DE102004017739A1 - New 2-amino-imidazo(4,5-d)pyridazin-4-one derivatives are dipeptidyl-peptidase IV inhibitors useful in the treatment of e.g. diabetes mellitus, autoimmune disease, rheumatoid arthritis, and multiple sclerosis - Google Patents
New 2-amino-imidazo(4,5-d)pyridazin-4-one derivatives are dipeptidyl-peptidase IV inhibitors useful in the treatment of e.g. diabetes mellitus, autoimmune disease, rheumatoid arthritis, and multiple sclerosis Download PDFInfo
- Publication number
- DE102004017739A1 DE102004017739A1 DE102004017739A DE102004017739A DE102004017739A1 DE 102004017739 A1 DE102004017739 A1 DE 102004017739A1 DE 102004017739 A DE102004017739 A DE 102004017739A DE 102004017739 A DE102004017739 A DE 102004017739A DE 102004017739 A1 DE102004017739 A1 DE 102004017739A1
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- group
- alkyl
- amino
- dihydro
- methyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Withdrawn
Links
- 0 *c1nc(C(*)=NN(*)C2=O)c2[n]1* Chemical compound *c1nc(C(*)=NN(*)C2=O)c2[n]1* 0.000 description 2
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
- A61K31/5025—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind neue substituierte Imidazo[4,5-d]pyridazin-4-one der allgemeinen Formel deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, insbesonders deren physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, welche wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen, insbesondere eine Hemmwirkung auf die Aktivität des Enzyms Dipeptidylpeptidase-IV (DPP-IV), deren Herstellung, deren Verwendung zur Prävention oder Behandlung von Krankheiten oder Zuständen, die in Zusammenhang mit einer erhöhten DPP-IV Aktivität stehen oder die durch Reduktion der DPP-IV Aktivität verhindert oder gemildert werden können, insbesondere von Diabetes mellitus Typ I oder Typ II, die eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder ein physiologisch verträgliches Salz davon enthaltenden Arzneimittel sowie Verfahren zu deren Herstellung.The present invention relates to novel substituted imidazo [4,5-d] pyridazin-4-ones of the general formula their tautomers, their enantiomers, their diastereomers, their mixtures and their salts, in particular their physiologically acceptable salts with inorganic or organic acids, which have valuable pharmacological properties, in particular an inhibitory effect on the activity of the enzyme dipeptidyl peptidase-IV (DPP-IV), the Manufacture, their use for the prevention or treatment of diseases or conditions associated with increased DPP-IV activity or which can be prevented or alleviated by reduction of DPP-IV activity, in particular diabetes mellitus type I or type II, the a compound of the general formula (I) or a physiologically acceptable salt thereof containing medicament and process for their preparation.
Aus der WO 03/104229 sind Imidazo[4,5-d]pyridazin-4-one bekannt, welche in Position 2 durch cyclische Gruppen substituiert sind.Out WO 03/104229 discloses imidazo [4,5-d] pyridazin-4-ones which in position 2 are substituted by cyclic groups.
In
der obigen Formel I bedeuten
R1 eine
Arylmethyl- oder Arylethylgruppe,
eine Heteroarylmethyl- oder
Heteroarylethylgruppe,
eine Arylcarbonylmethylgruppe,
eine
Heteroarylcarbonylmethylgruppe oder
eine Arylprop-2-enyl- oder
Heteroarylprop-2-enylgruppe, in denen die Propenylkette durch 1
bis 4 Fluoratome oder eine Cyan-, C1-3-Alkyloxy-carbonyl-
oder Nitrogruppe substituiert sein kann,
R2 ein
Wasserstoffatom,
eine C1-6-Alkylgruppe,
eine
Aryl- oder Heteroarylgruppe,
eine durch eine Gruppe Ra substituierte C1-6-Alkylgruppe,
wobei
Ra eine C3-7-Cycloalkylgruppe,
in der ein oder zwei Methylengruppen unabhängig voneinander jeweils durch ein
Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine -NH- oder -N(C1-3-Alkyl)-Gruppe
oder durch eine Carbonyl-, Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt
sein können,
oder
eine Trifluormethyl-, Aryl-, Heteroaryl-, Cyan-, Carboxy-, C1-3-Alkoxy-carbonyl-, Aminocarbonyl-, C1-3-Alkylamino-carbonyl-, Di-(C1-3-alkyl)-amino-carbonyl-, Pyrrolidin-1-ylcarbonyl-,
Piperidin-1-ylcarbonyl-, Morpholin-4-ylcarbonyl-, Piperazin-1-ylcarbonyl-,
4-(C1-3-Alkyl)-piperazin-1-ylcarbonyl-,
Arylcarbonyl-, Heteroarylcarbonyl-, C1-3-Alkylsulfinyl-,
C1-3-Alkylsulfonyl-, Hydroxy-, C1-3-Alkoxy-, C1-3-Alkylsulfanyl-,
Amino-, C1-3-Alkylamino-, Di-(C1-3-alkyl)-amino-,
Pyrrolidin-1-yl-, Piperidin-1-yl-, Morpholin-4-yl-, Piperazin-1-yl-
oder 4-(C1-3-Alkyl)-piperazin-1-ylgruppe bedeutet,
eine
Trifluormethyl-, Carboxy-, C1-4-Alkoxy-carbonyl-,
Aminocarbonyl-, C1-3-Alkylamino-carbonyl-,
Di-(C1-3-alkyl)-amino-carbonyl-, Pyrrolidin-1-ylcarbonyl-,
Piperidin-1-ylcarbonyl-,
Morpholin-4-ylcarbonyl-, Piperazin-1-ylcarbonyl-, 4-(C1-3-Alkyl)-piperazin-1-ylcarbonyl-, Arylcarbonyl-,
Heteroarylcarbonyl-, C1-3-Alkylsulfinyl-,
C1-3-Alkylsulfonyl-, C1-4Alkoxy-,
C1-4Alkylsulfanyl-, Amino-, C1-3-Alkylamino-
