DE102004018794A1 - Selected CGRP antagonists, process for their preparation and their use as pharmaceuticals - Google Patents

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Philipp Dr. Lustenberger
Dirk Dr. Stenkamp
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Abstract

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind die CGRP-Antagonisten der allgemeinen Formel DOLLAR F1 in der A und R·1· bis R·3· wie in Anspruch 1 definiert sind, deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Hydrate, deren Gemische und deren Salze sowie die Hydrate der Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung.The present invention relates to the CGRP antagonists of the general formula DOLLAR F1 in which A and R · 1 · to R · 3 · are defined as in claim 1, their tautomers, their diastereomers, their enantiomers, their hydrates, their mixtures and their Salts and the hydrates of the salts, in particular their physiologically acceptable salts with inorganic or organic acids, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for their preparation.

Description

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind die CGRP-Antagonisten der allgemeinen Formel

Figure 00010001
deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Hydrate, deren Gemische und deren Salze sowie die Hydrate der Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung.The present invention relates to the CGRP antagonists of the general formula
Figure 00010001
their tautomers, their diastereomers, their enantiomers, their hydrates, their mixtures and their salts, and the hydrates of the salts, in particular their physiologically acceptable salts with inorganic or organic acids, medicaments containing these compounds, their use and processes for their preparation.

In der obigen allgemeinen Formel (I) bedeuten
A einen Rest der Formel

Figure 00010002
die Gruppe
Figure 00010003
einen Rest der Formel
Figure 00020001
-NR2R3 einen Rest der Formel
Figure 00020002
In the above general formula (I)
A is a radical of the formula
Figure 00010002
the group
Figure 00010003
a remainder of the formula
Figure 00020001
-NR 2 R 3 is a radical of the formula
Figure 00020002

Besonders bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel (I) sind beispielsweise folgende:

Figure 00030001
Figure 00040001
Figure 00050001
Figure 00060001
Figure 00070001
Figure 00080001
Figure 00090001
Figure 00100001
Figure 00110001
Figure 00120001
Figure 00130001
Figure 00140001
Figure 00150001
Figure 00160001
Figure 00170001
Figure 00180001
Figure 00190001
Figure 00200001
Figure 00210001
deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Hydrate, deren Gemische und deren Salze sowie die Hydrate der Salze.Particularly preferred compounds of the above general formula (I) are, for example, the following:
Figure 00030001
Figure 00040001
Figure 00050001
Figure 00060001
Figure 00070001
Figure 00080001
Figure 00090001
Figure 00100001
Figure 00110001
Figure 00120001
Figure 00130001
Figure 00140001
Figure 00150001
Figure 00160001
Figure 00170001
Figure 00180001
Figure 00190001
Figure 00200001
Figure 00210001
their tautomers, their diastereomers, their enantiomers, their hydrates, their mixtures and their salts, and the hydrates of the salts.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) werden nach prinzipiell bekannten Methoden hergestellt. Die folgenden Verfahren haben sich zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) besonders bewährt:

  • (a) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel
    Figure 00210002
    in der A und R1 bis R3 wie eingangs erwähnt definiert sind: Umsetzung eines Piperidins der allgemeinen Formel
    Figure 00220001
    in der R1 wie eingangs erwähnt definiert ist, mit einem Kohlensäurederivat der allgemeinen Formel
    Figure 00220002
    in der G eine nucleofuge Gruppe, die gleich oder verschieden sein kann, bevorzugt das Chloratom, die p-Nitrophenoxy- oder Trichlormethoxy-Gruppe, bedeutet, und mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
    Figure 00220003
    in der A, R2 und R3 wie eingangs erwähnt definiert sind, mit der Maßgabe, dass R2 und R3 keine weitere freie, ungeschützte, primäre oder sekundäre aliphatische Aminofunktion enthalten. Die im Prinzip zweistufigen Reaktionen werden in der Regel als Eintopfverfahren durchgeführt, und zwar bevorzugt in der Weise, dass man in der ersten Stufe eine der beiden Komponenten (II) oder (IV) mit äquimolaren Mengen des Kohlensäurederivates der allgemeinen Formel (III) in einem geeigneten Lösemittel bei tieferer Temperatur zur Reaktion bringt, anschließend wenigstens äquimolare Mengen der anderen Komponente (II) oder (IV) zugibt und die Umsetzung bei höherer Temperatur beendet. Die Umsetzungen mit Bis-(trichlormethyl)-carbonat werden bevorzugt in Gegenwart von wenigstens 2 Äquivalenten (bezogen auf Bis-(trichlormethyl)-carbonat) einer tertiären Base, beispielsweise von Triethylamin, N-Ethyldiisopropylamin, Pyridin, 1,5-Diaza-bicyclo-[4,3,0]-non-5-en, 1,4-Diazabicyclo-[2,2,2]octan oder 1,8-Diazabicyclo-[5,4,0]-un-dec-7-en, durchgeführt. Als Lösungsmittel, die wasserfrei sein sollten, kommen beispielsweise Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, N-Methyl-2-pyrrolidon, 1,3-Dimethyl-2-imidazolidinon oder Acetonitril in Betracht, bei Verwendung von Bis-(trichlormethyl)-carbonat als Carbonylkomponente werden wasserfreie Chlorkohlenwasserstoffe, beispielsweise Dichlormethan, 1,2-Dichlorethan oder Trichlorethylen, bevorzugt. Die Reaktionstemperaturen liegen für die erste Reaktionsstufe zwischen –30°C und +25°C, bevorzugt –5°C und +10°C, für die zweite Reaktionsstufe zwischen +15°C und der Siedetemperatur des verwendeten Lösemittels, bevorzugt zwischen +20°C und +70°C (Siehe auch: H. A. Staab und W. Rohr, "Synthesen mit heterocyclischen Amiden (Azoliden)", Neuere Methoden der Präparativen Organischen Chemie, Band V, S. 53-93, Verlag Chemie, Weinheim/Bergstr., 1967; P. Majer und R.S. Randad, J. Org. Chem. 59, S. 1937-1938 (1994); K. Takeda, Y. Akagi, A. Saiki, T. Sukahara und H. Ogura, Tetrahedron Letters 24 (42), 4569-4572 (1983); S.R. Sandler und W. Karo in "Organic Functional Group Preparations", Vol. II, S. 223-245, Academis Press, New York 1971).
  • (b) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel
    Figure 00230001
    in der A und R1 bis R3 wie eingangs erwähnt definiert sind: Kupplung einer Carbonsäure der allgemeinen Formel
    Figure 00240001
    in der A und R1 wie eingangs erwähnt definiert sind, mit einem Amin der allgemeinen Formel HNR2R3, in der R2 und R3 wie eingangs erwähnt definiert sind, mit der Maßgabe, dass sie keine freie weitere ungeschützte primäre oder sekundäre aliphatische Aminofunktion enthalten. Eine gegebenenfalls in dem Rest -NR2R3 zusätzlich vorhandene primäre oder sekundäre Aminofunktion wird jeweils mit einer geeigneten Schutzgruppe versehen. Die Kupplung wird bevorzugt unter Verwendung von aus der Peptidchemie bekannten Verfahren (siehe z.B. Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Bd. 15/2) durchgeführt, wobei zum Beispiel Carbodiimide, wie z.B. Dicyclohexylcarbodiimid (DCC), Diisopropylcarbodiimid (DIC) oder Ethyl-(3-dimethylamino-propyl)-carbodiimid, O-(1H-Benzotriazol-1-yl)-N,N-N',N'-tetramethyluronium-hexafluorphosphat (HBTU) oder -tetrafluorborat (TBTU) oder 1H-Benzotriazol-1-yl-oxy-tris-(dimethylamino)-phosphoniumhexafluorphosphat (BOP) eingesetzt werden. Durch Zugabe von 1-Hydroxybenzotriazol (HOBt) oder von 3-Hydroxy-4-oxo-3,4-dihydro-1,2,3-benzotriazin (HOOBt) kann die Reaktionsgeschwindigkeit gesteigert werden. Die Kupplungen werden normalerweise mit äquimolaren Anteilen der Kupplungskomponenten sowie des Kupplungsreagenz in Lösungsmitteln wie Dichlormethan, Tetrahydrofuran, Acetonitril, Dimethylformamid (DMF), Dimethylacetamid (DMA), N-Methylpyrrolidon (NMP) oder Gemischen aus diesen und bei Temperaturen zwischen –30 und +30°C, bevorzugt –20 und +25°C, durchgeführt. Sofern erforderlich wird als zusätzliche Hilfsbase N-Ethyldiisopropylamin (DIEA) (Hünig-Base) bevorzugt. Als weiteres Kupplungsverfahren zur Synthese von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) wird das sogenannte "Anhydridverfahren" (siehe auch: M. Bodanszky, "Peptide Chemistry", Springer-Verlag 1988, S. 58-59; M. Bodanszky, "Principles of Peptide Synthesis", Springer-Verlag 1984, S. 21-27) eingesetzt. Bevorzugt wird das "gemischte Anhydridverfahren" in der Variante nach Vaughan (J.R. Vaughan Jr., J. Amer. Chem.Soc. 73, 3547 (1951)), bei der unter Verwendung von Chlorkohlensäureisobutylester in Gegenwart von Basen, wie 4-Methylmorpholin oder 4-Ethylmorpholin, das gemischte Anhydrid aus der zu kuppelnden Carbonsäure der allgemeinen Formel (V) und dem Kohlensäuremonoisobutylester erhalten wird. Die Herstellung dieses gemischten Anhydrids und die Kupplung mit den Aminen der allgemeinen Formel HNR2R3 erfolgt im Eintopfverfahren, unter Verwendung der vorstehend genannten Lösemittel und bei Temperaturen zwischen –20°C und +25°C, bevorzugt zwischen 0°C und +25°C.
  • (c) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel
    Figure 00250001
    in der A und R1 bis R3 wie eingangs erwähnt definiert sind: Kupplung einer Verbindung der allgemeinen Formel
    Figure 00250002
    in der A und R1 wie eingangs erwähnt definiert sind und Nu eine Austrittsgruppe, beispielsweise ein Halogenatom, wie das Chlor-, Brom- oder Iodatom, eine Alkylsulfonyloxygruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, eine gegebenenfalls durch Chlor- oder Bromatome, durch Methyl- oder Nitrogruppen mono-, di- oder trisubstituierte Phenylsulfonyloxy- oder Naphthylsulfonyloxygruppe, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, eine 1H-Imidazol-1-yl-, eine gegebe nenfalls durch eine oder zwei Methylgruppen im Kohlenstoffgerüst substituierte 1H-Pyrazol-1-yl-, eine 1H-1,2,4-Triazol-1-yl-, 1H-1,2,3-Triazol-1-yl-, 1H-1,2,3,4-Tetrazol-1-yl-, eine Vinyl-, Propargyl-, p-Nitrophenyl-, 2,4-Dinitrophenyl-, Trichlorphenyl-, Pentachlorphenyl-, Pentafluorphenyl-, Pyranyl- oder Pyridinyl-, eine Dimethylaminyloxy-, 2(1H)-Oxopyridin-1-yl-oxy-, 2,5-Dioxopyrrolidin-1-yloxy-, Phthalimidyloxy-, 1H-Benzotriazol-1-yloxy- oder Azidgruppe bedeutet, mit einem Amin der allgemeinen Formel HNR2R3, in der R2 und R3 wie eingangs erwähnt definiert sind, mit der Maßgabe, dass keine weitere freie, ungeschützte, primäre oder sekundäre aliphatische Aminofunktion enthalten ist.
The compounds of general formula (I) are prepared by methods known in principle. The following processes have proven particularly suitable for the preparation of the compounds of general formula (I) according to the invention:
  • (a) For the preparation of compounds of the general formula
    Figure 00210002
    in the A and R 1 to R 3 are defined as mentioned above: Reaction of a piperidine of the general formula
    Figure 00220001
    in which R 1 is defined as mentioned above, with a carbonic acid derivative of the general formula
    Figure 00220002
    in which G is a nucleofuge group, which may be the same or different, preferably the chlorine atom, the p-nitrophenoxy or trichloromethoxy group, and with a compound of the general formula
    Figure 00220003
    in which A, R 2 and R 3 are defined as mentioned above, with the proviso that R 2 and R 3 contain no further free, unprotected, primary or secondary aliphatic amino function. The in principle two-stage reactions are generally carried out as a one-pot process, preferably in such a way that in the first stage one of the two components (II) or (IV) with equimolar amounts of the carbonic acid derivative of the general formula (III) in a brings appropriate solvent at a lower temperature to the reaction, then at least equimolar amounts of the other component (II) or (IV) is added and the reaction is terminated at a higher temperature. The reactions with bis (trichloromethyl) carbonate are preferably in the presence of at least 2 equivalents (based on bis (trichloromethyl) carbonate) of a tertiary base, for example of triethylamine, N-ethyldiisopropylamine, pyridine, 1,5-diaza-bicyclo [4,3,0] -non-5-ene, 1,4-diazabicyclo [2,2,2] octane or 1,8-diazabicyclo [5,4,0] -un-dec-7 en, performed. Suitable solvents which should be anhydrous, for example, tetrahydrofuran, dioxane, dimethylformamide, dimethylacetamide, N-methyl-2-pyrrolidone, 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone or acetonitrile into consideration when using bis (trichloromethyl) carbonate Anhydrous chlorohydrocarbons, for example dichloromethane, 1,2-dichloroethane or trichlorethylene, are preferred as the carbonyl component. The reaction temperatures are for the first reaction stage between -30 ° C and + 25 ° C, preferably -5 ° C and + 10 ° C, for the second reaction stage between + 15 ° C and the boiling point of the solvent used, preferably between + 20 ° C and + 70 ° C (See also: HA Staab and W. Rohr, "Syntheses with Heterocyclic Amides (Azolides)", Newer Methods of Preparative Organic Chemistry, Volume V, pp. 53-93, Verlag Chemie, Weinheim / Bergstr. 1967; P. Majer and RS Randad, J. Org. Chem. 59, 1937-1938 (1994); K. Takeda, Y. Akagi, A. Saiki, T. Sukahara and H. Ogura, Tetrahedron Letters 24 (42), 4569-4572 (1983); SR Sandler and W. Karo in "Organic Functional Group Preparations", Vol. II, pp. 223-245, Academis Press, New York 1971).
  • (b) For the preparation of compounds of the general formula
    Figure 00230001
    in the A and R 1 to R 3 are defined as mentioned above: coupling a carboxylic acid of the general formula
    Figure 00240001
    in which A and R 1 are as defined above, with an amine of the general formula HNR 2 R 3 , in which R 2 and R 3 are defined as mentioned above, with the proviso that they are not free further unprotected primary or secondary aliphatic Amino function included. An optionally present in the radical -NR 2 R 3 additionally present primary or secondary amino function is provided in each case with a suitable protective group. The coupling is preferably carried out using methods known from peptide chemistry (see, eg, Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Vol. 15/2), for example carbodiimides, such as dicyclohexylcarbodiimide (DCC), diisopropylcarbodiimide (DIC) or ethyl - (3-dimethylamino-propyl) -carbodiimide, O- (1H-benzotriazol-1-yl) -N, N-N ', N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate (HBTU) or tetrafluoroborate (TBTU) or 1H-benzotriazole 1-yl-oxy-tris- (dimethylamino) -phosphoniumhe xafluorophosphate (BOP) can be used. The reaction rate can be increased by adding 1-hydroxybenzotriazole (HOBt) or 3-hydroxy-4-oxo-3,4-dihydro-1,2,3-benzotriazine (HOOBt). The couplings are normally made with equimolar proportions of the coupling components as well as the coupling reagent in solvents such as dichloromethane, tetrahydrofuran, acetonitrile, dimethylformamide (DMF), dimethylacetamide (DMA), N-methylpyrrolidone (NMP) or mixtures thereof and at temperatures between -30 and +30 ° C, preferably -20 and + 25 ° C performed. If necessary, preference is given to N-ethyldiisopropylamine (DIEA) (Hünig base) as additional auxiliary base. Another coupling method for the synthesis of compounds of the general formula (I) is the so-called "anhydride method" (see also: M. Bodanszky, "Peptide Chemistry", Springer-Verlag 1988, pages 58-59, M. Bodanszky, "Principles of Peptide Synthesis ", Springer-Verlag 1984, p 21-27). Preference is given to the "mixed anhydride process" in the variant according to Vaughan (JR Vaughan Jr., J. Amer.Chem.Soc.73, 3547 (1951)) using isobutyl chloroformate in the presence of bases such as 4-methylmorpholine or 4-ethylmorpholine, the mixed anhydride is obtained from the carboxylic acid of the general formula (V) to be coupled and the monoisobutyl carbonate. The preparation of this mixed anhydride and the coupling with the amines of the general formula HNR 2 R 3 is carried out in a one-pot process, using the abovementioned solvents and at temperatures between -20 ° C and + 25 ° C, preferably between 0 ° C and +25 ° C.
  • (c) For the preparation of compounds of the general formula
    Figure 00250001
    in the A and R 1 to R 3 are defined as mentioned above: coupling a compound of the general formula
    Figure 00250002
    in which A and R 1 are defined as mentioned above and Nu is a leaving group, for example a halogen atom, such as the chlorine, bromine or iodine atom, an alkylsulfonyloxy group having 1 to 10 carbon atoms in the alkyl moiety, optionally by chlorine or bromine atoms, by methyl mono-, di- or tri-substituted phenylsulfonyloxy or naphthylsulfonyloxy group, wherein the substituents may be the same or different, a 1H-imidazol-1-yl, optionally substituted by one or two methyl groups in the carbon skeleton substituted 1H-pyrazole-1 -yl, a 1H-1,2,4-triazol-1-yl, 1H-1,2,3-triazol-1-yl, 1H-1,2,3,4-tetrazol-1-yl -, a vinyl, propargyl, p-nitrophenyl, 2,4-dinitrophenyl, trichlorophenyl, pentachlorophenyl, pentafluorophenyl, pyranyl or pyridinyl, a Dimethylaminyloxy-, 2 (1H) -oxopyridin-1-yl -oxy-, 2,5-dioxopyrrolidin-1-yloxy, phthalimidyloxy, 1H-benzotriazol-1-yloxy or azide group, with an amine of the general formula HNR 2 R 3 , in which R 2 and R 3 are defined as mentioned above, with the proviso that no further free, unprotected, primary or secondary aliphatic amino function is included.

