DE102004040690A1 - Selective inhibitor of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase - Google Patents

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Abstract

Die Erfindung betrifft chemische Verbindungen, die als selektive Inhibitoren der 11beta-Hydroxysteroid Dehydrogenase Typ 1 (11beta HSD1) mit einem triterpenen Grundgerüst mit einem Kohlenstoff-Substituenten, der eine Pseudo-11-Position darstellt.The invention relates to chemical compounds which are selective inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 (11beta HSD1) having a triterpene backbone with a carbon substituent which represents a pseudo 11 position.

Description

Die Erfindung betrifft einen selektiven Inhibitor der 11 beta-Hydroxysteroid Dehydrogenase Typ 1 (11-β HSD1) und damit potentielle Medikamente zur Behandlung und Vorbeugung von u.a. Diatetes, Hyperlipoproteinämien, Hyperglykämie, Hyperinsulinämie, Arteriosklerose, Demenz, Depressionen, Osteoporose, Glaukom und Viruserkrankungen.The The invention relates to a selective inhibitor of 11 beta-hydroxysteroid Dehydrogenase type 1 (11-β HSD1) and thus potential drugs for treatment and prevention from u.a. Diatetes, hyperlipoproteinemias, hyperglycemia, hyperinsulinemia, arteriosclerosis, Dementia, depression, osteoporosis, glaucoma and viral diseases.

Die Kortisol, ein Glucocorticoid, ist eines der wichtigsten Hormone im menschlichen Körper. Die gewebespezifische Dysregulation dieses Hormons scheint für die Entstehung und Entwicklung verschiedener Krankheitssymptome verantwortlich zu sein. Es ist bekannt, dass die gewebespezifische Glucocorticoid Konzentration durch das Enzym 11β-Hydroxysteroid Dehydrogenase Typ 1 (11β HSD1) reguliert wird (Nobel et al. (2001) J. Eur. Biochem. 268, 4113–4125).The Cortisol, a glucocorticoid, is one of the most important hormones in the human body. The tissue-specific dysregulation of this hormone seems to emerge and development of various disease symptoms to be. It is known that the tissue-specific glucocorticoid Concentration by the enzyme 11β-hydroxysteroid dehydrogenase Type 1 (11β HSD1) Nobel et al., (2001) J. Eur. Biochem., 268: 4113-4125).

Es konnte gezeigt werden, dass Glucocorticoide (Kortisol/Kortison) eine wichtige Rolle bei der Entwicklung von Diabetes Mellitus, Metabolischem Syndrom und Fettsucht spielen. Bei adipösen Patienten konnte beispielsweise ein gestörter Kortisolmetabolismus nachgewiesen werden, der offensichtlich auf eine deutlich erhöhte 11β-HSD1 Aktivität in der Leber und im subkutanen Fettgewebe zurückzuführen ist.It could be shown that glucocorticoids (cortisol / cortisone) an important role in the development of diabetes mellitus, metabolic Syndrome and obesity play. For example, in obese patients a disturbed one Cortisol metabolism can be detected, which is evident a significantly increased 11β-HSD1 activity in the liver and subcutaneous adipose tissue.

Es konnte ebenfalls nachgewiesen werden, dass Glucocorticoide die kognitiven Fähigkeiten beeinflussen (de Quervain et al (1998) Nature 394, 787–790). Das Enzym 11β-HSD1 reguliert dabei die Glucocorticoid-Aktivität im Gehirn. Die Hemmung der 11β-HSD1 beeinflusst die kognitiven Fähigkeiten bei älteren Menschen in positiver Weise (Sandeep et al. (2004) Proc. Natl. Acad. Sci. 101 (7734–7739).It could also be demonstrated that glucocorticoids are the cognitive Skills influence (de Quervain et al (1998) Nature 394, 787-790). The Enzyme 11β-HSD1 regulates glucocorticoid activity in the brain. The inhibition of 11β-HSD1 influences the cognitive abilities in older People in a positive way (Sandeep et al. (2004) Proc. Natl. Acad. Sci. 101 (7734-7739).

In der Literatur wurde ebenfalls beschrieben, dass nach Gabe von Carbenoxolon, einem unspezifischen 11β-HSD1 Inhibitor, an Patienten, die unter Erhöhung des Augeninnen drucks leiden, eine Verbesserung zu beobachten ist. Die Autoren machen die Hemmung der 11β-HSD1 für die Reduzierung des Augeninnendrucks verantwortlich.In The literature has also described that after administration of carbenoxolone, a nonspecific 11β-HSD1 Inhibitor, to patients who suffer from increased intraocular pressure, an improvement can be observed. The authors make the inhibition the 11β-HSD1 for the Reduction of intraocular pressure responsible.

Auch bei der Entwicklung des Skeletts spielen Glucocorticoide eine essentielle Rolle, sind jedoch im Überschuss schädlich. Glucocorticoid-induzierter Abbau von Knochen wird zumindest teilweise auf die Hemmung der Knochenneubildung, hervorgerufen durch die Unterdrückung de Osteoblastenproliferation und Kollagensynthese, zurückgeführt.Also Glucocorticoids play an essential role in skeletal development Role, however, are in surplus harmful. Glucocorticoid-induced bone degradation will be at least partially on the inhibition of new bone formation, caused by the suppression of Osteoblast proliferation and collagen synthesis, attributed.

Es wurden in den vergangenen Jahren verschiedene Substanzen entwickelt, die die Aktivität der 11β-HSD1 hemmen oder die Genexpression der 11β-HSD1 regulieren (WO 02/072085 A3, US 2003/0166689, US 2003/0148349, US 2004/0048912). Keine dieser Substanzen basiert auf einem triterpenen Grundgerüst.It In recent years, various substances have been developed the the activity the 11β-HSD1 inhibit or regulate gene expression of 11β-HSD1 (WO 02/072085 A3, US 2003/0166689, US 2003/0148349, US 2004/0048912). None of these Substances based on a triterpene backbone.

Aus der WO 0200103038 sind Inhibitoren der 11-beta-HSD1 mit triterpenoiden Grundgerüst (Steroide, Saponine, Triterpenoide) bekannt (Dexamethason, Glycyrhetinsäure, Carbenoxolon). Sie haben jedoch den Nachteil, dass sie nicht selektiv wirken, sondern auch die zweite vorkommende Isoform, 11β-HSD2, hemmen. Aus dieser Hemmung resultieren unerwünschte Nebenwirkungen (Bluthochdruck, Hypokaliämie).Out WO 0200103038 are inhibitors of 11-beta-HSD1 with triterpenoid backbone (Steroids, saponins, triterpenoids) known (dexamethasone, glycyrhetic acid, carbenoxolone). However, they have the disadvantage that they are not selective, but also inhibit the second isoform, 11β-HSD2. Out of this inhibition result unwanted Side effects (high blood pressure, hypokalemia).

Es ist daher die Aufgabe eine Substanz bereitzustellen, die selektiv die Aktivität der 11β-Hydroxysteroid Dehydrogenase Typ 1 (11β-HSD1) hemmt, ohne die 11β-HSD2 zu inhibieren. Die Aufgabe wird durch Bereitstellung eines Inhibitors mit den Merkmalen des Hauptanspruches gelöst. Die Unteransprüche geben vorteilhafte Ausgestaltungen wieder.It It is therefore the task to provide a substance that is selective the activity the 11β-hydroxysteroid dehydrogenase Type 1 (11β-HSD1) inhibits without the 11β-HSD2 to inhibit. The task is accomplished by providing an inhibitor solved with the features of the main claim. The subclaims give advantageous embodiments again.

Die Erfindung umfasst die chemische Modifizierung des Triterpen/Steroid-Grundgerüstes, damit aus unselektiven Triterpenoiden/Steroiden selektive 11-beta-HSD1-Inhibitoren werden. 11-beta-HSD1 katalysiert die Oxidation/Reduktion der Alkohol/Carbonyl-Gruppe in 11-Position des Triterpenoid/Steroid-Grundgerüstes. Eine Modifizierung besteht in der Einführung eines Kohlenstoff-Substituenten in Position 1, 9 oder 10 des Triterpenoids/Steroids-Grundgerüstes.The The invention encompasses the chemical modification of the triterpene / steroid backbone to provide it from unselective triterpenoids / steroids selective 11-beta-HSD1 inhibitors become. 11-beta-HSD1 catalyzes the oxidation / reduction of the alcohol / carbonyl group in the 11 position of the triterpenoid / steroid backbone. There is a modification in the introduction a carbon substituent in position 1, 9 or 10 of the triterpenoid / steroid backbone.