oder Di-(C1-3-alkyl)-amino-, Pyrrolidin-1-yl-, Piperidin-1-yl-,
Morpholin-4-yl-, Piperazin-1-yl- oder 4-(C1-3-Alkyl)-piperazin-1-ylgruppe,
eine
C3-7-Cycloalkylgruppe, in der ein oder zwei
Methylengruppen unabhängig
voneinander jeweils durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch
eine -NH- oder -N(C1-3-Alkyl)-Gruppe, oder
durch eine Carbonyl-, Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt sein
können,
oder
eine C3-6-Alkenyl- oder C3-6-Alkinylgruppe,
R3 eine
gegebenenfalls durch eine C1-3-Alkylgruppe
substituierte C5-7-Cycloalkenylmethylgruppe,
eine
Arylmethyl- oder Heteroarylmethylgruppe,
eine geradkettige
oder verzweigte C2-6-Alkenylgruppe, die
durch 1 bis 15 Fluoratome oder eine Cyan-, Nitro- oder C1-3-Alkoxy-carbonylgruppe substituiert sein
kann,
oder eine geradkettige oder verzweigte C3-8-Alkinylgruppe,
die durch 1 bis 9 Fluoratome oder eine Cyan-, Nitro- oder C1-3-Alkoxy-carbonylgruppe substituiert sein
kann,
und
R4 eine durch die Reste
R15 und R16 substituierte
Aminogruppe, in der
R15 ein Wasserstoffatom,
eine C1-6-Alkyl-, C3-6-Cycloalkyl-,
C3-6-Cycloalkyl-C1-3-alkyl-, Aryl- oder
Aryl-C1-3-alkylgruppe und
R16 eine R17-C2-3-alkylgruppe darstellt, wobei der C2-3-Alkylteil geradkettig ist und durch 1
bis 4 C1-3-Alkylgruppen, die gleich oder
verschieden sein können,
substituiert sein kann und wobei die C2-3-Alkylgruppe
ab Position 2 mit R17 verknüpft sein
kann, und
R17 eine Amino- oder C1-3-Alkylaminogruppe darstellt,
eine
durch die Reste R15 und R18 substituierte
Aminogruppe, in der
R15 wie vorstehend
erwähnt
definiert ist und R18 eine in 1-Stellung
des Cycloalkylrestes durch R19 substituierte C3-10-Cycloalkyl-C1-2-alkyl-gruppe
oder eine in 1- oder 2-Stellung durch eine R19-C1-2-alkyl-gruppe substituierte C3-10-Cycloalkylgruppe
darstellt, wobei R19 eine Amino- oder C1-3-Alkylaminogruppe darstellt,
eine
durch die Reste R15 und R20 substituierte
Aminogruppe, in der
R15 wie vorstehend
erwähnt
definiert ist und R20 eine C4-10-Cycloalkylgruppe,
in der eine Methylengruppe ab Position 3 der C4-10-Cycloalkylgruppe
durch eine -NH- Gruppe ersetzt ist, darstellt,
oder eine durch
die Reste R15 und R21 substituierte
Aminogruppe, in der
R15 wie vorstehend
erwähnt
definiert ist und R21 eine in 2- oder 3-Stellung
durch eine Amino- oder C1-3-Alkylaminogruppe
substituierte C3-10-Cycloalkylgruppe darstellt,
wobei
die vorstehend genannten Reste R18, R20 und R21 durch
Rb mono- oder disubstituiert sein können, wobei die
Substituenten gleich oder verschieden sein können und Rb ein
Fluoratom, eine C1-3-Alkyl-, Trifluormethyl-, Cyan-,
Amino-, C1-3-Alkylamino-, Hydroxy- oder C1-3-Alkyloxygruppe darstellt, und in denen
ein oder zwei Methylengruppen des Cycloalkylrests unabhängig voneinander
jeweils durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder durch eine
-NH- oder -N(C1-3-Alkyl)- Gruppe, oder durch
eine Carbonyl-, Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt sein können,
wobei
unter den bei der Definition der vorstehend genannten Reste erwähnten Arylgruppen
Phenyl- oder Naphthylgruppen zu verstehen sind, welche unabhängig voneinander
durch Rh mono-, di- oder trisubstituiert sein
können,
wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und
Rh ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom,
eine Trifluormethyl-, Cyan-, Nitro-, Amino-, Aminocarbonyl-, C1-3-Alkoxycarbonyl-, Aminosulfonyl-, Methylsulfonyl,
Acetylamino-, Methylsulfonylamino-, C1-3-Alkyl-, Cyclopropyl-,
Ethenyl-, Ethinyl-, Morpholinyl-, Hydroxy-, C1-3-Alkyloxy-,
Difluormethoxy- oder Trifluormethoxygruppe darstellt, und in denen
zusätzlich jedes
Wasserstoffatom durch ein Fluoratom ersetzt sein kann,
unter
den bei der Definition der vorstehend erwähnten Reste erwähnten Heteroarylgruppen
eine Pyrrolyl-, Furanyl-, Thienyl-, Pyridyl-, Indolyl-, Benzofuranyl-,
Benzothiophenyl-, Phenanthridinyl-, Chinolinyl- oder Isochinolinylgruppe
zu verstehen ist,
oder eine Pyrrolyl-, Furanyl-, Thienyl- oder
Pyridylgruppe zu verstehen ist, in der eine oder zwei Methingruppen durch
Stickstoffatome ersetzt sind,
oder eine Indolyl-, Benzofuranyl-,
Benzothiophenyl-, Phenanthridinyl-, Chinolinyl- oder Isochinolinylgruppe zu verstehen
ist, in der eine bis drei Methingruppen durch Stickstoffatome ersetzt
sind,
oder eine 1,2-Dihydro-2-oxo-pyridinyl-, 1,4-Dihydro-4-oxo-pyridinyl-,
2,3-Dihydro-3-oxo-pyridazinyl-, 1,2,3,6-Tetrahydro-3,6-dioxo-pyridazinyl-,
1,2-Dihydro-2-oxo-pyrimidinyl-, 3,4-Dihydro-4-oxo-pyrimidinyl-, 1,2,3,4-Tetrahydro-2,4-dioxo-pyrimidinyl-,
1,2-Dihydro-2-oxo-pyrazinyl-,
1,2,3,4-Tetrahydro-2,3-dioxo-pyrazinyl-, 2,3-Dihydro-2-oxo-indolyl-, 2,3-Dihydrobenzofuranyl-,
2,3-Dihydro-2-oxo-1H-benzimidazolyl-, 2,3-Dihydro-2-oxo-benzoxazolyl-, 1,2-Dihydro-2-oxo-chinolinyl-,
1,4-Dihydro-4-oxo-chinolinyl-, 1,2-Dihydro-1-oxo-isochinolinyl-,
