingesetzt werden. Beispiele dafür sind Cholesterol-Synthese-Inhibitoren wie z.B. Statine, Antioxidantien wie z.B. Probucol, PPAR Aktivatoren, Insulin-Sensitizer, Calcium-Kanal-Antagonisten, und Nicht-steroidale Antirheumatika.The Compounds of the invention can due to their pharmacological properties alone and when needed also in combination with other active substances, in particular with antihyperlipidemic, anti-arteriosclerotic, anti-diabetic, anti-inflammatory or anti-hypertensive Active ingredients are used. Examples are cholesterol synthesis inhibitors such as e.g. Statins, antioxidants such as e.g. Probucol, PPAR activators, insulin sensitizers, calcium channel antagonists, and non-steroidal anti-inflammatory drugs.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen.Another The present invention is the use of the compounds of the invention for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular the aforementioned diseases.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen.Another The present invention is the use of the compounds of the invention for the manufacture of a medicament for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular the aforementioned diseases.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen, unter Verwendung einer therapeutisch wirksamen Menge der erfindungsgemäßen Verbindungen.Another The subject of the present invention is a method of treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular those mentioned above Diseases using a therapeutically effective amount the compounds of the invention.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können systemisch und/oder lokal wirken. Zu diesem Zweck können sie auf geeignete Weise appliziert werden, wie z.B. oral, parenteral, pulmonal, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctival, otisch oder als Implantat bzw. Stent.The Compounds of the invention can act systemically and / or locally. For this purpose they can be applied in a suitable manner, e.g. oral, parenteral, pulmonary, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctival, otic or as an implant or stent.
Für diese Applikationswege können die erfindungsgemäßen Verbindungen in geeigneten Applikationsformen verabreicht werden.For this Application routes can the compounds of the invention be administered in suitable administration forms.
Für die orale Applikation eignen sich nach dem Stand der Technik funktionierende schnell und/oder modifiziert die erfindungsgemäßen Verbindungen abgebende Applikationsformen, die die erfindungsgemäßen Verbindungen in kristalliner und/oder amorphisierter und/oder gelöster Form enthalten, wie z.B. Tabletten (nichtüberzogene oder überzogene Tabletten, beispielsweise mit magensaftresistenten oder sich verzögert auflösenden oder unlöslichen Überzügen, die die Freisetzung der erfindungsgemäßen Verbindung kontrollieren), in der Mundhöhle schnell zerfallende Tabletten oder Filme/Oblaten, Filme/Lyophylisate, Kapseln (beispielsweise Hart- oder Weichgelatinekapseln), Dragees, Granulate, Pellets, Pulver, Emulsionen, Suspensionen, Aerosole oder Lösungen.For the oral Application are functioning according to the prior art rapidly and / or modifies the compounds according to the invention donating Application forms containing the compounds of the invention in crystalline and / or amorphized and / or dissolved form, e.g. Tablets (uncoated or coated Tablets, for example, with enteric or delayed dissolving or insoluble coatings that control the release of the compound of the invention), in the oral cavity rapidly disintegrating tablets or films / wafers, films / lyophilisates, Capsules (for example hard or soft gelatine capsules), dragees, Granules, pellets, powders, emulsions, suspensions, aerosols or Solutions.
Die parenterale Applikation kann unter Umgehung eines Resorptionsschrittes geschehen (z.B. intravenös, intraarteriell, intrakardial, intraspinal oder intralumbal) oder unter Einschaltung einer Resorption (z.B. intramuskulär, subcutan, intracutan, percutan oder intraperitoneal). Für die parenterale Applikation eignen sich als Applikationsformen u.a. Injektions- und Infusionszubereitungen in Form von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Lyophilisaten oder sterilen Pulvern.The Parenteral administration can bypass a resorption step happen (e.g., intravenously, intraarterial, intracardiac, intraspinal or intralumbar) or involving absorption (e.g., intramuscular, subcutaneous, intracutaneous, percutaneous or intraperitoneal). For parenteral administration are suitable as application forms u.a. Injection and infusion preparations in the form of solutions, Suspensions, emulsions, lyophilisates or sterile powders.
Bevorzugt ist die orale Applikation.Prefers is the oral application.
Für die sonstigen Applikationswege eignen sich z.B. Inhalationsarzneiformen (u.a. Pulverinhalatoren, Nebulizer), Nasentropfen, -lösungen, -sprays; lingual, sublingual oder buccal zu applizierende Tabletten, Filme/Oblaten oder Kapseln, Suppositorien, Ohren- oder Augenpräparationen, Vaginalkapseln, wässrige Suspensionen (Lotionen, Schüttelmixturen), lipophile Suspensionen, Salben, Cremes, transdermale therapeutische Systeme (wie beispielsweise Pflaster), Milch, Pasten, Schäume, Streupuder, Implantate oder Stents.For the others Application routes are suitable, e.g. Inhalation medicines (i.a. Powder inhalers, nebulizers), nasal drops, solutions, sprays; lingual, sublingual or buccally applied tablets, films / wafers or capsules, Suppositories, ear or eye preparations, vaginal capsules, aqueous Suspensions (lotions, shake mixtures), lipophilic suspensions, ointments, creams, transdermal therapeutic Systems (such as patches), milk, pastes, foams, Implants or stents.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in die angeführten Applikationsformen überführt werden. Dies kann in an sich bekannter Weise durch Mischen mit inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen geschehen. Zu diesen Hilfsstoffen zählen u.a. Trägerstoffe (beispielsweise mikrokristalline Cellulose, Laktose, Mannitol), Lösungsmittel (z.B. flüssige Polyethylenglycole), Emulgatoren und Dispergier- oder Netzmittel (beispielsweise Natriumdodecylsulfat, Polyoxysorbitanoleat), Bindemittel (beispielsweise Polyvinylpyrrolidon), synthetische und natürliche Polymere (beispielsweise Albumin), Stabilisatoren (z.B. Antioxidantien wie beispielsweise Ascorbinsäure), Farbstoffe (z.B. anorganische Pigmente wie beispielsweise Eisenoxide) und Geschmacks- und/oder Geruchskorrigentien.The compounds according to the invention can be converted into the stated administration forms. This can be done in a conventional manner by mixing with inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients. These excipients include, but are not limited to, excipients (e.g., microcrystalline Cellulose, lactose, mannitol), solvents (eg liquid polyethylene glycols), emulsifiers and dispersing or wetting agents (for example sodium dodecylsulfate, polyoxysorbitanoleate), binders (for example polyvinylpyrrolidone), synthetic and natural polymers (for example albumin), stabilizers (eg antioxidants such as ascorbic acid) , Dyes (eg inorganic pigments such as iron oxides) and flavor and / or odoriferous.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, die mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung, üblicherweise zusammen mit einem oder mehreren inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen enthalten, sowie deren Verwendung zu den zuvor genannten Zwecken.Another The present invention relates to medicaments which are at least a compound of the invention, usually together with one or more inert, non-toxic, pharmaceutical contain suitable excipients, as well as their use to the previously mentioned purposes.