Auf diese Weise entsteht im Triterpen/Steroid-Grundgerüst eine Position, die als „Pseudo-11" bezeichnet werden kann (siehe Graphik, mit Stern markiert).On This is the case in the triterpene / steroid skeleton Position, which are referred to as "pseudo-11" can (see graphic, marked with asterisk).

Figure 00030001
Figure 00030001

In „Pseudo-11"-Positionen sitzt die Funktionalität, als Beispiel der Sauerstoff der Carbonylfunktion, an der richtigen Stelle, die mit dem katalytischen Zentrum der 11☐-HSD1 in Wechselwirkung treten kann. Der zweite Schritt der Katalyse, die Hydrid-Übertragung vom Cofaktor (NADPH) auf den Kohlenstoff der Carbonylfunktion (mit Stern gekennzeichnet), funktioniert nicht mehr, da der Carbonyl-Kohlenstoff nicht mehr an der richtigen Stelle im Enzym positioniert ist. Die Katalyse wird gehemmt. Die 11-beta-HSD1 Selektivität kommt wahrscheinlich dadurch zustande, dass die Substrate mit „Pseudo-11"-Substituent nicht mehr mit dem katalytischen Zentrum der 11-beta-HSD2 interagieren können, dementsprechend die Katalyse der 11-beta-HSD2 nicht beeinflussen. Als „Pseudo-11"-Position muss man auch die „spiegelbildlichen" Positionen im Triterpenoid/Steroid-Grundgerüst betrachten. 11-beta-HSD1 katalysiert nicht nur in 11-Stellung die Oxidation/Reduktion, sondern auch in 7-Position im Tetracyclus (siehe unten). Die 7-Position ist, aufgrund eines Symmetriepunktes, im Tetracyclus als „spiegelbildliche" Position zur 11-Position zu betrachten. Dementsprechend sind Kohlenstoff-Substituenten in 8-(spiegelbildlich zu Position 9) und 14-Position (spiegelbildlich zu Position 10) im Tetracyclus „Pseudo-11"-Substituenten.Sitting in "pseudo-11" positions the functionality, as an example the oxygen of the carbonyl function, at the right one Place with the catalytic center of 11☐-HSD1 can interact. The second step of catalysis, the hydride transfer from the cofactor (NADPH) to the carbon of the carbonyl function (with Star marked), stops working because of carbonyl carbon no longer positioned in the right place in the enzyme. The Catalysis is inhibited. The 11-beta-HSD1 selectivity is likely to occur by the fact that the substrates with "pseudo-11" substituent no longer interact with the catalytic center of 11-beta-HSD2 can, accordingly, do not affect the catalysis of 11-beta-HSD2. As a "pseudo 11" position you have to also consider the "mirror-image" positions in the triterpenoid / steroid backbone. 11-beta-HSD1 not only catalyzes the oxidation / reduction in the 11-position, but also also in the 7-position in the tetracycle (see below). The 7 position is due a symmetry point, in the tetracycle as a "mirror image" position to the 11-position consider. Accordingly, carbon substituents are in 8- (mirror image to position 9) and 14-position (mirror image to position 10) in the tetracycline "pseudo-11" substituent.

Ein Strukturelement, das für die selektive 11-beta-HSD1 Inhibition verantwortlich ist, ist ein C-Substituent in 9-Position des Triterpenoid/Steroid-Grundgerüstes.One Structural element for the selective 11-beta-HSD1 inhibition is responsible, is a C substituent in the 9-position of the triterpenoid / steroid backbone.

Figure 00040001
Figure 00040001

A kann sein: -H, -Alkyl(C1-C6, unverzweigt, verzweigt, cyclisch oder halogeniert), -F, -Cl, -Br, -OH, =O, -SH, -S-Alkyl, -O-Alkyl, -O-Aryl, -O-Carbonsäure, -S-Carbonsäure, -NH2, sekundärer Aminstickstoff, tertiärer Aminstickstoff, ein Glukon oder eine Bindung.A may be: -H, -alkyl (C1-C6, unbranched, branched, cyclic or halogenated), -F, -Cl, -Br, -OH, = O, -SH, -S-alkyl, -O-alkyl , -O-aryl, -O-carboxylic acid, -S-carboxylic acid, -NH 2 , secondary amine nitrogen, tertiary amine nitrogen, a glucon or a bond.

B kann sein: -H, -Alkyl(C1-C6, unverzweigt, verzweigt, cyclisch oder halogeniert), -F, -Cl, -Br, -OH, =O, -SH, -S-Alkyl, -OAlkyl, -OAryl, -O-Carbonsäure, -S-Carbonsäure, -NH2, sekundärer Aminstickstoff, tertiärer Aminstickstoff ein Glukon oder eine Bindung.B may be: -H, -alkyl (C1-C6, unbranched, branched, cyclic or halogenated), -F, -Cl, -Br, -OH, = O, -SH, -S-alkyl, -Oalkyl, - O-aryl, -O-carboxylic acid, -S-carboxylic acid, -NH 2 , secondary amine nitrogen, tertiary amine nitrogen, a glucon or a bond.

R kann sein: -H, -Alkyl(C1-C6, unverzweigt, verzweigt, cyclisch oder halogeniert), -F, -Cl, -Br, -OH, =O, -SH, -S-Alkyl, -OAlkyl, -OAryl, -O-Carbonsäure, -S-Carbonsäure, -NH2, sekundärer Aminstickstoff, tertiärer Aminstickstoff, ein Glukon oder eine Bindung.R may be: -H, -alkyl (C1-C6, unbranched, branched, cyclic or halogenated), -F, -Cl, -Br, -OH, = O, -SH, -S-alkyl, -Oalkyl, - O-aryl, -O-carboxylic acid, -S-carboxylic acid, -NH 2 , secondary amine nitrogen, tertiary amine nitrogen, a glucon or a bond.

Dabei kann das Triterpenoid/Steroid-Grundgerüst gesättigte und ungesättigte Bindungen oder auch aromatische Ringe in der Struktur aufweisen.there For example, the triterpenoid / steroid backbone can have saturated and unsaturated bonds or aromatic rings in the structure.

Der Substituent in 9-Position kann auch eine innermolekulare Brücke zu irgendeinem Kohlenstoffatom im Triterpenoid/Steroid-Grundgerüst bilden.Of the Substituent in the 9-position can also be an intramolecular bridge to any Carbon atom in the triterpenoid / steroid skeleton form.

Als Beispiel ist eine Struktur angegeben, die die Brücke von Kohlenstoffatom 9 zu Kohlenstoffatom 5 aufweist.When Example is given a structure that the bridge of carbon atom 9 to Having carbon atom 5.

Figure 00040002
Figure 00040002

A kann sein: -H, -Alkyl(C1-C6, unverzweigt, verzweigt, cyclisch oder halogeniert), -F, -Cl, -Br, -OH, =O, -SH, -S-Alkyl, -OAlkyl, -OAryl, -O-Carbonsäure, -S-Carbonsäure, -NH2, sekundärer Aminstickstoff tertiärer Aminstickstoff, ein Glukon oder eine Bindung.A may be: -H, -alkyl (C1-C6, unbranched, branched, cyclic or halogenated), -F, -Cl, -Br, -OH, = O, -SH, -S-alkyl, -Oalkyl, - O-aryl, -O-carboxylic acid, -S-carboxylic acid, -NH 2 , secondary amine nitrogen, tertiary amine nitrogen, a glucon or a bond.