1,4-Dihydro-4-oxo-cinnolinyl-, 1,2-Dihydro-2- oxo-chinazolinyl-, 3,4-Dihydro-4-oxo-chinazolinyl-, 1,2,3,4-Tetrahydro-2,4-dioxo-chinazolinyl-, 1,2-Dihydro-2-oxochinoxalinyl-,
1,2,3,4-Tetrahydro-2,3-dioxo-chinoxalinyl-; 1,2-Dihydro-1-oxo-phthalazinyl-,
1,2,3,4-Tetrahydro-1,4-dioxo-phthalazinyl-, Chromanyl-, Cumarinyl-,
2,3-Dihydro-benzo[1,4]dioxinyl- oder 3,4-Dihydro-3-oxo-2H-benzo[1,4]oxazinyl-Gruppe
zu verstehen ist,
und die vorstehend erwähnten Heteroarylgruppen durch
Rh mono- oder disubstituiert sein können, wobei
die Substituenten gleich oder verschieden sein können und Rh wie
vorstehend erwähnt
definiert ist,
unter den bei der Definition der vorstehend
erwähnten
Cycloalkylreste sowohl monocyclische als auch polycyclische Ringsysteme
zu verstehen sind, wobei die Mehrfachcyclen anelliert, spiro-verknüpft oder
verbrückt
aufgebaut sein können,
beispielsweise sind unter Mehrfachcyclen Decalin, Oktahydroinden,
Norbornan, Spiro[4.4]nonan, Spiro[4.5]dekan, Bicyclo[2.1.1]hexan,
Bicyclo[2.2.2]octan, Bicyclo[3.2.1]octan, Bicyclo[3.2.2]nonan, Bicyclo[3.3.1]nonan,
Bicyclo[3.3.2]dekan oder Adamantan zu verstehen,
wobei, soweit
nichts anderes erwähnt
wurde, die vorstehend erwähnten
Alkyl-, Alkenyl- und Alkinylgruppen geradkettig oder verzweigt sein
können,
deren
Tautomere, Enantiomere, Diastereomere, deren Gemische, deren Prodrugs
und deren Salze.In the above formula I mean
R 1 is an arylmethyl or arylethyl group,
a heteroarylmethyl or heteroarylethyl group,
an arylcarbonylmethyl group,
a heteroarylcarbonylmethyl group or
an arylprop-2-enyl or heteroarylprop-2-enyl group in which the propenyl chain may be substituted by 1 to 4 fluorine atoms or a cyano, C 1-3 alkyloxy-carbonyl or nitro group,
R 2 is a hydrogen atom,
a C 1-6 alkyl group,
an aryl or heteroaryl group,
a substituted by a group R a C 1-6 alkyl group, wherein
R a is a C 3-7 -cycloalkyl group in which one or two methylene groups are each independently represented by an oxygen or sulfur atom, by an -NH- or -N (C 1-3 -alkyl) group or by a carbonyl group, Sulfinyl or sulfonyl group may be replaced,
or a trifluoromethyl, aryl, heteroaryl, cyano, carboxy, C 1-3 -alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, C 1-3 -alkylamino-carbonyl, di- (C 1-3 -alkyl) -amino-carbonyl, pyrrolidin-1-ylcarbonyl, piperidin-1-ylcarbonyl, morpholin-4-ylcarbonyl, piperazin-1-ylcarbonyl, 4- (C 1-3 alkyl) piperazin-1-ylcarbonyl -, arylcarbonyl, heteroarylcarbonyl, C 1-3 alkylsulfinyl, C 1-3 alkylsulfonyl, hydroxy, C 1-3 alkoxy, C 1-3 alkylsulfanyl, amino, C 1-3 Alkylamino, di (C 1-3 alkyl) amino, pyrrolidin-1-yl, piperidin-1-yl, morpholin-4-yl, piperazin-1-yl or 4- (C 1-3 alkyl) -piperazin-1-yl group,
a trifluoromethyl, carboxy, C 1-4 alkoxy-carbonyl, aminocarbonyl, C 1-3 -alkylamino-carbonyl, di (C 1-3 -alkyl) -amino-carbonyl, pyrrolidin-1 ylcarbonyl, piperidin-1-ylcarbonyl, morpholin-4-ylcarbonyl, piperazin-1-ylcarbonyl, 4- (C 1-3 alkyl) piperazin-1-ylcarbonyl, arylcarbonyl, heteroarylcarbonyl, C 1 3- alkylsulfinyl, C 1-3 -alkylsulfonyl, C 1-4 alkoxy, C 1-4 alkylsulfanyl, amino, C 1-3 -alkylamino or di (C 1-3 -alkyl) - amino, pyrrolidin-1-yl, piperidin-1-yl, morpholin-4-yl, piperazin-1-yl or 4- (C 1-3 -alkyl) -piperazin-1-yl group,
a C 3-7 cycloalkyl group in which one or two methylene groups are independently represented by an oxygen or sulfur atom, by an -NH- or -N (C 1-3 alkyl) group, or by a carbonyl, sulfinyl or sulfonyl group may be replaced, or
a C 3-6 alkenyl or C 3-6 alkynyl group,
R 3 is a C 5-7 -cycloalkenylmethyl group optionally substituted by a C 1-3 -alkyl group,
an arylmethyl or heteroarylmethyl group,
a straight-chain or branched C 2-6 -alkenyl group which may be substituted by 1 to 15 fluorine atoms or a cyano, nitro or C 1-3 -alkoxycarbonyl group,
or a straight-chain or branched C 3-8 -alkynyl group which may be substituted by 1 to 9 fluorine atoms or a cyano, nitro or C 1-3 -alkoxycarbonyl group,
and
R 4 is an amino group substituted by the radicals R 15 and R 16 , in which
R 15 is a hydrogen atom, a C 1-6 alkyl, C 3-6 cycloalkyl, C 3-6 cycloalkyl C 1-3 alkyl, aryl or aryl C 1-3 alkyl group and
R 16 represents an R 17 -C 2-3 alkyl group, wherein the C 2-3 alkyl portion is straight chain and may be substituted by 1 to 4 C 1-3 alkyl groups, which may be the same or different, and wherein the C 2-3 alkyl group may be linked from position 2 with R 17 , and
R 17 represents an amino or C 1-3 -alkylamino group,
a substituted by the radicals R 15 and R 18 amino group, in the
R 15 is as defined above and R 18 is a C 3-10 -cycloalkyl-C 1-2 -alkyl group which is substituted by R 19 in the 1-position of the cycloalkyl radical or by an R 19 in the 1- or 2-position. C 1-2 -alkyl group represents substituted C 3-10 -cycloalkyl group, wherein R 19 represents an amino or C 1-3 -alkylamino group,
a substituted by the radicals R 15 and R 20 amino group, in the