Im Allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei parenteraler Applikation Mengen von etwa 5 bis 250 mg/kg Körpergewicht je 24 Stunden zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen. Bei oraler Applikation beträgt die Menge etwa 5 bis 100 mg/kg Körpergewicht je 24 Stunden.in the In general, it has proven to be beneficial in parenteral Application amounts of about 5 to 250 mg / kg body weight per 24 hours to Achieving effective results. For oral administration is the amount about 5 to 100 mg / kg of body weight every 24 hours.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von Körpergewicht, Applikationsweg, individuellem Verhalten gegenüber dem Wirkstoff, Art der Zubereitung und Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Applikation erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muss. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen.Nevertheless it may be necessary, if necessary, of the quantities mentioned to deviate, depending on of body weight, Route of administration, individual behavior towards the active substance, type of Preparation and time or interval to which the application he follows. So it can in some cases be sufficient, with less than the aforementioned minimum quantity to get along while in other cases exceeded the mentioned upper limit must become. In case of application of larger quantities it may be recommended be to distribute these in several single doses throughout the day.
Die Prozentangaben in den folgenden Tests und Beispielen sind, sofern nicht anders angegeben, Gewichtsprozente; Teile sind Gewichtsteile. Lösungsmittelverhältnisse, Verdünnungsverhältnisse und Konzentrationsangaben von flüssig/flüssig-Lösungen beziehen sich jeweils auf das Volumen. Die Angabe "w/v" bedeutet "weight/volume" (Gewich/Volumen). So bedeutet beispielsweise "10% w/v": 100 ml Lösung oder Suspension enthalten 10 g Substanz.The Percentages in the following tests and examples are provided not stated otherwise, weight percentages; Parts are parts by weight. Solvent ratios, dilution ratios and concentration data of liquid / liquid solutions each on the volume. The term "w / v" means "weight / volume". For example, "10% means w / v ": 100 ml solution or Suspension contain 10 g of substance.
A) BeispieleA) Examples
Abkürzungen:Abbreviations:
- abs.Section.
- absolutabsolutely
- BocBoc
- tert.-Butoxycarbonyltert-butoxycarbonyl
- CDCl3 CDCl 3
- Deuterochloroformdeuterochloroform
- CO2 CO 2
- Kohlendioxidcarbon dioxide
- DCDC
- DünnschichtchromatographieTLC
- DIEADIEA
- N,N-DiisopropylethylaminN, N-diisopropylethylamine
- DMSODMSO
- Dimethylsulfoxiddimethyl sulfoxide
- d. Th.d. Th.
- der Theoriethe theory
- EDCEDC
- N'-(3-Dimethylaminopropyl)-N-ethylcarbodiimidN '- (3-dimethylaminopropyl) -N-ethylcarbodiimide
- eq.eq.
- Äquivalentequivalent to
- ESIIT I
- Elektrospray-Ionisation (bei MS)Electrospray ionization (in MS)
- ges.ges.
- gesättigtsaturated
- hH
- Stundehour
- HOBtHOBt
- 1-Hydroxy-1H-benzotriazol1-hydroxy-1H-benzotriazole
- HPLCHPLC
- Hochdruck-, HochleistungsflüssigchromatographieHigh pressure, high performance liquid chromatography
- konz.conc.
- konzentriertconcentrated
- LC-MSLC-MS
- Flüssigchromatographie-gekoppelte MassenspektroskopieLiquid chromatography-coupled mass spectroscopy
- min.minute
- Minutenminutes
- MSMS
- Massenspektroskopiemass spectroscopy
- MWMW
- Molekulargewicht [g/mol]Molecular weight [g / mol]
- NMRNMR
- KernresonanzspektroskopieNuclear Magnetic Resonance Spectroscopy
- Rf R f
- Retentionsindex (bei DC)Retention index (at DC)
- RP-HPLCRP-HPLC
- Reverse Phase HPLCReverse phase HPLC
- RTRT
- Raumtemperaturroom temperature
- Rt R t
- Retentionszeit (bei HPLC)Retention time (at HPLC)
- TFATFA
- Trifluoressigsäuretrifluoroacetic
- THFTHF
- Tetrahydrofurantetrahydrofuran
HPLC Methode:HPLC method:
- Methode 1 (HPLC): Instrument: HP 1100 mit DAD-Detektion; Säule: Kromasil RP-18, 60 mm × 2 mm, 3.5 μm; Eluent A: 5 ml HClO4/l Wasser, Eluent B: Acetonitril; Gradient: 0 min 2%B, 0.5 min 2%B, 4.5 min 90%B, 9 min 90%B, 9.2 min 2%B, 10 min 2%B; Fluss: 0.75 ml/min; Ofen: 30°C; UV-Detektion: 210 nm.Method 1 (HPLC): Instrument: HP 1100 with DAD detection; Column: Kromasil RP-18, 60 mm × 2 mm, 3.5 μm; Eluent A: 5 ml HClO 4 / l water, eluent B: acetonitrile; Gradient: 0 min 2% B, 0.5 min 2% B, 4.5 min 90% B, 9 min 90% B, 9.2 min 2% B, 10 min 2% B; Flow: 0.75 ml / min; Oven: 30 ° C; UV detection: 210 nm.