B kann sein: -H, -Alkyl(C1-C6, unverzweigt, verzweigt, cyclisch oder halogeniert), -F, -Cl, -Br, -OH, =O, -SH, -S-Alkyl, -OAlkyl, -OAryl, -O-Carbonsäure, -S-Carbonsäure, -NH2, sekundärer Aminstickstoff, tertiärer Aminstickstoff ein Glukon oder eine Bindung.B may be: -H, -alkyl (C1-C6, unbranched, branched, cyclic or halogenated), -F, -Cl, -Br, -OH, = O, -SH, -S-alkyl, -Oalkyl, - O-aryl, -O-carboxylic acid, -S-carboxylic acid, -NH 2 , secondary amine nitrogen, tertiary amine nitrogen, a glucon or a bond.

R kann sein: -O-, -S-, -NH-, -CH2-, -C2H4-, -C3H6-, -C4H8-, -C2H2-, -C3H4-, -C4H6-, -Alkyl(Halogen)- oder einfach eine Bindung.R may be: -O-, -S-, -NH-, -CH 2 -, -C 2 H 4 -, -C 3 H 6 -, -C 4 H 8 -, -C 2 H 2 -, - C 3 H 4 -, -C 4 H 6 -, alkyl (halogen) - or simply a bond.

D kann sein: -O-, -S-, -NH-, -CH2-, -C2H4-, -C3H6-, -C4H8-, -C2H2-, -C3H4-, -C4H6-, -Alkyl(Halogen)- oder einfach eine Bindung.D may be: -O-, -S-, -NH-, -CH 2 -, -C 2 H 4 -, -C 3 H 6 -, -C 4 H 8 -, -C 2 H 2 -, - C 3 H 4 -, -C 4 H 6 -, alkyl (halogen) - or simply a bond.

Dabei kann das Triterpenoid/Steroid-Grundgerüst gesättigte und ungesättigte Bindungen oder auch aromatische Ringe in der Struktur aufweisen.there For example, the triterpenoid / steroid backbone can have saturated and unsaturated bonds or aromatic rings in the structure.

Ein weiteres Strukturelement, das eine spezifische 11-beta-HSD1 Inhibition bewirkt, ist ein C-Substituent in 10-Position des Triterpenoids/Steroids-Grundgerüstes.One another structural element that has a specific 11-beta-HSD1 inhibition is a C substituent in the 10-position of the triterpenoid / steroid backbone.

Figure 00050001
Figure 00050001

A kann sein: -H, -Alkyl(C1-C6, unverzweigt, verzweigt, cyclisch oder halogeniert), -F, -Cl, -Br, -OH, =O, -SH, -S-Alkyl, -OAlkyl, -OAryl, -O-Carbonsäure, -S-Carbonsäure, -NH2, sekundärer Aminstickstoff, tertiärer Aminstickstoff ein Glukon oder eine Bindung. B kann sein: -H, -Alkyl(C1-C6, unverzweigt, verzweigt, cyclisch oder halogeniert), -F, -Cl, -Br, -OH, =O, -SH, -S-Alkyl, -OAlkyl, -OAryl, -O-Carbonsäure, -S-Carbonsäure, -NH2, sekundärer Aminstickstoff, tertiärer Aminstickstoff, ein Glukon oder eine Bindung. R kann sein: -H, -Alkyl(C1-C6, unverzweigt, verzweigt, cyclisch oder halogeniert), -F, -Cl, -Br, -OH, =O, -SH, -S-Alkyl, -OAlkyl, -OAryl, -O-Carbonsäure, -S-Carbonsäure, -NH2, sekundärer Aminstickstoff, tertiärer Aminstickstoff, ein Glukon oder eine Bindung. Dabei kann das Triterpenoid/Steroid-Grundgerüst gesättigte und ungesättigte Bindungen oder auch aromatische Ringe in der Struktur aufweisen.A may be: -H, -alkyl (C1-C6, unbranched, branched, cyclic or halogenated), -F, -Cl, -Br, -OH, = O, -SH, -S-alkyl, -Oalkyl, - O-aryl, -O-carboxylic acid, -S-carboxylic acid, -NH 2 , secondary amine nitrogen, tertiary amine nitrogen, a glucon or a bond. B may be: -H, -alkyl (C1-C6, unbranched, branched, cyclic or halogenated), -F, -Cl, -Br, -OH, = O, -SH, -S-alkyl, -Oalkyl, - O-aryl, -O-carboxylic acid, -S-carboxylic acid, -NH 2 , secondary amine nitrogen, tertiary amine nitrogen, a glucon or a bond. R may be: -H, -alkyl (C1-C6, unbranched, branched, cyclic or halogenated), -F, -Cl, -Br, -OH, = O, -SH, -S-alkyl, -Oalkyl, - O-aryl, -O-carboxylic acid, -S-carboxylic acid, -NH 2 , secondary amine nitrogen, tertiary amine nitrogen, a glucon or a bond. In this case, the triterpenoid / steroid skeleton can have saturated and unsaturated bonds or even aromatic rings in the structure.

Der Substituent in 10-Position kann auch eine innermolekulare Brücke zu irgendeinem Kohlenstoffatom im Triterpenoid/Steroid-Grundgerüst bilden.Of the Substituent in the 10-position can also be an intramolecular bridge to any Carbon atom in the triterpenoid / steroid skeleton form.

Als Beispiel ist eine Struktur angegeben, die die Brücke von Kohlenstoffatom 10 zu Kohlenstoffatom 6 aufweist.When Example is given a structure that is the bridge of carbon atom 10 to carbon atom 6 has.

Figure 00060001
Figure 00060001

A kann sein: -H, -Alkyl(C1-C6, unverzweigt, verzweigt, cyclisch oder halogeniert), -F, -Cl, -Br, -OH, =O, -SH, -S-Alkyl, -OAlkyl, -OAryl, -O-Carbonsäure, -S-Carbonsäure, -NH2, sekundärer Aminstickstoff, tertiärer Aminstickstoff, ein Glukon oder eine Bindung. B kann sein: -H, -Alkyl(C1-C6, unverzweigt, verzweigt, cyclisch oder halogeniert), -F, -Cl, -Br, -OH, =O, -SH, -S-Alkyl, -OAlkyl, -OAryl, -O-Carbonsäure, -S-Carbonsäure, -NH2, sekundärer Aminstickstoff, tertiärer Aminstickstoff ein Glukon oder eine Bindung. R kann sein: -O-, -S-, -NH-, -CH2-, -C2H4-, -C3H6-, -C4H8-, -C2H2-, -C3H4-, -C4H6-, -Alkyl(Halogen)- oder einfach eine Bindung.A may be: -H, -alkyl (C1-C6, unbranched, branched, cyclic or halogenated), -F, -Cl, -Br, -OH, = O, -SH, -S-alkyl, -Oalkyl, - O-aryl, -O-carboxylic acid, -S-carboxylic acid, -NH 2 , secondary amine nitrogen, tertiary amine nitrogen, a glucon or a bond. B may be: -H, -alkyl (C1-C6, unbranched, branched, cyclic or halogenated), -F, -Cl, -Br, -OH, = O, -SH, -S-alkyl, -Oalkyl, - O-aryl, -O-carboxylic acid, -S-carboxylic acid, -NH 2 , secondary amine nitrogen, tertiary amine nitrogen, a glucon or a bond. R may be: -O-, -S-, -NH-, -CH 2 -, -C 2 H 4 -, -C 3 H 6 -, -C 4 H 8 -, -C 2 H 2 -, - C 3 H 4 -, -C 4 H 6 -, alkyl (halogen) - or simply a bond.

D kann sein: -O-, -S-, -NH-, -CH2-, -C2H4-, -C3H6-, -C4H8-, -C2H2-, -C3H4-, -C4H6-. -Alkyl(Halogen)- oder einfach eine Bindung.D may be: -O-, -S-, -NH-, -CH 2 -, -C 2 H 4 -, -C 3 H 6 -, -C 4 H 8 -, -C 2 H 2 -, - C 3 H 4 -, -C 4 H 6 -. Alkyl (halogen) - or simply a bond.

Dabei kann das Triterpenoid/Steroid-Grundgerüst gesättigte und ungesättigte Bindungen oder auch aromatische Ringe in der Struktur aufweisen.there For example, the triterpenoid / steroid backbone can have saturated and unsaturated bonds or aromatic rings in the structure.