R 15 is as defined above and R 20 is a C 4-10 -cycloalkyl group in which a methylene group from position 3 of the C 4-10 -cycloalkyl group is replaced by an -NH- group,
or an amino group substituted by the radicals R 15 and R 21 in which
R 15 is as defined above and R 21 is a C 3-10 cycloalkyl group substituted in the 2- or 3-position by an amino or C 1-3 alkylamino group,
where the abovementioned radicals R 18 , R 20 and R 21 can be mono- or disubstituted by R b , where the substituents can be identical or different and R b is a fluorine atom, a C 1-3 -alkyl, trifluoromethyl, cyano , Amino, C 1-3 -alkylamino, hydroxy or C 1-3 -alkyloxy group, and in which one or two methylene groups of the cycloalkyl radical are each independently represented by an oxygen or sulfur atom or by an -NH- or N (C 1-3 alkyl) - group, or may be replaced by a carbonyl, sulfinyl or sulfonyl group,
where the aryl groups mentioned in the definition of the abovementioned radicals are phenyl or naphthyl groups which can be mono-, di- or trisubstituted independently of one another by R h , where the substituents can be identical or different and R h is a fluoro , Chloro, bromo or iodo, trifluoromethyl, cyano, nitro, amino, aminocarbonyl, C 1-3 alkoxycarbonyl, aminosulfonyl, methylsulfonyl, acetylamino, methylsulfonylamino, C 1-3 alkyl Represents -, cyclopropyl, ethenyl, ethynyl, morpholinyl, hydroxy, C 1-3 alkyloxy, difluoromethoxy or trifluoromethoxy, and in which additionally each hydrogen atom may be replaced by a fluorine atom,
among the heteroaryl groups mentioned in the definition of the abovementioned radicals, a pyrrolyl, furanyl, thienyl, pyridyl, indolyl, benzofuranyl, benzothiophenyl, phenanthridinyl, quinolinyl or isoquinolinyl group is to be understood,
or a pyrrolyl, furanyl, thienyl or pyridyl group in which one or two methine groups are replaced by nitrogen atoms,
or an indolyl, benzofuranyl, benzothiophenyl, phenanthridinyl, quinolinyl or isoquinolinyl group in which one to three methine groups are replaced by nitrogen atoms,
or a 1,2-dihydro-2-oxopyridinyl, 1,4-dihydro-4-oxopyridinyl, 2,3-dihydro-3-oxopyridazinyl, 1,2,3,6-tetrahydro -3,6-dioxo-pyridazinyl, 1,2-dihydro-2-oxo-pyrimidinyl, 3,4-dihydro-4-oxo-pyrimidinyl, 1,2,3,4-tetrahydro-2,4- dioxo-pyrimidinyl, 1,2-dihydro-2-oxo-pyrazinyl, 1,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxo-pyrazinyl, 2,3-dihydro-2-oxo-indolyl, 2,3-dihydrobenzofuranyl, 2,3-dihydro-2-oxo-1H-benzimidazolyl, 2,3-dihydro-2-oxo-benzoxazolyl, 1,2-dihydro-2-oxo-quinolinyl, 1, 4-dihydro-4-oxo-quinolinyl, 1,2-dihydro-1-oxo-isoquinolinyl, 1,4-dihydro-4-oxo-cinnolinyl, 1,2-dihydro-2-oxo-quinazolinyl, 3,4-dihydro-4-oxo-quinazolinyl, 1,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioxo-quinazolinyl, 1,2-dihydro-2-oxoquinoxalinyl, 1,2,3,4 tetrahydro-2,3-dioxo-quinoxalinyl; 1,2-Dihydro-1-oxo-phthalazinyl, 1,2,3,4-tetrahydro-1,4-dioxo-phthalazinyl, chromanyl, coumarinyl, 2,3-dihydro-benzo [1,4] dioxinyl or 3,4-dihydro-3-oxo-2H-benzo [1,4] oxazinyl group,
and the above-mentioned heteroaryl groups may be mono- or disubstituted by R h , where the substituents may be the same or different and R h is as defined above,
among the in the definition of the above-mentioned cycloalkyl radicals both monocyclic and polycyclic ring systems are to be understood, wherein the multiple cycles can be fused, spiro-linked or bridged, for example, among multiple cycles decalin, octahydroindene, norbornane, spiro [4.4] nonane, spiro [4.5] decane, bicyclo [2.1.1] hexane, bicyclo [2.2.2] octane, bicyclo [3.2.1] octane, bicyclo [3.2.2] nonane, bicyclo [3.3.1] nonane, bicyclo [3.3.2 ] to understand dean or adamantane,
Unless otherwise mentioned, the abovementioned alkyl, alkenyl and alkynyl groups ge can be radically branched or branched,
their tautomers, enantiomers, diastereomers, their mixtures, their prodrugs and their salts.
Die
bei der Definition der vorstehend erwähnten Reste erwähnten Carboxygruppen
können
durch eine in-vivo in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe oder durch eine
unter physiologischen Bedingungen negativ geladene Gruppe ersetzt
sein,
des Weiteren können
die bei der Definition der vorstehend erwähnten Reste erwähnten Amino-
und Iminogruppen durch einen in-vivo abspaltbaren Rest substituiert
sein. Derartige Gruppen werden beispielsweise in der WO 98/46576
und von N.M. Nielsen et al. in International Journal of Pharmaceutics
39, 75–85
(1987) beschrieben.The carboxy groups mentioned in the definition of the abovementioned radicals may be replaced by a group convertible in vivo into a carboxy group or by a group negatively charged under physiological conditions,
Furthermore, the amino and imino groups mentioned in the definition of the abovementioned radicals may be substituted by an in vivo cleavable radical. Such groups are described, for example, in WO 98/46576 and NM Nielsen et al. in International Journal of Pharmaceutics 39, 75-85 (1987).
