DE102004033405A1 - New 7-phenylamino-quinolone or 1,8-naphthyridone derivatives, useful e.g. for treating type II diabetes or arteriosclerosis, are inhibitors of glycogen phosphorylase - Google Patents

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Andreas Dr. Herling
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Abstract

7-phenylamino-(aza)-quinolone derivatives (I) and their salts are new. 7-phenylamino-(aza)-quinolone derivatives of formula (I) and their salts are new. R1 : hydroxy or 1-6C alkoxy, optionally substituted by 1-6C alkoxycarbonyl; R2 : hydrogen, 1-6C alkyl or phenyl; R3 : hydrogen, 1-8C alkyl (optionally substituted by R9), 3-7C cycloalkyl, pyridyl or phenyl (both optionally substituted by R10); R9 : amino, (di)1-6C alkylamino, carboxy, 1-6C alkoxycarbonyl, 3-7C cycloalkyl, heteroalkyl, heteroaryl, phenyl or phenoxy, where phenyl and heteroaryl may be substituted by R11; R10 : fluoro, chloro, bromo, 1-6C alkyl or alkoxy, carboxy, 1-6C alkoxycarbonyl, amino or (di)1-6C alkylamino; R11 : fluoro, chloro, 1-6C alkyl or alkoxy, amino, (di)1-6C alkylamino, carboxy or 1-4C alkoxycarbonyl; X : CR4 or N; R4 and R5 : hydrogen, floro, chloro, bromo, hydroxy, nitro, cyano, 1-6C alkyl or alkoxy, where alkyl may be substituted by chloro, fluoro or bromo; R6 : R4 but not hydroxy; R7 : hydrogen or 1-6C alkyl; R8 : phenyl, optionally substituted by up to 5 of fluoro, chloro, bromo, cyano, nitro, 1-8C alkyl, alkoxy or alkylthio, 2-8C alkenyl, 3-7C cycloalkyl, phenyl, benzyl, benzoyl, amino, (di)1-6C alkylamino, -P(O)(1-4C alkoxy) 2 or heteroalkyl, where alkyl and alkenyl may be substituted by fluoro, chloro, bromo, carboxy or 1-4C alkoxycarbonyl; heteroalkyl : heterocyclic, (un)saturated 4-7 membered ring with up to 3 heteroatoms (N, O or S) and optionally ring-substituted by fluoro, chloro, bromo, cyano, nitro, 1-4C alkyl, hydroxy, carboxy or 1-4C alkoxycarbonyl; proviso: excluded are compounds where X : N; R1 = hydroxy; R2-R5 and R7 = hydrogen and R8 = unsubstituted phenyl . [Image] ACTIVITY : Antidiabetic; Antiarteriosclerotic. MECHANISM OF ACTION : Glycogen Phosphorylase (GP) inhibitor. The compound ethyl 1-ethyl-6-(4-ethylphenylamino)-7-methyl-4-oxo-1,4-dihydro[1,8]naphthyridine-3-carboxylate when tested at 10 mu M in vitro, caused 14% inhibition of GP.

Description

Die Erfindung betrifft 7-Phenylamino-4-chinolon-3-carbonsäure-Derivate sowie deren physiologisch verträgliche Salze und physiologisch funktionelle Derivate.The The invention relates to 7-phenylamino-4-quinolone-3-carboxylic acid derivatives as well as their physiologically compatible Salts and physiologically functional derivatives.

Es sind bereits strukturähnliche Verbindungen im Stand der Technik beschrieben (Link, Helmut; Bernauer, Karl; Englert Gerhard, Helvetica Chimica Acta 65(8), 1982, 2645–2667 und Bennet et al. J. Chem. Soc., 1949, 227–229).It are already structurally similar Compounds described in the prior art (Link, Helmut; Bernauer, Karl; Englert Gerhard, Helvetica Chimica Acta 65 (8), 1982, 2645-2667 and Bennet et al. J. Chem. Soc., 1949, 227-229).

Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, Verbindungen zur Verfügung zu stellen, die eine therapeutisch verwertbare Blutzucker senkende Wirkung entfalten.Of the Invention was the object of the compounds available provide a therapeutically useful blood sugar lowering Unfold their effect.

Die Erfindung betrifft daher Verbindungen der Formel I,

Figure 00010001
worin bedeuten
R1 OH, O-(C1-C6)-Alkyl, NH2, NH-(C1-C6)-Alkyl, N-((C1-C6)-Alkyl)2 oder O-(C1-C6)-Alkyl-OCO-(C1-C6)-Alkyl;
R2 H, (C1-C6)-Alkyl oder Phenyl;
R3 H, (C1-C8)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, Pyridyl oder Phenyl, wobei Alkyl durch R9 und wobei Phenyl oder Pyridyl durch R10 substituiert sein können;
R9 NH2, NH-(C1-C6)-Alkyl, N-((C1-C6)-Alkyl)2, COOH, COO-(C1-C6)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, Heteroalkyl, Heteroaryl, O-Phenyl oder Phenyl, wobei Phenyl und Heteroaryl durch R11 substituiert sein können;
R10 F, Cl, Br, (C1-C6-Alkyl), O-(C1-C6)-Alkyl, COOH, COO-(C1-C6)-Alkyl, NH2, NH-(C1-C6)-Alkyl oder N-((C1-C6)-Alkyl)2;
R11 F, Cl, (C1-C6-Alkyl), O-(C1-C6)-Alkyl, NH2, NH-(C1-C6)-Alkyl, N-((C1-C6)-Alkyl)2, COOH oder COO-(C1-C4)-alkyl;
X C-R4 oder N;
R4 H, F, Cl, Br, OH, NO2, CN, (C1-C6)-Alkyl oder O-(C1-C6)-Alkyl, wobei Alkyl mehrfach durch F, Cl oder Br substituiert sein kann;
R5 H, F, Cl, Br, OH, NO2, CN, (C1-C6)-Alkyl oder O-(C1-C6)-Alkyl, wobei Alkyl mehrfach durch F, Cl oder Br substituiert sein kann;
R6 H, F, Cl, Br, NO2, CN oder (C1-C6)-Alkyl, wobei Alkyl mehrfach durch F, Cl oder Br substituiert sein kann;
R7 H oder (C1-C6)-Alkyl;
R8 Phenyl, wobei Phenyl bis zu fünf mal substituiert sein kann durch F, Cl, Br, CN, NO2, (C1-C8)-Alkyl, O-(C1-C8)-Alkyl, S-(C1-C8)-Alkyl, (C2-C8)-Alkenyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, CO-(C1-C4)-Alkyl, Phenyl, Benzyl, Benzoyl, NH2, NH-(C1-C6)-Alkyl, N-((C1-C6)-Alkyl)2, P(O)-(O-(C1-C4)-Alkyl)2 oder Heteroalkyl, wobei Alkyl und Alkenyl mehrfach durch F, Cl, Br, COOH, oder COO-(C1-C4)-Alkyl substituiert sein können;
Heteroalkyl heterozyklischer, gesättigter oder ungesättigter 4- bis 7-gliedrigen Ring, der bis zu 3 Heteroatome N, O oder S als Ringglieder enthalten kann, wobei der Ring substituiert sein kann durch F, Cl, Br, CN, NO2, (C1-C4)-Alkyl, OH, COOH, COO-(C1-C4)-Alkyl;
wobei Verbindungen der Formel I ausgenommen sind, in denen die Reste gleichzeitig folgende Bedeutung haben:
X gleich N, R1 gleich OH, R2, R3, R4, R5 und R7 gleich H und R8 gleich unsubstituiertes Phenyl;
sowie deren physiologisch verträgliche Salze.The invention therefore relates to compounds of the formula I,
Figure 00010001
in which mean
R 1 is OH, O- (C 1 -C 6 ) -alkyl, NH 2 , NH- (C 1 -C 6 ) -alkyl, N - ((C 1 -C 6 ) -alkyl) 2 or O- (C 1 -C 6 ) alkyl-OCO- (C 1 -C 6 ) -alkyl;
R 2 is H, (C 1 -C 6 ) -alkyl or phenyl;
R 3 is H, (C 1 -C 8 ) -alkyl, (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl, pyridyl or phenyl, wherein alkyl may be substituted by R 9 and wherein phenyl or pyridyl may be substituted by R 10;
R 9 is NH 2 , NH- (C 1 -C 6 ) -alkyl, N - ((C 1 -C 6 ) -alkyl) 2 , COOH, COO- (C 1 -C 6 ) -alkyl, (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl, heteroalkyl, heteroaryl, O-phenyl or phenyl, wherein phenyl and heteroaryl may be substituted by R11;
R 10 is F, Cl, Br, (C 1 -C 6 -alkyl), O- (C 1 -C 6 ) -alkyl, COOH, COO- (C 1 -C 6 ) -alkyl, NH 2 , NH- (C 1 -C 6 ) -alkyl or N - ((C 1 -C 6 ) -alkyl) 2 ;
R 11 is F, Cl, (C 1 -C 6 alkyl), O- (C 1 -C 6 ) alkyl, NH 2 , NH- (C 1 -C 6 ) alkyl, N - ((C 1 -C 6 ) -alkyl) 2 , COOH or COO- (C 1 -C 4 ) -alkyl;
X is C-R4 or N;
R 4 is H, F, Cl, Br, OH, NO 2 , CN, (C 1 -C 6 ) -alkyl or O- (C 1 -C 6 ) -alkyl, where alkyl may be substituted several times by F, Cl or Br ;
R 5 is H, F, Cl, Br, OH, NO 2 , CN, (C 1 -C 6 ) -alkyl or O- (C 1 -C 6 ) -alkyl, where alkyl may be substituted several times by F, Cl or Br ;
R 6 is H, F, Cl, Br, NO 2 , CN or (C 1 -C 6 ) -alkyl, where alkyl may be substituted several times by F, Cl or Br;
R 7 is H or (C 1 -C 6 ) -alkyl;
R 8 is phenyl, wherein phenyl may be substituted up to five times by F, Cl, Br, CN, NO 2 , (C 1 -C 8 ) -alkyl, O- (C 1 -C 8 ) -alkyl, S- (C 1 -C 8 ) -alkyl, (C 2 -C 8 ) -alkenyl, (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl, CO- (C 1 -C 4 ) -alkyl, phenyl, benzyl, benzoyl, NH 2 , NH - (C 1 -C 6 ) -alkyl, N - ((C 1 -C 6 ) -alkyl) 2 , P (O) - (O- (C 1 -C 4 ) -alkyl) 2 or heteroalkyl, where alkyl and alkenyl may be substituted several times by F, Cl, Br, COOH, or COO- (C 1 -C 4 ) -alkyl;
Heteroalkyl heterocyclic, saturated or unsaturated 4- to 7-membered ring, which may contain up to 3 heteroatoms N, O or S as ring members, which ring may be substituted by F, Cl, Br, CN, NO 2 , (C 1 -C 4 ) -alkyl, OH, COOH, COO- (C 1 -C 4 ) -alkyl;
in which compounds of the formula I are excluded, in which the radicals have the following meaning:
X is N, R 1 is OH, R 2, R 3, R 4, R 5 and R 7 are H and R 8 is unsubstituted phenyl;
and their physiologically acceptable salts.

Bevorzugt sind Verbindungen der Formel I,, worin ein oder mehrere Reste die folgende Bedeutung haben:
R1 OH, O-(C1-C6)-Alkyl, NH2, NH-(C1-C6)-Alkyl, N-((C1-C6)-Alkyl)2 oder O-(C1-C6)-Alkyl-OCO-(C1-C6)-Alkyl;
R2 H, (C1-C6)-Alkyl oder Phenyl;
R3 (C1-C8)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, Pyridyl oder Phenyl, wobei Alkyl durch R9 und wobei Phenyl oder Pyridyl durch R10 substituiert sein können;
R9 NH2, NH-(C1-C6)-Alkyl, N-((C1-C6)-Alkyl)2, COOH, COO-(C1-C6)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, Heteroalkyl, Heteroaryl, O-Phenyl oder Phenyl, wobei Phenyl und Heteroaryl durch R11 substituiert sein können;
R10 F, Cl, Br, (C1-C6-Alkyl), O-(C1-C6)-Alkyl, COOH, COO-(C1-C6)-Alkyl, NH2, NH-(C1-C6)-Alkyl oder N-((C1-C6)-Alkyl)2;
R11 F, Cl, (C1-C6-Alkyl), O-(C1-C6)-Alkyl, NH2, NH-(C1-C6)-Alkyl, N-((C1-C6)-Alkyl)2, COOH oder COO-(C1-C4)-alkyl;
X C-R4 oder N;
R4 H, F, Cl, Br, OH, NO2, CN, (C1-C6)-Alkyl oder O-(C1-C6)-Alkyl, wobei Alkyl mehrfach durch F, Cl oder Br substituiert sein kann;
R5 H, F, Cl, Br, OH, NO2, CN, (C1-C6)-Alkyl oder O-(C1-C6)-Alkyl, wobei Alkyl mehrfach durch F, Cl oder Br substituiert sein kann;
R6 H, F, Cl, Br, NO2, CN oder (C1-C6)-Alkyl, wobei Alkyl mehrfach durch F, Cl oder Br substituiert sein kann;
R7 H oder (C1-C6)-Alkyl;
R8 Phenyl, wobei Phenyl bis zu fünf mal substituiert sein kann durch F, Cl, Br, CN, NO2, (C1-C8)-Alkyl, O-(C1-C8)-Alkyl, S-(C1-C8)-Alkyl, (C2-C8)-Alkenyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, CO-(C1-C4)-Alkyl, Phenyl, Benzyl, Benzoyl, NH2, NH-(C1-C6)-Alkyl, N-((C1-C6)-Alkyl)2, P(O)-(O-(C1-C4)-Alkyl)2 oder Heteroalkyl, wobei Alkyl und Alkenyl mehrfach durch F, Cl, Br, COOH, oder COO-(C1-C4)-Alkyl substituiert sein können;
Heteroalkyl heterozyklischer, gesättigter oder ungesättigter 4- bis 7-gliedrigen Ring, der bis zu 3 Heteroatome N, O oder S als Ringglieder enthalten kann, wobei der Ring substituiert sein kann durch F, Cl, Br, CN, NO2, (C1-C4)-Alkyl, OH, COOH, COO-(C1-C4)-Alkyl;
sowie deren physiologisch verträgliche Salze.Preference is given to compounds of the formula I, in which one or more radicals have the following meaning:
R 1 is OH, O- (C 1 -C 6 ) -alkyl, NH 2 , NH- (C 1 -C 6 ) -alkyl, N - ((C 1 -C 6 ) -alkyl) 2 or O- (C 1 -C 6 ) alkyl-OCO- (C 1 -C 6 ) -alkyl;
R 2 is H, (C 1 -C 6 ) -alkyl or phenyl;
R 3 is (C 1 -C 8 ) -alkyl, (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl, pyridyl or phenyl, wherein alkyl may be substituted by R 9 and wherein phenyl or pyridyl may be substituted by R 10;
R 9 is NH 2 , NH- (C 1 -C 6 ) -alkyl, N - ((C 1 -C 6 ) -alkyl) 2 , COOH, COO- (C 1 -C 6 ) -alkyl, (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl, heteroalkyl, heteroaryl, O-phenyl or phenyl, wherein phenyl and heteroaryl may be substituted by R11;
R 10 is F, Cl, Br, (C 1 -C 6 -alkyl), O- (C 1 -C 6 ) -alkyl, COOH, COO- (C 1 -C 6 ) -alkyl, NH 2 , NH- (C 1 -C 6 ) -alkyl or N - ((C 1 -C 6 ) -alkyl) 2 ;
R 11 is F, Cl, (C 1 -C 6 alkyl), O- (C 1 -C 6 ) alkyl, NH 2 , NH- (C 1 -C 6 ) alkyl, N - ((C 1 -C 6 ) -alkyl) 2 , COOH or COO- (C 1 -C 4 ) -alkyl;
X is C-R4 or N;
R 4 is H, F, Cl, Br, OH, NO 2 , CN, (C 1 -C 6 ) -alkyl or O- (C 1 -C 6 ) -alkyl, where alkyl may be substituted several times by F, Cl or Br ;
R 5 is H, F, Cl, Br, OH, NO 2 , CN, (C 1 -C 6 ) -alkyl or O- (C 1 -C 6 ) -alkyl, where alkyl may be substituted several times by F, Cl or Br ;
R 6 is H, F, Cl, Br, NO 2 , CN or (C 1 -C 6 ) -alkyl, where alkyl may be substituted several times by F, Cl or Br;
R 7 is H or (C 1 -C 6 ) -alkyl;
R 8 is phenyl, wherein phenyl may be substituted up to five times by F, Cl, Br, CN, NO 2 , (C 1 -C 8 ) -alkyl, O- (C 1 -C 8 ) -alkyl, S- (C 1 -C 8 ) -alkyl, (C 2 -C 8 ) -alkenyl, (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl, CO- (C 1 -C 4 ) -alkyl, phenyl, benzyl, benzoyl, NH 2 , NH - (C 1 -C 6 ) -alkyl, N - ((C 1 -C 6 ) -alkyl) 2 , P (O) - (O- (C 1 -C 4 ) -alkyl) 2 or heteroalkyl, where alkyl and alkenyl may be substituted several times by F, Cl, Br, COOH, or COO- (C 1 -C 4 ) -alkyl;
Heteroalkyl heterocyclic, saturated or unsaturated 4- to 7-membered ring, which may contain up to 3 heteroatoms N, O or S as ring members, which ring may be substituted by F, Cl, Br, CN, NO 2 , (C 1 -C 4 ) -alkyl, OH, COOH, COO- (C 1 -C 4 ) -alkyl;
and their physiologically acceptable salts.

Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, worin ein oder mehrere Reste die folgende Bedeutung haben:
R1 OH, O-(C1-C6)-Alkyl, NH2, NH-(C1-C6)-Alkyl, N-((C1-C6)-Alkyl)2 oder O-(C1-C6)-Alkyl-OCO-(C1-C6)-Alkyl;
R2 H;
R3 Phenyl, wobei Phenyl durch R10 substituiert sein kann;
R10 F, Cl, Br, (C1-C6-Alkyl), O-(C1-C6)-Alkyl, COOH, COO-(C1-C6)-Alkyl, NH2, NH-(C1-C6)-Alkyl oder N-((C1-C6)-Alkyl)2;
R11 F, Cl, (C1-C6-Alkyl), O-(C1-C6)-Alkyl, NH2, NH-(C1-C6)-Alkyl, N-((C1-C6)-Alkyl)2, COOH oder COO-(C1-C4)-alkyl;
X C-R4;
R4 H, (C1-C6)-Alkyl;
R5 H, Cl, (C1-C6)-Alkyl;
R6 H;
R7 H;
R8 Phenyl, wobei Phenyl bis zu fünf mal substituiert sein kann durch F, Cl;
sowie deren physiologisch verträgliche Salze.Particular preference is given to compounds of the formula I in which one or more radicals have the following meaning:
R 1 is OH, O- (C 1 -C 6 ) -alkyl, NH 2 , NH- (C 1 -C 6 ) -alkyl, N - ((C 1 -C 6 ) -alkyl) 2 or O- (C 1 -C 6 ) alkyl-OCO- (C 1 -C 6 ) -alkyl;
R2H;
R3 is phenyl, wherein phenyl may be substituted by R10;
R 10 is F, Cl, Br, (C 1 -C 6 -alkyl), O- (C 1 -C 6 ) -alkyl, COOH, COO- (C 1 -C 6 ) -alkyl, NH 2 , NH- (C 1 -C 6 ) -alkyl or N - ((C 1 -C 6 ) -alkyl) 2 ;
R 11 is F, Cl, (C 1 -C 6 alkyl), O- (C 1 -C 6 ) alkyl, NH 2 , NH- (C 1 -C 6 ) alkyl, N - ((C 1 -C 6 ) -alkyl) 2 , COOH or COO- (C 1 -C 4 ) -alkyl;
X C-R4;
R 4 is H, (C 1 -C 6 ) -alkyl;
R 5 is H, Cl, (C 1 -C 6 ) -alkyl;
R6 H;
R7 H;
R8 is phenyl, wherein phenyl may be substituted up to five times by F, Cl;
and their physiologically acceptable salts.

Weiterhin bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, worin R8 gleich Phenyl ist und dieses zweifach mit F oder Cl in ortho und para Stellung substituiert oder dreifach mit F oder Cl in ortho, ortho und para Stellung substituiert ist.Farther preferred are compounds of formula I wherein R8 is phenyl is and this twice with F or Cl in ortho and para position substituted or trisubstituted by F or Cl in ortho, ortho and para Position is substituted.

Weiterhin besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, worin R8 gleich Phenyl ist und dieses dreifach mit F oder Cl in ortho, ortho und para Stellung substituiert ist.Farther particular preference is given to compounds of the formula I in which R 8 is identical Phenyl is triple and with F or Cl in ortho, ortho and para position is substituted.

Die Erfindung bezieht sich auf Verbindungen der Formel I, in Form ihrer Racemate, racemischen Mischungen und reinen Enantiomere sowie auf ihre Diastereomere und Mischungen davon.The The invention relates to compounds of the formula I, in the form of their Racemates, racemic mixtures and pure enantiomers as well their diastereomers and mixtures thereof.

Die Alkylreste in den Substituenten R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 und Heteroalkyl können sowohl geradkettig wie verzweigt sein.The Alkyl radicals in the substituents R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 and heteroalkyl can be both straight-chain and branched.

Können Reste oder Substituenten mehrfach in den Verbindungen der Formel I auftreten, so können sie alle unabhängig voneinander die angegebenen Bedeutungen haben und gleich oder verschieden sein.Can leftovers or substituents occur several times in the compounds of formula I, they can do that all independent have the meanings given to each other and the same or different be.

Pharmazeutisch verträgliche Salze sind aufgrund ihrer höheren Wasserlöslichkeit gegenüber den Ausgangs- bzw. Basisverbindungen besonders geeignet für medizinische Anwendungen. Diese Salze müssen ein pharmazeutisch verträgliches Anion oder Kation aufweisen. Geeignete pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze der erfindungsgemäßen Verbindungen sind Salze anorganischer Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoff-, Phosphor-, Metaphosphor-, Salpeter- und Schwefelsäure sowie organischer Säuren, wie z.B. Essigsäure, Benzolsulfon-, Benzoe-, Zitronen-, Ethansulfon-, Fumar-, Glucon-, Glykol-, Isethion-, Milch, Lactobion-, Malein-, Äpfel-, Methansulfon-, Bernstein-, p-Toluolsulfon- und Weinsäure. Geeignete pharmazeutisch verträgliche basische Salze sind Ammoniumsalze, Alkalimetallsalze (wie Natrium- und Kaliumsalze), Erdalkalisalze (wie Magnesium- und Calciumsalze), Trometamol (2-Amino-2-hydroxymethyl-1,3-propandiol), Diethanolamin, Lysin, oder Ethylendiamin.Pharmaceutically acceptable salts are particularly suitable for medical applications because of their higher water solubility compared to the starting or basic compounds. These salts must have a pharmaceutically acceptable anion or cation. Suitable pharmaceutically acceptable acid Ditionssalze the compounds of the invention are salts of inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, phosphoric, metaphosphoric, nitric and sulfuric acid and organic acids such as acetic acid, benzenesulfonic, benzoic, citric, ethanesulfonic, fumaric, glucone- , Glycol, isethione, milk, lactobionic, maleic, malic, methanesulfonic, succinic, p-toluenesulfonic and tartaric acids. Suitable pharmaceutically acceptable basic salts are ammonium salts, alkali metal salts (such as sodium and potassium salts), alkaline earth salts (such as magnesium and calcium salts), trometamol (2-amino-2-hydroxymethyl-1,3-propanediol), diethanolamine, lysine, or ethylenediamine.

Salze mit einem nicht pharmazeutisch verträglichen Anion, wie zum Beispiel Trifluoracetat, gehören ebenfalls in den Rahmen der Erfindung als nützliche Zwischenprodukte für die Herstellung oder Reinigung pharmazeutisch verträglicher Salze und/oder für die Verwendung in nicht-therapeutischen, zum Beispiel in-vitro-Anwendungen.salts with a non-pharmaceutically acceptable anion, such as Trifluoroacetate, also belong in the context of the invention as useful intermediates for the preparation or purification of pharmaceutically acceptable salts and / or for use in non-therapeutic, for example, in vitro applications.

Der hier verwendete Begriff "physiologisch funktionelles Derivat" bezeichnet jedes physiologisch verträgliche Derivat einer erfindungsgemäßen Verbindung der Formel I, z.B. einen Ester, der bei Verabreichung an einen Säuger, wie z.B. den Menschen, in der Lage ist, (direkt oder indirekt) eine Verbindung der Formel I oder einen aktiven Metaboliten hiervon zu bilden.Of the term used herein "physiological functional derivative " each physiologically acceptable Derivative of a compound of the invention of the formula I, e.g. an ester which, when administered to a mammal, such as e.g. the human being, who is able (directly or indirectly) one Compound of formula I or an active metabolite thereof form.

Zu den physiologisch funktionellen Derivaten zählen auch Prodrugs der erfindungsgemäßen Verbindungen. Solche Prodrugs können in vivo zu einer erfindungsgemäßen Verbindung metabolisiert werden. Diese Prodrugs können selbst wirksam sein oder nicht.To the physiologically functional derivatives also include prodrugs of the compounds according to the invention. Such prodrugs can in vivo to a compound of the invention be metabolized. These prodrugs can be effective themselves or Not.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in verschiedenen polymorphen Formen vorliegen, z.B. als amorphe und kristalline polymorphe Formen. Alle polymorphen Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen gehören in den Rahmen der Erfindung und sind ein weiterer Aspekt der Erfindung.The Compounds of the invention can also in different polymorphic forms, e.g. as amorphous and crystalline polymorphic forms. All polymorphic forms of the compounds of the invention belong within the scope of the invention and are a further aspect of the invention.

Nachfolgend beziehen sich alle Verweise auf "Verbindung(en) gemäß Formel I" auf Verbindung(en) der Formel I wie vorstehend beschrieben, sowie ihre Salze, Solvate und physiologisch funktionellen Derivate wie hierin beschrieben.following all references to "compound (s) according to formula I "on connection (s) of the Formula I as described above, and their salts, solvates and physiologically functional derivatives as described herein.

Unter einem Heteroarylrest wird ein Pyridinyl-, Pyrrolyl-, Pyrimidinyl-, Pyrazinyl-, Indolyl-, Benzimidazolyl-, Imidazolyl-, Pyrazolyl-, Thiazolyl-, Thiophenyl- oder ein Furanylrest verstanden.Under a heteroaryl radical is a pyridinyl, pyrrolyl, pyrimidinyl, Pyrazinyl, indolyl, benzimidazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, Thiazolyl, thiophenyl or furanyl understood.

Die Verbindung(en) der Formel (I) können auch in Kombination mit weiteren Wirkstoff verabreicht werden.The Compound (s) of formula (I) may also be administered in combination with other active ingredient.

Die Menge einer Verbindung gemäß Formel I, die erforderlich ist, um den gewünschten biologischen Effekt zu erreichen, ist abhängig von einer Reihe von Faktoren, z.B. der gewählten spezifischen Verbindung, der beabsichtigten Verwendung, der Art der Verabreichung und dem klinischen Zustand des Patienten. Im allgemeinen liegt die Tagesdosis im Bereich von 0,3 mg bis 100 mg (typischerweise von 3 mg und 50 mg) pro Tag pro Kilogramm Körpergewicht, z.B. 3–10 mg/kg/Tag. Eine intravenöse Dosis kann z.B. im Bereich von 0,3 mg bis 1,0 mg/kg liegen, die geeigneterweise als Infusion von 10 ng bis 100 ng pro Kilogramm pro Minute verabreicht werden kann. Geeignete Infusionslösungen für diese Zwecke können z.B. von 0,1 ng bis 10 mg, typischerweise von 1 ng bis 10 mg pro Milliliter, enthalten. Einzeldosen können z.B. von 1 mg bis 10 g des Wirkstoffs enthalten. Somit können Ampullen für Injektionen beispielsweise von 1 mg bis 100 mg, und oral verabreichbare Einzeldosisformulierungen, wie zum Beispiel Tabletten oder Kapseln, können beispielsweise von 1,0 bis 1000 mg, typischerweise von 10 bis 600 mg enthalten. Zur Therapie der oben genannten Zustände können die Verbindungen gemäß Formel I selbst als Verbindung verwendet werden, vorzugsweise liegen sie jedoch mit einem verträglichen Träger in Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung vor. Der Träger muss natürlich verträglich sein, in dem Sinne, dass er mit den anderen Bestandteilen der Zusammensetzung kompatibel ist und nicht gesundheitsschädlich für den Patienten ist. Der Träger kann ein Feststoff oder eine Flüssigkeit oder beides sein und wird vorzugsweise mit der Verbindung als Einzeldosis formuliert, beispielsweise als Tablette, die von 0,05% bis 95 Gew.-% des Wirkstoffs enthalten kann. Weitere pharmazeutisch aktive Substanzen können ebenfalls vorhanden sein, einschließlich weiterer Verbindungen gemäß Formel I. Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen können nach einer der bekannten pharmazeutischen Methoden hergestellt werden, die im wesentlichen darin bestehen, dass die Bestandteile mit pharmakologisch verträglichen Träger- und/oder Hilfsstoffen gemischt werden.The Quantity of a compound according to formula I, which is required to achieve the desired biological effect to reach is dependent from a number of factors, e.g. the chosen specific compound, the intended use, route of administration and clinical use Condition of the patient. In general, the daily dose is in the range from 0.3 mg to 100 mg (typically 3 mg and 50 mg) per day per kilogram of body weight, e.g. 3-10 mg / kg / day. An intravenous Dose can e.g. in the range of 0.3 mg to 1.0 mg / kg, the suitably as an infusion from 10 ng to 100 ng per kilogram can be administered per minute. Suitable infusion solutions for these Purposes can e.g. from 0.1 ng to 10 mg, typically from 1 ng to 10 mg per Milliliters, included. Single doses may e.g. from 1 mg to 10 g of the active ingredient. Thus, ampoules for injections for example from 1 mg to 100 mg, and orally administrable single dose formulations, such as tablets or capsules, for example, from 1.0 to 1000 mg, typically from 10 to 600 mg. For therapy the above states can they Compounds according to formula I myself are used as a compound, preferably they are but with a tolerable carrier in the form of a pharmaceutical composition. The carrier must Naturally compatible be, in the sense that he is with the other constituents of the composition is compatible and is not harmful to the patient. The carrier can a solid or a liquid or be both and preferably with the compound as a single dose formulated, for example as a tablet, from 0.05% to 95% by weight. may contain the active ingredient. Other pharmaceutically active substances can also be present, including other compounds according to formula I. The pharmaceutical according to the invention Compositions can produced according to one of the known pharmaceutical methods, which consist essentially in that the ingredients with pharmacologically acceptable Carrier- and / or adjuvants are mixed.

Erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzungen sind solche, die für orale, rektale, topische, perorale (z.B. sublinguale) und parenterale (z.B. subkutane, intramuskuläre, intradermale oder intravenöse) Verabreichung geeignet sind, wenngleich die geeignetste Verabreichungsweise in jedem Einzelfall von der Art und Schwere des zu behandelnden Zustandes und von der Art der jeweils verwendeten Verbindung gemäß Formel I abhängig ist. Auch dragierte Formulierungen und dragierte Retardformulierungen gehören in den Rahmen der Erfindung. Bevorzugt sind säure- und magensaftresistente Formulierungen. Geeignete magensaftresistente Beschichtungen umfassen Celluloseacetatphthalat, Poylvinylacetatphthalat, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat und anionische Polymere von Methacrylsäure und Methacrylsäuremethylester.Pharmaceutical compositions according to the invention are those which are suitable for oral, rectal, topical, peroral (eg sublingual) and parenteral (eg subcutaneous, intramuscular, intradermal or intravenous administration), although the most suitable mode of administration in each individual case depends on the type and severity of the condition to be treated and on the nature of the particular compound of formula I used. Also coated formulations and coated slow release formulations are within the scope of the invention. Preference is given to acid and enteric formulations. Suitable enteric coatings include cellulose acetate phthalate, polyvinyl acetate phthalate, hydroxypropylmethylcellulose phthalate and anionic polymers of methacrylic acid and methyl methacrylate.

Geeignete pharmazeutische Verbindungen für die orale Verabreichung können in separaten Einheiten vorliegen, wie zum Beispiel Kapseln, Oblatenkapseln, Lutschtabletten oder Tabletten, die jeweils eine bestimmte Menge der Verbindung gemäß Formel I enthalten; als Pulver oder Granulate; als Lösung oder Suspension in einer wässrigen oder nicht-wässrigen Flüssigkeit; oder als eine Öl-in-Wasser- oder Wasser-in-Öl-Emulsion. Diese Zusammensetzungen können, wie bereits erwähnt, nach jeder geeigneten pharmazeutischen Methode zubereitet werden, die einen Schritt umfasst, bei dem der Wirkstoff und der Träger (der aus einem oder mehreren zusätzlichen Bestandteilen bestehen kann) in Kontakt gebracht werden. Im allgemeinen werden die Zusammensetzungen durch gleichmäßiges und homogenes Vermischen des Wirkstoffs mit einem flüssigen und/oder feinverteilten festen Träger hergestellt, wonach das Produkt, falls erforderlich, geformt wird. So kann beispielsweise eine Tablette hergestellt werden, indem ein Pulver oder Granulat der Verbindung verpresst oder geformt wird, gegebenenfalls mit einem oder mehreren zusätzlichen Bestandteilen. Gepresste Tabletten können durch tablettieren der Verbindung in frei fließender Form, wie beispielsweise einem Pulver oder Granulat, gegebenenfalls gemischt mit einem Bindemittel, Gleitmittel, inertem Verdünner und/oder einem (mehreren) oberflächenaktiven/dispergierenden Mittel in einer geeigneten Maschine hergestellt werden. Geformte Tabletten können durch Formen der pulverförmigen, mit einem inerten flüssigen Verdünnungsmittel befeuchteten Verbindung in einer geeigneten Maschine hergestellt werden.suitable pharmaceutical compounds for oral administration in separate units, such as capsules, cachets, Lozenges or tablets, each containing a certain amount the compound according to formula I included; as a powder or granules; as a solution or suspension in one aqueous or non-aqueous Liquid; or as an oil-in-water or water-in-oil emulsion. These compositions can, As already mentioned, prepared according to any suitable pharmaceutical method, which comprises a step in which the active ingredient and the carrier (the one or more additional ones Constituents can be) brought into contact. In general the compositions become uniform and homogeneous of the active ingredient with a liquid and / or finely divided solid support, after which the Product is molded if necessary. So, for example A tablet can be prepared by adding a powder or granules the compound is pressed or molded, optionally with a or several additional ones Ingredients. Pressed tablets can be made by tableting Connection in free-flowing Mold, such as a powder or granules, optionally mixed with a binder, lubricant, inert thinner and / or one (several) surface-active / dispersing Means be made in a suitable machine. molded Tablets can by molding the powdery, with an inert liquid thinner moistened connection made in a suitable machine become.

Pharmazeutische Zusammensetzungen, die für eine perorale (sublinguale) Verabreichung geeignet sind, umfassen Lutschtabletten, die eine Verbindung gemäß Formel I mit einem Geschmacksstoff enthalten, üblicherweise Saccharose und Gummi arabicum oder Tragant, und Pastillen, die die Verbindung in einer inerten Basis wie Gelatine und Glycerin oder Saccharose und Gummi arabicum umfassen.pharmaceutical Compositions for peroral (sublingual) administration Lozenges containing a compound of formula I with a flavor usually Sucrose and gum arabic or tragacanth, and lozenges containing the Compound in an inert base such as gelatin and glycerin or Sucrose and gum arabic.

Geeignete pharmazeutische Zusammensetzungen für die parenterale Verabreichung umfassen vorzugsweise sterile wässrige Zubereitungen einer Verbindung gemäß Formel I, die vorzugsweise isotonisch mit dem Blut des vorgesehenen Empfängers sind. Diese Zubereitungen werden vorzugsweise intravenös verabreicht, wenngleich die Verabreichung auch subkutan, intramuskulär oder intradermal als Injektion erfolgen kann. Diese Zubereitungen können vorzugsweise hergestellt werden, indem die Verbindung mit Wasser gemischt wird und die erhaltene Lösung steril und mit dem Blut isotonisch gemacht wird. Injizierbare erfindungsgemäße Zusammensetzungen enthalten im allgemeinen von 0,1 bis 5 Gew.-% der aktiven Verbindung.suitable pharmaceutical compositions for parenteral administration preferably comprise sterile aqueous Preparations of a compound according to formula I, preferably isotonic with the blood of the intended recipient. These preparations are preferably intravenous although administered also subcutaneously, intramuscularly or intradermally can be done as an injection. These preparations may preferably can be prepared by mixing the compound with water and the resulting solution sterile and isotonic with the blood. Injectable compositions of the invention generally contain from 0.1 to 5% by weight of the active compound.

Geeignete pharmazeutische Zusammensetzungen für die rektale Verabreichung liegen vorzugsweise als Einzeldosis-Zäpfchen vor. Diese können hergestellt werden, indem man eine Verbindung gemäß Formel I mit einem oder mehreren herkömmlichen festen Trägern, beispielsweise Kakaobutter, mischt und das entstehende Gemisch in Form bringt.suitable pharmaceutical compositions for rectal administration are preferably present as single-dose suppositories. These can be made be prepared by adding a compound according to formula I with one or more usual solid straps, For example, cocoa butter, mixes and the resulting mixture in Form brings.

Geeignete pharmazeutische Zusammensetzungen für die topische Anwendung auf der Haut liegen vorzugsweise als Salbe, Creme, Lotion, Paste, Spray, Aerosol oder Öl vor. Als Träger können Vaseline, Lanolin, Polyethylenglykole, Alkohole und Kombinationen von zwei oder mehreren dieser Substanzen verwendet werden. Der Wirkstoff ist im allgemeinen in einer Konzentration von 0,1 bis 15 Gew.-% der Zusammensetzung vorhanden, beispielsweise von 0,5 bis 2%.suitable pharmaceutical compositions for topical application the skin are preferably as ointment, cream, lotion, paste, spray, Aerosol or oil in front. As a carrier can Vaseline, lanolin, polyethylene glycols, alcohols and combinations used by two or more of these substances. The active substance is generally in a concentration of 0.1 to 15 wt .-% of the composition, for example from 0.5 to 2%.

Auch eine transdermale Verabreichung ist möglich. Geeignete pharmazeutische Zusammensetzungen für transdermale Anwendungen können als einzelne Pflaster vorliegen, die für einen langzeitigen engen Kontakt mit der Epidermis des Patienten geeignet sind. Solche Pflaster enthalten geeigneterweise den Wirkstoff in einer gegebenenfalls gepufferten wässrigen Lösung, gelöst und/oder dispergiert in einem Haftmittel oder dispergiert in einem Polymer. Eine geeignete Wirkstoff-Konzentration beträgt ca. 1% bis 35%, vorzugsweise ca. 3% bis 15%. Als eine besondere Möglichkeit kann der Wirkstoff, wie beispielsweise in Pharmaceutical Research, 2(6): 318 (1986) beschrieben, durch Elektrotransport oder Iontophorese freigesetzt werden.Also transdermal administration is possible. Suitable pharmaceutical Compositions for transdermal applications can as single patches exist, for a long-term close contact are suitable with the epidermis of the patient. Such patches contain suitably the active ingredient in an optionally buffered aqueous Solution, solved and / or dispersed in an adhesive or dispersed in one Polymer. A suitable drug concentration is about 1% to 35%, preferably about 3% to 15%. As a special possibility For example, the active ingredient, such as in Pharmaceutical Research, 2 (6): 318 (1986), by electrotransport or iontophoresis be released.

Als weitere Wirkstoffe für die Kombinationspräparate sind geeignet: Alle Antidiabetika, die in der Roten Liste 2003; Kapitel 12 genannt sind. Sie können mit den. erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I insbesondere zur synergistischen Wirkungsverbesserung kombiniert werden. Die Verabreichung der Wirkstoffkombination kann entweder durch getrennte Gabe der Wirkstoffe an den Patienten oder in Form von Kombinationspräparaten, worin mehrere Wirkstoffe in einer pharmazeutischen Zubereitung vorliegen, erfolgen. Die meisten der nachfolgend aufgeführten Wirkstoffe sind in USP Dictionary of USAN and International Drug Names, US Pharmacopeia, Rockville 2001, offenbart.As further active ingredients for the combination preparations are suitable: All Antidiabetika, which in the red list 2003; Chapter 12 are called. You can with the. Compounds of formula I according to the invention are combined in particular for the synergistic effect improvement. The administration of the drug combination can either by separate administration of the drugs to the patient or in the form of combi nationspräparaten, wherein several active ingredients are present in a pharmaceutical preparation carried out. Most of the drugs listed below are disclosed in USP Dictionary of USAN and International Drug Names, US Pharmacopeia, Rockville 2001.

Antidiabetika umfassen Insulin und Insulinderivate, wie z.B. Lantus® (siehe www.lantus.com) oder HMR 1964, schnell wirkende Insuline (siehe US 6,221,633 ), GLP-1-Derivate wie z.B. diejenigen die in WO 98/08871 von Novo Nordisk A/S offenbart wurden, sowie oral wirksame hypoglykämische Wirkstoffe.Antidiabetics include insulin and insulin derivatives, such as Lantus ® (see www.lantus.com) or HMR 1964 fast-acting insulins (see US 6,221,633 ), GLP-1 derivatives such as those disclosed in WO 98/08871 by Novo Nordisk A / S, as well as orally active hypoglycemic agents.

Die oral wirksamen hypoglykämischen Wirkstoffe umfassen vorzugsweise Sulphonylfharnstoffe, Biguanidine, Meglitinide, Oxadiazolidindione, Thiazolidindione, Glukosidase-Inhibitoren, Glukagon-Antagonisten, GLP-1-Agonisten, Kaliumkanalöffner, wie z.B. diejenigen, die in WO 97/26265 und WO 99/03861 von Novo Nordisk A/S offenbart wurden, Insulin-Sensitizer, Inhibitoren von Leberenzymen, die an der Stimulation der Glukoneogenese und/oder Glykogenolyse beteiligt sind, Modulatoren der Glukoseaufnahme, den Fettstoffwechsel verändernde Verbindungen wie antihyperlipidämische Wirkstoffe und antilipidämische Wirkstoffe, Verbindungen, die die Nahrungsmitteleinnahme verringern, PPAR- und PXR-Agonisten und Wirkstoffe, die auf den ATP-abhängigen Kaliumkanal der Betazellen wirken.The orally effective hypoglycemic Active ingredients preferably include sulphonylfharnates, biguanidines, Meglitinides, oxadiazolidinediones, thiazolidinediones, glucosidase inhibitors, Glucagon antagonists, GLP-1 agonists, potassium channel openers, such as e.g. those described in WO 97/26265 and WO 99/03861 by Novo Nordisk A / S, insulin sensitizers, inhibitors of liver enzymes, those involved in the stimulation of gluconeogenesis and / or glycogenolysis involved, modulators of glucose uptake, lipid metabolism changing Compounds such as antihyperlipidemic Active ingredients and antilipidemic Active ingredients, compounds that reduce food intake, PPAR and PXR agonists and agents acting on the ATP-dependent potassium channel the beta cells act.

Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem HMGCoA-Reduktase Inhibitor wie Simvastatin, Fluvastatin, Pravastatin, Lovastatin, Atorvastatin, Cerivastatin, Rosuvastatin verabreicht.at an embodiment The invention relates to the compounds of the formula I in combination with an HMGCoA reductase inhibitor such as simvastatin, fluvastatin, Pravastatin, lovastatin, atorvastatin, cerivastatin, rosuvastatin administered.

Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Cholesterinresorptionsinhibitor, wie z.B. Ezetimibe, Tiqueside, Pamaqueside, verabreicht.at an embodiment The invention relates to the compounds of the formula I in combination with a cholesterol absorption inhibitor, e.g. Ezetimibe, Tiqueside, Pamaqueside administered.

Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem PPAR gamma Agonist, wie z.B. Rosiglitazon, Pioglitazon, JTT-501, G1 262570, verabreicht.at an embodiment The invention relates to the compounds of the formula I in combination with a PPAR gamma agonist, e.g. Rosiglitazone, pioglitazone, JTT-501, G1 262570.

Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit PPAR alpha Agonist, wie z.B. GW 9578, GW 7647, verabreicht.at an embodiment The invention relates to the compounds of the formula I in combination with PPAR alpha agonist, e.g. GW 9578, GW 7647.

Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem gemischten PPAR alphalgamma Agonisten, wie z.B. GW 1536, AVE 8042, AVE 8134, AVE 0847, oder wie in PCT/US 11833, PCT/US 11490, DE10142734.4 beschrieben verabreicht.In one embodiment of the invention, the compounds of formula I are used in combination with a mixed PPAR alphalgamma agonist, such as GW 1536, AVE 8042, AVE 8134, AVE 0847, or as described in PCT / US 11833, PCT / US 11490, DE10142734.4 described administered.

Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Fibrat, wie z.B. Fenofibrat, Clofibrat, Bezafibrat, verabreicht.at an embodiment The invention relates to the compounds of the formula I in combination with a fibrate, e.g. Fenofibrate, clofibrate, bezafibrate.

Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem MTP-Inhibitor, wie z.B. Implitapide, BMS-201038, R-103757, verabreicht.at an embodiment The invention relates to the compounds of the formula I in combination with an MTP inhibitor, e.g. Implitapide, BMS-201038, R-103757, administered.

Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit Gallensäureresorptionsinhibitor (siehe z.B. US 6,245,744 oder US 6,221,897 ), wie z.B. HMR 1741, verabreicht.In one embodiment of the invention, the compounds of the formula I are used in combination with bile acid resorption inhibitor (see, for example, US Pat US 6,245,744 or US 6,221,897 ), such as HMR 1741.

Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem CETP-Inhibitor, wie z.B. JTT-705, verabreicht.at an embodiment The invention relates to the compounds of the formula I in combination with a CETP inhibitor, e.g. JTT-705.

Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem polymeren Gallensäureadsorber, wie z.B. Cholestyramin, Colesevelam, verabreicht.at an embodiment The invention relates to the compounds of the formula I in combination with a polymeric bile acid adsorber, such as. Cholestyramine, colesevelam.

Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem LDL-Rezeptorinducer (siehe US 6,342,512 ), wie z.B. HMR1171, HMR1586, verabreicht.In one embodiment of the invention, the compounds of the formula I in combination with an LDL receptor inducers (see US 6,342,512 ), such as HMR1171, HMR1586.

Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem ACAT-Inhibitor, wie z.B. Avasimibe, verabreicht.at an embodiment The invention relates to the compounds of the formula I in combination with an ACAT inhibitor, e.g. Avasimibe, administered.

Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Antioxidans, wie z.B. OPC-14117, verabreicht.at an embodiment The invention relates to the compounds of the formula I in combination with an antioxidant, e.g. OPC-14117 administered.

Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Lipoprotein-Lipase Inhibitor, wie z.B. NO-1886, verabreicht.In one embodiment of the invention, the compounds of the formula I are used in combination with a lipoprotein lipase inhibitor such as NO-1886.

Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem ATP-Citrat-Lyase Inhibitor, wie z.B. SB-204990, verabreicht.at an embodiment The invention relates to the compounds of the formula I in combination with an ATP citrate lyase inhibitor, e.g. SB-204990 administered.

Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Squalen Synthetase Inhibitor, wie z.B. BMS-188494, verabreicht.at an embodiment The invention relates to the compounds of the formula I in combination with a squalene synthetase inhibitor, e.g. BMS-188494.

Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Lipoprotein(a) antagonist, wie z.B. CI-1027 oder Nicotinsäure, verabreicht.at an embodiment The invention relates to the compounds of the formula I in combination with a lipoprotein (a) antagonist, e.g. CI-1027 or nicotinic acid.

Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Lipase Inhibitor, wie z.B. Orlistat, verabreicht.at an embodiment The invention relates to the compounds of the formula I in combination with a lipase inhibitor, e.g. Orlistat, administered.

Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit Insulin verabreicht.at an embodiment The invention relates to the compounds of the formula I in combination administered with insulin.

Bei einer Ausführungsform werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Sulphonylharnstoff wie z.B. Tolbutamid, Glibenclamid, Glipizid oder Glimepirid verabreicht.at an embodiment are the compounds of formula I in combination with a sulfonylurea such as. Tolbutamide, glibenclamide, glipizide or glimepiride.

Bei einer Ausführungsform werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Biguanid, wie z.B. Metformin, verabreicht.at an embodiment are the compounds of formula I in combination with a biguanide, such as e.g. Metformin, administered.

Bei wieder einer Ausführungsform werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Meglitinid, wie z.B. Repaglinid, verabreicht.at again an embodiment are the compounds of the formula I in combination with a meglitinide, such as. Repaglinide, administered.

Bei einer Ausführungsform werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Thiazolidindion, wie z.B. Troglitazon, Ciglitazon, Pioglitazon, Rosiglitazon oder den in WO 97/41097 von Dr. Reddy's Research Foundation offenbarten Verbindungen, insbesondere 5-[[4-[(3,4-Dihydro-3-methyl-4-oxo-2-chinazolinylmethoxy]phenyl]methyl)-2,4-thiazolidindion, verabreicht.at an embodiment are the compounds of the formula I in combination with a thiazolidinedione, such as. Troglitazone, ciglitazone, pioglitazone, rosiglitazone or in WO 97/41097 by Dr. med. Reddy's Research Disclosed compounds, in particular 5 - [[4 - [(3,4-dihydro-3-methyl-4-oxo-2-quinazolinylmethoxy) phenyl] methyl) -2,4-thiazolidinedione, administered.

Bei einer Ausführungsform werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem α-Glukosidase-Inhibitor, wie z.B. Miglitol oder Acarbose, verabreicht.at an embodiment are the compounds of the formula I in combination with an α-glucosidase inhibitor, such as. Miglitol or acarbose, administered.

Bei einer Ausführungsform werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Wirkstoff verabreicht, der auf den ATP-abhängigen Kaliumkanal der Betazellen wirkt, wie z.B. Tolbutamid, Glibenclamid, Glipizid, Glimepirid oder Repaglinid.at an embodiment the compounds of the formula I are administered in combination with an active substance, on the ATP-dependent Potassium channel of the beta cells acts, e.g. Tolbutamide, glibenclamide, glipizide, Glimepiride or repaglinide.

Bei einer Ausführungsform werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit mehr als einer der vorstehend genannten Verbindungen, z.B. in Kombination mit einem Sulphonylharnstoff und Metformin, einem Sulphonylharnstoff und Acarbose, Repaglinid und Metformin, Insulin und einem Sulphonylharnstoff Insulin und Metformin, Insulin und Troglitazon, Insulin und Lovastatin, etc. verabreicht.at an embodiment the compounds of the formula I in combination with more than one of the aforementioned compounds, e.g. in combination with a sulphonylurea and metformin, a sulphonylurea and acarbose, repaglinide and metformin, insulin and a sulphonylurea Insulin and metformin, insulin and troglitazone, insulin and lovastatin, etc. administered.

Bei einer weiteren Ausführungsform werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit CART-Modulatoren (siehe "Cocaine-amphetamine-regulated transcript influences energy metabolism, anxiety and gastric emptying in mice" Asakawa, A, et al., M.: Hormone and Metabolic Research (2001), 33(9), 554–558), NPY-Antagonisten z.B. Naphthalin-1-sulfonsäure-{4-[(4-amino-quinazolin-2-ylamino)-methyl]-cyclohexylmethyl}-amid Hydrochlorid (CGP 71683A)), MC4-Agonisten (z.B. 1-Amino-1,2,3,4-tetrahydro-naphthalin-2-carbonsäure[2-(3a-benzyl-2-methyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-1-(4-chloro-phenyl)-2-oxo-ethyl]-amid; (WO 01/91752)), Orexin-Antagonisten (z.B. 1-(2-Methyl-benzoxazol-6-yl)-3-[1,5]naphthyridin-4-yl-harnstoff Hydrochlorid (SB-334867-A)), H3-Agonisten (3-Cyclohexyl-1-(4,4-dimethyl-1,4,6,7-tetrahydro-imidazo[4,5-c]pyridin-5-yl)-propan-1-on Oxalsäuresalz (WO 00/63208)); TNF-Agonisten, CRF-Antagonisten (z.B. [2-Methyl-9-(2,4,6-timethyl-phenyl)-9H-1,3,9-triaza-fluoren-4-yl]-dipropyl-amin (WO 00/66585)), CRF BP-Antagonisten (z.B. Urocortin), Urocortin-Agonisten, β3-Agonisten (z.B. 1-(4-Chloro-3-methanesulfonylmethyl-phenyl)-2-[2-(2,3-dimethyl-1H-indol-6-yloxy)-ethylamino]-ethanol Hydrochlorid (WO 01/83451)), MSH (Melanocyt-stimulierendes Hormon)-Agonisten, CCK-A Agonisten (z.B. {2-[4-(4-Chloro-2,5-dimethoxy-phenyl)-5-(2-cyclohexyl-ethyl)-thiazol-2-ylcarbamoyl]-5,7-dimethyl-indol-1-yl}-essigsäure Trifluoressigsäuresalz (WO 99/15525)), Serotonin-Wiederaufnahme-Inhibitoren (z.B. Dexfenfluramine), gemischte Sertonin- und noradrenerge Verbindungen (z.B. WO 00/71549), 5HT-Agonisten z.B. 1-(3-Ethyl-benzofuran-7-yl)-piperazin Oxalsäuresalz (WO 01/09111), Bombesin-Agonisten, Galanin-Antagonisten, Wachstumshormon (z.B. humanes Wachstumshormon), Wachstumshormon freisetzende Verbindungen (6-Benzyloxy-1-(2-diisopropylamino-ethylcarbamoyl)-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-carbonsäuretertiärbutylester (WO 01/85695)), TRH-Agonisten (siehe z.B. EP 0 462 884 ) entkoppelnde Protein 2- oder 3-Modulatoren, Leptinagonisten (siehe z.B. Lee, Daniel W.; Leinung, Matthew C.; Rozhavskaya-Arena, Marina; Grasso, Patricia. Leptin agonists as a potential approach to the treatment of obesity. Drugs of the Future (2001), 26(9), 873–881), DA-Agonisten (Bromocriptin, Doprexin), Lipase/Amylase-Inhibitoren (z.B. WO 00/40569), PPAR-Modulatoren (z.B. WO 00/78312), RXR-Modulatoren oder TR-β-Agonisten verabrIn a further embodiment, the compounds of the formula I are used in combination with CART modulators (see "Cocaine-amphetamine-regulated transcript-influenced transient influenza energy metabolism, anxiety and gastric emptying in mice" Asakawa, A, et al., M .: Hormone and Metabolic Research (2001), 33 (9), 554-558), NPY antagonists eg naphthalene-1-sulfonic acid {4 - [(4-amino-quinazolin-2-ylamino) -methyl] -cyclohexylmethyl} -amide hydrochloride ( CGP 71683A)), MC4 agonists (eg 1-amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-2-carboxylic acid [2- (3a-benzyl-2-methyl-3-oxo-2,3,3a , 4,6,7-hexahydro-pyrazolo [4,3-c] pyridin-5-yl) -1- (4-chloro-phenyl) -2-oxo-ethyl] -amide; (WO 01/91752)) , Orexin antagonists (eg, 1- (2-methyl-benzoxazol-6-yl) -3- [1,5] -naphthyridin-4-yl-urea hydrochloride (SB-334867-A)), H3 agonists (3) Cyclohexyl-1- (4,4-dimethyl-1,4,6,7-tetrahydro-imidazo [4,5-c] pyridin-5-yl) -propan-1-one oxalic acid salt (WO 00/63208)); TNF agonists, CRF antagonists (eg, [2-methyl-9- (2,4,6-timethyl-phenyl) -9H-1,3,9-triaza-fluoren-4-yl] -dipropyl-amine (WO 00/66585)), CRF BP antagonists (eg, urocortin), urocortin agonists, β3 agonists (eg, 1- (4-chloro-3-methanesulfonylmethyl-phenyl) -2- [2- (2,3-dimethyl- 1H-indol-6-yloxy) -ethylamino] -ethanol hydrochloride (WO 01/83451)), MSH (melanocyte-stimulating hormone) agonists, CCK-A agonists (eg, {2- [4- (4-chloro-2 , 5-dimethoxy-phenyl) -5- (2-cyclohexyl-ethyl) -thiazol-2-ylcarbamoyl] -5,7-dimethyl-indol-1-yl} -acetic acid trifluoroacetic acid salt (WO 99/15525)), serotonin Reuptake inhibitors (eg dexfenfluramine), mixed sertonine and noradrenergic compounds (eg WO 00/71549), 5HT agonists eg 1- (3-ethyl-benzofuran-7-yl) -piperazine oxalic acid salt (WO 01/09111), bombesin Agonists, gala nin-antagonists, growth hormone (eg, human growth hormone), growth hormone releasing compounds (6-benzyloxy-1- (2-diisopropylamino-ethylcarbamoyl) -3,4-dihydro-1H-isoquinoline-2-carboxylic acid tert-butyl ester (WO 01/85695)), TRH agonists (see, eg EP 0 462 884 ) decoupling protein 2- or 3-modulators, leptin agonists (see, eg, Lee, Daniel W., Leinung, Matthew C .; Rozhavskaya-Arena, Marina; Grasso, Patricia.) Leptin agonists as a potential approach to the treatment of obesity the Future (2001), 26 (9), 873-881), DA agonists (bromocriptine, doprexin), lipase / amylase inhibitors (eg WO 00/40569), PPAR modulators (eg WO 00/78312), RXR Modulators or TR-β agonists

eicht.calibrates.

Bei einer Ausführungsform der Erfindung ist der weitere Wirkstoff Leptin; siehe z.B. "Perspectives in the therapeutic use of leptin", Salvador, Javier; Gomez-Ambrosi, Javier; Fruhbeck, Gema, Expert Opinion on Pharmacotherapy (2001), 2(10), 1615–1622.at an embodiment the invention is the further active ingredient leptin; see, e.g. "Perspectives in the therapeutic use of leptin ", Salvador, Javier; Gomez-Ambrosi, Javier; Fruhbeck, Gema, Expert Opinion on Pharmacotherapy (2001), 2 (10), 1615-1622.