Ausgangsverbindungenstarting compounds
Beispiel 1AExample 1A
3-[(4-Fluorbenzyl)thio]-6-ethyl-1,2,4-triazin-5(2H)-on 3 - [(4-fluorobenzyl) thio] -6-ethyl-1,2,4-triazin-5 (2H) -one
Eine
Lösung
von 10.0 g (64 mmol) 6-Ethyl-3-mercapto-1,2,4-triazin-5(2H)-on und
8.8 g (64 mmol) Kaliumcarbonat in 160 ml Wasser wird mit 12.2 g
(64 mmol) 4-Fluorbenzylbromid versetzt und über Nacht gerührt. Zur
Aufarbeitung wird der Ansatz mit 1N Salzsäure-Lösung auf pH 1 gestellt und
der ausgefallene Feststoff abgesaugt. Der Feststoff wird anschließend in
Methylenchlorid aufgenommen und mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat
getrocknet und eingeengt. Man erhält 15.6 g (92% d. Th.) des
Produktes.
HPLC (Methode 1): Rt = 3.98
min
MS (ESIpos): m/z = 266 (M+H)+ A solution of 10.0 g (64 mmol) of 6-ethyl-3-mercapto-1,2,4-triazine-5 (2H) -one and 8.8 g (64 mmol) of potassium carbonate in 160 ml of water is treated with 12.2 g (64 mmol ) 4-fluorobenzyl bromide and stirred overnight. For workup, the mixture is adjusted to pH 1 with 1N hydrochloric acid solution and the precipitated solid is filtered off with suction. The solid is then taken up in methylene chloride and washed with saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and concentrated. This gives 15.6 g (92% of theory) of the product.
HPLC (Method 1): R t = 3.98 min
MS (ESIpos): m / z = 266 (M + H) +
Beispiel 2AExample 2A
2-[3-[(4-Fluorbenzyl)thio]-6-ethyl-5-oxo-1,2,4-triazin-2(5H)-yl]essigsäure-tert-butylester 2- [3 - [(4-fluorobenzyl) thio] -6-ethyl-5-oxo-1,2,4-triazin-2 (5H) -yl] acetic acid tert-butyl ester
3.0
g (11.3 mmol) 3-[(4-Fluorbenzyl)thio]-6-ethyl-1,2,4-triazin-5(2H)-on
werden in 20 ml Dichlormethan gelöst und mit 2.56 ml (14.7 mmol)
N,N-Diisopropylethylamin und 2.65 g (13.6 mmol) Bromessigsäure-tert-butylester
versetzt und über
Nacht bei 40°C
gerührt.
Nach dem Entfernen des Lösemittels
im Vakuum wird der Rückstand
mittels präparativer
HPLC gereinigt. Man erhält
2.98 g (69% d. Th.) des Produktes.
HPLC (Methode 1): Rt = 4.59 min
MS (ESIpos) : m/z = 380
(M+H)+ 3.0 g (11.3 mmol) of 3 - [(4-fluorobenzyl) thio] -6-ethyl-1,2,4-triazine-5 (2H) -one are dissolved in 20 ml of dichloromethane and treated with 2.56 ml (14.7 mmol) of N , N-diisopropylethylamine and 2.65 g (13.6 mmol) of bromoacetic acid tert-butyl ester and stirred overnight at 40 ° C. After removal of the solvent in vacuo, the residue is purified by preparative HPLC. This gives 2.98 g (69% of theory) of the product.
HPLC (Method 1): R t = 4.59 min
MS (ESIpos): m / z = 380 (M + H) +
Beispiel 3AExample 3A
2-[3-[(4-Fluorbenzyl)thio]-6-ethyl-5-oxo-1,2,4-triazin-2(5H)-yl]essigsäure 2- [3 - [(4-fluorobenzyl) thio] -6-ethyl-5-oxo-1,2,4-triazin-2 (5H) -yl] acetic acid
2.90
g (7.64 mmol) 2-[3-[(4-Fluorbenzyl)thio]-6-ethyl-5-oxo-1,2,4-triazin-2(5H)-yl]essigsäure-tert-butylester werden
in 20 ml Dichlormethan gelöst
und mit 5.9 ml Trifluoressigsäure
versetzt und über
Nacht bei 40°C gerührt. Nach
dem Entfernen des Lösemittels
im Vakuum wird der Rückstand
mittels präparativer
HPLC gereinigt. Man erhält
2.12 g (86% d. Th.) des Produktes.
HPLC (Methode 1): Rt= 3.97 min
MS (ESIpos): m/z = 324 (M+H)+
1H-NMR (400
MHz, DMSO-d6): δ = 13.7 (s breit, 1H), 7.5 (m,
2H), 7.15 (m, 2H), 4.85 (s, 2H), 4.45 (s, 2H), 2.55 (q, 2H), 1.1
(t, 3H).2.90 g (7.64 mmol) of 2- [3 - [(4-fluorobenzyl) thio] -6-ethyl-5-oxo-1,2,4-triazin-2 (5H) -yl] -acetic acid tert-butyl ester are obtained in Dissolved 20 ml of dichloromethane and treated with 5.9 ml of trifluoroacetic acid and stirred at 40 ° C overnight. After removal of the solvent in vacuo, the residue is purified by preparative HPLC. This gives 2.12 g (86% of theory) of the product.