Unter
einer in-vivo in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe ist beispielsweise
eine Hydroxymethylgruppe, eine mit einem Alkohol veresterte Carboxygruppe,
in der der alkoholische Teil vorzugsweise ein C1-6-Alkanol,
ein Phenyl-C1-3-alkanol, ein C3-9-Cycloalkanol,
wobei ein C5-8-Cycloalkanol zusätzlich durch
ein oder zwei C1-3-Alkylgruppen substituiert
sein kann, ein C5-8-Cycloalkanol, in dem
eine Methylengruppe in 3- oder 4-Stellung durch ein Sauerstoffatom
oder durch eine gegebenenfalls durch eine C1-3-Alkyl-,
Phenyl-C1-3-alkyl-, Phenyl-C1-3-alkoxycarbonyl- oder C2-6-Alkanoylgruppe
substituierte Iminogruppe ersetzt ist und der Cycloalkanolteil zusätzlich durch
ein oder zwei C1-3-Alkylgruppen substituiert
sein kann, ein C4-7-Cycloalkenol, ein C3-5-Alkenol, ein Phenyl-C3-5-alkenol,
ein C3-5-Alkinol oder Phenyl-C3-5-alkinol
mit der Maßgabe,
daß keine
Bindung an das Sauerstoffatom von einem Kohlenstoffatom ausgeht,
welches eine Doppel- oder Dreifachbindung trägt, ein C3-8-Cycloalkyl-C1-3-alkanol, ein Bicycloalkanol mit insgesamt
8 bis 10 Kohlenstoffatomen, das im Bicycloalkylteil zusätzlich durch
eine oder zwei C1-3-Alkylgruppen substituiert
sein kann, ein 1,3-Dihydro-3-oxo-1-sobenzfuranol oder ein Alkohol
der Formel
Rp eine C1-8-Alkyl-,
C5-7-Cycloalkyl-, C1-8-Alkyloxy-,
C5-7-Cycloalkyloxy-, Phenyl- oder Phenyl-
C1-3-alkylgruppe,
Rq ein
Wasserstoffatom, eine C1-3-Alkyl-, C5-7-Cycloalkyl- oder Phenylgruppe und
Rr ein Wasserstoffatom oder eine C1-3-Alkylgruppe darstellen,
unter einer
unter physiologischen Bedingungen negativ geladenen Gruppe wie eine
Tetrazol-5-yl-, Phenylcarbonylaminocarbonyl-, Trifluormethylcarbonylaminocarbonyl-,
C1-6-Alkylsulfonylamino-, Phenylsulfonylamino-, Benzylsulfonylamino-,
Trifluormethylsulfonylamino-, C1-6-Alkylsulfonylaminocarbonyl-,
Phenylsulfonylamino carbonyl-, Benzylsulfonylaminocarbonyl- oder
Perfluor-C1-6-alkylsulfonylaminocarbonylgruppe
und
unter einem von einer Imino- oder Aminogruppe in-vivo abspaltbaren
Rest beispielsweise eine Hydroxygruppe, eine Acylgruppe wie eine
gegebenenfalls durch Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatome, durch
C1-3-Alkyl- oder C1-3-Alkoxygruppen
mono- oder disubstituierte Phenylcarbonylgruppe, wobei die Substituenten
gleich oder verschieden sein können,
eine Pyridinoylgruppe oder eine C1-16-Alkanoylgruppe
wie die Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Butanoyl-, Pentanoyl- oder
Hexanoylgruppe, eine 3,3,3-Trichlorpropionyl- oder Allyloxycarbonylgruppe,
eine C1-16-Alkoxycarbonyl- oder C1-16-Alkylcarbonyloxygruppe,
in denen Wasserstoffatome ganz oder teilweise durch Fluor- oder
Chloratome ersetzt sein können,
wie die Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, Propoxycarbonyl-, Isopropoxycarbonyl-,
Butoxycarbonyl-, tert.-Butoxycarbonyl-,
Pentoxycarbonyl-, Hexoxycarbonyl-, Octyloxycarbonyl-, Nonyloxycarbonyl-,
Decyloxycarbonyl-, Undecyloxycarbonyl-, Dodecyloxycarbonyl-, Hexadecyloxycarbonyl-,
Methylcarbonyloxy-, Ethylcarbonyloxy-, 2,2,2-Trichlorethylcarbonyloxy-,
Propylcarbonyloxy-, Isopropylcarbonyloxy-, Butylcarbonyloxy-, tert.Butylcarbonyloxy-,
Pentylcarbonyloxy-, Hexylcarbonyloxy-, Octylcarbonyloxy-, Nonylcarbonyloxy-,
Decylcarbonyloxy-, Undecylcarbonyloxy-, Dodecylcarbonyloxy- oder Hexadecylcarbonyloxygruppe,
eine Phenyl-C1-6-alkoxycarbonylgruppe wie
die Benzyloxycarbonyl-, Phenylethoxycarbonyl- oder Phenylpropoxycarbonylgruppe,
eine 3-Amino-propionylgruppe, in der die Aminogruppe durch C1-6-Alkyl- oder C3-7-Cycloalkylgruppen
mono- oder disubstituiert und die Substituenten gleich oder verschieden
sein können,
eine C1-3-Alkylsulfonyl-C2-4-alkoxycarbonyl-,
C1-3-Alkoxy-C2-4-alkoxy-C2-4alkoxycarbonyl-, Rp-CO-O-(RqCRr)-O-CO-, C1-6-Alkyl-CO-NN-(RsCRt)-O-CO- oder C1-6-Alkyl-CO-O-(RsCRt)-(RsCRt)-O-CO-Gruppe, in denen Rp bis
Rr wie vorstehend erwähnt definiert sind,
Rs und Rt, die gleich
oder verschieden sein können,
Wasserstoffatome oder C1-3-Alkylgruppen
darstellen,
zu verstehen.Under a convertible in vivo into a carboxy group is, for example, a hydroxymethyl group, an esterified carboxy group with an alcohol in which the alcoholic moiety is preferably a C 1-6 -alkanol, a phenyl-C 1-3 -alkanol, a C 3- 9 -Cycloalkanol, wherein a C 5-8 cycloalkanol may additionally be substituted by one or two C 1-3 alkyl groups, a C 5-8 cycloalkanol in which a methylene group in the 3- or 4-position by an oxygen atom or is replaced by an optionally substituted by a C 1-3 alkyl, phenyl-C 1-3 alkyl, phenyl-C 1-3 alkoxycarbonyl or C 2-6 alkanoyl substituted imino group and the cycloalkanol part additionally by a or two C 1-3 alkyl groups may be substituted, a C 4-7 cycloalkenol, a C 3-5 alkenol, a phenyl C 3-5 alkenol, a C 3-5 alkinol or phenyl C 3- 5 -alkynol with the proviso that no bond to the oxygen atom emanates from a carbon atom which is a double or triple Bi a C 3-8 -cycloalkyl-C 1-3 -alkanol, a bicycloalkanol having a total of 8 to 10 carbon atoms, which in the bicycloalkyl moiety may additionally be substituted by one or two C 1-3 -alkyl groups, a 1,3- Dihydro-3-oxo-1-sobenzfuranol or an alcohol of the formula