Bei einer Ausführungsform ist der weitere Wirkstoff Dexamphatamin oder Amphetamin.at an embodiment is the other active ingredient dexamphatamine or amphetamine.

Bei einer Ausführungsform ist der weitere Wirkstoff Fenfluramin oder Dexfenfluramin.at an embodiment is the other active ingredient fenfluramine or dexfenfluramine.

Bei noch einer Ausführungsform ist der weitere Wirkstoff Sibutramin.at yet another embodiment is the other active substance sibutramine.

Bei einer Ausführungsform ist der weitere Wirkstoff Orlistat.at an embodiment is the other active substance orlistat.

Bei einer Ausführungsform ist der weitere Wirkstoff Mazindol oder Phentermin.at an embodiment is the other ingredient mazindol or phentermine.

Bei einer Ausführungsform werden die Verbindungen der Formel I in Kombination mit Ballaststoffen, vorzugsweise unlöslichen Ballaststoffen (siehe z.B. Carob/Caromax® (Zunft H J; et al., Carob pulp preparation for treatment of hypercholesterolemia, ADVANCES IN THERAPY (2001 Sep-Oct), 18(5), 230-6.) Caromax ist ein Carob enthaltendes Produkt der Fa. Nutrinova, Nutrition Specialties & Food Ingredients GmbH, Industriepark Höchst, 65926 Frankfurt / Main)) verabreicht. Die Kombination mit Caromax® kann in einer Zubereitung erfolgen, oder durch getrennte Gabe von Verbindungen der Formel I und Caroma®. Caromax® kann dabei auch in Form von Lebensmitteln, wie z.B. in Backwaren oder Müsliriegeln, verabreicht werden.In one embodiment, the compounds of formula I in combination with bulking agents, preferably insoluble bulking agents (see, for example, carob / Caromax ® (Zunft HJ; et al, Carob pulp preparation for treatment of hypercholesterolemia, ADVANCES IN THERAPY (2001 Sep-Oct). 18 (5), 230-6.) Caromax is a carob-containing product of the company Nutrinova, Nutrition Specialties & Food Ingredients GmbH, Industriepark Höchst, 65926 Frankfurt / Main)) administered. Combination with Caromax ® is possible in one preparation or by separate administration of compounds of formula I and Caroma ®. Caromax ® can also be administered in the form of food, such as in baked goods or muesli bars.

Es versteht sich, dass jede geeignete Kombination der erfindungsgemäßen Verbindungen mit einer oder mehreren der vorstehend genannten Verbindungen und wahlweise einer oder mehreren weiteren pharmakologisch wirksamen Substanzen als unter den Schutzbereich der vorliegenden Erfindung fallend angesehen wird.It it is understood that any suitable combination of the compounds of the invention with one or more of the aforementioned compounds and optionally one or more other pharmacologically active Substances than within the scope of the present invention is considered falling.

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Die Herstellung der Verbindungen der Formel I ist in den folgenden Schemata beschrieben:
Verbindungen der Formel II werden unter Buchwald Bedingungen mit Aminen der Formel III zu den Verbindungen der Formel IV umgesetzt, in denen R1' die Bedeutung eines Esters hat. Y steht dabei für Br, I oder Triflat. Bei diesen Buchwaldbedingungen können Katalysatorsysteme mit Pd(OAc)2 oder Pd2(dba)3 als Palladium-Quellen, BINAP, Xanthphos und DPPF als Liganden und Cs2CO3, K3PO4 oder NaOtBu als Basen eingesetzt werden. Als Lösungsmittel kann beispielsweise Toluol, DME, Dioxan, THF oder DMF Verwendung finden. Die Reaktionsbedingungen können unter herkömmlicher Erwärmung oder Erwärmung und Reaktion in der Mikrowelle gewählt werden. (Literatur: Buchwald, Acc. Chem. Res. 1998, 31, 805)The preparation of the compounds of the formula I is described in the following schemes:
Compounds of formula II are under Buchwald conditions with amines of formula III to the Verbindun implemented in the formula IV, in which R1 'has the meaning of an ester. Y stands for Br, I or triflate. Catalyst systems with Pd (OAc) 2 or Pd 2 (dba) 3 as palladium sources, BINAP, xanthphos and DPPF as ligands and Cs 2 CO 3 , K 3 PO 4 or NaO t Bu as bases can be used at these Buchwald conditions. As the solvent, for example, toluene, DME, dioxane, THF or DMF can be used. The reaction conditions can be selected under conventional heating or heating and reaction in the microwave. (References: Buchwald, Acc. Chem. Res. 1998, 31, 805)

Eventuelle anschließende Verseifung der Verbindungen der Formel IV führt zu Verbindungen der Formel I.any subsequent Saponification of the compounds of the formula IV leads to compounds of the formula I.

Schema 1:

Figure 00170001
Scheme 1:
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Die Verbindungen der Formel II können nach verschiedenen allgemein bekannten Vorschriften, wie zum Beispiel in WO2002 048113, hergestellt werden.The Compounds of formula II can according to various well-known regulations, such as in WO2002 048113.

Zum einen können Verbindungen der allgemeinen Formel II in denen X ein Kohlenstoffatom darstellt aus den entsprechenden Anilinen der Formel V über die Gould Jacobs Route synthetisiert werden, wie in Schema 2 dargestellt. Die Alkylierung am Stickstoff kann an jeder beliebigen Stelle der Synthese durchgeführt werden.To the one can Compounds of general formula II in which X is a carbon atom represents from the corresponding anilines of formula V on the Gould Jacobs route can be synthesized as shown in Scheme 2. The alkylation on the nitrogen can at any point of the Synthesis performed become.

Schema 2:

Figure 00180001
Scheme 2:
Figure 00180001

Ein weiterer Gegenstand dieser Erfindung ist ein neues Herstellungsverfahren zur Herstellung der Chinolone der Formel I gemäß Schema 2, dadurch gekennzeichnet dass der Rest Y einen unsubstituierten oder substituierten Anilinrest darstellt.One Another object of this invention is a new production process for the preparation of the quinolones of the formula I according to Scheme 2, characterized the radical Y is an unsubstituted or substituted aniline radical represents.

Zum anderen können Verbindungen der Formel II in denen X ein Kohlenstoffatom darstellt ausgehend von Carbonsäuren der allgemeinen Formel VIII durch Überführung in das Säurechlorid und Reaktion mit Malonsäureester und Orthoameisensäurester, der Umsetzung mit Aminen und anschließender Cyclisierung hergestellt werden (Schema 3).To the others can Compounds of the formula II in which X represents a carbon atom starting from carboxylic acids of the general formula VIII by conversion into the acid chloride and reaction with malonic acid ester and orthoformate, the reaction with amines and subsequent cyclization (Scheme 3).

Schema 3:

Figure 00180002
Scheme 3:
Figure 00180002

Ein weiterer Gegenstand dieser Erfindung ist ein neues Herstellungsverfahren zur Herstellung der Chinolone der Formel I gemäß Schema 3a, dadurch gekennzeichnet dass der Rest Y einen unsubstituierten oder substituierten Anilinrest darstellt.One Another object of this invention is a new production process for the preparation of the quinolones of the formula I according to Scheme 3a, characterized the radical Y is an unsubstituted or substituted aniline radical represents.

Schema 3a:

Figure 00190001
Scheme 3a:
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Bei dieser Herstellungsmethode werden Verbindungen der Formel VIIIa unter Buchwaldbedingungen (siehe oben) mit Anilinen der allgemeinen Formel R7R8-NH zu Verbindungen der allgemeinen Formel VIIIb umgesetzt, wobei R' ein Wasserstoffatom oder einen leicht spaltbaren Ester-Rest darstellt. Bei Bedarf wird der Ester VIIIb zu Verbindungen der Formel VIII unter Wahl der geeigneten Bedingungen gespalten. Die Verbindungen der allgemeinen Formel VIII können wie in Schema 3 beschrieben über die Verbindungen der Formel IX und VII zu Verbindungen der allgemeinen Formel I umgesetzt werden.at this preparation method are compounds of formula VIIIa under Buchwald conditions (see above) with anilines of the general Formula R7R8-NH converted to compounds of general formula VIIIb, where R 'is a hydrogen atom or an easily cleavable ester radical. If needed the ester VIIIb to compounds of the formula VIII with the choice of suitable Conditions split. The compounds of general formula VIII can as described in Scheme 3 the compounds of the formula IX and VII to compounds of the general Formula I to be implemented.

Oder aber Verbindungen der allgemeinen Formel VIII werden in das Säurechlorid überführt und mit 3-Dimethylamino-acrylsäureestern oder durch Umsetzung mit Silylmalonsäureestern und anschließender Umsetzung mit Dimethylacetal-dimethylformamid zu Verbindungen der allgemeinen Formel IXa umgesetzt. Verbindungen der allgemeinen Formel IXa können durch Umsetzung mit Aminen H2N-R3 und anschließendem basischen Ringschluss in Verbindungen der allgemeinen Formel I umgesetzt werden.Or else compounds of general formula VIII are converted into the acid chloride and reacted with 3-dimethylamino-acrylic acid esters or by reaction with silylmalonic esters and subsequent reaction with dimethylacetal-dimethylformamide to give compounds of general formula IXa. Compounds of the general formula IXa can be converted into compounds of the general formula I by reaction with amines H 2 N-R 3 and subsequent basic ring closure.

Verbindungen der Formel II in denen X ein Stickstoffatom darstellt können nach Schema 4 dargestellt werden: Schema 4:

Figure 00200001
Compounds of the formula II in which X represents a nitrogen atom can be prepared according to Scheme 4: Scheme 4:
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2-Amino-pyridine werden durch Erwärmen mit EMME zu den Verbindungen des Strukturtyps XI umgesetzt. Diese cyclisieren zu den gewünschten Naldixinsäurederivaten XII bei Temperaturen über 200°C in einem geeigneten Lösungsmittel wie DOWTHERM A oder Diphenylether. Die Cyclisierung gelingt nur dann in der oben beschriebenen Form wenn der Substituent R5 kein Wasserstoffatom darstellt. (Literatur: Edmont, Rocher, Plisson, Chenault, Bioorg. Med. Chem. Lett. 2000, 1831)2-amino-pyridine be by heating implemented with EMME to the compounds of the structure type XI. These cyclize to the desired Naldixinsäurederivaten XII at temperatures above 200 ° C in a suitable solvent such as DOWTHERM A or diphenyl ether. The cyclization succeeds only then in the above-described form when the substituent R5 is not Represents hydrogen atom. (Literature: Edmont, Rocher, Plisson, Chenault, Bioorg. Med. Chem. Lett. 2000, 1831)

Die nachfolgend aufgeführten Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung, ohne diese jedoch einzuschränken. Tabelle 1.

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The following examples serve to illustrate the invention, but without limiting it. Table 1.
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Die Wirksamkeit der Verbindungen wurde wie folgt getestet:The Effectiveness of the compounds was tested as follows:

Glykogenphosphorylase a Aktivitätstestglycogen phosphorylase a activity test

Der Effekt von Verbindungen auf die Aktivität der aktiven Form der Glykogenphosphorylase (GPa) wurde in der umgekehrten Richtung, durch Verfolgen der Glykogensynthese aus Glukose-1-Phosphat an Hand der Bestimmung der Freisetzung von anorganischem Phosphat, gemessen. Alle Reaktionen wurden als Doppelbestimmungen in Mikrotiterplatten mit 96-Vertiefungen (Half Area Plates, Costar Nr. 3696) durchgeführt, wobei die Änderung der Absorption auf Grund der Bildung des Reaktionsprodukts bei der weiter unten spezifizierten Wellenlänge in einem Multiskan Ascent Elisa Reader (Lab Systems, Finnland) gemessen wurde.Of the Effect of compounds on the activity of the active form of glycogen phosphorylase (GPa) was in the reverse direction, by following the glycogen synthesis from glucose 1-phosphate by determination of the release of inorganic phosphate, measured. All reactions were considered duplicate determinations in 96-well microtiter plates (Half Area Plates, Costar No. 3696), with the change the absorption due to the formation of the reaction product in the Wavelength specified below in a Multiskan Ascent Elisa Reader (Lab Systems, Finland).

Um die GPa Enzymaktivität in der umgekehrten Richtung zu messen, wurde die Umwandlung von Glukose-1-Phosphat in Glykogen und anorganisches Phosphat nach der allgemeinen Methode von Engers et al. (Engers HD, Shechosky S, Madsen NB, Can J Biochem 1970 Jul;48(7):746–754) mit folgenden Modifikationen gemessen: Humane Glykogenphosphorylase a (zum Beispiel mit 0,76 mg Protein/ml (Aventis Pharma Deutschland GmbH), gelöst in Pufferlösung E (25 mM β-Glyzerophosphat, pH 7,0, 1 mM EDTA. und 1 mM Dithiotreitol) wurde mit Puffer T (50 mM Hepes, pH 7,0, 100 mM KCl, 2,5 mM EDTA, 2,5 mM MgCl2·6H2O) und Zusatz von 5 mg/ml Glykogen auf eine Konzentration von 10 μg Protein/ml verdünnt. Prüfsubstanzen wurden als 10 mM Lösung in DMSO zubereitet und auf 50 μM mit Pufferlösung T verdünnt. Zu 10 μl dieser Lösung wurden 10 μl 37,5 mM Glukose, gelöst in Pufferlösung T und 5 mg/mL Glykogen, sowie 10 μl einer Lösung von humaner Glykogenphosphorylase a (10 μg Protein/ml) und 20 μl Glukose-1-Phosphat, 2,5 mM zugegeben. Der basale Wert der Glykogenphosphorylase a Aktivität in Abwesenheit von Prüfsubstanz wurde durch Zugabe von 10 μl Pufferlösung T (0,1 % DMSO) bestimmt. Die Mischung wurde 40 Minuten bei Raumtemperatur inkubiert und das freigesetzte anorganische Phosphat mittels der allgemeinen Methode von Drueckes et al. (Drueckes P, Schinzel R, Palm D, Anal Biochem 1995 Sep 1;230(1):173–177) mit folgenden Modifikationen gemessen: 50 μl einer Stop-Lösung von 7,3 mM Ammoniummolybdat, 10,9 mM Zinkacetat, 3,6 % Askorbinsäure, 0,9 % SDS werden zu 50 μl der Enzymmischung gegeben. Nach 60 Minuten Inkubation bei 45 °C wurde die Absorption bei 820 nm gemessen. Zur Bestimmung der Hintergrundsabsorption wurde in einem separaten Ansatz die Stop-Lösung unmittelbar nach Zugabe der Glukose-1-Phosphatlösung zugegeben.In order to measure the GPa enzyme activity in the reverse direction, the conversion of glucose 1-phosphate to glycogen and inorganic phosphate was determined by the general method of Engers et al. (Engers HD, Shechosky S, Madsen NB, Can J Biochem 1970 Jul; 48 (7): 746-754) with the following modifications: Human glycogen phosphorylase a (for example with 0.76 mg protein / ml (Aventis Pharma Deutschland GmbH) dissolved in buffer solution E (25 mM β-glycerophosphate, pH 7.0, 1 mM EDTA and 1 mM dithiothreitol) was treated with buffer T (50 mM Hepes, pH 7.0, 100 mM KCl, 2.5 mM EDTA, 2.5 mM MgCl 2 · 6H 2 O) and supplemented with 5 mg / ml glycogen to a concentration of 10 ug protein / ml. Test substances were prepared as 10 mM solution in DMSO and diluted to 50 uM with buffer solution T. to 10 10 μl of 37.5 mM glucose, dissolved in buffer solution T and 5 mg / ml glycogen, and 10 μl of a solution of human glycogen phosphorylase a (10 μg protein / ml) and 20 μl glucose-1-phosphate, 2.5 mM added. The basal level of glycogen phosphorylase a activity in the absence of test substance was determined by adding 10 μl of buffer solution T (0.1% DMSO). The mixture was incubated for 40 minutes at room temperature and the liberated inorganic phosphate by the general method of Drueckes et al. (Drueckes P, Schinzel R, Palm D, Anal Biochem 1995 Sep 1; 230 (1): 173-177) with the following modifications: 50 μl of a stop solution of 7.3 mM ammonium molybdate, 10.9 mM zinc acetate, 3 , 6% ascorbic acid, 0.9% SDS are added to 50 μl of the enzyme mixture. After 60 minutes incubation at 45 ° C, the absorbance at 820 nm was measured. To determine the background absorption, the stop solution was added in a separate batch immediately after addition of the glucose-1-phosphate solution.