Die Umsetzung wird unter Schotten-Baumann- oder Einhorn-Bedingungen durchgeführt, das heißt, die Komponenten werden in Gegenwart von wenigstens einem Äquivalent einer Hilfsbase bei Temperaturen zwischen –50°C und +120°C, bevorzugt –10°C und +30°C, und gegebenenfalls in Gegenwart von Lösungsmitteln zur Reaktion gebracht. Als Hilfsbasen kommen bevorzugt Alkali- und Erdalkalihydroxide, beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Bariumhydroxid, Alkalicarbonate, z.B. Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat oder Cäsiumcarbonat, Alkaliacetate, z.B. Natrium- oder Kaliumacetat, sowie tertiäre Amine, beispielsweise Pyridin, 2,4,6-Trimethylpyridin, Chinolin, Triethylamin, N-Ethyldiisopropylamin, N-Ethyldicyclohexylamin, 1,4-Di-azabicyclo[2,2,2]octan oder 1,8-Diaza-bicyclo[5,4,0]-undec-7-en, als Lösungsmittel beispielsweise Dichlormethan, Tetrahydrofuran, 1,4-Dioxan, Acetonitril, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidon oder Gemische davon in Betracht; werden als Hilfsbasen Alkali- oder Erdalkalihydroxide, Alkalicarbonate oder -acetate verwendet, kann dem Reaktionsgemisch auch Wasser als Cosolvens zugesetzt werden.The reaction is carried out under Schotten-Baumann or unicorn conditions, that is, the components are reacted in the presence of at least one equivalent of an auxiliary base at temperatures between -50 ° C and + 120 ° C, preferably -10 ° C and + 30 ° C, and optionally reacted in the presence of solvents. Preferred auxiliary bases are alkali metal and alkaline earth metal hydroxides, for example sodium hydroxide, potassium hydroxide or barium hydroxide, alkali metal carbonates, for example sodium carbonate, potassium carbonate or cesium carbonate, alkali metal acetates, for example sodium or potassium acetate, and tertiary amines, for example pyridine, 2,4,6-trimethylpyridine, quinoline, Triethylamine, N-ethyldiisopropylamine, N-ethyldicyclohexylamine, 1,4-di-azabicyclo [2,2,2] octane or 1,8-diazabicyclo [5,4,0] undec-7-ene as a solvent, for example di chloromethane, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, acetonitrile, dimethylformamide, dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone or mixtures thereof; If alkali metal or alkaline earth metal hydroxides, alkali metal carbonates or acetates are used as auxiliary bases, water may also be added to the reaction mixture as cosolvent.

Die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) enthalten ein oder mehrere Chiralitätszentren. Sind beispielsweise zwei Chiralitätszentren vorhanden, dann können die Verbindungen in Form zweier diastereomerer Antipodenpaare auftreten. Die Erfindung umfasst die einzelnen Isomeren ebenso wie ihre Gemische.The new invention Compounds of general formula (I) contain one or more chiral centers. For example, if there are two chirality centers, then the Compounds in the form of two diastereomeric antipode pairs occur. The invention includes the individual isomers as well as their mixtures.

Die Trennung der jeweiligen Diastereomeren gelingt auf Grund ihrer unterschiedlichen physikochemischen Eigenschaften, z.B. durch fraktionierte Kristallisation aus geeigneten Lösemitteln; durch Hochdruckflüssigkeits- oder Säulenchromatographie unter Verwendung chiraler oder bevorzugt achiraler stationärer Phasen.The Separation of the respective diastereomers succeeds due to their different physicochemical properties, e.g. by fractional crystallization from suitable solvents; by high-pressure liquid or column chromatography using chiral or preferably achiral stationary phases.

Die Trennung von unter die allgemeine Formel (I) fallenden Racematen gelingt beispielsweise durch HPLC an geeigneten chiralen stationären Phasen (z.B. Chiral AGP, Chiralpak AD) Racemate, die eine basische Funktion enthalten, lassen sich auch über die diastereomeren, optisch aktiven Salze trennen, die bei Umsetzung mit einer optisch aktiven Säure, beispielsweise (+)- oder (–)-Weinsäure, (+)- oder (–)-Diacetylweinsäure, (+)- oder (–)-Monomethyltartrat oder (+)-Camphersulfonsäure entstehen.The Separation of racemates covered by the general formula (I) succeeds for example by HPLC on suitable chiral stationary phases (e.g., Chiral AGP, Chiralpak AD) racemates that have a basic function can also be over separating the diastereomeric, optically active salts, which upon reaction with an optically active acid, for example, (+) - or (-) - tartaric acid, (+) - or (-) - diacetyltartaric acid, (+) - or (-) - monomethyl tartrate or (+) - camphorsulfonic acid arise.