HPLC (Method 1): R t = 3.97 min
MS (ESIpos): m / z = 324 (M + H) +
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 13.7 (s broad, 1H), 7.5 (m, 2H), 7.15 (m, 2H), 4.85 (s, 2H), 4.45 (s, 2H ), 2.55 (q, 2H), 1.1 (t, 3H).
Die Beispiele der folgenden Tabelle werden analog zu Beispiel 3A hergestellt.The Examples of the following table are prepared analogously to Example 3A.
Beispiel 21AExample 21A
4'-(Trifluormethyl)biphenyl-4-carbaldehyd 4 '- (trifluoromethyl) biphenyl-4-carbaldehyde
1.0
g (4.44 mmol) 1-Brom-4-(trifluormethyl)benzol, 1.13 g (7.56 mmol)
4-Formylphenyl-boronsäure und
0.94 g (8.89 mmol) Natriumcarbonat werden in 7.5 ml Wasser und 20.0
ml Dimethoxyethan vorgelegt. Es wird 1 h Argon durch die Mischung
geleitet. Dann werden 0.26 g (0.22 mmol) Tetrakis-(triphenylphosphin)-palladium(0)
(Pd(PPh3)4) zugesetzt,
und es wird für
18 h am Rückfluss
nachgerührt.
Das Reaktionsgemisch wird in 25 ml Essigsäureethylester aufgenommen, über Kieselgur
filtriert, je einmal mit 20 ml 1 N Salzsäure und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat
getrocknet und im Vakuum eingeengt. Nach Chromatographie an Kieselgel
(Cyclohexan/Essigsäureethylester:
10/1 → 3/1)
werden die Produktfraktionen eingeengt und am Hochvakuum getrocknet.
Man erhält
1.01 g (91% d. Th.) der Titelverbindung.
HPLC (Methode 1):
Rt= 4.99 min.
MS (EI): m/z = 285 (M+N2H7)+.1.0 g (4.44 mmol) of 1-bromo-4- (trifluoromethyl) benzene, 1.13 g (7.56 mmol) of 4-formylphenylboronic acid and 0.94 g (8.89 mmol) of sodium carbonate are initially charged in 7.5 ml of water and 20.0 ml of dimethoxyethane. It is passed through the mixture for 1 h of argon. Then, 0.26 g (0.22 mmol) of tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (Pd (PPh 3 ) 4 ) is added and the mixture is stirred for 18 h at reflux. The reaction mixture is taken up in 25 ml of ethyl acetate, filtered through diatomaceous earth, washed once each with 20 ml of 1 N hydrochloric acid and saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. After chromatography on silica gel (cyclohexane / ethyl acetate: 10/1 → 3/1), the product fractions are concentrated and dried under high vacuum. This gives 1.01 g (91% of theory) of the title compound.
HPLC (Method 1): R t = 4.99 min.
MS (EI): m / z = 285 (M + N 2 H 7 ) + .
Beispiel 22AExample 22A
N,N-Diethyl-N'-{[4'-(trifluormethyl)biphenyl-4-yl)methyl}ethan-1,2-diamin N, N-diethyl-N '- {[4' - (trifluoromethyl) biphenyl-4-yl) methyl} ethane-1,2-diamine
Zu
einer Lösung
aus 500 mg (2.00 mmol) 4'-(Trifluormethyl)biphenyl-4-carbaldehyd
und 280.8 μl
(2.00 mmol) 1-Amino-2-diethylaminoethan werden 500 mg Molsieb 4 Å (Pulver, < 5 micron) hinzugefügt. Nach
18 h bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch filtriert, mit
Dichlormethan gewaschen und im Vakuum eingeengt. Das Rohmaterial
wird in 5 ml absolutem Ethanol gelöst und bei 0°C mit 90.7
mg (2.40 mmol) Natriumborhydrid versetzt. Nach 1 h bei Raumtemperatur
wird das Reaktionsgemisch mit Wasser versetzt und mit Dichlormethan
extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat
getrocknet und im Vakuum eingeengt. Nach Chromatographie an Kieselgel
(Cyclohexan/Essigsäureethylester:
3/1) werden die Produktfraktionen vereinigt, im Vakuum eingeengt
und im Hochvakuum getrocknet. Man erhält 585 mg (75% d. Th.) der
Titelverbindung.
HPLC (Methode 1): Rt =
4.10 min.
MS (EIpos): m/z = 351 (M+H)+.To a solution of 500 mg (2.00 mmol) of 4 '- (trifluoromethyl) biphenyl-4-carbaldehyde and 280.8 μl (2.00 mmol) of 1-amino-2-diethylaminoethane is added 500 mg 4Å molecular sieve (<5 micron powder). After 18 h at room temperature, the reaction mixture is filtered, washed with dichloromethane and concentrated in vacuo. The crude material is dissolved in 5 ml of absolute ethanol and treated at 0 ° C with 90.7 mg (2.40 mmol) of sodium borohydride. After 1 h at room temperature, the reaction mixture is mixed with water and di extracted with chloromethane. The combined organic phases are dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. After chromatography on silica gel (cyclohexane / ethyl acetate: 3/1), the product fractions are combined, concentrated in vacuo and dried under high vacuum. 585 mg (75% of theory) of the title compound are obtained.
HPLC (Method 1): R t = 4.10 min.
MS (EIpos): m / z = 351 (M + H) + .
Beispiel 23AExample 23A
4'-(Trifluormethyl)biphenyl-4-carbonitril 4 '- (trifluoromethyl) biphenyl-4-carbonitrile
- wird analog zur Herstellung von Beispiel 21A erhalten.is obtained analogously to the preparation of Example 21A.