Ein weiteres Strukturelement, das für die selektive 11-beta-HSD1 Inhibition verantwortlich ist, ist ein C-Substituent in 1-Position des Triterpenoid/Steroid-Grundgerüstes.One another structural element for the selective 11-beta-HSD1 inhibition is responsible, is a C substituent in position 1 of the triterpenoid / steroid backbone.

Figure 00070001
Figure 00070001

A kann sein: -H, -Alkyl(C1-C6, unverzweigt, verzweigt, cyclisch oder halogeniert), -F, -Cl, -Br, -OH, =O, -SH, -S-Alkyl, -O-Alkyl, -O-Aryl, -O-Carbonsäure, -S-Carbonsäure, -NH2, sekundärer Aminstickstoff, tertiärer Aminstickstoff, ein Glukon oder eine Bindung. B kann sein: -H, -Alkyl(C1-C6, unverzweigt, verzweigt, cyclisch oder halogeniert), -F, -Cl, -Br, -OH, =O, -SH, -S-Alkyl, -OAlkyl, -OAryl, -O-Carbonsäure, -S-Carbonsäure, -NH2, sekundärer Aminstickstoff, tertiärer Aminstickstoff, ein Glukon oder eine Bindung. R kann sein: -H, -Alkyl(C1-C6, unverzweigt, verzweigt, cyclisch oder halogeniert), -F, -Cl, -Br, -OH, =O, -SH, -S-Alkyl, -OAlkyl, -OAryl, -O-Carbonsäure, -S-Carbonsäure, -NH2, sekundärer Aminstickstoff, tertiärer Aminstickstoff, ein Glukon oder eine Bindung. Dabei kann das Triterpenoid/Steroid-Grundgerüst gesättigte und ungesättigte Bindungen oder auch aromatische Ringe in der Struktur aufweisen.A may be: -H, -alkyl (C1-C6, unbranched, branched, cyclic or halogenated), -F, -Cl, -Br, -OH, = O, -SH, -S-alkyl, -O-alkyl , -O-aryl, -O-carboxylic acid, -S-carboxylic acid, -NH 2 , secondary amine nitrogen, tertiary amine nitrogen, a glucon or a bond. B may be: -H, -alkyl (C1-C6, unbranched, branched, cyclic or halogenated), -F, -Cl, -Br, -OH, = O, -SH, -S-alkyl, -Oalkyl, - O-aryl, -O-carboxylic acid, -S-carboxylic acid, -NH 2 , secondary amine nitrogen, tertiary amine nitrogen, a glucon or a bond. R may be: -H, -alkyl (C1-C6, unbranched, branched, cyclic or halogenated), -F, -Cl, -Br, -OH, = O, -SH, -S-alkyl, -Oalkyl, - O-aryl, -O-carboxylic acid, -S-carboxylic acid, -NH 2 , secondary amine nitrogen, tertiary amine nitrogen, a glucon or a bond. In this case, the triterpenoid / steroid skeleton can have saturated and unsaturated bonds or even aromatic rings in the structure.

Der Substituent in 1-Position kann auch eine innermolekulare Brücke zu irgendeinem Kohlenstoffatom im Triterpenoid/Steroid-Grundgerüst bilden.Of the Substituent in 1-position can also be an intramolecular bridge to any one Carbon atom in the triterpenoid / steroid skeleton form.

Als Beispiel ist eine Struktur angegeben, die die Brücke von Kohlenstoffatom 1 zu Kohlenstoffatom 5 aufweist.

Figure 00070002
As an example, a structure is indicated which has the bridge of carbon atom 1 to carbon atom 5.
Figure 00070002

A kann sein: -H, -Alkyl(C1-C6, unverzweigt, verzweigt, cyclisch oder halogeniert), -F, -Cl, -Br, -OH, =O, -SH, -S-Alkyl, -OAlkyl, -OAryl, -O-Carbonsäure, -S-Carbonsäure, -NH2, sekundärer Aminstickstoff, tertiärer Aminstickstoff, ein Glukon oder eine Bindung. B kann sein: -H, -Alkyl(C1-C6, unverzweigt, verzweigt, cyclisch oder halogeniert), -F, -Cl, -Br, -OH, =O, -SH, -S-Alkyl, -OAlkyl, -OAryl, -O-Carbonsäure, -S-Carbonsäure, -NH2, sekundärer Aminstickstoff, tertiärer Aminstickstoff, ein Glukon oder eine Bindung. R kann sein: -O-, -S-, -NH-, -CH2-, -C2H4-, -C3H6-, -C4H8-, -C2H2-, -C3H4-, -C4H6-, -Alkyl(Halogen)- oder einfach eine Bindung.A may be: -H, -alkyl (C1-C6, unbranched, branched, cyclic or halogenated), -F, -Cl, -Br, -OH, = O, -SH, -S-alkyl, -Oalkyl, - O-aryl, -O-carboxylic acid, -S-carboxylic acid, -NH 2 , secondary amine nitrogen, tertiary amine nitrogen, a glucon or a bond. B may be: -H, -alkyl (C1-C6, unbranched, branched, cyclic or halogenated), -F, -Cl, -Br, -OH, = O, -SH, -S-alkyl, -Oalkyl, - O-aryl, -O-carboxylic acid, -S-carboxylic acid, -NH 2 , secondary amine nitrogen, tertiary amine nitrogen, a glucon or a bond. R may be: -O-, -S-, -NH-, -CH 2 -, -C 2 H 4 -, -C 3 H 6 -, -C 4 H 8 -, -C 2 H 2 -, - C 3 H 4 -, -C 4 H 6 -, alkyl (halogen) - or simply a bond.

D kann sein: -O-, -S-, -NH-, -CH2-, -C2H4-, -C3H6-, -C4H8-, -C2H2-, -C3H4-, -C4H6-, -Alkyl(Halogen)- oder einfach eine Bindung.D may be: -O-, -S-, -NH-, -CH 2 -, -C 2 H 4 -, -C 3 H 6 -, -C 4 H 8 -, -C 2 H 2 -, - C 3 H 4 -, -C 4 H 6 -, alkyl (halogen) - or simply a bond.

Dabei kann das Triterpenoid/Steroid-Grundgerüst gesättigte und ungesättigte Bindungen oder auch aromatische Ringe in der Struktur aufweisen.there For example, the triterpenoid / steroid backbone can have saturated and unsaturated bonds or aromatic rings in the structure.

Bei tetracyclischen Triterpenoiden/Steroiden kann das Strukturmerkmal, das für die 11-beta-HSD1 Selektivität verantwortlich ist, auch in 8-Position des Grundgerüstes sitzen.at tetracyclic triterpenoids / steroids may be the structural feature that for the 11-beta-HSD1 selectivity is responsible, also sitting in the 8-position of the skeleton.

Figure 00080001
Figure 00080001

A kann sein: -H, -Alkyl(C1-C6, unverzweigt, verzweigt, cyclisch oder halogeniert), -F, -Cl, -Br, -OH, =O, -SH, -S-Alkyl, -OAlkyl, -OAryl, -O-Carbonsäure, -S-Carbonsäure, -NH2, sekundärer Aminstickstoff, tertiärer Aminstickstoff, ein Glukon oder eine Bindung.A may be: -H, -alkyl (C1-C6, unbranched, branched, cyclic or halogenated), -F, -Cl, -Br, -OH, = O, -SH, -S-alkyl, -Oalkyl, - O-aryl, -O-carboxylic acid, -S-carboxylic acid, -NH 2 , secondary amine nitrogen, tertiary amine nitrogen, a glucon or a bond.

B kann sein: -H, -Alkyl(C1-C6, unverzweigt, verzweigt, cyclisch oder halogeniert), -F, -Cl, -Br, -OH, =O, -SH, -S-Alkyl, -OAlkyl, -OAryl, -O-Carbonsäure, -S-Carbonsäure, -NH2, sekundärer Aminstickstoff, tertiärer Aminstickstoff, ein Glukon oder eine Bindung.B may be: -H, -alkyl (C1-C6, unbranched, branched, cyclic or halogenated), -F, -Cl, -Br, -OH, = O, -SH, -S-alkyl, -Oalkyl, - O-aryl, -O-carboxylic acid, -S-carboxylic acid, -NH 2 , secondary amine nitrogen, tertiary amine nitrogen, a glucon or a bond.