Nach einem üblichen Verfahren zur Isomerentrennung wird das Racemat einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) mit einer der vorstehend angegebenen optisch aktiven Säuren in äquimolarer Menge in einem Lösemittel umgesetzt und die erhaltenen kristallinen, diastereomeren, optisch aktiven Salze unter Ausnutzung ihrer verschiedenen Löslichkeit getrennt. Diese Umsetzung kann in jeder Art von Lösemitteln durchgeführt werden, solange sie einen ausreichenden Unterschied hinsichtlich der Löslichkeit der Salze aufweisen. Vorzugsweise werden Methanol, Ethanol oder deren Gemische, beispielsweise im Volumenverhältnis 50:50, verwendet. Sodann wird jedes der optisch aktiven Salze in Wasser gelöst, mit einer Base, wie Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat, oder mit einer geeigneten Säure, beispielsweise mit verdünnter Salzsäure oder wässeriger Methansulfonsäure, vorsichtig neutralisiert und dadurch die entsprechende freie Verbindung in der (+)- oder (–)-Form erhalten.To a usual one Isomer separation process becomes the racemate of a compound of the general formula (I) with one of the abovementioned optically active acids in equimolar Amount in a solvent reacted and the resulting crystalline diastereomers, optically active salts taking advantage of their different solubility separated. This reaction can be in any kind of solvents carried out be as long as they make a sufficient difference the solubility having the salts. Preferably, methanol, ethanol or their mixtures, for example, in the volume ratio 50:50 used. thereupon each of the optically active salts is dissolved in water, with a base, such as sodium carbonate or potassium carbonate, or with a suitable acid, for example, with dilute hydrochloric acid or waterier methane, carefully neutralized and thus the corresponding free compound in the (+) - or (-)-Shape receive.

Jeweils nur das (R)- oder (S)-Enantiomer bzw. ein Gemisch zweier optisch aktiver, unter die allgemeine Formel (I) fallender diastereomerer Verbindungen wird auch dadurch erhalten, dass man die oben beschriebenen Synthesen mit jeweils einer geeigneten (R)- bzw. (S)-konfigurierten Reaktionskomponente durchführt.Each only the (R) - or (S) -enantiomer or a mixture of two optical active, under the general formula (I) falling diastereomeric Compounds are also obtained by using the ones described above Syntheses each with a suitable (R) or (S) -configured Reaction component performs.

Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel (II) erhält man, soweit sie nicht literaturbekannt sind, entsprechend den in der internationalen Patentanmeldung WO 03/104236 angegebenen Verfahren. Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel (III) sind käuflich. Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) lassen sich nach dem Peptidchemiker geläufigen Methoden aus Hydroxycarbonsäuren und Aminen der allgemeinen Formel HNR2R3 herstellen.The starting compounds of the general formula (II), if they are not known from the literature, are obtained in accordance with the processes specified in international patent application WO 03/104236. The starting compounds of general formula (III) are commercially available. Compounds of the general formula (IV) can be prepared by methods familiar to the peptide chemist from hydroxycarboxylic acids and amines of the general formula HNR 2 R 3 .

Für die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) können die für die Synthese benötigten Hydroxycarbonsäuren der allgemeinen Formel

Figure 00280001
in der die Reste A wie eingangs erwähnt definiert ist, aus Verbindungen der allgemeinen Formel
Figure 00280002
in der A wie eingangs erwähnt definiert ist, gewonnen werden.For the preparation of compounds of the general formula (IV), the hydroxycarboxylic acids required for the synthesis of the general formula
Figure 00280001
in which the radicals A are defined as mentioned above, from compounds of the general formula
Figure 00280002
in the A is defined as mentioned above, be obtained.

Unter der Maßgabe, dass die Reste A nicht die Amino- oder Methylaminogruppe enthalten, können durch Diazotierung von Verbindungen der allgemeinen Formel (VIII) mit einem geeigneten Diazotierungsreagenz, bevorzugt Natriumnitrit in sauren Milieu, die Verbindungen der allgemeinen Formel (VII) erhalten werden. Bei Einsatz enantiomerenreiner Verbindungen werden die entsprechenden enantiomerenreinen Hydroxycarbonsäureverbindungen erhalten, wobei die Reaktion unter Retention der Konfiguration abläuft.Under the proviso the radicals A do not contain the amino or methylamino group, can through Diazotization of compounds of general formula (VIII) with a suitable diazotization reagent, preferably sodium nitrite in acidic environment containing compounds of general formula (VII) become. When using enantiomerically pure compounds, the corresponding obtained enantiomerically pure hydroxycarboxylic acid compounds, wherein the reaction proceeds with retention of the configuration.

Ein weiterer Zugang zu Verbindungen der allgemeinen Formel (VII), in der die Reste A wie eingangs erwähnt definiert sind, besteht in der Alkylierung der Verbindung

Figure 00290001
mit entsprechend substituierten Benzylchloriden, Benzylbromiden oder Benzyliodiden der allgemeinen Formel
Figure 00290002
in der die Reste A wie eingangs erwähnt definiert ist und X ein Chlor-, Brom- oder Jodatom bedeutet, in Analogie zu literaturbekannten Methoden (Michael T. Crimmins, Kyle A. Emmitte und Jason D. Katz, Org. Lett. 2, 2165-2167 [2000]).A further access to compounds of the general formula (VII) in which the radicals A are defined as mentioned above consists in the alkylation of the compound
Figure 00290001
with appropriately substituted benzyl chlorides, benzyl bromides or benzyl iodides of the general formula
Figure 00290002
in which the radicals A are defined as mentioned above and X is a chlorine, bromine or iodine atom, in analogy to literature methods (Michael T. Crimmins, Kyle A. Emmitte and Jason D. Katz, Org. Lett. 2, 2165 -2167 [2000]).

Die entstehenden diastereomeren Produkte können dann mit Hilfe physikochemischer Methoden, bevorzugt mit Hilfe chromatographischer Methoden, getrennt werden. Die hydrolytische Abspaltung des chiralen Auxiliars, Kupplung mit Aminen der allgemeinen Formel HNR2R3 und Abspaltung der Benzylschutzgruppe eröffnet ebenfalls einen Zugang zu enantiomerenreinen Hydroxycarbonsäureverbindungen des allgemeinen Formel (IV).The resulting diastereomeric products can then be separated by means of physicochemical methods, preferably by chromatographic methods. The hydrolytic cleavage of the chiral auxiliary, coupling with amines of the general formula HNR 2 R 3 and cleavage of the benzyl protecting group also provides access to enantiomerically pure hydroxycarboxylic acid compounds of the general formula (IV).

Verbindungen der allgemeinen Formel (VII), in der die Reste A wie eingangs erwähnt definiert sind, können weiterhin durch Verkochen von 2-Acetylamino-3-phenyl-acrylsäuren der allgemeinen Formel

Figure 00300001
mittels starker Säuren und anschließender Reduktion der entstandenen 2-Hydroxy-3-phenyl-acrylsäuren erhalten werden.Compounds of the general formula (VII) in which the radicals A are defined as mentioned above can furthermore be prepared by boiling 2-acetylamino-3-phenylacrylic acids of the general formula
Figure 00300001
be obtained by strong acids and subsequent reduction of the resulting 2-hydroxy-3-phenyl-acrylic acids.