R p is a C 1-8 -alkyl, C 5-7 -cycloalkyl, C 1-8 -alkyloxy, C 5-7 -cycloalkyloxy, phenyl or phenyl-C 1-3 -alkyl group,
R q is a hydrogen atom, a C 1-3 alkyl, C 5-7 cycloalkyl or phenyl group and
R r represents a hydrogen atom or a C 1-3 alkyl group,
under a group negatively charged under physiological conditions such as tetrazol-5-yl, phenylcarbonylaminocarbonyl, trifluoromethylcarbonylaminocarbonyl, C 1-6 alkylsulfonylamino, phenylsulfonylamino, benzylsulfonylamino, trifluoromethylsulfonylamino, C 1-6 alkylsulfonylaminocarbonyl, phenylsulfonylamino carbonyl , Benzylsulfonylaminocarbonyl or perfluoroC 1-6 -alkylsulfonylaminocarbonyl group
and under a residue cleavable in vivo from an imino or amino group, for example, a hydroxy group, an acyl group such as an optionally fluorine, chlorine, bromine or iodine atoms, C 1-3 alkyl or C 1-3 alkoxy groups mono- or disubstituted phenylcarbonyl group wherein the substituents may be the same or different, a pyridinoyl group or a C 1-16 alkanoyl group such as the formyl, acetyl, propionyl, butanoyl, pentanoyl or hexanoyl group, a 3,3,3 Trichloropropionyl or allyloxycarbonyl group, a C 1-16 -alkoxycarbonyl or C 1-16 -alkylcarbonyloxy group in which hydrogen atoms may be wholly or partly replaced by fluorine or chlorine atoms, such as the methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl , Butoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, pentoxycarbonyl, hexoxycarbonyl, octyloxycarbonyl, nonyloxycarbonyl, decyloxycarbonyl, undecyloxycarbonyl, dodecyloxycarbonyl, hexadecyloxycarbonyl, methylcarbon yloxy, ethylcarbonyloxy, 2,2,2-trichloroethylcarbonyloxy, propylcarbonyloxy, isopropylcarbonyloxy, butylcarbonyloxy, tert-butylcarbonyloxy, pentylcarbonyloxy, hexylcarbonyloxy, octylcarbonyloxy, nonylcarbonyloxy, decylcarbonyloxy, undecylcarbonyloxy, dodecylcarbonyloxy or Hexadecylcarbonyloxy group, a phenylC 1-6 alkoxycarbonyl group such as the benzyloxycarbonyl, phenylethoxycarbonyl or phenylpropoxycarbonyl group, a 3-amino-propionyl group in which the amino group is mono- or by C 1-6 alkyl or C 3-7 cycloalkyl groups a C 1-3 alkylsulfonyl-C 2-4 alkoxycarbonyl, C 1-3 alkoxy C 2-4 alkoxy C 2-4 alkoxycarbonyl, R p - CO-O- (R q CR r) -O-CO-, C 1-6 alkyl-CO-NN (R s CR t) -O-CO- or C1-6alkyl-CO-O- (R s CR t ) - (R s CR t ) -O-CO group in which R p to R r are defined as mentioned above,
R s and R t , which may be the same or different, represent hydrogen atoms or C 1-3 alkyl groups,
to understand.
Des Weiteren schließen die in den vor- und nachstehenden Definitionen erwähnten gesättigten Alkyl- und Alkoxyteile, die mehr als 2 Kohlenstoffatome enthalten, soweit nichts Anderes erwähnt wurde, auch deren verzweigte Isomere wie beispielsweise die Isopropyl-, tert.Butyl-, Isobutylgruppe etc. ein.Of Close further the saturated ones mentioned in the preceding and following definitions Alkyl and alkoxy moieties containing more than 2 carbon atoms unless otherwise mentioned was also their branched isomers such as the isopropyl, tert-butyl, isobutyl, etc.
Für R1 kommt beispielsweise die Bedeutung einer 2-Cyanbenzyl-, 3-Fluorbenzyl-, 3-Methoxybenzyl-, 4-Brom-2-cyanbenzyl, 3-Chlor-2-cyanbenzyl, 2-Cyan-4-fluorbenzyl, 3,5-Dimethoxybenzyl-, 2,6-Dicyanbenzyl-, 5-Cyanfuranylmethyl-, Oxazolylmethyl-, Isoxazolylmethyl-, 5-Methoxycarbonylthienylmethyl-, Pyridinylmethyl-, 3-Cyanpyridin-2-ylmethyl-, 6-Cyanpyridin-2-ylmethyl-, 6-Fluorpyridin-2-ylmethyl-, 3-(2-Cyanphenyl)-prop-2-enyl-, 3-(Pyridin-2-yl)-prop-2-enyl-, 3-(Pentafluorphenyl)-prop-2-enyl-, Phenylcarbonylmethyl-, 3-Methoxyphenylcarbonylmethyl-, Naphthyl-1-methyl-, 4-Cyannaphth-1-ylmethyl-, Chinolin-1-ylmethyl-, 4-Cyanchinolin-1-ylmethyl-, Isochinolin-1-ylmethyl-, 4-Cyanisochinolin-1-ylmethyl-, 3-Methylisochinolin-1-ylmethyl-, Chinazolin-2-ylmethyl-, 4-Methylchinazolin-2-ylmethyl-, [1,5]Naphthiridin-2-ylmethyl-, [1,5]Naphthiridin-3-ylmethyl-, Phenanthridin-6-ylmethyl-, Chinoxalin-6-ylmethyl- oder 2,3-Dimethyl-chinoxalin-6-ylmethylgruppe in Betracht.For example, R 1 has the meaning of a 2-cyanobenzyl, 3-fluorobenzyl, 3-methoxybenzyl, 4-bromo-2-cyanobenzyl, 3-chloro-2-cyanobenzyl, 2-cyano-4-fluorobenzyl, 3,5-dimethoxybenzyl, 2,6-dicyanobenzyl, 5-cyanofuranylmethyl, oxazolylmethyl, isoxazolylmethyl, 5 Methoxycarbonylthienylmethyl, pyridinylmethyl, 3-cyanopyridin-2-ylmethyl, 6-cyanopyridin-2-ylmethyl, 6-fluoropyridin-2-ylmethyl, 3- (2-cyanophenyl) prop-2-enyl, 3 (Pyridin-2-yl) -prop-2-enyl, 3- (pentafluorophenyl) -prop-2-enyl, phenylcarbonylmethyl, 3-methoxyphenylcarbonylmethyl, naphthyl-1-methyl, 4-cyano-naphth-1 ylmethyl, quinolin-1-ylmethyl, 4-cyanoquinolin-1-ylmethyl, isoquinolin-1-ylmethyl, 4-cyanoisoquinolin-1-ylmethyl, 3-methylisoquinolin-1-ylmethyl, quinazolin-2-ylmethyl , 4-methylquinazolin-2-ylmethyl, [1,5] naphthiridin-2-ylmethyl, [1,5] naphthiridin-3-ylmethyl, phenanthridin-6-ylmethyl, quinoxalin-6-ylmethyl or 2, 3-dimethyl-quinoxalin-6-ylmethylgruppe into consideration.