Beispiel 24AExample 24A
1-[4'-(Trifluormethyl)biphenyl-4-yl]methanamin 1- [4 '- (trifluoromethyl) biphenyl-4-yl] methanamine
Eine
Lösung
von 6.2 g (22.7 mmol) 4'-(Trifluormethyl)biphenyl-4-carbonitril
in 70 ml trockenem THF wird bei 0°C
langsam mit 32.6 ml (32.6 mmol) einer 1M Lösung von Lithiumaluminiumhydrid
in THF versetzt. Nach 3 h wird langsam mit 100 ml Wasser versetzt
und anschließend
vom gebildeten Niederschlag abgesaugt. Der Niederschlag wird mehrfach
mit Methyl-tert-butylether gewaschen und die Waschlösungen mit
dem Filtrat vereinigt und in einen Scheidetrichter gegeben. Die
wässrige
Phase wird abgetrennt und mit Methyl-tert-butylether nachgewaschen.
Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet,
im Vakuum eingeengt und anschließend über Kieselgel gereinigt. Man
erhält
3.2 g (54% d. Th.) des Produktes.
HPLC (Methode 1): Rt = 4.18 min.
MS (ESIpos): m/z = 252
(M+H)+.A solution of 6.2 g (22.7 mmol) of 4 '- (trifluoromethyl) biphenyl-4-carbonitrile in 70 ml of dry THF is slowly added at 0 ° C with 32.6 ml (32.6 mmol) of a 1M solution of lithium aluminum hydride in THF. After 3 h, 100 ml of water are slowly added and then filtered with suction from the precipitate formed. The precipitate is washed several times with methyl tert-butyl ether and the washings combined with the filtrate and placed in a separatory funnel. The aqueous phase is separated and washed with methyl tert-butyl ether. The combined organic phases are dried over sodium sulfate, concentrated in vacuo and then purified on silica gel. This gives 3.2 g (54% of theory) of the product.
HPLC (Method 1): R t = 4.18 min.
MS (ESIpos): m / z = 252 (M + H) + .
Beispiel 25AExample 25A
1-Methyl-N-{[4'-(trifluormethyl)biphenyl-4-yl]methyl}piperidin-4-amin 1-Methyl-N - {[4 '- (trifluoromethyl) biphenyl-4-yl] methyl} piperidin-4-amine
Eine
Lösung
von 0.96 g (3.52 mmol) 1-[4'-(Trifluormethyl)biphenyl-4-yl]methanamin
in einem Gemisch aus 10 ml Methanol und 0.6 ml Essigsäure wird
mit 0.45 g (3.87 mmol) 1-Methyl-4-piperidon und 0.28 g (4.22 mmol) Natriumcyanoborhydrid
versetzt und über
Nacht bei Raumtemperatur gerührt.
Zur Aufarbeitung wird die Reaktion mit 20 ml 1N Natronlauge versetzt,
das Methanol im Vakuum weitgehend entfernt und das zurückbleibende
wässrige
Reaktionsgemisch mehrmals mit Dichlormethan extrahiert. Die organische
Phase wird im Vakkum eingeengt und mittels präparativer HPLC gereinigt. Man
erhält
0.86 g (70% d. Th.) des Produktes.
HPLC (Methode 1): Rt = 4.10 min.
MS (ESIpos): m/z = 349
(M+H)+.A solution of 0.96 g (3.52 mmol) of 1- [4 '- (trifluoromethyl) biphenyl-4-yl] methanamine in a mixture of 10 ml of methanol and 0.6 ml of acetic acid is mixed with 0.45 g (3.87 mmol) of 1-methyl-4- piperidone and 0.28 g (4.22 mmol) of sodium cyanoborohydride and stirred overnight at room temperature. For working up, the reaction is mixed with 20 ml of 1N sodium hydroxide solution, the methanol is largely removed under reduced pressure and the residual aqueous reaction mixture is extracted several times with dichloromethane. The organic phase is concentrated in vacuo and purified by preparative HPLC. This gives 0.86 g (70% of theory) of the product.
HPLC (Method 1): R t = 4.10 min.
MS (ESIpos): m / z = 349 (M + H) + .
Die Beispiele der folgenden Tabelle werden analog zu Beispiel 26A und 70A hergestellt.The Examples of the following table are analogous to Example 26A and 70A made.
Ausführungsbeispieleembodiments
Beispiel 1example 1
2-[6-Ethyl-3-[(4-fluorbenzyl)thio]-5-oxo-1,2,4-triazin-2(5H)-yl]-N-(1-methylpiperidin-4-yl)-N-{[4'-(trifluormethyl)biphenyl-4-yl]methyl}acetamid 2- [6-ethyl-3 - [(4-fluorobenzyl) thio] -5-oxo-1,2,4-triazin-2 (5H) -yl] -N- (1-methylpiperidin-4-yl) - N - {[4 '- (trifluoromethyl) biphenyl-4-yl] methyl} acetamide
Zu
einer Lösung
von 800 mg (2.47 mmol) 2-[6-Ethyl-3-[(4-fluorbenzyl)thio]-5-oxo-1,2,4-triazin-2(5H)-yl]essigsäure in 10
ml DMF werden 862 mg (2.47 mmol) 1-Methyl-N-{[4'-(trifluormethyl)biphenyl-4-yl]methyl}piperidin-4-amin,
1.43 g (4.45 mmol) (Benzotriazol-1-yloxy)bisdimethylaminomethyliumtetrafluoroborat
und 0.9 ml Diisopropylethylamin gegeben und über Nacht gerührt. Zur
Aufarbeitung wird die Lösung im
Vakuum eingeengt, mit Dichlormethan aufgenommen und mit gesättigter
Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen.
Nach Entfernung des Lösemittels
im Vakuum wird der Rückstand über präparative
HPLC geeinigt, wobei die wässrige
Phase 1% Ameisensäure
enthält.