R kann sein: -H, -Alkyl(C1-C6, unverzweigt, verzweigt, cyclisch oder halogeniert), -F, -Cl, -Br, -OH, =O, -SH, -S-Alkyl, -OAlkyl, -OAryl, -O-Carbonsäure, -S-Carbonsäure, -NH2, sekundärer Aminstickstoff, tertiärer Aminstickstoff, ein Glukon oder eine Bindung.R may be: -H, -alkyl (C1-C6, unbranched, branched, cyclic or halogenated), -F, -Cl, -Br, -OH, = O, -SH, -S-alkyl, -Oalkyl, - O-aryl, -O-carboxylic acid, -S-carboxylic acid, -NH 2 , secondary amine nitrogen, tertiary amine nitrogen, a glucon or a bond.

Dabei kann das Triterpenoid/Steroid-Grundgerüst gesättigte und ungesättigte Bindungen oder auch aromatische Ringe in der Struktur aufweisen.there For example, the triterpenoid / steroid backbone can have saturated and unsaturated bonds or aromatic rings in the structure.

Der Substituent in 8-Position kann auch eine innermolekulare Brücke zu irgendeinem Kohlenstoffatom im Triterpenoid/Steroid-Grundgerüst bilden.Of the Substituent in 8-position can also be an intramolecular bridge to any Carbon atom in the triterpenoid / steroid skeleton form.

Als Beispiel ist eine Struktur angegeben, die die Brücke von Kohlenstoffatom 8 zu Kohlenstoffatom 13 aufweist.When Example is given a structure that the bridge of carbon atom 8 to Carbon atom 13 has.

Figure 00090001
Figure 00090001

A kann sein: -H, -Alkyl(C1-C6, unverzweigt, verzweigt, cyclisch oder halogeniert), -F, -Cl, -Br, -OH, =O, -SH, -S-Alkyl, -OAlkyl, -OAryl, -O-Carbonsäure, -S-Carbonsäure, -NH2, sekundärer Aminstickstoff tertiärer Aminstickstoff, ein Glukon oder eine Bindung.A may be: -H, -alkyl (C1-C6, unbranched, branched, cyclic or halogenated), -F, -Cl, -Br, -OH, = O, -SH, -S-alkyl, -Oalkyl, - O-aryl, -O-carboxylic acid, -S-carboxylic acid, -NH 2 , secondary amine nitrogen, tertiary amine nitrogen, a glucon or a bond.

B kann sein: -H, -Alkyl(C1-C6, unverzweigt, verzweigt, cyclisch oder halogeniert), -F, -Cl, -Br, -OH, =O, -SH, -S-Alkyl, -OAlkyl, -OAryl, -O-Carbonsäure, -S-Carbonsäure, -NH2, sekundärer Aminstickstoff tertiärer Aminstickstoff, ein Glukon oder eine Bindung.B may be: -H, -alkyl (C1-C6, unbranched, branched, cyclic or halogenated), -F, -Cl, -Br, -OH, = O, -SH, -S-alkyl, -Oalkyl, - O-aryl, -O-carboxylic acid, -S-carboxylic acid, -NH 2 , secondary amine nitrogen, tertiary amine nitrogen, a glucon or a bond.

R kann sein: -O-, -S-, -NH-, -CH2-, -C2H4-, -C3H6-, -C4H8-, -C2H2-, -C3H4-, -C4H6-, -Alkyl(Halogen)- oder einfach eine Bindung.R may be: -O-, -S-, -NH-, -CH 2 -, -C 2 H 4 -, -C 3 H 6 -, -C 4 H 8 -, -C 2 H 2 -, - C 3 H 4 -, -C 4 H 6 -, alkyl (halogen) - or simply a bond.

D kann sein: -O-, -S-, -NH-, -CH2-, -C2H4-, -C3H6-, -C4H8-, -C2H2-, -C3H4-, -C4H6-, -Alkyl(Halogen)- oder einfach eine Bindung.D may be: -O-, -S-, -NH-, -CH 2 -, -C 2 H 4 -, -C 3 H 6 -, -C 4 H 8 -, -C 2 H 2 -, - C 3 H 4 -, -C 4 H 6 -, alkyl (halogen) - or simply a bond.

Dabei kann das Triterpenoid/Steroid-Grundgerüst gesättigte und ungesättigte Bindungen oder auch aromatische Ringe in der Struktur aufweisen.there For example, the triterpenoid / steroid backbone can have saturated and unsaturated bonds or aromatic rings in the structure.

Bei pentacyclischen Triterpenoiden/Steroiden kann das Strukturmerkmal, das für die 11-beta-HSD1 Selektivität verantwortlich ist, auch in 13-Position des Grundgerüstes sitzen (spiegelbildliche Position zur 9-Position).at pentacyclic triterpenoids / steroids may be the structural feature that for responsible for the 11-beta-HSD1 selectivity is also sitting in 13-position of the skeleton (mirror image Position to the 9-position).

Figure 00100001
Figure 00100001

A kann sein: -H, -Alkyl(C1-C6, unverzweigt, verzweigt, cyclisch oder halogeniert), -F, -Cl, -Br, -OH, =O, -SH, -S-Alkyl, -OAlkyl, -OAryl, -O-Carbonsäure, -S-Carbonsäure, -NH2, sekundärer Aminstickstoff, tertiärer Aminstickstoff, ein Glukon oder eine Bindung.A may be: -H, -alkyl (C1-C6, unbranched, branched, cyclic or halogenated), -F, -Cl, -Br, -OH, = O, -SH, -S-alkyl, -Oalkyl, - O-aryl, -O-carboxylic acid, -S-carboxylic acid, -NH 2 , secondary amine nitrogen, tertiary amine nitrogen, a glucon or a bond.

B kann sein: -H, -Alkyl(C1-C6, unverzweigt, verzweigt, cyclisch oder halogeniert), -F, -Cl, -Br, -OH, =O, -SH, -S-Alkyl, -OAlkyl, -OAryl, -O-Carbonsäure, -S-Carbonsäure, -NH2, sekundärer Aminstickstoff, tertiärer Aminstickstoff, ein Glukon oder eine Bindung.B may be: -H, -alkyl (C1-C6, unbranched, branched, cyclic or halogenated), -F, -Cl, -Br, -OH, = O, -SH, -S-alkyl, -Oalkyl, - O-aryl, -O-carboxylic acid, -S-carboxylic acid, -NH 2 , secondary amine nitrogen, tertiary amine nitrogen, a glucon or a bond.

R kann sein: -H, -Alkyl(C1-C6, unverzweigt, verzweigt, cyclisch oder halogeniert), -F, -Cl, -Br, -OH, =O, -SH, -S-Alkyl, -OAlkyl, -OAryl, -O-Carbonsäure, -S-Carbonsäure, -NH2, sekundärer Aminstickstoff, tertiärer Aminstickstoff ein Glukon oder eine Bindung.R may be: -H, -alkyl (C1-C6, unbranched, branched, cyclic or halogenated), -F, -Cl, -Br, -OH, = O, -SH, -S-alkyl, -Oalkyl, - O-aryl, -O-carboxylic acid, -S-carboxylic acid, -NH 2 , secondary amine nitrogen, tertiary amine nitrogen, a glucon or a bond.

Dabei kann das Triterpenoid/Steroid-Grundgerüst gesättigte und ungesättigte Bindungen oder auch aromatische Ringe in der Struktur aufweisen.there For example, the triterpenoid / steroid backbone can have saturated and unsaturated bonds or aromatic rings in the structure.

Der Substituent in 13-Position kann auch eine innermolekulare Brücke zu irgendeinem Kohlenstoffatom im Triterpenoid/Steroid-Grundgerüst bilden.Of the Substituent in 13-position can also be an intramolecular bridge to any Carbon atom in the triterpenoid / steroid skeleton form.