Die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können, sofern sie geeignete basische Funktionen enthalten, insbesondere für pharmazeutische Anwendungen in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren übergeführt werden. Als Säuren kommen hierfür beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoftsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Essigsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Mandelsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Maleinsäure in Betracht.The obtained compounds of general formula (I), if they contain suitable basic functions, in particular for pharmaceutical Applications in their physiologically acceptable salts with inorganic or organic acids are converted. As acids come for this for example, hydrochloric acid, Bromwasserstoftsäure, Phosphoric acid, Nitric acid, Sulfuric acid, Methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, acetic acid, fumaric acid, succinic acid, lactic acid, mandelic acid, malic acid, citric acid, tartaric acid or maleic into consideration.

Die vorliegende Erfindung betrifft Racemate, sofern die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nur ein Chiralitätselement besitzen. Die Anmeldung umfasst jedoch auch die einzelnen diastereomeren Antipodenpaare oder deren Gemische, die dann vorliegen, wenn mehr als ein Chiralitätselement in den Verbindungen der allgemeinen Formel (I) vorhanden ist, sowie die einzelnen optisch aktiven Enantiomeren, aus denen sich die erwähnten Racemate zusammensetzen.The present invention relates to racemates, provided that the compounds of the general formula (I) have only one chiral element. However, the application also includes the individual diastereomeric antipode pairs or mixtures thereof, which are present when more than one chiral element in the compounds of the general formula (I) is present, as well as the individual optically active enantiomers which make up the racemates mentioned.

Ebenfalls mit vom Gegenstand dieser Erfindung umfasst sind die erfindungsgemäßen Verbindungen, einschließlich deren Salze, in denen ein oder mehrere Wasserstoffatome durch Deuterium ausgetauscht sind.Also with the subject of this invention are the compounds of the invention, including their Salts in which one or more hydrogen atoms are deuterated are exchanged.

Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und deren physiologisch verträgliche Salze weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, die auf ihre selektiven CGRP-antagonistischen Eigenschaften zurückgehen. Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und deren Herstellung.The new compounds of general formula (I) and their physiological compatible Salts have valuable pharmacological properties their selective CGRP antagonistic properties decline. Another object of the invention are those compounds containing Medicines, their use and their manufacture.

Die voranstehend genannten neuen Verbindungen und deren physiologisch verträgliche Salze besitzen CGRP-antagonistische Eigenschaften und zeigen gute Affinitäten in CGRP-Rezeptorbindungsstudien. Die Verbindungen weisen in den nachstehend beschriebenen pharmakologischen Testsystemen CGRP-antagonistische Eigenschaften auf.The above-mentioned new compounds and their physiological compatible Salts have CGRP antagonistic properties and show good affinities in CGRP receptor binding studies. The compounds have in the CGRP antagonistic pharmacological test systems described below Properties on.

Zum Nachweis der Affinität der voranstehend genannten Verbindungen zu humanen CGRP-Rezeptoren und ihrer antagonistischen Eigenschaften wurden die folgenden Versuche durchgeführt:To the Proof of affinity the above compounds to human CGRP receptors and their antagonistic properties were the following experiments carried out:

A. Bindungsstudien mit (den humanen CGRP-Rezeptor exprimierenden) SK-N-MC-ZellenA. Binding studies with (the human CGRP receptor expressing) SK-N-MC cells

SK-N-MC-Zellen werden in "Dulbecco's modified Eagle Medium" kultiviert. Das Medium konfluenter Kulturen wird entfernt. Die Zellen werden zweimal mit PBS-Puffer (Gibco 041-04190M) gewaschen, durch Zugabe von PBS-Puffer, versetzt mit 0.02% EDTA, abgelöst und durch Zentrifugation isoliert. Nach Resuspension in 20 ml "Balanced Salts Solution" [BSS (in mM): NaCl 120, KCl 5.4, NaHCO3 16.2, MgSO4 0.8, NaHPO4 1.0, CaCl2 1.8, D-Glucose 5.5, HEPES 30, pH 7.40] werden die Zellen zweimal bei 100 × g zentrifugiert und in BSS resuspendiert. Nach Bestimmung der Zellzahl werden die Zellen mit Hilfe eines Ultra-Turrax homogenisiert und für 10 Minuten bei 3000 × g zentrifugiert. Der Überstand wird verworfen und das Pellet in Tris-Puffer (10 mM Tris, 50 mM NaCl, 5 mM MgCl2, 1 mM EDTA, pH 7.40), angereichert mit 1% Rinderserum-Albumin und 0.1% Bacitracin, rezentrifugiert und resuspendiert (1 ml/1000000 Zellen). Das Homogenat wird bei –80°C eingefroren. Die Membranpräparationen sind bei diesen Bedingungen für mehr als 6 Wochen stabil.SK-N-MC cells are cultured in "Dulbecco's modified Eagle Medium". The medium of confluent cultures is removed. The cells are washed twice with PBS buffer (Gibco 041-04190M), removed by adding PBS buffer supplemented with 0.02% EDTA, and isolated by centrifugation. After resuspension in 20 ml of Balanced Salts Solution [BSS (in mM): NaCl 120, KCl 5.4, NaHCO 3 16.2, MgSO 4 0.8, NaHPO 4 1.0, CaCl 2 1.8, D-glucose 5.5, HEPES 30, pH 7.40] The cells are centrifuged twice at 100 x g and resuspended in BSS. After determining the number of cells, the cells are homogenized using an Ultra-Turrax and centrifuged for 10 minutes at 3000 × g. The supernatant is discarded and the pellet recentrifuged and resuspended in Tris buffer (10 mM Tris, 50 mM NaCl, 5 mM MgCl 2 , 1 mM EDTA, pH 7.40) supplemented with 1% bovine serum albumin and 0.1% bacitracin (1 ml / 1000000 cells). The homogenate is frozen at -80 ° C. The membrane preparations are stable under these conditions for more than 6 weeks.

Nach Auftauen wird das Homogenat 1:10 mit Assay-Puffer (50 mM Tris, 150 mM NaCl, 5 mM MgCl2, 1 mM EDTA, pH 7.40) verdünnt und 30 Sekunden lang mit einem Ultra-Turrax homogenisiert. 230 μl des Homogenats werden für 180 Minuten bei Raumtemperatur mit 50 pM 125I-Iodotyrosyl-Calcitonin-Gene-Related Peptide (Amersham) und ansteigenden Konzentrationen der Testsubstanzen in einem Gesamtvolumen von 250 μl inkubiert. Die Inkubation wird durch rasche Filtration durch mit Polyethylenimin (0.1%) behandelte GF/B-Glasfaserfilter mittels eines Zellharvesters beendet. Die an Protein gebundene Radioaktivität wird mit Hilfe eines Gammacounters bestimmt. Als nichtspezifische Bindung wird die gebundene Radioaktivität nach Gegenwart von 1 μM humanem CGRP-alpha während der Inkubation definiert.After thawing, the homogenate is diluted 1:10 with assay buffer (50 mM Tris, 150 mM NaCl, 5 mM MgCl 2 , 1 mM EDTA, pH 7.40) and homogenized for 30 seconds with an Ultra-Turrax. 230 μl of the homogenate are incubated for 180 minutes at room temperature with 50 pM 125 I-iodotyrosyl-calcitonin gene-related peptides (Amersham) and increasing concentrations of the test substances in a total volume of 250 μl. Incubation is terminated by rapid filtration through polyethyleneimine (0.1%) treated GF / B glass fiber filters using a cell harvester. The protein bound radioactivity is determined using a gamma counter. Non-specific binding is defined as the bound radioactivity after the presence of 1 μM human CGRP-alpha during the incubation.