Die produkthaltigen Fraktionen wurden mit Natronlauge basisch gestellt
und das Produkt mit Methylenchlorid extrahiert und eingeengt. Man
erhält
641 mg (39% d. Th.) Produkt.
HPLC (Methode 1): Rt =
4.75 min.
MS (ESIpos): m/z = 654 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.8 (m,
4H), 7.65 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.5–7.35 (m, 3H), 7.3 (d, 1H),
7.1 (m, 2H), 5.3/4.9 (zwei s, 2H)*, 4.7/4.6/4.45/4.4 (vier s, 4H)*,
4.2/3.7 (zwei m, 1H)*, 2.75 (m, 2H), 2.6–2.5 (zwei q, 2H)*, 2.1 (zwei
s, 3H)*, 2.0–1.8
(m, 2H), 1:75–1.45
(m, 6H), 1.1 (zwei t, 3H)*. [Bei den mit * gekennzeichneten Signalen
lassen sich zwei Signalsätze
für die
Rotationsisomere des Amids beobachten, welche im Verhältnis von
ca. 3:2 stehen].To a solution of 800 mg (2.47 mmol) of 2- [6-ethyl-3 - [(4-fluorobenzyl) thio] -5-oxo-1,2,4-triazin-2 (5H) -yl] acetic acid in 10 ml of DMF, 862 mg (2.47 mmol) of 1-methyl-N - {[4 '- (trifluoromethyl) biphenyl-4-yl] methyl} piperidin-4-amine, 1.43 g (4.45 mmol) (benzotriazol-1-yloxy). bis-dimethylaminomethylium tetrafluoroborate and 0.9 ml of diisopropylethylamine and stirred overnight. For workup, the solution is concentrated in vacuo, taken up in dichloromethane and washed with saturated sodium bicarbonate solution. After removal of the solvent in vacuo, the residue is purified by preparative HPLC, the aqueous phase containing 1% formic acid. The product-containing fractions were basified with sodium hydroxide solution and the product was extracted with methylene chloride and concentrated. 641 mg (39% of theory) of product are obtained.
HPLC (Method 1): R t = 4.75 min.
MS (ESIpos): m / z = 654 (M + H) +
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 7.8 (m, 4H), 7.65 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.5-7.35 (m, 3H), 7.3 (d, 1H), 7.1 (m, 2H), 5.3 / 4.9 (two s, 2H) *, 4.7 / 4.6 / 4.45 / 4.4 (four s, 4H) *, 4.2 / 3.7 (two m, 1H) *, 2.75 (m , 2H), 2.6-2.5 (two q, 2H) *, 2.1 (two s, 3H) *, 2.0-1.8 (m, 2H), 1: 75-1.45 (m, 6H), 1.1 (two t, 3H ) *. [For the signals marked with *, two signal sets can be observed for the rotational isomers of the amide, which are in the ratio of about 3: 2].
Die Beispiele der folgenden Tabelle werden analog zu Beispiel 1 hergestellt. In den Fällen wo Formiatsalze gezeigt sind, wird auf die basische Extraktion verzichtet. In den Fällen von anderen Salzen werden diese aus den freien Basen durch Versetzen mit der entsprechenden Säure in Diethylether oder Ethanol gewonnen.The Examples of the following table are prepared analogously to Example 1. In the cases where formate salts are shown, the basic extraction is dispensed with. In the cases from other salts these are displaced from the free bases with the appropriate acid obtained in diethyl ether or ethanol.
Beispiel 75Example 75
N-(3-Aminopropyl)-2-[6-ethyl-3-[(4-fluorbenzyl)thio]-5-oxo-1,2,4-triazin-2(5H)-yl]-N-{[4'-(trifluormethyl)biphenyl-4-yl]methyl}acetamid Formiat N- (3-aminopropyl) -2- [6-ethyl-3 - [(4-fluorobenzyl) thio] -5-oxo-1,2,4-triazin-2 (5H) -yl] -N - {[ 4 '- (trifluoromethyl) biphenyl-4-yl] methyl} acetamide formate
Zu
einer Lösung
von 100 mg (0.22 mmol) [3-({[6-Ethyl-3-[(4-fluorbenzyl)thio]-5-oxo-1,2,4-triazin-2(5H)-yl]acetyl}{[4'-(trifluormethyl)biphenyl-4-yl]methyl}amino)propyl]carbaminsäure-tert-butylester in
3 ml Dichlormethan werden 0.11 ml (1.4 mmol) Trifluoressigsäure hinzugefügt. Nach
4 h bei Raumtemperatur wird die Reaktionsmischung eingeengt und
mittels präparativer HPLC
aufgereinigt, wobei die wässrige
Phase 1% Ameisensäure
enthält.
Man erhält
49 mg (47% d. Th.) Produkt.
LC-MS (Methode 1): Rt =
4.72 min.
MS (ESIpos): m/z = 614 (M+H)+ To a solution of 100 mg (0.22 mmol) of [3 - ({[6-ethyl-3 - [(4-fluorobenzyl) thio] -5-oxo-1,2,4-triazin-2 (5H) -yl] acetyl} {[4 '- (trifluoromethyl) biphenyl-4-yl] methyl} -amino) -propyl] -carbamic acid tert-butyl ester in 3 ml of dichloromethane are added 0.11 ml (1.4 mmol) of trifluoroacetic acid. After 4 h at room temperature, the reaction mixture is concentrated and purified by preparative HPLC, the aqueous phase containing 1% formic acid. This gives 49 mg (47% of theory) of pro domestic product.
LC-MS (Method 1): R t = 4.72 min.
MS (ESIpos): m / z = 614 (M + H) +
Die Beispiele der folgenden Tabelle werden analog zu Beispiel 75 hergestellt.The Examples of the following table are prepared analogously to Example 75.