Als Beispiel ist eine Struktur angegeben, die die Brücke von Kohlenstoffatom 13 zu Kohlenstoffatom 17 aufweist.When Example is given a structure that is the bridge of carbon atom 13 to 17 carbon atom.

Figure 00110001
Figure 00110001

A kann sein: -H, -Alkyl(C1-C6, unverzweigt, verzweigt, cyclisch oder halogeniert), -F, -Cl, -Br, -OH, =O, -SH, -S-Alkyl, -OAlkyl, -OAryl, -O-Carbonsäure, -S-Carbonsäure, -NH2, sekundärer Aminstickstoff, tertiärer Aminstickstoff, ein Glukon oder eine Bindung. B kann sein: -H, -Alkyl(C1-C6, unverzweigt, verzweigt, cyclisch oder halogeniert), -F, -Cl, -Br, -OH, =O, -SH, -S-Alkyl, -OAlkyl, -OAryl, -O-Carbonsäure, -S-Carbonsäure, -NH2, sekundärer Aminstickstoff, tertiärer Aminstickstoff ein Glukon oder eine Bindung. R kann sein: -O-, -S-, -NH-, -CH2-, -C2H4-, -C3H6-, -C4H8-, -C2H2-, -C3H4-, -C4H6-, -Alkyl(Halogen)- oder einfach eine Bindung.A may be: -H, -alkyl (C1-C6, unbranched, branched, cyclic or halogenated), -F, -Cl, -Br, -OH, = O, -SH, -S-alkyl, -Oalkyl, - O-aryl, -O-carboxylic acid, -S-carboxylic acid, -NH 2 , secondary amine nitrogen, tertiary amine nitrogen, a glucon or a bond. B may be: -H, -alkyl (C1-C6, unbranched, branched, cyclic or halogenated), -F, -Cl, -Br, -OH, = O, -SH, -S-alkyl, -Oalkyl, - O-aryl, -O-carboxylic acid, -S-carboxylic acid, -NH 2 , secondary amine nitrogen, tertiary amine nitrogen, a glucon or a bond. R may be: -O-, -S-, -NH-, -CH 2 -, -C 2 H 4 -, -C 3 H 6 -, -C 4 H 8 -, -C 2 H 2 -, - C 3 H 4 -, -C 4 H 6 -, alkyl (halogen) - or simply a bond.

D kann sein: -O-, -S-, -NH-, -CH2-, -C2H4-, -C3H6-, -C4H8-, -C2H2-, -C3H4-, -C4H6-, -Alkyl(Halogen)- oder einfach eine Bindung.D may be: -O-, -S-, -NH-, -CH 2 -, -C 2 H 4 -, -C 3 H 6 -, -C 4 H 8 -, -C 2 H 2 -, - C 3 H 4 -, -C 4 H 6 -, alkyl (halogen) - or simply a bond.

Dabei kann das Triterpenoid/Steroid-Grundgerüst gesättigte und ungesättigte Bindungen oder auch aromatische Ringe in der Struktur aufweisen.there For example, the triterpenoid / steroid backbone can have saturated and unsaturated bonds or aromatic rings in the structure.

Bei pentacyclischen Triterpenoiden/Steroiden kann das Strukturmerkmal, das für die 11-beta-HSD1 Selektivität verantwortlich ist, auch in 18-Position des Grundgerüstes sitzen (spiegelbildliche Position zur 10-Position).at pentacyclic triterpenoids / steroids may be the structural feature that for responsible for the 11-beta-HSD1 selectivity is also sitting in 18-position of the skeleton (mirror image Position to the 10-position).

Figure 00110002
Figure 00110002

A kann sein: -H, -Alkyl(C1-C6, unverzweigt, verzweigt, cyclisch oder halogeniert), -F, -Cl, -Br, -OH, =O, -SH, -S-Alkyl, -OAlkyl, -OAryl, -O-Carbonsäure, -S-Carbonsäure, -NH2, sekundärer Aminstickstoff tertiärer Aminstickstoff, ein Glukon oder eine Bindung.A may be: -H, -alkyl (C1-C6, unbranched, branched, cyclic or halogenated), -F, -Cl, -Br, -OH, = O, -SH, -S-alkyl, -Oalkyl, - O-aryl, -O-carboxylic acid, -S-carboxylic acid, -NH 2 , secondary amine nitrogen, tertiary amine nitrogen, a glucon or a bond.

B kann sein: -H, -Alkyl(C1-C6, unverzweigt, verzweigt, cyclisch oder halogeniert), -F, -Cl, -Br, -OH, =O, -SH, -S-Alkyl, -OAlkyl, -OAryl, -O-Carbonsäure, -S-Carbonsäure, -NH2, sekundärer Aminstickstoff, tertiärer Aminstickstoff, ein Glukon oder eine Bindung. R kann sein: -H, -Alkyl(C1-C6, unverzweigt, verzweigt, cyclisch oder halogeniert), -F, -Cl, -Br, -OH, =O, -SH, -S-Alkyl, -OAlkyl, -OAryl, -O-Carbonsäure, -S-Carbonsäure, -NH2, sekundärer Aminstickstoff, tertiärer Aminstickstoff ein Glukon oder eine Bindung.B may be: -H, -alkyl (C1-C6, unbranched, branched, cyclic or halogenated), -F, -Cl, -Br, -OH, = O, -SH, -S-alkyl, -Oalkyl, - O-aryl, -O-carboxylic acid, -S-carboxylic acid, -NH 2 , secondary amine nitrogen, tertiary amine nitrogen, a glucon or a bond. R may be: -H, -alkyl (C1-C6, unbranched, branched, cyclic or halogenated), -F, -Cl, -Br, -OH, = O, -SH, -S-alkyl, -Oalkyl, - O-aryl, -O-carboxylic acid, -S-carboxylic acid, -NH 2 , secondary amine nitrogen, tertiary amine nitrogen, a glucon or a bond.

Dabei kann das Triterpenoid/Steroid-Grundgerüst gesättigte und ungesättigte Bindungen oder auch aromatische Ringe in der Struktur aufweisen.there For example, the triterpenoid / steroid backbone can have saturated and unsaturated bonds or aromatic rings in the structure.

Der Substituent in 18-Position kann auch eine innermolekulare Brücke zu irgendeinem Kohlenstoffatom im Triterpenoid/Steroid-Grundgerüst bilden.Of the Substituent in 18-position can also be an intramolecular bridge to any Carbon atom in the triterpenoid / steroid skeleton form.

Als Beispiel ist eine Struktur angegeben, die die Brücke von Kohlenstoffatom 18 zu Kohlenstoffatom 16 aufweist.When Example is given a structure that is the bridge of carbon atom 18 to 16 carbon atom.

Figure 00120001
Figure 00120001

A kann sein: -H, -Alkyl(C1-C6, unverzweigt, verzweigt, cyclisch oder halogeniert), -F, -Cl, -Br, -OH, =O, -SH, -S-Alkyl, -OAlkyl, -OAryl, -O-Carbonsäure, -S-Carbonsäure, -NH2, sekundärer Aminstickstoff, tertiärer Aminstickstoff, ein Glukon oder eine Bindung. B kann sein: -H, -Alkyl(C1-C6, unverzweigt, verzweigt, cyclisch oder halogeniert), -F, -Cl, -Br, -OH, =O, -SH, -S-Alkyl, -OAlkyl, -OAryl, -O-Carbonsäure, -S-Carbonsäure, -NH2, sekundärer Aminstickstoff, tertiärer Aminstickstoff, ein Glukon oder eine Bindung. R kann sein: -O-, -S-, -NH-, -CH2-, -C2H4-, -C3H6-, -C4H8-, -C2H2-, -C3H4-, -C4H6-, -Alkyl(Halogen)- oder einfach eine Bindung.A may be: -H, -alkyl (C1-C6, unbranched, branched, cyclic or halogenated), -F, -Cl, -Br, -OH, = O, -SH, -S-alkyl, -Oalkyl, - O-aryl, -O-carboxylic acid, -S-carboxylic acid, -NH 2 , secondary amine nitrogen, tertiary amine nitrogen, a glucon or a bond. B may be: -H, -alkyl (C1-C6, unbranched, branched, cyclic or halogenated), -F, -Cl, -Br, -OH, = O, -SH, -S-alkyl, -Oalkyl, - O-aryl, -O-carboxylic acid, -S-carboxylic acid, -NH 2 , secondary amine nitrogen, tertiary amine nitrogen, a glucon or a bond. R may be: -O-, -S-, -NH-, -CH 2 -, -C 2 H 4 -, -C 3 H 6 -, -C 4 H 8 -, -C 2 H 2 -, - C 3 H 4 -, -C 4 H 6 -, alkyl (halogen) - or simply a bond.