Für R2 kommt beispielsweise die Bedeutung eines Wasserstoffatoms, einer Methyl-, Ethyl-, Propyl-, 2-Propyl-, Butyl-, 2-Butyl-, 2-Methylpropyl-, tert.-Butyl-, Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, 2-Propen-1-yl-, 2-Propin-1-yl-, Cyclopropylmethyl-, Phenyl-, Benzyl-, 2-Phenylethyl-, 3-Phenylpropyl-, 2-Hydroxyethyl-, 2-Methoxyethyl-, 2-Ethoxyethyl-, 2-(Dimethylamino)ethyl-, Pyrrolidin-1-yl-, Piperidin-1-yl-, Morpholin-1-yl-, Piperazin-1-yl-, Carboxy-, Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, Carboxymethyl-, (Methoxycarbonyl)methyl-, Aminocarbonyl-, Methylaminocarbonyl-, Dimethylaminocarbonyl-, Pyrrolidinocarbonyl-, Piperidinocarbonyl-, Morpholinocarbonyl, (Aminocarbonyl)methyl-, (Methylaminocarbonyl)methyl-, (Dimethylaminocarbonyl)methyl-, (Pyrrolidinocarbonyl)methyl-, (Piperidinocarbonyl)methyl-, (Morpholinocarbonyl)methyl-, Cyanmethyl-, 2-Cyanethyl- oder Pyridinylgruppe in Betracht.For example, R 2 is hydrogen, methyl, ethyl, propyl, 2-propyl, butyl, 2-butyl, 2-methylpropyl, tert-butyl, cyclopropyl, cyclobutyl, Cyclopentyl, cyclohexyl, 2-propen-1-yl, 2-propyn-1-yl, cyclopropylmethyl, phenyl, benzyl, 2-phenylethyl, 3-phenylpropyl, 2-hydroxyethyl, 2- Methoxyethyl, 2-ethoxyethyl, 2- (dimethylamino) ethyl, pyrrolidin-1-yl, piperidin-1-yl, morpholin-1-yl, piperazin-1-yl, carboxy, methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, carboxymethyl, (methoxycarbonyl) methyl, aminocarbonyl, methylaminocarbonyl, dimethylaminocarbonyl, pyrrolidinocarbonyl, piperidinocarbonyl, morpholinocarbonyl, (aminocarbonyl) methyl, (methylaminocarbonyl) methyl, (dimethylaminocarbonyl) methyl, (pyrrolidinocarbonyl) methyl, (piperidinocarbonyl) methyl, (morpholinocarbonyl) methyl, cyanomethyl, 2-cyanoethyl or pyridinyl.
Für R3 kommt beispielsweise die Bedeutung einer 2-Propen-1-yl-, 2-Methyl-2-propen-1-yl-, 1-Buten-1-yl-, 2-Buten-1-yl-, 3-Buten-1-yl-, 2-Methyl-2-buten-1-yl-, 3-Methyl-2-buten-1-yl-, 2,3-Dimethyl-2-buten-1-yl-, 3-Methyl-3-buten-1-yl-, 1-Cyclopenten-1-ylmethyl-, (2-Methyl-1-cyclopenten-1-yl)methyl-, 1-Cyclohexen-1-ylmethyl-, 2-Propin-1-yl-, 2-Butin-1-yl, 3-Butin-1-yl, 2-Chlorbenzyl-, 2-Brombenzyl-, 2-Iodbenzyl-2-Cyanbenzyl-, 3-Fuorbenzyl-, 2-Methoxybenzyl-, 2-Furanylmethyl, 3-Furanylmethyl-, 2-Thienylmethyl- oder 3-Thienylmethylgruppe in Betracht.For example, R 3 has the meaning of a 2-propen-1-yl, 2-methyl-2-propen-1-yl, 1-buten-1-yl, 2-buten-1-yl, 3 Buten-1-yl, 2-methyl-2-buten-1-yl, 3-methyl-2-buten-1-yl, 2,3-dimethyl-2-buten-1-yl, 3 Methyl 3-buten-1-yl, 1-cyclopenten-1-ylmethyl, (2-methyl-1-cyclopenten-1-yl) methyl, 1-cyclohexen-1-ylmethyl, 2-propyne-1 -yl, 2-butyn-1-yl, 3-butyn-1-yl, 2-chlorobenzyl, 2-bromobenzyl, 2-iodobenzyl-2-cyanobenzyl, 3-fluorobenzyl, 2-methoxybenzyl, 2 -Furanylmethyl, 3-Furanylmethyl-, 2-Thienylmethyl- or 3-Thienylmethylgruppe into consideration.
Für R4 kommt beispielsweise die Bedeutung einer (2-Aminocyclopropyl)amino-, N-(2-Aminocyclopropyl)-N-methyl-amino-, (2-Aminocyclobutyl)amino-, N-(2-Aminocyclobutyl)-N-methyl-amino-, N-(3-Aminocyclobutyl)-N-methyl-amino-, (2-Aminocyclopentyl)amino-, N-(2-Aminocyclopentyl)-N-methyl-amino-, N-(3-Aminocyclopentyl)-N-methyl-amino-, (2-Aminocyclohexyl)amino-, N-(2-Aminocyclohexyl)-N-methyl-amino-, (3-Aminocyclohexyl)amino-, N-(3-Aminocyclohexyl)-N-methylamino-, N-(2-Aminoethyl)-N-methyl-amino-, N-(1-Aminoprop-2-yl)-N-methyl-amino-, N-(2-Aminopropyl)-N-methyl-amino-, N-(1-Amino-2-methyl-prop-2-yl)-N-methyl-amino-, N-(2-Amino-2-methyl-propyl)-N-methyl-amino-, N-[(1-Aminocyclopropyl)methyl]-N-methyl-amino- oder N-(1-Aminomethylcyclopropyl)-N-methyl-aminogruppe in Betracht.For example, R 4 has the meaning of a (2-aminocyclopropyl) amino, N- (2-aminocyclopropyl) -N-methylamino, (2-aminocyclobutyl) amino, N- (2-aminocyclobutyl) -N-methyl amino, N- (3-aminocyclobutyl) -N-methylamino, (2-aminocyclopentyl) amino, N- (2-aminocyclopentyl) -N-methylamino, N- (3-aminocyclopentyl) - N-methylamino, (2-aminocyclohexyl) amino, N- (2-aminocyclohexyl) -N-methylamino, (3-aminocyclohexyl) amino, N- (3-aminocyclohexyl) -N-methylamino , N- (2-aminoethyl) -N-methyl-amino, N- (1-aminoprop-2-yl) -N-methyl-amino, N- (2-aminopropyl) -N-methyl-amino, N- (1-amino-2-methylprop-2-yl) -N-methylamino, N- (2-amino-2-methylpropyl) -N-methylamino, N - [( 1-aminocyclopropyl) methyl] -N-methyl-amino or N- (1-aminomethylcyclopropyl) -N-methyl-amino group into consideration.