Beispiel 79Example 79
2-[6-Ethyl-3-[(4-fluorbenzyl)thio]-5-oxo-1,2,4-triazin-2(5H)-yl]-N-(1-ethyl-1-oxidopiperidin-4-yl)-N-{[4'-(trifluormethyl)biphenyl-4-yl]methyl}acetamid 2- [6-ethyl-3 - [(4-fluorobenzyl) thio] -5-oxo-1,2,4-triazin-2 (5H) -yl] -N- (1-ethyl-1-oxidopiperidin-4 -yl) -N - {[4 '- (trifluoromethyl) biphenyl-4-yl] methyl} acetamide
Zu
einer Lösung
von 80 mg (0.12 mmol) 2-[6-Ethyl-3-[(4-fluorbenzyl)thio]-5-oxo-1,2,4-triazin-2(5H)-yl]-N-(1-ethyl-piperidin-4-yl)-N-{[4'-(trifluormethyl)biphenyl-4-yl]methyl}acetamid
in 6 ml Dichlormethan werden 27 mg (0.12 mmol) meta-Chlorperbenzoesäure hinzugefügt. Nach
4 h bei Raumtemperatur wird die Reaktionsmischung mit gesättigter
Natriumhydrogencarbonatlösung
gewaschen, eingeengt und mittels präparativer HPLC aufgereinigt,
wobei die wässrige
Phase 1% Ameisensäure
enthält.
Man erhält
63 mg (77% d. Th.) Produkt.
LC-MS (Methode 1): Rt =
4.72 min.
MS (ESIpos): m/z = 684 (M+H)+ To a solution of 80 mg (0.12 mmol) of 2- [6-ethyl-3 - [(4-fluorobenzyl) thio] -5-oxo-1,2,4-triazin-2 (5H) -yl] -N- (1-Ethyl-piperidin-4-yl) - N - {[4 '- (trifluoromethyl) -biphenyl-4-yl] -methyl} -acetamide in 6 ml of dichloromethane is added 27 mg (0.12 mmol) of meta-chloroperbenzoic acid. After 4 h at room temperature, the reaction mixture is washed with saturated sodium bicarbonate solution, concentrated and purified by preparative HPLC, the aqueous phase containing 1% formic acid. 63 mg (77% of theory) of product are obtained.
LC-MS (Method 1): R t = 4.72 min.
MS (ESIpos): m / z = 684 (M + H) +
Die Beispiele der folgenden Tabelle werden analog zu Beispiel 79 hergestellt.The Examples of the following table are prepared analogously to Example 79.
B) Bewertung der physiologischen WirksamkeitB) Assessment of physiological effectiveness
Die Eignung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen kann in folgenden Assaysystemen gezeigt werden:The Suitability of the compounds of the invention for the treatment of cardiovascular disease can be used in the following assay systems to be shown:
In vitro Assay der PAF-AHIn vitro assay the PAF-AH
Aufreinigung der PAF-AH aus humanem PlasmaPurification of PAF-AH from human plasma
PAF-AH Aktivität wird aus der LDL-Fraktion von humanem Plasma isoliert. Dies erfolgt nach einem Protokoll von Stafforini et al. (J. Biol. Chem. 1987, 262: 4223–4230). Nach Isolierung der LDL-Fraktion über einen Kaliumbromid-Dichtegradienten erfolgt Solubilisierung mit 0.1 % Tween-20 (Puffer: 20 mM K2HPO4/KH2PO4, pH 6.8). Danach Fraktionierung über eine DEAE-Sepharose Säule (Puffer: 20 mM K2HPO4/KH2PO4, pH 6.8, 0.1% Tween-20, Gradient: 0–300 mM KCl). Die Fraktionen mit PAF-AH Aktivität werden gepoolt, dialysiert (50 mM Tris pH 7.5; 0.1% Tween-20) und anschließend auf einer MonoQ-Säule gereinigt (Puffer: 50 mM Tris pH 7.5; 0.1 % Tween-20, Gradient: 0–600 mM KCl).PAF-AH activity is isolated from the LDL fraction of human plasma. This is done according to a protocol by Stafforini et al. (J. Biol. Chem. 1987, 262: 4223-4230). After isolation of the LDL fraction by means of a potassium bromide density gradient, solubilization is carried out with 0.1% Tween-20 (buffer: 20 mM K 2 HPO 4 / KH 2 PO 4 , pH 6.8). Then fractionation on a DEAE-Sepharose column (buffer: 20 mM K 2 HPO 4 / KH 2 PO 4 , pH 6.8, 0.1% Tween-20, gradient: 0-300 mM KCl). The fractions with PAF-AH activity are pooled, dialysed (50 mM Tris pH 7.5, 0.1% Tween-20) and then purified on a MonoQ column (buffer: 50 mM Tris pH 7.5, 0.1% Tween-20, gradient: 0 -600 mM KCl).