Dieser Test wurde mit einer Konzentrationen von 10 μM der Prüfsubstanz durchgeführt, um die jeweilige Hemmung der Glykogenphosphorylase a in vitro durch die Prüfsubstanz zu bestimmen.This The test was performed with a concentration of 10 μM of the test substance the respective inhibition of glycogen phosphorylase a in vitro the test substance to determine.

Tabelle 2: Biologische Aktivität

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Table 2: Biological activity
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Aus der Tabelle ist abzulesen, dass die Verbindungen der Formel I die Aktivität der Glykogenphosphorylase a hemmen und dadurch zur Senkung des Blutzuckerspiegels gut geeignet sind.Out From the table it can be read that the compounds of the formula I the activity inhibit glycogen phosphorylase a and thereby lowering the blood sugar level are well suited.

Nachfolgend wird die Herstellung einiger Beispiele detailliert beschrieben, die übrigen Verbindungen der Formel I wurden analog erhalten:following the production of some examples is described in detail, the remaining Compounds of the formula I were obtained analogously:

Experimenteller Teil:Experimental part:

Beispiel 1example 1

1-Ethyl-6-(4-ethyl-phenylamino)-7-methyl-4-oxo-1,4-dihydro-[1,8]naphthyridine-3-carbonsäureethylester1-ethyl-6- (4-ethyl-phenylamino) -7-methyl-4-oxo-1,4-dihydro- [1,8] naphthyridine-3-carboxylate

(Variante A der Palladium-katalysierten Aminierung)(Variant A of the palladium-catalyzed amination)

100 mg 6-Bromo-1-ethyl-7-methyl-4-oxo-1,4-dihydro-[1,8]naphthyridine-3-carbonsäureethylester wurden zusammen mit 37 mg 4-Ethylanilin, 20 mg Pd(OAc)2, 60 mg BINAP und 250 mg Cäsiumkarbonat in ein geeignetes Reaktionsgefäß überführt, man erzeugte mit Argon eine Schutzgasatmosphäre und versetzte mit 10 ml Dioxan. Anschließend erhitzte man für 8 h auf 80°C.100 mg of ethyl 6-bromo-1-ethyl-7-methyl-4-oxo-1,4-dihydro- [1,8] naphthyridine-3-carboxylate were added together with 37 mg of 4-ethylaniline, 20 mg of Pd (OAc) 2 , Transferred 60 mg BINAP and 250 mg cesium carbonate into a suitable reaction vessel, it was generated with argon, a protective gas atmosphere and mixed with 10 ml of dioxane. It was then heated to 80 ° C for 8 h.

Das reine Produkt wurde aus der Reaktionslösung durch Chromatographie auf einer HPLC-Anlage isoliert. Dabei wurde eine Merck Purospher RP-18 Säule sowie ein Acetonitril:Wasser-Gemisch als Eluent verwendet, der Anfangsgehalt an Acetonitril betrug 15 % und stieg innerhalb von 20 Minuten auf 95 %.
Ausbeute: 45 %The pure product was isolated from the reaction solution by chromatography on an HPLC. Here, a Merck Purospher RP-18 column and an acetonitrile: water mixture was used as the eluent, the initial content of acetonitrile was 15% and increased within 20 minutes to 95%.
Yield: 45%

Beispiel 167Example 167

1-Ethyl-6-(4-methoxy-2-methyl-phenylamino)-8-methyl-4-oxo-1,4-dihydro-chinolon-3-carbonsäuremethylester1-ethyl-6- (4-methoxy-2-methyl-phenylamino) -8-methyl-4-oxo-1,4-dihydro-quinolone-3-carbonsäuremethylester

(Variante B der Palladium-katalysierten Aminierung)(Variant B of the palladium-catalyzed amination)

100 mg 6-Bromo-1-ethyl-8-methyl-4-oxo-1,4-dihydro-chinolon-3-carbonsäuremethyl-ester wurden zusammen mit 42,3 mg 4-Methoxy-2-methylanilin, 20 mg Pd(OAc)2, 60 mg XANTPHOS und 250 mg Cäsiumkarbonat in ein geeignetes Reaktionsgefäß überführt, man erzeugte mit Argon eine Schutzgasatmosphäre und versetzte mit 10 ml Dioxan. Anschließend erhitzte man für 8 h auf 80°C.100 Methyl 6-bromo-1-ethyl-8-methyl-4-oxo-1,4-dihydro-quinolone-3-carboxylate together with 42.3 mg 4-methoxy-2-methylaniline, 20 mg Pd (OAc) 2, 60 mg XANTPHOS and 250 mg cesium carbonate transferred to a suitable reaction vessel, man produced a protective gas atmosphere with argon and added 10 ml Dioxane. Subsequently you heated for 8 h at 80 ° C.

Das reine Produkt wurde aus der Reaktionslösung durch Chromatographie auf einer HPLC-Anlage isoliert. Dabei wurde eine Merck Purospher RP-18 Säule sowie ein Acetonitril:Wasser-Gemisch als Eluent verwendet, der Anfangsgehalt an Acetonitril betrug 15 % und stieg innerhalb von 20 Minuten auf 100 %.
Ausbeute: 40 %The pure product was isolated from the reaction solution by chromatography on an HPLC. In this case, a Merck Purospher RP-18 column and an acetonitrile: water mixture was used as eluent, the initial content of acetonitrile was 15% and increased within 20 minutes to 100%.
Yield: 40%

Beispiel 199Example 199

1-Ethyl-6-(4-methoxy-2-methyl-phenylamino)-8-methyl-4-oxo-1,4-dihydro-chinolon-3-carbonsäure1-ethyl-6- (4-methoxy-2-methyl-phenylamino) -8-methyl-4-oxo-1,4-dihydro-quinolone-3-carboxylic acid

Man löste den 1-Ethyl-6-(4-methoxy-2-methyl-phenylamino)-8-methyl-4-oxo-1,4-dihydrochinolon-3-carbonsäuremethylester (30 mg) in 5 ml Dioxan, versetzte mit 2,5 Äquivalenten einer 1 N NaOH-Lösung und erhitzte für 4 h auf 60°C. Nach der Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum erfolgte zur Reinigung des Produktes eine Chromatographie auf einer HPLC-Anlage. Dabei wurde eine Merck Purospher-RP18 Säule sowie ein Acetonitril:Wasser-Gemisch als Eluent verwendet, der Anfangsgehalt an Acetonitril betrug 15 % und stieg innerhalb von 20 Minuten auf 95 %.
Ausbeute: 75 %Methyl 1-ethyl-6- (4-methoxy-2-methyl-phenylamino) -8-methyl-4-oxo-1,4-dihydro-quinolone-3-carboxylate (30 mg) was dissolved in 5 ml of dioxane, added with 2 , 5 equivalents of a 1 N NaOH solution and heated for 4 h at 60 ° C. After removal of the solvent in vacuo, the product was purified by chromatography on an HPLC. In this case, a Merck Purospher RP18 column and an acetonitrile: water mixture was used as the eluent, the initial acetonitrile content was 15% and increased to 95% within 20 minutes.
Yield: 75%

Alle anderen Esterspaltungen wurden auf analogem Weg durchgeführt.All other ester cleavages were carried out by analogous means.

Herstellung der Zwischenverbindung IXa

Figure 00700001
Preparation of Intermediate IXa
Figure 00700001

Variante A:Option A:

a) 2,4-Dichlor-5-(2-chlor-4,6-difluor-phenylamino)-benzoesäureethylestera) 2,4-dichloro-5- (2-chloro-4,6-difluoro-phenylamino) -benzoic acid ethyl ester

F-35032-041F-35032-041

Eine Lösung von 100 mg (0,34 mmol) 5-Brom-2,4-dichlor-benzoesäureethylester, 197 mg (0,6 mmol) Cäsiumkarbonat, 70 mg (0,12 mmol) Xantphos, 23 mg (0,10 mmol) Palladiumacetat und 60 mg (0,37 mmol) 6-Chlor-2,4-difluoranilin in 3 ml Dimethoxyethan wurde für 2 Stunden auf 100°C erwärmt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde der Ansatz über Kieselgur abgesaugt und an Kieselgel chromatografiert (Heptan:Esigester = 99:1 auf 90:10 in 90 Minuten). Es wurden 70 mg (55 %) des Produktes erhalten.A solution of 100 mg (0.34 mmol) of ethyl 5-bromo-2,4-dichloro-benzoate, 197 mg (0.6 mmol) cesium carbonate, 70 mg (0.12 mmol) of xantphos, 23 mg (0.10 mmol) of palladium acetate and 60 mg (0.37 mmol) of 6-chloro-2,4-difluoroaniline in 3 ml of dimethoxyethane was for 2 hours at 100 ° C heated. After cooling At room temperature, the mixture was filtered through kieselguhr and chromatographed on silica gel (heptane: Esigester = 99: 1 to 90:10 in 90 minutes). There were obtained 70 mg (55%) of the product.

b) 2,4-Dichlor-5-(2-chlor-4,6-difluor-phenylamino)-benzoesäureb) 2,4-dichloro-5- (2-chloro-4,6-difluoro-phenylamino) -benzoic acid

F-35032-044F-35032-044

120 mg (0,31 mmol) 2,4-Dichlor-5-(2-chlor-4,6-difluor-phenylamino)-benzoesäureethylester wurden in 6 ml Ethanol – 2 n Natronlauge Gemisch (1:1) suspendiert und 3 Stunden auf 90°C erwärmt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde mit 2 n Schwefelsäure auf pH 2 gestellt und der ausgefallene Niederschlag abgesaugt. Es wurden 98 mg (88 %) des Produktes erhalten.120 mg (0.31 mmol) of 2,4-dichloro-5- (2-chloro-4,6-difluoro-phenylamino) -benzoic acid ethyl ester were dissolved in 6 ml of ethanol - 2 Sodium hydroxide solution (1: 1) suspended and heated to 90 ° C for 3 hours. To Cool down Room temperature was adjusted to pH 2 with 2N sulfuric acid and the sucked out precipitate. There were 98 mg (88%) of the Product received.

c) 2-[2,4-Dichlor-5-(2-chlor-4,6-difluor-phenylamino)-benzoyl]-3-dimethylaminoacrylsäureethylesterc) 2- [2,4-dichloro-5- (2-chloro-4,6-difluoro-phenylamino) -benzoyl] -3-dimethylaminoacrylic acid ethyl ester

F-35032-045F-35032-045

95 mg (0,27 mmol) 2,4-Dichlor-5-(2-chlor-4,6-difluor-phenylamino)-benzoesäure wurden mit 0,98 ml Thionylchlorid für 3 Stunden unter Rückfluss gekocht. Das Thionylchlorid wurde abdestilliert, der Rückstand mit 3 ml Toluol versetzt und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in 2 ml Toluol aufgenommen und zu einer Lösung von 39 mg (0,27 mmol) 3-Dimethylaminoacrylsäureethylester, 6 μl Triethylamin und 1 ml Toluol gegeben. Es wurde für 3 Stunden auf 90°C erwärmt. Der Ansatz wurde eingeengt und an Kieselgel chromatografiert (Heptan : Essigester = 75 : 25 auf 0 : 100 in 45 Minuten). Es wurden 30 mg (23 %) des gewünschten Produktes erhalten.
MS: M+H = 477/47995 mg (0.27 mmol) of 2,4-dichloro-5- (2-chloro-4,6-difluoro-phenylamino) -benzoic acid were refluxed with 0.98 ml of thionyl chloride for 3 hours. The thionyl chloride was distilled off, the residue was treated with 3 ml of toluene and concentrated in vacuo. The residue was taken up in 2 ml of toluene and added to a solution of 39 mg (0.27 mmol) of ethyl 3-dimethylaminoacrylate, 6 μl of triethylamine and 1 ml of toluene. It was heated to 90 ° C for 3 hours. The batch was concentrated and chromatographed on silica gel (heptane: ethyl acetate = 75: 25 to 0: 100 in 45 minutes). There were obtained 30 mg (23%) of the desired product.
MS: M + H = 477/479

Dieses Zwischenprodukt wurde beispielsweise für die Synthese von Beipsiel 327 eingesetzt.This Intermediate was, for example, for the synthesis of Beipsiel 327 used.

Variante B:Variant B:

a) 3-[2,4-Dichlor-5-(2-chlor-4,6-difluor-phenylamino)-phenyl]-3-oxo-propionsäureethylestera) Ethyl 3- [2,4-dichloro-5- (2-chloro-4,6-difluoro-phenylamino) -phenyl] -3-oxo-propionate

F-35032-134F-35032-134

3,0 g (8,51 mmol)) 2,4-Dichlor-5-(2-chlor-4,6-difluor-phenylamino)-benzoesäure (Variante A b)) und 9,3 ml Thionylchlorid wurden 1,5 Stunden auf 70°C erwärmt. Der Ansatz wurde mit 20 ml trockenem Toluol verdünnt und eingeengt. Der Rückstand wurde zweimal mit Toluol versetzt und erneut eingeengt.3.0 g (8.51 mmol)) 2,4-dichloro-5- (2-chloro-4,6-difluoro-phenylamino) -benzoic acid (variant A b)) and 9.3 ml of thionyl chloride were heated to 70 ° C for 1.5 hours. Of the The mixture was diluted with 20 ml of dry toluene and concentrated. The residue was added twice with toluene and concentrated again.