D kann sein: -O-, -S-, -NH-, -CH2-, -C2H4-, -C3H6-, -C4H8-, -C2H2-, -C3H4-, -C4H6-, -Alkyl(Halogen)- oder einfach eine Bindung.D may be: -O-, -S-, -NH-, -CH 2 -, -C 2 H 4 -, -C 3 H 6 -, -C 4 H 8 -, -C 2 H 2 -, - C 3 H 4 -, -C 4 H 6 -, alkyl (halogen) - or simply a bond.

Dabei kann das Triterpenoid/Steroid-Grundgerüst gesättigte und ungesättigte Bindungen oder auch aromatische Ringe in der Struktur aufweisen.there For example, the triterpenoid / steroid backbone can have saturated and unsaturated bonds or aromatic rings in the structure.

Bei pentacyclischen Triterpenoiden/Steroiden kann das Strukturmerkmal, das für die 11-beta-HSD1 Selektivität verantwortlich ist, auch in 19-Position des Grundgerüstes sitzen (spiegelbildliche Position zur 1-Position).at pentacyclic triterpenoids / steroids may be the structural feature that for responsible for the 11-beta-HSD1 selectivity is also sitting in the 19-position of the skeleton (mirror image Position to the 1-position).

Figure 00130001
Figure 00130001

A kann sein: -H, -Alkyl(C1-C6, unverzweigt, verzweigt, cyclisch oder halogeniert), -F, -Cl, -Br, -OH, =O, -SH, -S-Alkyl, -OAlkyl, -OAryl, -O-Carbonsäure, -S-Carbonsäure, -NH2, sekundärer Aminstickstoff, tertiärer Aminstickstoff ein Glukon oder eine Bindung.A may be: -H, -alkyl (C1-C6, unbranched, branched, cyclic or halogenated), -F, -Cl, -Br, -OH, = O, -SH, -S-alkyl, -Oalkyl, - O-aryl, -O-carboxylic acid, -S-carboxylic acid, -NH 2 , secondary amine nitrogen, tertiary amine nitrogen, a glucon or a bond.

B kann sein: -H, -Alkyl(C1-C6, unverzweigt, verzweigt, cyclisch oder halogeniert), -F, -Cl, -Br, -OH, =O, -SH, -S-Alkyl, -OAlkyl, -OAryl, -O-Carbonsäure, -S-Carbonsäure, -NH2, sekundärer Aminstickstoff, tertiärer Aminstickstoff ein Glukon oder eine Bindung.B may be: -H, -alkyl (C1-C6, unbranched, branched, cyclic or halogenated), -F, -Cl, -Br, -OH, = O, -SH, -S-alkyl, -Oalkyl, - O-aryl, -O-carboxylic acid, -S-carboxylic acid, -NH 2 , secondary amine nitrogen, tertiary amine nitrogen, a glucon or a bond.

R kann sein: -H, -Alkyl(C1-C6, unverzweigt, verzweigt, cyclisch oder halogeniert), -F, -Cl, -Br, -OH, =O, -SH, -S-Alkyl, -OAlkyl, -OAryl, -O-Carbonsäure, -S-Carbonsäure, -NH2, sekundärer Aminstickstoff, tertiärer Aminstickstoff, ein Glukon oder eine Bindung.R may be: -H, -alkyl (C1-C6, unbranched, branched, cyclic or halogenated), -F, -Cl, -Br, -OH, = O, -SH, -S-alkyl, -Oalkyl, - O-aryl, -O-carboxylic acid, -S-carboxylic acid, -NH 2 , secondary amine nitrogen, tertiary amine nitrogen, a glucon or a bond.

Dabei kann das Triterpenoid/Steroid-Grundgerüst gesättigte und ungesättigte Bindungen oder auch aromatische Ringe in der Struktur aufweisen.there For example, the triterpenoid / steroid backbone can have saturated and unsaturated bonds or aromatic rings in the structure.

Der Substituent in 19-Position kann auch eine innermolekulare Brücke zu irgendeinem Kohlenstoffatom im Triterpenoid/Steroid-Grundgerüst bilden.Of the Substituent in 19-position can also be an intramolecular bridge to any Carbon atom in the triterpenoid / steroid skeleton form.

Als Beispiel ist eine Struktur angegeben, die die Brücke von Kohlenstoffatom 19 zu Kohlenstoffatom 17 aufweist.When Example is given a structure that is the bridge of carbon atom 19 to 17 carbon atom.

Figure 00140001
Figure 00140001

A kann sein: -H, -Alkyl(C1-C6, unverzweigt, verzweigt, cyclisch oder halogeniert), -F, -Cl, -Br, -OH, =O, -SH, -S-Alkyl, -OAlkyl, -OAryl, -O-Carbonsäure, -S-Carbonsäure, -NH2, sekundärer Aminstickstoff, tertiärer Aminstickstoff, ein Glukon oder eine Bindung. B kann sein: -H, -Alkyl(C1-C6, unverzweigt, verzweigt, cyclisch oder halogeniert), -F, -Cl, -Br, -OH, =O, -SH, -S-Alkyl, -OAlkyl, -OAryl, -O-Carbonsäure, -S-Carbonsäure, -NH2, sekundärer Aminstickstoff, tertiärer Aminstickstoff ein Glukon oder eine Bindung.A may be: -H, -alkyl (C1-C6, unbranched, branched, cyclic or halogenated), -F, -Cl, -Br, -OH, = O, -SH, -S-alkyl, -Oalkyl, - O-aryl, -O-carboxylic acid, -S-carboxylic acid, -NH 2 , secondary amine nitrogen, tertiary amine nitrogen, a glucon or a bond. B may be: -H, -alkyl (C1-C6, unbranched, branched, cyclic or halogenated), -F, -Cl, -Br, -OH, = O, -SH, -S-alkyl, -Oalkyl, - O-aryl, -O-carboxylic acid, -S-carboxylic acid, -NH 2 , secondary amine nitrogen, tertiary amine nitrogen, a glucon or a bond.

R kann sein: -O-, -S-, -NH-, -CH2-, -C2H4-, -C3H6-, -C4H8-, -C2H2-, -C3H4-, -C4H6-, -Alkyl(Halogen)- oder einfach eine Bindung.R may be: -O-, -S-, -NH-, -CH 2 -, -C 2 H 4 -, -C 3 H 6 -, -C 4 H 8 -, -C 2 H 2 -, - C 3 H 4 -, -C 4 H 6 -, alkyl (halogen) - or simply a bond.

D kann sein: -O-, -S-, -NH-, -CH2-, -C2H4-, -C3H6-, -C4H8-, -C2H2-, -C3H4-, -C4H6-, -Alkyl(Halogen)- oder einfach eine Bindung.D may be: -O-, -S-, -NH-, -CH 2 -, -C 2 H 4 -, -C 3 H 6 -, -C 4 H 8 -, -C 2 H 2 -, - C 3 H 4 -, -C 4 H 6 -, alkyl (halogen) - or simply a bond.

Dabei kann das Triterpenoid/Steroid-Grundgerüst gesättigte und ungesättigte Bindungen oder auch aromatische Ringe in der Struktur aufweisen.there For example, the triterpenoid / steroid backbone can have saturated and unsaturated bonds or aromatic rings in the structure.

Die aufgeführten Strukturmerkmale, die für die 11-beta-HSD1 Selektivität verantwortlich sind, sind ebenfalls bei chemischen Verbindungen denkbar, die Teilstrukturen der oben genannten Verbindungen aufweisen und die formell als tricyclische Diterpene anzusehen sind.The listed Structural features for the 11-beta-HSD1 selectivity are responsible for chemical compounds as well conceivable having the substructures of the above compounds and which are formally to be regarded as tricyclic diterpenes.