Die Analyse der Konzentrations-Bindungskurven erfolgt mit Hilfe einer computergestützten nichtlinearen Kurvenanpassung.The Analysis of the concentration-binding curves is carried out with the help of a computerized nonlinear curve fitting.

Die eingangs erwähnten Verbindungen zeigen in dem beschriebenen Test IC50-Werte ≤ 10000 nM.The compounds mentioned in the introduction exhibit IC 50 values ≦ 10000 nM in the test described.

B. CGRP-Antagonismus in SK-N-MC-ZellenB. CGRP antagonism in SK-N-MC cells

SK-N-MC-Zellen (1 Mio. Zellen) werden zweimal mit 250 μl Inkubationspuffer (Hanks HEPES, 1 mM 3-Isobutyl-1-methylxanthin, 1% BSA, pH 7.4) gewaschen und bei 37°C für 15 Minuten vorinkubiert. Nach Zugabe von CGRP (10 μl) als Agonist in steigenden Konzentrationen (10–11 bis 10–6M) bzw. zusätzlich von Substanz in 3 bis 4 verschiedenen Konzentrationen wird nochmals 15 Minuten inkubiert.SK-N-MC cells (1 million cells) are washed twice with 250 μl of incubation buffer (Hanks HEPES, 1 mM 3-isobutyl-1-methylxanthine, 1% BSA, pH 7.4) and preincubated at 37 ° C for 15 minutes , After addition of CGRP (10 μl) as agonist in increasing concentrations (10 -11 to 10 -6 M) or additionally of substance in 3 to 4 different concentrations is incubated again for 15 minutes.

Intrazelluläres cAMP wird anschließend durch Zugabe von 20 μl 1M HCl und Zentrifugation (2000 × g, 4°C für 15 Minuten) extrahiert. Die Überstände werden in flüssigem Stickstoff eingefroren und bei –20°C gelagert.Intracellular cAMP will follow by adding 20 μl 1M HCl and centrifugation (2000 x g, 4 ° C for 15 minutes). The supernatants are in liquid Nitrogen frozen and stored at -20 ° C.

Die cAMP-Gehalte der Proben werden mittels Radioimmunassay (Fa. Amersham) bestimmt und die pA2-Werte antagonistisch wirkender Substanzen graphisch ermittelt.The cAMP contents of the samples are determined by means of radioimmunoassay (Amersham) and the pA 2 values of antagonistic substances are determined graphically.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen in dem beschriebenen in vitro Testmodell CGRP-antagonistische Eigenschaften in einem Dosisbereich zwischen 10–12 bis 10–5M.The compounds of the invention show in the described in vitro test model CGRP antagonistic properties in a dose range between 10 -12 to 10 -5 M.

Aufgrund ihrer pharmakologischen Eigenschaften eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen und deren Salze mit physiologisch verträglichen Säuren somit zur akuten und prophylaktischen Behandlung von Kopfschmerzen, insbesondere Migräne- bzw. Cluster-Kopfschmerz. Weiterhin beeinflussen die erfindungsgemäßen Verbindungen auch die folgenden Erkrankungen positiv:
Nicht-insulinabhängigen Diabetes mellitus ("NIDDM"), complex regional pain syndrome (CRPS1), cardiovaskuläre Erkrankungen, Morphintoleranz, Clostritiumtoxin-bedingte Durchfallerkrankungen, Erkrankungen der Haut, insbesondere thermische und strahlenbedingte Hautschäden inklusive Sonnenbrand, entzündliche Erkrankungen, z.B. entzündliche Gelenkerkrankungen (Arthritis), neurogene Entzündungen der oralen Mucosa, entzündliche Lungenerkrankungen, allergische Rhinitis, Asthma, Erkrankungen, die mit einer überschießenden Gefäßerweiterung und dadurch bedingter verringerter Gewebedurchblutung einhergehen, z.B. Schock und Sepsis. Darüber hinaus zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen eine lindernde Wirkung auf Schmerzzustände im allgemeinen.Because of their pharmacological properties, the compounds according to the invention and their salts with physiologically tolerated acids are thus suitable for the acute and prophylactic treatment of headaches, in particular migraine or cluster headache. Furthermore, the compounds according to the invention also have a positive influence on the following diseases:
Non-insulin-dependent diabetes mellitus ("NIDDM"), complex regional pain syndrome (CRPS1), cardiovascular diseases, morphine tolerance, diarrheal diseases caused by clostritium toxins, skin disorders, in particular thermal and radiation-related skin damage including sunburn, inflammatory diseases, eg inflammatory joint diseases (arthritis) , neurogenic inflammation of the oral mucosa, inflammatory lung disease, allergic rhinitis, asthma, diseases associated with excessive vasodilation and consequent reduced tissue perfusion, eg, shock and sepsis. In addition, the compounds according to the invention have a soothing effect on pain conditions in general.

Die Symptomatik menopausaler, durch Gefäßerweiterung und erhöhten Blutfluss verursachter Hitzewallungen östrogendefizienter Frauen sowie hormonbehandelter Prostatakarzinompatienten wird durch die CGRP-Antagonisten der vorliegenden Anwendung präventiv und akut-therapeutisch günstig beeinflusst, wobei sich dieser Therapieansatz vor der Hormonsubstitution durch Nebenwirkungsarmut auszeichnet.The Symptoms of menopausal, due to vasodilation and increased blood flow caused hot flashes estrogendefizienter Women as well as hormone-treated prostate cancer patients will by the CGRP antagonists of the present application are preventive and acutely beneficial influenced, this therapy approach before the hormone substitution characterized by low side effects.

Die zur Erzielung einer entsprechenden Wirkung erforderliche Dosierung beträgt zweckmäßigerweise bei intravenöser oder subkutaner Gabe 0.01 bis 3 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise 0.01 bis 1 mg/kg Körpergewicht, bei oraler Gabe 0.01 bis 20 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise 0.1 bis 10 mg/kg Körpergewicht, und bei nasaler oder inhalativer Gabe 0.01 bis 10 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise 0.1 bis 10 mg/kg Körpergewicht, jeweils 1 bis 3 × täglich.The To achieve a corresponding effect required dosage is expediently at intravenous or subcutaneous administration 0.01 to 3 mg / kg body weight, preferably 0.01 to 1 mg / kg body weight, when administered orally 0.01 to 20 mg / kg body weight, preferably 0.1 to 10 mg / kg body weight, and in the case of nasal or inhaled administration 0.01 to 10 mg / kg body weight, preferably 0.1 to 10 mg / kg of body weight, 1 to 3 times a day.

Sofern die Behandlung mit CGRP-Antagonisten oder/und CGRP-Release-Hemmern in Ergänzung zu einer üblichen Hormonsubstitution erfolgt, empfiehlt sich eine Verringerung der vorstehend angegebenen Dosierungen, wobei die Dosierung dann 1/5 der vorstehend angegebenen Untergrenzen bis zu 1/1 der vorstehend angegebenen Obergrenzen betragen kann.Provided treatment with CGRP antagonists and / or CGRP release inhibitors in addition to a usual Hormone substitution takes place, it is recommended to reduce the above dosages, the dosage then 1/5 the lower limits specified above up to 1/1 of the above May be upper limits.

Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen können entweder alleine oder gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen zur Behandlung von Migräne intravenös, subkutan, intramuskulär, intrarektal, intranasal, durch Inhalation, transdermal oder oral erfolgen, wobei zur Inhalation insbesondere Aerosolformulierungen geeignet sind. Die Kombinationen können entweder simultan oder sequentiell verabreicht werden.The produced according to the invention Connections can either alone or optionally in combination with others Active substances for the treatment of migraine intravenously, subcutaneously, intramuscularly, intrarectally, intranasally, by inhalation, transdermally or orally, wherein For inhalation in particular aerosol formulations are suitable. The combinations can be administered either simultaneously or sequentially.