Zu einer Lösung von 3,47 g (17,0 mmol) Ethyltrimethylsilylmalonat in 45 ml Diethylether gab man bei –75°C 1,4 ml einer 1,6 n Lösung von Butyllithium in Hexan so zu, dass die Temperatur nicht über –60°C stieg. Anschließend wurde 30 Minuten bei –75°C gerührt. Das 2,4-Dichlor-5-(2-chlor-4,6-difluor-phenylamino)-benzoesäurechlorid wurde in 45 ml Dimethoxyethan gelöst und in 40 Minuten zugetropft. Der Ansatz wurde langsam auf 10°C erwärmt und 2,5 Stunden bei dieser Temperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Essigsäureethylester verdünnt und je zweimal mit je 250 ml Wasser und gesättigter Natriumhydrogenkarbonat-Lösung gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet und eingeengt. Es wurden 3,88 g des Rohgemisches erhalten, die ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe umgesetzt wurden.To a solution of 3.47 g (17.0 mmol) of ethyl trimethylsilylmalonate in 45 ml of diethyl ether was added at -75 ° C 1.4 ml a 1.6 n solution of butyllithium in hexane so that the temperature did not rise above -60 ° C. Subsequently was Stirred at -75 ° C for 30 minutes. The 2,4-dichloro-5- (2-chloro-4,6-difluoro-phenylamino) -benzoic acid chloride was dissolved in 45 ml of dimethoxyethane and added dropwise in 40 minutes. The batch slowly increased to 10 ° C heated and stirred at this temperature for 2.5 hours. The reaction mixture was with ethyl acetate dilute and washed twice each with 250 ml of water and saturated sodium bicarbonate solution. The organic phase was dried and concentrated. There were 3.88 g of the crude mixture obtained without further purification in the next stage have been implemented.

b) 2-[2,4-Dichlor-5-(2-chlor-4,6-difluor-phenylamino)-benzoyl]-3-dimethylaminoacrylsäureethylesterb) 2- [2,4-dichloro-5- (2-chloro-4,6-difluoro-phenylamino) -benzoyl] -3-dimethylaminoacrylic acid ethyl ester

F-35032-138F-35032-138

Eine Lösung von 3,88 g (roh) 3-[2,4-Dichlor-5-(2-chlor-4,6-difluor-phenylamino)-phenyl]-3-oxo-propionsäureethylester und 1,22 g (0,10 mmol) Dimethylformamid-dimethylacetal in 10 ml Toluol wurden für 1,5 Stunden auf Rückfluss erhitzt. Der Ansatz wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und im Vakuum eingeengt. Reinigung an Kieselgel (Petroleumbenzin (45–70°C)/Essigsäureethylester, 8 Minuten isokratisch 35% Essigsäureethylester, anschließend in 7 Minuten bis 60% Essigsäureethylester, Fluss 400 ml/Minute) ergab 3,59 g (82% über beide Stufen) des gewünschten Produktes.
MS: M+H = 477/479A solution of 3.88 g (crude) of 3- [2,4-dichloro-5- (2-chloro-4,6-difluoro-phenylamino) -phenyl] -3-oxo-propi ethyl acetate and 1.22 g (0.10 mmol) of dimethylformamide dimethyl acetal in 10 ml of toluene were heated to reflux for 1.5 hours. The reaction was cooled to room temperature and concentrated in vacuo. Purification on silica gel (petroleum spirit (45-70 ° C) / ethyl acetate, 8 minutes isocratic 35% ethyl acetate, then in 7 minutes to 60% ethyl acetate, flow 400 ml / minute) gave 3.59 g (82% over both stages) of desired product.
MS: M + H = 477/479

Beispiel 327:Example 327:

7-Chlor-6-(2-chlor-4,6-difluor-phenylamino)-4-oxo-1-pyridin-3-yl-1,4-dihydro-chinolon-3-carbonsäure7-chloro-6- (2-chloro-4,6-difluoro-phenylamino) -4-oxo-1-pyridin-3-yl-1,4-dihydro-quinolone-3-carboxylic acid

a) 2-[2,4-Dichlor-5-(2-chlor-4,6-difluor-phenylamino)-benzoyl]-3-(pyridin-3-ylamino)-acrylsäureethylestera) Ethyl 2- [2,4-dichloro-5- (2-chloro-4,6-difluoro-phenylamino) -benzoyl] -3- (pyridin-3-ylamino) -acrylate

F-35032-048F-35032-048

Eine Lösung von 30 mg (0,06 mmol) 2-[2,4-Dichlor-5-(2-chlor-4,6-difluor-phenylamino)-benzoyl]-3-dimethylamino-acrylsäureethylester und 15 mg (0,16 mmol) 3-Aminopyridin in 2 ml Toluol wurden 7 Stunden auf 150°C erhitzt. Nach Einengen erhielt man 33 mg des gewünschten Produktes, die ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe eingesetzt wurden.A solution of 30 mg (0.06 mmol) of ethyl 2- [2,4-dichloro-5- (2-chloro-4,6-difluoro-phenylamino) -benzoyl] -3-dimethylaminoacrylate and 15 mg (0.16 mmol) of 3-aminopyridine in 2 ml of toluene were added 7 hours to 150 ° C heated. Concentration gave 33 mg of the desired product without further cleaning in the next Stage were used.

b) 7-Chlor-6-(2-chlor-4,6-difluor-phenylamino)-4-oxo-1-pyridin-3-yl-1,4-dihydro-chinolon-3-carbonsäureethylesterb) 7-Chloro-6- (2-chloro-4,6-difluoro-phenylamino) -4-oxo-1-pyridin-3-yl-1,4-dihydro-quinolone-3-carboxylic acid ethyl ester

F-35032-049F-35032-049

Eine Suspension von 33 mg (0,06 mmol) 2-[2,4-Dichlor-5-(2-chlor-4,6-difluor-phenylamino)-benzoyl]-3-(pyridin-3-ylamino)-acrylsäureethylester, 10 mg (0,08 mmol) Kaliumkarbonat und 1 ml Dimethylformamid wurden 5 Stunden auf 90°C erwärmt. Der Ansatz wurde eingeengt und über Reversed Phase HPLC gereinigt (Purospher RP-18, Acetonitril-Wasser). Es wurden 12 mg (37 %) des gewünschten Produktes erhalten.A Suspension of 33 mg (0.06 mmol) of ethyl 2- [2,4-dichloro-5- (2-chloro-4,6-difluoro-phenylamino) -benzoyl] -3- (pyridin-3-ylamino) -acrylate, 10 mg (0.08 mmol) of potassium carbonate and 1 ml of dimethylformamide 5 hours at 90 ° C heated. The batch was concentrated and over Reversed phase HPLC purified (Purospher RP-18, acetonitrile-water). There were 12 mg (37%) of the desired Product received.

c) 7-Chlor-6-(2-chlor-4,6-difluor-phenylamino)-4-oxo-1-pyridin-3-yl-1,4-dihydro-chinolon-3-carbonsäurec) 7-Chloro-6- (2-chloro-4,6-difluoro-phenylamino) -4-oxo-1-pyridin-3-yl-1,4-dihydro-quinolone-3-carboxylic acid

F-35032-057F-35032-057

12 mg (0,02 mmol) 7-Chlor-6-(2-chlor-4,6-difluor-phenylamino)-4-oxo-1-pyridin-3-yl-1,4-dihydro-chinolon-3-carbonsäureethylester wurden in 6 ml Ethanol – 2 n Natronlauge Gemisch (1:1) suspendiert und 3 Stunden auf 90°C erwärmt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde mit 2 n Schwefelsäure auf pH 2 gestellt und der ausgefallene Niederschlag abgesaugt. Es wurden 6 mg (53 %) des Produktes erhalten.
MS: M+H = 462/46412 mg (0.02 mmol) of 7-chloro-6- (2-chloro-4,6-difluoro-phenylamino) -4-oxo-1-pyridin-3-yl-1,4-dihydro-quinolone-3 carboxylic acid ethyl ester were suspended in 6 ml of ethanol - 2 N sodium hydroxide mixture (1: 1) and heated to 90 ° C for 3 hours. After cooling to room temperature was adjusted to pH 2 with 2 N sulfuric acid and the precipitate was filtered off with suction. 6 mg (53%) of the product were obtained.
MS: M + H = 462/464

Claims (13)