Thio-PAF-AssayThio-PAF assay
2-Thio-PAF (Cayman Chemicals, Ann Arbor, MI, USA) wird als Substrat für die PAF-AH benutzt. BODIPY FL L-cysteine (Molecular Probes, Eugene, OR, USA) dient als Indikator für die freie Thiol-Gruppe des entstehenden Produktes. Die Reaktion wird in einem Puffer aus 100 mM Tris-HCl, pH 8.2, 1 mM EGTA, 150 mM NaCl, 50 mM MgCl2 unter Zugabe von 25 μM Substrat, 10 μM Indikator und 0.1 μg/ml PAF-AH bei 37°C inkubiert und die Fluoreszenz (Excitation 485 nm/Emmission 515 nm) im Fluoreszenz Reader Spectra Fluor (Tecan, Crailsheim, Germany) gemessen. Die Ergebnisse sind in Tabelle A gezeigt:2-thio-PAF (Cayman Chemicals, Ann Arbor, MI, USA) is used as a substrate for the PAF-AH. BODIPY FL L-cysteine (Molecular Probes, Eugene, OR, USA) serves as an indicator of the free thiol group of the resulting product. The reaction is carried out in a buffer of 100 mM Tris-HCl, pH 8.2, 1 mM EGTA, 150 mM NaCl, 50 mM MgCl 2 with addition of 25 μM substrate, 10 μM indicator and 0.1 μg / ml PAF-AH at 37 ° C incubated and the fluorescence (excitation 485 nm / emission 515 nm) in the fluorescence reader Spectra Fluor (Tecan, Crailsheim, Germany) measured. The results are shown in Table A:
Tabelle A: Table A:
In vivo Assay der PAF-AHIn vivo assay the PAF-AH
Zur Bestimmung der anti-atherosklerotischen Wirkung von PAF-AH Inhibitoren wird das LDL-Rezeptor-defiziente Watanabe Kaninchen (Buja, L.M., Arteriosclerosis 1983, 3, 87–101) verwendet. Dabei wird entweder in Kurzzeituntersuchungen (1–2 Monate) die antiatherosklerotische Wirkung durch eine veränderte Genexpression von relevanten Markergenen in Atherosklerose-anfälligem Gewebe indirekt bestimmt, oder in Langzeituntersuchungen (3–6 Monate) die Entstehung von atherosklerotischen Plaques mit Hilfe von histologischen Techniken direkt bestimmt.to Determination of the anti-atherosclerotic effect of PAF-AH inhibitors becomes the LDL receptor deficient Watanabe rabbit (Buja, L.M., Arteriosclerosis 1983, 3, 87-101). This is either in short-term studies (1-2 months) the antiatherosclerotic Effect by a changed Gene expression of relevant marker genes in atherosclerosis-susceptible tissue Indirectly determined or in long-term studies (3-6 months) the emergence of atherosclerotic plaques with the help of histological Techniques determined directly.
C) Ausführungsbeispiele für pharmazeutische ZusammensetzungenC) exemplary embodiments for pharmaceutical compositions
Die erfindungsgemäßen Substanzen können folgendermaßen in pharmazeutische Zubereitungen überführt werden:The substances according to the invention can as follows be converted into pharmaceutical preparations:
Tablette:Tablet:
Zusammensetzung:Composition:
100
mg der Verbindung des Beispiels 1, 50 mg Lactose (Monohydrat), 50
mg Maisstärke,
10 mg Polyvinylpyrolidon (PVP 25) (Fa. BASF, Deutschland) und 2
mg Magnesiumstearat.
Tablettengewicht 212 mg. Durchmesser 8
mm, Wölbungsradius
12 mm.100 mg of the compound of Example 1, 50 mg of lactose (monohydrate), 50 mg of corn starch, 10 mg of polyvinylpyrrolidone (PVP 25) (BASF, Germany) and 2 mg of magnesium stearate.
Tablet weight 212 mg. Diameter 8 mm, radius of curvature 12 mm.
Herstellung:production:
Die Mischung aus der Verbindung des Beispiels 1, Lactose und Stärke wird mit einer 5%-igen Lösung (m/m) des PVPs in Wasser granuliert. Das Granulat wird nach dem Trocknen mit dem Magnesiumstearat für 5 min. gemischt. Diese Mischung wird mit einer üblichen Tablettenpresse verpresst (Format der Tablette siehe oben).The Mixture of the compound of Example 1, lactose and starch is with a 5% solution (m / m) of the PVP in water granulated. The granules will dry after drying with the magnesium stearate for 5 minute mixed. This mixture is compressed with a conventional tablet press (Format of the tablet see above).
Orale Suspension:Oral suspension:
Zusammensetzung:Composition:
- 1000 mg der Verbindung des Beispiels 1, 1000 mg Ethanol (96%), 400 mg Rhodigel (Xanthan gum) (Fa. FMC, USA) und 99 g Wasser.1000 mg of the compound of Example 1, 1000 mg of ethanol (96%), 400 mg rhodigel (xanthan gum) (FMC, USA) and 99 g water.
Einer Einzeldosis von 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung entsprechen 10 ml orale Suspension.one Single dose of 100 mg of the compound of the invention correspond 10 ml oral suspension.
Herstellung:production:
Das Rhodigel wird in Ethanol suspendiert, die Verbindung des Beispiels 1 wird der Suspension zugefügt. Unter Rühren erfolgt die Zugabe des Wassers. Bis zum Abschluss der Quellung des Rhodigels wird ca. 6h gerührt.The Rhodigel is suspended in ethanol, the compound of the example 1 is added to the suspension. While stirring the addition of the water takes place. Until the completion of the swelling of the Rhodigels is stirred for about 6h.
Intravenös applizierbare Lösung:Intravenously administrable Solution:
Zusammensetzung:Composition:
- 1 mg der Verbindung von Beispiel 1, 15 g Polyethylenglykol 400 und 250 g Wasser für Injektionszwecke.1 mg of the compound of Example 1, 15 g of polyethylene glycol 400 and 250 g of water for Injections.
Herstellung:production:
Die Verbindung von Beispiel 1 wird zusammen mit Polyethylenglykol 400 in dem Wasser unter Rühren gelöst. Die Lösung wird sterilfiltriert (Porendurchmesser 0.22 μm) und unter aseptischen Bedingungen in hitzesterilisierte Infusionsflaschen abgefüllt. Diese werden mit Infusionsstopfen und Bördelkappen verschlossen.The Compound of Example 1 is used together with polyethylene glycol 400 dissolved in the water with stirring. The solution is sterilized by filtration (pore diameter 0.22 μm) and under aseptic conditions filled into heat-sterilized infusion bottles. These are with infusion stoppers and crimp caps locked.
Claims (9)
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Cited By (1)
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