Als Kombinationspartner denkbare Wirkstoffklassen sind z.B. Angiotensin-II Rezeptorantagonisten, α-Agonisten und α-Antagonisten, 5-HT1B/1D-Agonisten, AMPA-Antagonisten, schwachen Analgetica, Antidepressiva, Antiemetika, Antikonvulsiva, Antimuscarinika, β-Blocker, Calcium-Antagonisten, Corticosteroide, Ergot-Alkaloiden, Histamin-H1-Rezeptorantagonisten, Neurokinin-Antagonisten, Neuroleptika, nichtsteroidale Antiphlogistika, NO-Synthase-Hemmer, Prokinetika, selektive Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer oder andere Antimigränemitteln, die zusammen mit einem oder mehreren inerten üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln, z.B. mit Maisstärke, Milchzucker, Rohrzucker, mikrokristalliner Zellulose, Magnesiumstearat, Polyvinylpyrrolidon, Zitronensäure, Weinsäure, Wasser, Wasser/Ethanol, Wasser/Glycerin, Wasser/Sorbit, Wasser/Polyethylenglykol, Propylenglykol, Cetylstearylalkohol, Carboxymethylcellulose oder fetthaltigen Substanzen wie Hartfett oder deren geeigneten Gemischen, in übliche galenische Zubereitungen wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Pulver, Suspensionen, Lösungen, Dosieraerosole oder Zäpfchen eingearbeitet werden können.Possible combinations of possible drug classes include angiotensin II receptor antagonists, α-agonists and α-antagonists, 5-HT 1B / 1D agonists, AMPA antagonists, weak analgesics, antidepressants, antiemetics, anticonvulsants, antimuscarinics, β-blockers, calcium antagonists , Corticosteroids, ergot alkaloids, histamine H1 receptor antagonists, neurokinin antagonists, neuroleptics, nonsteroidal antiinflammatory drugs, NO synthase inhibitors, prokinetic agents, selective serotonin reuptake inhibitors or other antimigraine agents associated with one or more inert conventional carriers and or diluents, for example with corn starch, lactose, cane sugar, microcrystalline cellulose, magnesium stearate, polyvinylpyrrolidone, citric acid, tartaric acid, water, water / ethanol, water / glycerol, water / sorbitol, water / polyethylene glycol, propylene glycol, cetylstearyl alcohol, carboxymethylcellulose or fatty substances such as Hard fat or its suitable mixtures, in customary galenic preparations such as tablets, coated tablets, capsules, powders, suspensions, solutions, metered dose aerosols or suppositories may be incorporated.

Für die oben erwähnten Kombinationen kommen somit als weitere Wirksubstanzen beispielsweise die nicht-steroidalen Antiphlogistika Aceclofenac, Acemetacin, Acetylsalicylsäure, Azathioprin, Diclofenac, Diflunisal, Fenbufen, Fenoprofen, Flurbiprofen, Ibuprofen, Indometacin, Ketoprofen, Leflunomid, Lornoxicam, Mefenaminsäure, Naproxen, Phenylbutazon, Piroxicam, Sulfasalazin, Zomepirac oder deren physiologisch verträgliche Salze sowie Meloxicam und andere selektive COX2-Inhibitoren, wie beispielsweise Rofecoxib und Celecoxib, in Betracht.For the above mentioned Combinations come thus as further active substances for example the non-steroidal anti-inflammatory drugs aceclofenac, acemetacin, acetylsalicylic acid, azathioprine, Diclofenac, diflunisal, fenbufen, fenoprofen, flurbiprofen, ibuprofen, Indomethacin, ketoprofen, leflunomide, lornoxicam, mefenamic acid, naproxen, Phenylbutazone, piroxicam, sulfasalazine, zomepirac or their physiological compatible Salts as well as meloxicam and other selective COX2 inhibitors, such as rofecoxib and celecoxib, into consideration.

Weiterhin können z.B. Candesartan, Eprosartan, Irbesartan, Losartan, Olmesartan, Tasosartan, Telmisartan, Valsartan, Duloxetin, Ergotamin, Dihydroergotamin, Metoclopramid, Domperidon, Diphenhydramin, Cyclizin, Promethazin, Chlorpromazin, Vigabatrin, Timolol, Isomethepten, Pizotifen, Botox, Gabapentin, Topiramat, Riboflavin, Montelukast, Lisinopril, Prochlorperazin, Dexamethason, Flunarizin, Dextropropoxyphen, Meperidin, Metoprolol, Propranolol, Nadolol, Atenolol, Clonidin, Indoramin, Carbamazepin, Phenytoin, Valproat, Amitryptilin, Lidocain oder Diltiazem und andere 5-HT1B/1D-Agonisten wie z.B. Almotriptan, Avitriptan, Eletriptan, Frovatriptan, Naratriptan, Rizatriptan, Sumatriptan und Zolmitriptan sowie deren physiologisch verträgliche Salze verwendet werden.Furthermore, candesartan, eprosartan, irbesartan, losartan, olmesartan, tasosartan, telmisartan, valsartan, duloxetine, ergotamine, dihydroergotamine, metoclopramide, domperidone, diphenhydramine, Cyclizine, promethazine, chlorpromazine, vigabatrin, timolol, isomethepten, pizotifen, botox, gabapentin, topiramate, riboflavin, montelukast, lisinopril, prochlorperazine, dexamethasone, flunarizine, dextropropoxyphene, meperidine, metoprolol, propranolol, nadolol, atenolol, clonidine, indoramine, carbamazepine, Phenytoin, valproate, amitryptiline, lidocaine or diltiazem and other 5-HT 1B / 1D agonists such as almotriptan, avitriptan, eletriptan, frovatriptan, naratriptan, rizatriptan, sumatriptan and zolmitriptan and their physiologically acceptable salts.

Die Dosis für diese Wirksubstanzen beträgt hierbei zweckmäßigerweise 1/5 der üblicherweise empfohlenen niedrigsten Dosierung bis zu 1/1 der normalerweise empfohlenen Dosierung, also beispielsweise 20 bis 100 mg Sumatriptan.The Dose for these active substances is this expediently 1/5 of the usual recommended lowest dosage up to 1/1 of the normally recommended Dosage, so for example 20 to 100 mg Sumatriptan.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen als wertvolle Hilfsmittel zur Erzeugung und Reinigung (Affinitätschromatographie) von Antikörpern sowie, nach geeigneter radioaktiver Markierung, beispielsweise durch Tritiierung geeigneter Vorstufen, beispielsweise durch katalytische Hydrierung mit Trithium oder Ersatz von Halogenatomen durch Tritium, in RIA- und ELISA-Assays und als diagnostische bzw. analytische Hilfsmittel in der Neurotransmitter-Forschung.One Another object of the invention is the use of the compounds of the invention as valuable tools for the production and purification (affinity chromatography) of antibodies and, after suitable radioactive labeling, for example by Tritiation of suitable precursors, for example by catalytic Hydrogenation with trithium or replacement of halogen atoms with tritium, in RIA and ELISA assays and as diagnostic or analytical Aids in neurotransmitter research.