Verbindungen der Formel I,
Figure 00740001
worin bedeuten R1 OH, O-(C1-C6)-Alkyl, NH2, NH-(C1-C6)-Alkyl, N-((C1-C6)-Alkyl)2 oder O-(C1-C6)-Alkyl-OCO-(C1-C6)-Alkyl; R2 H, (C1-C6)-Alkyl oder Phenyl; R3 H, (C1-C8)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, Pyridyl oder Phenyl, wobei Alkyl durch R9 und wobei Phenyl oder Pyridyl durch R10 substituiert sein können; R9 NH2, NH-(C1-C6)-Alkyl, N-((C1-C6)-Alkyl)2, COOH, COO-(C1-C6)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, Heteroalkyl, Heteroaryl, O-Phenyl oder Phenyl, wobei Phenyl und Heteroaryl durch R11 substituiert sein können; R10 F, Cl, Br, (C1-C6-Alkyl), O-(C1-C6)-Alkyl, COOH, COO-(C1-C6)-Alkyl, NH2, NH-(C1-C6)-Alkyl oder N-((C1-C6)-Alkyl)2; R11 F, Cl, (C1-C6-Alkyl), O-(C1-C6)-Alkyl, NH2, NH-(C1-C6)-Alkyl, N-((C1-C6)-Alkyl)2, COOH oder COO-(C1-C4)-alkyl; X C-R4 oder N; R4 H, F, Cl, Br, OH, NO2, CN, (C1-C6)-Alkyl oder O-(C1-C6)-Alkyl, wobei Alkyl mehrfach durch F, Cl oder Br substituiert sein kann; R5 H, F, Cl, Br, OH, NO2, CN, (C1-C6)-Alkyl oder O-(C1-C6)-Alkyl, wobei Alkyl mehrfach durch F, Cl oder Br substituiert sein kann; R6 H, F, Cl, Br, NO2, CN oder (C1-C6)-Alkyl, wobei Alkyl mehrfach durch F, Cl oder Br substituiert sein kann; R7 H oder (C1-C6)-Alkyl; R8 Phenyl, wobei Phenyl bis zu fünf mal substituiert sein kann durch F, Cl, Br, CN, NO2, (C1-C8)-Alkyl, O-(C1-C8)-Alkyl, S-(C1-C8)-Alkyl, (C2-C8)-Alkenyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, CO-(C1-C4)-Alkyl, Phenyl, Benzyl, Benzoyl, NH2, NH-(C1-C6)-Alkyl, N-((C1-C6)-Alkyl)2, P(O)-(O-(C1-C4)-Alkyl)2 oder Heteroalkyl, wobei Alkyl und Alkenyl mehrfach durch F, Cl, Br, COOH, oder COO-(C1-C4)-Alkyl substituiert sein können; Heteroalkyl heterozyklischer, gesättigter oder ungesättigter 4- bis 7-gliedrigen Ring, der bis zu 3 Heteroatome N, O oder S als Ringglieder enthalten kann, wobei der Ring substituiert sein kann durch F, Cl, Br, CN, NO2, (C1-C4)-Alkyl, OH, COOH, COO-(C1-C4)-Alkyl; wobei Verbindungen der Formel I ausgenommen sind, in denen die Reste gleichzeitig folgende Bedeutung haben: X gleich N, R1 gleich OH, R2, R3, R4, R5 und R7 gleich H und R8 gleich unsubstituiertes Phenyl; sowie deren physiologisch verträgliche Salze.Compounds of the formula I,
Figure 00740001
wherein R 1 is OH, O- (C 1 -C 6 ) -alkyl, NH 2 , NH- (C 1 -C 6 ) -alkyl, N - ((C 1 -C 6 ) -alkyl) 2 or O- ( C 1 -C 6 ) -alkyl-OCO- (C 1 -C 6 ) -alkyl; R 2 is H, (C 1 -C 6 ) -alkyl or phenyl; R 3 is H, (C 1 -C 8 ) -alkyl, (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl, pyridyl or phenyl, wherein alkyl may be substituted by R 9 and wherein phenyl or pyridyl may be substituted by R 10; R 9 is NH 2 , NH- (C 1 -C 6 ) -alkyl, N - ((C 1 -C 6 ) -alkyl) 2 , COOH, COO- (C 1 -C 6 ) -alkyl, (C 3 -C 7 ) cycloalkyl, heteroalkyl, he teroaryl, O-phenyl or phenyl, where phenyl and heteroaryl may be substituted by R11; R 10 is F, Cl, Br, (C 1 -C 6 -alkyl), O- (C 1 -C 6 ) -alkyl, COOH, COO- (C 1 -C 6 ) -alkyl, NH 2 , NH- (C 1 -C 6 ) -alkyl or N - ((C 1 -C 6 ) -alkyl) 2 ; R 11 is F, Cl, (C 1 -C 6 alkyl), O- (C 1 -C 6 ) alkyl, NH 2 , NH- (C 1 -C 6 ) alkyl, N - ((C 1 -C 6 ) -alkyl) 2 , COOH or COO- (C 1 -C 4 ) -alkyl; X is C-R4 or N; R 4 is H, F, Cl, Br, OH, NO 2 , CN, (C 1 -C 6 ) -alkyl or O- (C 1 -C 6 ) -alkyl, where alkyl may be substituted several times by F, Cl or Br ; R 5 is H, F, Cl, Br, OH, NO 2 , CN, (C 1 -C 6 ) -alkyl or O- (C 1 -C 6 ) -alkyl, where alkyl may be substituted several times by F, Cl or Br ; R 6 is H, F, Cl, Br, NO 2 , CN or (C 1 -C 6 ) -alkyl, where alkyl may be substituted several times by F, Cl or Br; R 7 is H or (C 1 -C 6 ) -alkyl; R 8 is phenyl, wherein phenyl may be substituted up to five times by F, Cl, Br, CN, NO 2 , (C 1 -C 8 ) -alkyl, O- (C 1 -C 8 ) -alkyl, S- (C 1 -C 8 ) -alkyl, (C 2 -C 8 ) -alkenyl, (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl, CO- (C 1 -C 4 ) -alkyl, phenyl, benzyl, benzoyl, NH 2 , NH - (C 1 -C 6 ) -alkyl, N - ((C 1 -C 6 ) -alkyl) 2 , P (O) - (O- (C 1 -C 4 ) -alkyl) 2 or heteroalkyl, where alkyl and alkenyl may be substituted several times by F, Cl, Br, COOH, or COO- (C 1 -C 4 ) -alkyl; Heteroalkyl heterocyclic, saturated or unsaturated 4- to 7-membered ring, which may contain up to 3 heteroatoms N, O or S as ring members, which ring may be substituted by F, Cl, Br, CN, NO 2 , (C 1 -C 4 ) -alkyl, OH, COOH, COO- (C 1 -C 4 ) -alkyl; wherein compounds of the formula I are excluded, in which the radicals have the following meaning: X is N, R1 is OH, R2, R3, R4, R5 and R7 are H and R8 is unsubstituted phenyl; and their physiologically acceptable salts. Verbindungen der Formel I, gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass darin bedeuten R1 OH, O-(C1-C6)-Alkyl, NH2, NH-(C1-C6)-Alkyl, N-((C1-C6)-Alkyl)2 oder O-(C1-C6)-Alkyl-OCO-(C1-C6)-Alkyl; R2 H, (C1-C6)-Alkyl oder Phenyl; R3 (C1-C8)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, Pyridyl oder Phenyl, wobei Alkyl durch R9 und wobei Phenyl oder Pyridyl durch R10 substituiert sein können; R9 NH2, NH-(C1-C6)-Alkyl, N-((C1-C6)-Alkyl)2, COOH, COO-(C1-C6)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, Heteroalkyl, Heteroaryl, O-Phenyl oder Phenyl, wobei Phenyl und Heteroaryl durch R11 substituiert sein können; R10 F, Cl, Br, (C1-C6-Alkyl), O-(C1-C6)-Alkyl, COOH, COO-(C1-C6)-Alkyl, NH2, NH-(C1-C6)-Alkyl oder N-((C1-C6)-Alkyl)2; R11 F, Cl, (C1-C6-Alkyl), O-(C1-C6)-Alkyl, NH2, NH-(C1-C6)-Alkyl, N-((C1-C6)-Alkyl)2, COOH oder COO-(C1-C4)-alkyl; X C-R4 oder N; R4 H, F, Cl, Br, OH, NO2, CN, (C1-C6)-Alkyl oder O-(C1-C6)-Alkyl, wobei Alkyl mehrfach durch F, Cl oder Br substituiert sein kann; R5 H, F, Cl, Br, OH, NO2, CN, (C1-C6)-Alkyl oder O-(C1-C6)-Alkyl, wobei Alkyl mehrfach durch F, Cl oder Br substituiert sein kann; R6 H, F, Cl, Br, NO2, CN oder (C1-C6)-Alkyl, wobei Alkyl mehrfach durch F, Cl oder Br substituiert sein kann; R7 H oder (C1-C6)-Alkyl; R8 Phenyl, wobei Phenyl bis zu fünf mal substituiert sein kann durch F, Cl, Br, CN, NO2, (C1-C8)-Alkyl, O-(C1-C8)-Alkyl, S-(C1-C8)-Alkyl, (C2-C8)-Alkenyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, CO-(C1-C4)-Alkyl, Phenyl, Benzyl, Benzoyl, NH2, NH-(C1-C6)-Alkyl, N-((C1-C6)-Alkyl)2, P(O)-(O-(C1-C4)-Alkyl)2 oder Heteroalkyl, wobei Alkyl und Alkenyl mehrfach durch F, Cl, Br, COOH, oder COO-(C1-C4)-Alkyl substituiert sein können; Heteroalkyl heterozyklischer, gesättigter oder ungesättigter 4- bis 7-gliedrigen Ring, der bis zu 3 Heteroatome N, O oder S als Ringglieder enthalten kann, wobei der Ring substituiert sein kann durch F, Cl, Br, CN, NO2, (C1-C4)-Alkyl, OH, COOH, COO-(C1-C4)-Alkyl; sowie deren physiologisch verträgliche Salze.Compounds of formula I, according to claim 1, characterized in that R1 is OH, O- (C 1 -C 6 ) -alkyl, NH 2 , NH- (C 1 -C 6 ) -alkyl, N - ((C 1 -C 6 ) -alkyl) 2 or O- (C 1 -C 6 ) -alkyl-OCO- (C 1 -C 6 ) -alkyl; R 2 is H, (C 1 -C 6 ) -alkyl or phenyl; R 3 is (C 1 -C 8 ) -alkyl, (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl, pyridyl or phenyl, wherein alkyl may be substituted by R 9 and wherein phenyl or pyridyl may be substituted by R 10; R 9 is NH 2 , NH- (C 1 -C 6 ) -alkyl, N - ((C 1 -C 6 ) -alkyl) 2 , COOH, COO- (C 1 -C 6 ) -alkyl, (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl, heteroalkyl, heteroaryl, O-phenyl or phenyl, wherein phenyl and heteroaryl may be substituted by R11; R 10 is F, Cl, Br, (C 1 -C 6 -alkyl), O- (C 1 -C 6 ) -alkyl, COOH, COO- (C 1 -C 6 ) -alkyl, NH 2 , NH- (C 1 -C 6 ) -alkyl or N - ((C 1 -C 6 ) -alkyl) 2 ; R 11 is F, Cl, (C 1 -C 6 alkyl), O- (C 1 -C 6 ) alkyl, NH 2 , NH- (C 1 -C 6 ) alkyl, N - ((C 1 -C 6 ) -alkyl) 2 , COOH or COO- (C 1 -C 4 ) -alkyl; X is C-R4 or N; R 4 is H, F, Cl, Br, OH, NO 2 , CN, (C 1 -C 6 ) -alkyl or O- (C 1 -C 6 ) -alkyl, where alkyl may be substituted several times by F, Cl or Br ; R 5 is H, F, Cl, Br, OH, NO 2 , CN, (C 1 -C 6 ) -alkyl or O- (C 1 -C 6 ) -alkyl, where alkyl may be substituted several times by F, Cl or Br ; R 6 is H, F, Cl, Br, NO 2 , CN or (C 1 -C 6 ) -alkyl, where alkyl may be substituted several times by F, Cl or Br; R 7 is H or (C 1 -C 6 ) -alkyl; R 8 is phenyl, wherein phenyl may be substituted up to five times by F, Cl, Br, CN, NO 2 , (C 1 -C 8 ) -alkyl, O- (C 1 -C 8 ) -alkyl, S- (C 1 -C 8 ) -alkyl, (C 2 -C 8 ) -alkenyl, (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl, CO- (C 1 -C 4 ) -alkyl, phenyl, benzyl, benzoyl, NH 2 , NH - (C 1 -C 6 ) -alkyl, N - ((C 1 -C 6 ) -alkyl) 2 , P (O) - (O- (C 1 -C 4 ) -alkyl) 2 or heteroalkyl, where alkyl and alkenyl may be substituted several times by F, Cl, Br, COOH, or COO- (C 1 -C 4 ) -alkyl; Heteroalkyl heterocyclic, saturated or unsaturated 4- to 7-membered ring, which may contain up to 3 heteroatoms N, O or S as ring members, which ring may be substituted by F, Cl, Br, CN, NO 2 , (C 1 -C 4 ) -alkyl, OH, COOH, COO- (C 1 -C 4 ) -alkyl; and their physiologically acceptable salts. Verbindungen der Formel I, gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass darin bedeuten R1 OH, O-(C1-C6)-Alkyl, NH2, NH-(C1-C6)-Alkyl, N-((C1-C6)-Alkyl)2 oder O-(C1-C6)-Alkyl-OCO-(C1-C6)-Alkyl; R2 H; R3 Phenyl, wobei Phenyl durch R10 substituiert sein kann; R10 F, Cl, Br, (C1-C6-Alkyl), O-(C1-C6)-Alkyl, COOH, COO-(C1-C6)-Alkyl, NH2, NH-(C1-C6)-Alkyl oder N-((C1-C6)-Alkyl)2; R11 F, Cl, (C1-C6-Alkyl), O-(C1-C6)-Alkyl, NH2, NH-(C1-C6)-Alkyl, N-((C1-C6)-Alkyl)2, COOH oder COO-(C1-C4)-alkyl; X C-R4; R4 H, (C1-C6)-Alkyl; R5 H, Cl, (C1-C6)-Alkyl; R6 H; R7 H; R8 Phenyl, wobei Phenyl bis zu fünf mal substituiert sein kann durch F, Cl; sowie deren physiologisch verträgliche Salze.Compounds of the formula I according to Claim 1 or 2, characterized in that R1 is OH, O- (C 1 -C 6 ) -alkyl, NH 2 , NH- (C 1 -C 6 ) -alkyl, N- ( (C 1 -C 6 ) -alkyl) 2 or O- (C 1 -C 6 ) -alkyl-OCO- (C 1 -C 6 ) -alkyl; R2H; R3 is phenyl, wherein phenyl may be substituted by R10; R 10 is F, Cl, Br, (C 1 -C 6 -alkyl), O- (C 1 -C 6 ) -alkyl, COOH, COO- (C 1 -C 6 ) -alkyl, NH 2 , NH- (C 1 -C 6 ) -alkyl or N - ((C 1 -C 6 ) -alkyl) 2 ; R 11 is F, Cl, (C 1 -C 6 alkyl), O- (C 1 -C 6 ) alkyl, NH 2 , NH- (C 1 -C 6 ) alkyl, N - ((C 1 -C 6 ) -alkyl) 2 , COOH or COO- (C 1 -C 4 ) -alkyl; X C-R4; R 4 is H, (C 1 -C 6 ) -alkyl; R 5 is H, Cl, (C 1 -C 6 ) -alkyl; R6 H; R7 H; R8 is phenyl, wherein phenyl may be substituted up to five times by F, Cl; and their physiologically acceptable salts. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3 zur Anwendung als Arzneimittel.Compounds according to a or more of the claims 1 to 3 for use as a medicament. Arzneimittel enthaltend eine oder mehrere der Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3.Medicament containing one or more of the compounds according to one or more of the claims 1 to 3. Arzneimittel enthaltend eine oder mehrere der Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3 und mindestens einen weiteren Wirkstoff.Medicament containing one or more of the compounds according to one or more of the claims 1 to 3 and at least one further active ingredient. Arzneimittel, gemäß Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass es als weiteren Wirkstoff eine oder mehrere Antidiabetika, hypoglykämischen Wirkstoffe, HMGCoA-Reduktase Inhibitoren, Cholesterinresorptionsinhibitoren, PPAR gamma Agonisten, PPAR alpha Agonisten, PPAR alpha/gamma Agonisten, Fibrate, MTP-Inhibitoren, Gallensäweresorptionsinhibitoren, CETP-Inhibitoren, polymere Gallensäureadsorber, LDL-Rezeptorinducer, ACAT-Inhibitoren, Antioxidantien, Lipoprotein-Lipase Inhibitoren, ATP-Citrat-Lyase Inhibitoren, Squalen synthetase inhibitoren, Lipoprotein(a) antagonisten, Lipase Inhibitoren, Insuline, Sulphonylharnstoffe, Biguanide, Meglitinide, Thiazolidindione, α-Glukosidase-Inhibitoren, auf den ATP-abhängigen Kaliumkanal der Betazellen wirkende Wirkstoffe, CART-Agonisten, NPY-Agonisten, MC4-Agonisten, Orexin-Agonisten, H3-Agonisten, TNF-Agonisten, CRF-Agonisten, CRF BP-Antagonisten, Urocortin-Agonisten, β3-Agonisten, MSH (Melanocyt-stimulierendes Hormon)-Agonisten, CCK-Agonisten, Serotonin-Wiederaufnahme-Inhibitoren, gemischte Sertonin- und noradrenerge Verbindungen, 5HT-Agonisten, Bombesin-Agonisten, Galanin-Antagonisten, Wachstumshormone, Wachstumshormon freisetzende Verbindungen, TRH-Agonisten, entkoppelnde Protein 2- oder 3-Modulatoren, Leptinagonisten, DA-Agonisten (Bromocriptin, Doprexin), Lipase/Amylase-Inhibitoren, PPAR-Modulatoren, RXR-Modulatoren oder TR-β-Agonisten oder Amphetamine enthält.Medicament according to claim 6, characterized in that it as one further active ingredient one or more Hypoglycemic, hypoglycemic Active ingredients, HMGCoA reductase inhibitors, cholesterol absorption inhibitors, PPAR gamma agonists, PPAR alpha agonists, PPAR alpha / gamma agonists, Fibrates, MTP inhibitors, bile acid absorption inhibitors, CETP inhibitors, polymeric bile acid adsorbers, LDL receptor inducers, ACAT inhibitors, antioxidants, lipoprotein lipase inhibitors, ATP citrate lyase inhibitors, squalene synthetase inhibitors, lipoprotein (a) antagonists, lipase inhibitors, insulins, sulphonylureas, Biguanides, meglitinides, thiazolidinediones, α-glucosidase inhibitors the ATP-dependent Potassium channel of beta cells acting drugs, CART agonists, NPY agonists, MC4 agonists, orexin agonists, H3 agonists, TNF agonists, CRF agonists, CRF BP antagonists, urocortin agonists, β3 agonists, MSH (melanocyte-stimulating Hormone) agonists, CCK agonists, serotonin reuptake inhibitors, mixed Sertonin and noradrenergic compounds, 5HT agonists, bombesin agonists, galanin antagonists, Growth hormones, growth hormone releasing compounds, TRH agonists, decoupling protein 2- or 3-modulators, leptin agonists, DA agonists (bromocriptine, doprexine), Lipase / amylase inhibitors, PPAR modulators, RXR modulators or TR-β agonists or contains amphetamines. Verwendung der Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3 zur Herstellung eines Medikamentes zur Blutzuckersenkung.Use of the compounds according to one or more of claims 1 to 3 for the manufacture of a medicament for lowering blood sugar. Verwendung der Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3 zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung des Typ II Diabetes.Use of the compounds according to one or more of claims 1 to 3 for the manufacture of a medicament for the treatment of type II diabetes. Verwendung der Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3 zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung von Lipid- und Kohlenhydratstoffwechselstörungen.Use of the compounds according to one or more of claims 1 to 3 for the manufacture of a medicament for the treatment of lipid and Carbohydrate metabolism disorders. Verwendung der Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung arteriosklerotischer Erscheinungen.Use of the compounds according to one or more of claims 1 to 3 for the manufacture of a medicament for the treatment of arteriosclerotic Phenomena. Verwendung der Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Insulin Resistenz.Use of the compounds according to one or more of claims 1 to 3 for the manufacture of a medicament for the treatment of insulin resistance. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels enthaltend eine oder mehrere der Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass der Wirkstoff mit einem pharmazeutisch geeigneten Träger vermischt wird und diese Mischung in eine für die Verabreichung geeignete Form gebracht wird.A process for the preparation of a medicament containing one or more of the compounds according to one or more of claims 1 to 3, characterized in that the active ingredient with a pharmaceutical suitable carrier is mixed and this mixture in a suitable for administration Shape is brought.
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