Figure 00140002
Figure 00140002

BEVORZUGTE AUSFÜHRUNGSBEISPIELE:PREFERRED EMBODIMENTS

Als Modellsubstanz für natürlich vorkommende Triterpenoide mit Substituenten in 9-Position („Pseudo-11"-Substituenten) sind die unten aufgeführten Verbindungen zu sehen, isoliert aus den Pflanzen Momordica charantia und Momordica foetida. Sie inhibieren 11-beta-HSD1, aber nicht die zweite Isoform, 11-beta-HSD2.When Model substance for Naturally occurring triterpenoids with substituents in the 9-position ("pseudo-11" substituents) are the compounds listed below to see isolated from the plants Momordica charantia and Momordica foetida. They inhibit 11-beta-HSD1, but not the second isoform, 11-beta-HSD2.

Figure 00150001
Figure 00150001

R = -H, -Me, -Glukon, -Acetyl.R = -H, -Me, -Glukon, -Acetyl.

Als Modellsubstanz für synthetische Triterpenoide/Steroide mit Substituent in 9-Position („Pseudo-11"-Substituenten) sind die unten aufgeführten Verbindungen zu sehen:

Figure 00160001
Figure 00170001
As a model substance for synthetic triterpenoids / steroids with substituent in the 9-position ("pseudo-11" substituents), the compounds listed below can be seen:
Figure 00160001
Figure 00170001

Als Modellsubstanz für natürlich vorkommende Triterpenoide mit Substituenten in 10-Position („Pseudo-11"-Substituenten) sind die unten aufgeführten Verbindungen zu sehen, isoliert aus der Pflanze Gymnema sylvestre. Sie inhibieren 11-beta☐-HSD1, aber nicht die zweite Isoform, 11-beta☐-HSD2.When Model substance for Naturally occurring triterpenoids having substituents in the 10-position ("pseudo-11" substituents) the ones listed below See connections isolated from the plant Gymnema sylvestre. They inhibit 11-beta-HSD1, but not the second isoform, 11-beta☐-HSD2.

Figure 00180001
Figure 00180001

Auch in Momordica charantia findet man natürlich vorkommende Triterpenoide mit ähnlicher Struktur, die in 10-Position substituiert sind, und sich als selektive Inhibitoren der 11-beta☐-HSD1 erweisen.Also in Momordica charantia you will find naturally occurring triterpenoids with similar Structure, which are substituted in the 10-position, and are selective Inhibitors of 11-beta-HSD1 prove.

Figure 00180002
Figure 00180002

In der Pflanze Periandra dulcis findet man natürlich vorkommende Triterpenoide, die in 10-Position substituiert sind.In the plant Periandra dulcis is found naturally occurring triterpenoids, which are substituted in the 10-position.

Figure 00190001
Figure 00190001

Als Modellsubstanz für synthetische Triterpenoide/Steroide mit Substituent in 10-Position („Pseudo-11"-Substituenten) sind die unten aufgeführten Verbindungen zu sehen:

Figure 00190002
Figure 00200001
Figure 00210001
As a model substance for synthetic triterpenoids / steroids with substituent in the 10-position ("pseudo-11" substituents), the compounds listed below can be seen:
Figure 00190002
Figure 00200001
Figure 00210001

Als Modellsubstanz für synthetische Triterpenoide/Steroide mit Substituent in 1-Position („Pseudo-11"-Substituenten) sind die unten aufgeführten Verbindungen zu sehen:

Figure 00210002
Figure 00220001
Figure 00230001
Figure 00240001
As a model substance for synthetic triterpenoids / steroids with substituent in 1-position ("pseudo-11" substituents), the compounds listed below are to be seen:
Figure 00210002
Figure 00220001
Figure 00230001
Figure 00240001

Als Modellsubstanz für synthetische tetracyclische Triterpenoide/Steroide mit Substituent in 8-Position („Pseudo-11"-Substituenten) sind die unten aufgeführten Verbindungen zu sehen:

Figure 00250001
As a model substance for synthetic tetracyclic triterpenoids / steroids with substituent in the 8-position ("pseudo-11" substituents), the compounds listed below can be seen:
Figure 00250001

Als Modellsubstanz für synthetische pentacyclische Triterpenoide/Steroide mit Substituent in 13-Position (spiegelbildliche Position zur 9-Position) sind die unten aufgeführten Verbindungen zu sehen:

Figure 00250002
Figure 00260001
As a model substance for synthetic pentacyclic triterpenoids / steroids with substituent in 13-position (mirror-image position to the 9-position) are the compounds listed below:
Figure 00250002
Figure 00260001

Als Modellsubstanz für synthetische pentacyclische Triterpenoide/Steroide mit Substituent in 18-Position (spiegelbildliche Position zur 10-Position) sind die unten aufgeführten Verbindungen zu sehen:

Figure 00260002
As a model substance for synthetic pentacyclic triterpenoids / steroids with substituent in 18-position (mirror position to the 10-position), the compounds listed below can be seen:
Figure 00260002

Als Modellsubstanz für synthetische pentacyclische Triterpenoide/Steroide mit Substituent in 19-Position (spiegelbildliche Position zur 1-Position) sind die unten aufgeführten Verbindungen zu sehen:

Figure 00260003
Figure 00270001
As a model substance for synthetic pentacyclic triterpenoids / steroids with substituent in 19-position (mirror-image position to the 1-position), the compounds listed below can be seen:
Figure 00260003
Figure 00270001

Claims (6)

Selektiver Inhibitor für die 11-beta-Hydroxysteroid Dehydrogenase Typ 1, gekennzeichnet durch ein triterpenes Grundgerüst mit einem Kohlenstoff-Substituenten, der eine Pseudo-11-Position darstellt.Selective inhibitor for 11-beta-hydroxysteroid Dehydrogenase type 1, characterized by a triterpene skeleton with a Carbon substituent which represents a pseudo 11 position. Selektiver Inhibitor für die 11-beta-Hydroxysteroid Dehydrogenase-1 nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Kohlenstoff-Substituent in der Position 1, 9 oder 10 steht.Selective inhibitor for 11-beta-hydroxysteroid Dehydrogenase-1 according to claim 1, characterized in that the Carbon substituent in the position 1, 9 or 10 stands. Selektiver Inhibitor für die 11-beta-Hydroxysteroid Dehydrogenase-1 nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Kohlenstoff-Substituent bei tetracyclischem Triterpen-Grundgerüst in der Position 8 oder 14 steht.Selective inhibitor for 11-beta-hydroxysteroid Dehydrogenase-1 according to claim 1, characterized in that the Carbon substituent in tetracyclic triterpene skeleton in the Position 8 or 14 stands. Selektiver Inhibitor für die 11-beta-Hydroxysteroid Dehydrogenase-1 nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Kohlenstoff -Substituent bei pentacylischem Triterpen-Grundgerüst in der Position 13, 18 oder 19 steht.Selective inhibitor for 11-beta-hydroxysteroid Dehydrogenase-1 according to claim 1, characterized in that the Carbon substituent in pentacylic triterpene skeleton in the Position 13, 18 or 19 stands. Selektiver Inhibitor für die 11-beta-Hydroxysteroid Dehydrogenase-1 nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der Kohlenstoff-Substituent intramolekulare Bindungen zu einem anderen Kohlenstoff des Grundgerüstes bildet.Selective inhibitor for 11-beta-hydroxysteroid Dehydrogenase-1 according to any one of the preceding claims, characterized characterized in that the carbon substituent is intramolecular bonds to form another carbon of the backbone. Selektiver Inhibitor für die 11-beta-Hydroxysteroid Dehydrogenase-1 nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die funktionelle Gruppe am Kohlenstoff-Substituenten Wasserstoffbrückenbindungen ausbildet.Selective inhibitor for 11-beta-hydroxysteroid Dehydrogenase-1 according to any one of the preceding claims, characterized characterized in that the functional group on the carbon substituent Hydrogen bonds formed.
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