Claims (8)

CGRP-Antagonisten der allgemeinen Formel
Figure 00360001
in der A einen Rest der Formel
Figure 00360002
die Gruppe
Figure 00360003
einen Rest der Formel
Figure 00360004
-NR2R3 einen Rest der Formel
Figure 00370001
bedeuten, deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Hydrate, deren Gemische und deren Salze sowie die Hydrate der Salze.CGRP antagonists of the general formula
Figure 00360001
in the A a remainder of the formula
Figure 00360002
the group
Figure 00360003
a remainder of the formula
Figure 00360004
-NR 2 R 3 is a radical of the formula
Figure 00370001
their tautomers, their diastereomers, their enantiomers, their hydrates, their mixtures and their salts and the hydrates of the salts. Physiologisch verträgliche Salze der Verbindungen gemäß Anspruch 1 mit anorganischen oder organischen Säuren.Physiologically acceptable salts of the compounds according to claim 1 with inorganic or organic acids. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch 1 oder ein physiologisch verträgliches Salz gemäß Anspruch 2 neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.A pharmaceutical composition containing a compound according to claim 1 or a physiologically acceptable salt according to claim 2, optionally together with one or more inert carriers and / or diluents. Verwendung einer Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 oder 2 zur Herstellung eines Arzneimittels zur akuten und prophylaktischen Behandlung von Kopfschmerzen, insbesondere Migräne- bzw. Cluster-Kopfschmerz.Use of a compound after at least one the claims 1 or 2 for the manufacture of a medicament for acute and prophylactic Treatment of headache, especially migraine or cluster headache. Verwendung einer Verbindung nach mindestens einem der. Ansprüche 1 oder 2 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Bekämpfung von nicht-insulinabhängigem Diabetes-mellitus (NIDDM).Use of a compound after at least one of the. claims 1 or 2 for the manufacture of a medicament for combating non-insulin dependent Diabetes mellitus (NIDDM). Verwendung einer Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 2 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von CRPS1 (complex regional pain syndrome), von cardiovaskulären Erkrankungen, von Morphintoleranz, von Chlostritiumtoxin-bedingten Durchfallerkrankungen, von Erkrankungen der Haut, insbesondere von thermischen und strahlungsbedingten Schäden inklusive Sonnenbrand, von entzündlichen Erkrankungen wie insbesondere entzündlicher Gelenkerkrankungen wie Arthritis, von neurogenen Entzündungen der oralen Mucosa, von entzündlichen Lungenerkrankungen, von allergischer Rhinitis, von Asthma, von Erkrankungen, die mit einer überschießenden Gefäßerweiterung und dadurch bedingter verringerter Gefäßdurchblutung, wie insbesondere Schock oder Sepsis, einhergeht, zur Linderung von Schmerzzuständen im allgemeinen oder zu präventiven oder akut therapeutischen Beeinflussung der durch Gefäßerweiterung und erhöhten Blutfluss verursachten Symptomatik von Hitzewallungen menopausaler, östrogendefizienter Frauen sowie hormonbehandelter Prostatakarzinompatienten.Use of a compound after at least one the claims 1 to 2 for the manufacture of a medicament for the treatment of CRPS1 (complex regional pain syndrome), of cardiovascular diseases, of morphine tolerance, of chlostritium-toxin-related diarrheal diseases, of diseases of the skin, in particular of thermal and radiation-related damage including sunburn, from inflammatory Diseases such as in particular inflammatory joint diseases like arthritis, from neurogenic inflammation of the oral mucosa, of inflammatory Lung diseases, allergic rhinitis, asthma, diseases, those with an overshooting vascular dilation and consequent reduced vascular blood flow, in particular Shock or sepsis, associated with relief of pain in the general or preventive or acute therapeutic influence by vascular dilation and increased Blood flow caused symptoms of hot flushes menopausal, estrogen-deficient Women and hormone-treated prostate cancer patients. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels gemäß Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass auf nichtchemischem Weg eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 oder 2 in einen oder mehrere inerte Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel eingearbeitet wird.Process for the preparation of a medicament according to claim 3, characterized in that non-chemical way a compound according to at least one of the claims 1 or 2 in one or more inert carriers and / or diluents is incorporated. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass (a) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel
Figure 00390001
in der A und R1 bis R3 wie in Anspruch 1 definiert sind, ein Piperidin der allgemeinen Formel
Figure 00390002
in der R1 wie in Anspruch 1 definiert ist, mit einem Kohlensäurederivat der allgemeinen Formel
Figure 00390003
in der G eine nucleofuge Gruppe, die gleich oder verschieden sein kann, bedeutet, und mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
Figure 00390004
in der A, R2 und R3 wie in Anspruch 1 definiert sind, mit der Maßgabe, dass R2 und R3 keine weitere freie, ungeschützte, primäre oder sekundäre aliphatische Aminofunktion enthalten, umgesetzt werden; oder (b) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel
Figure 00400001
in der A und R1 bis R3 wie in Anspruch 1 definiert sind, eine Carbonsäure der allgemeinen Formel
Figure 00400002
in der A und R1 wie in Anspruch 1 definiert sind, mit einem Amin der allgemeinen Formel HNR2R3, in der R2 und R3 wie in Anspruch 1 definiert sind, mit der Maßgabe, dass sie keine freie weitere ungeschützte primäre oder sekundäre aliphatische Aminofunktion enthalten, gekuppelt wird; oder (c) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel
Figure 00400003
in der A und R1 bis R3 wie in Anspruch 1 definiert sind, eine Verbindung der allgemeinen Formel
Figure 00410001
in der A und R1 wie in Anspruch 1 definiert sind und Nu eine Austrittsgruppe bedeutet, mit einem Amin der allgemeinen Formel HNR2R3, in der R2 und R3 wie in Anspruch 1 definiert sind, mit der Maßgabe, dass keine weitere freie, ungeschützte, primäre oder sekundäre aliphatische Aminofunktion enthalten ist, gekuppelt wird und erforderlichenfalls ein bei den vorstehend beschriebenen Umsetzungen verwendeter Schutzrest wieder abgespalten wird und/oder gegebenenfalls verwendete Präcurserfunktionen in einer so erhaltenen Verbindung abgewandelt werden und/oder gewünschtenfalls eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I) in ihre Stereoisomere aufgetrennt wird und/oder eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I) in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze übergeführt wird.Process for the preparation of the compounds of the general formula (I) according to at least one of Claims 1 to 9, characterized in that (a) for the preparation of compounds of the general formula
Figure 00390001
in which A and R 1 to R 3 are defined as in claim 1, a piperidine of the general formula
Figure 00390002
in which R 1 is as defined in claim 1, with a carbonic acid derivative of the general formula
Figure 00390003
in which G is a nucleofugic group, which may be the same or different, and with a compound of the general formula
Figure 00390004
in which A, R 2 and R 3 are as defined in claim 1, with the proviso that R 2 and R 3 no further free, un protected, primary or secondary aliphatic amino function contained; or (b) for the preparation of compounds of the general formula
Figure 00400001
in which A and R 1 to R 3 are defined as in claim 1, a carboxylic acid of the general formula
Figure 00400002
in which A and R 1 are as defined in claim 1, with an amine of the general formula HNR 2 R 3 , in which R 2 and R 3 are as defined in claim 1, with the proviso that they contain no further unprotected primary or free containing secondary aliphatic amino function; or (c) for the preparation of compounds of the general formula
Figure 00400003
in which A and R 1 to R 3 are defined as in claim 1, a compound of the general formula
Figure 00410001
in which A and R 1 are as defined in claim 1 and Nu is a leaving group, with an amine of the general formula HNR 2 R 3 , in which R 2 and R 3 are as defined in claim 1, with the proviso that no further free, unprotected, primary or secondary aliphatic amino function is coupled, and if necessary, a protective moiety used in the reactions described above is cleaved again and / or optionally used precursor functions in a compound thus obtained are modified and / or, if desired, a compound of the general thus obtained Formula (I) is separated into its stereoisomers and / or a compound of general formula (I) thus obtained in its salts, in particular for the pharmaceutical application is converted into their physiologically acceptable salts.
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