Bevorzugt
sind diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen
R1 und R4 wie oben
erwähnt
definiert sind,
R2 ein Wasserstoffatom,
eine C1-4-Alkyl-, C3-6-Cycloalkyl-
oder Phenylgruppe und
R3 eine 1-Buten-1-yl-,
2-Buten-1-yl-, 2-Butin-1-yl-, Cyclopent-1-enyl-methyl-, Furanylmethyl-,
Thienylmethyl-, Chlorbenzyl-, Brombenzyl-, Iodbenzyl-, Methoxybenzyl-
oder Cyanbenzylgruppe bedeuten,
deren Enantiomere, deren Diastereomere,
deren Gemische und deren Salze.Preference is given to those compounds of the general formula I in which
R 1 and R 4 are defined as mentioned above,
R 2 is a hydrogen atom, a C 1-4 alkyl, C 3-6 cycloalkyl or phenyl group and
R 3 is a 1-buten-1-yl, 2-buten-1-yl, 2-butyn-1-yl, cyclopent-1-enyl-methyl, furanylmethyl, thienylmethyl, chlorobenzyl, bromobenzyl Iodobenzyl, methoxybenzyl or cyanobenzyl group,
their enantiomers, their diastereomers, their mixtures and their salts.
Besonders
bevorzugt sind diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I,
in denen
R1 eine Phenylmethyl-, Phenylcarbonylmethyl-,
Phenylprop-2-enyl-, Pyridinylmethyl-, Pyrimidinylmethyl-, Naphthylmethyl-,
Chinolinylmethyl-, Isochinolinylmethyl-, Chinazolinylmethyl-, Chinoxalinylmethyl-,
Phenanthridinylmethyl-, Naphthyridinylmethyl- oder Benzotriazolylmethylgruppe, die
jeweils durch ein oder zwei Fluor-, Chlor-, Bromatome oder ein oder
zwei Cyan-, Nitro-, Amino-, C1-3-Alkyl-,
C1-3-Alkyloxy- und Morpholinylgruppen substituiert
sein können,
wobei die Substituenten gleich oder verschieden sind,
R2 ein Wasserstoffatom,
R3 eine
1-Buten-1-yl-, 2-Buten-1-yl-, 2-Butin-1-yl-, Cyclopent-1-enyl-methyl-,
Furanylmethyl-, Thienylmethyl-, Chlorbenzyl-, Brombenzyl-, Iodbenzyl-
oder Cyanbenzylgruppe und
R4 eine C4-6-Cycloalkylamino- oder N-(C4-6-Cycloalkyl)-N-(C1-3-alkyl)-aminogruppe, in denen der Cycloalkylrest entweder
in 2- oder 3-Position mit einer Amino- oder C1-3-Alkylaminogruppe
substituiert ist oder in denen im Cycloalkylrest ab Position 3 eine
Methylengruppe durch eine -NH- Gruppe ersetzt ist, oder
eine
N-(2-Aminoethyl)-N-methyl-aminogruppe, in der die Ethylgruppe mit
1 bis 4 Methylgruppen substituiert sein kann, bedeuten,
deren
Tautomere, deren Gemische und deren Salze.Particular preference is given to those compounds of the general formula I in which
R 1 is a phenylmethyl, phenylcarbonylmethyl, phenylprop-2-enyl, pyridinylmethyl, pyrimidinylmethyl, naphthylmethyl, quinolinylmethyl, isoquinolinylmethyl, quinazolinylmethyl, quinoxalinylmethyl, phenanthridinylmethyl, naphthyridinylmethyl or benzotriazolylmethyl group, each represented by an or two fluoro, chloro, bromo or one or two cyano, nitro, amino, C 1-3 alkyl, C 1-3 alkyloxy and Morpholinylgruppen may be substituted, wherein the substituents are the same or different,
R 2 is a hydrogen atom,
R 3 is a 1-buten-1-yl, 2-buten-1-yl, 2-butyn-1-yl, cyclopent-1-enyl-methyl, furanylmethyl, thienylmethyl, chlorobenzyl, bromobenzyl , Iodobenzyl or cyanobenzyl group and
R 4 is a C 4-6 cycloalkylamino or N- (C 4-6 cycloalkyl) -N- (C 1-3 alkyl) amino group in which the cycloalkyl radical is in either the 2- or 3-position with an amino - or C 1-3 alkylamino group is substituted or in which in the cycloalkyl radical from position 3, a methylene group is replaced by an -NH group, or
an N- (2-aminoethyl) -N-methylamino group in which the ethyl group may be substituted by 1 to 4 methyl groups,
their tautomers, their mixtures and their salts.
Ganz
besonders bevorzugt sind diejenigen Verbindungen der allgemeinen
Formel I, in denen
R1 eine Isochinolinylmethyl-,
Chinazolinylmethyl- oder Benzylgruppe, die durch eine Methyl- oder
Cyangruppe substituiert sein können,
R2 ein Wasserstoffatom,
R3 eine
2-Butin-1-yl-Gruppe und
R3 eine N-(2-Aminoethyl)-N-methyl-amino-,
N-(2-Aminopropyl)-N-methyl-amino- oder N-(2-Amino-2-methylpropyl)-N-methyl-aminogruppe
bedeuten,
deren Tautomere und deren Salze.Very particular preference is given to those compounds of the general formula I in which
R 1 is an isoquinolinylmethyl, quinazolinylmethyl or benzyl group which may be substituted by a methyl or cyano group,
R 2 is a hydrogen atom,
R 3 is a 2-butyn-1-yl group and
R 3 represents an N- (2-aminoethyl) -N-methylamino, N- (2-aminopropyl) -N-methylamino or N- (2-amino-2-methylpropyl) -N-methylamino group mean,
their tautomers and their salts.
Beispielsweise seien folgende bevorzugte Verbindungen erwähnt:
- (a) 2-[N-(2-Aminoethyl)-N-methyl-amino]-3-(2-butin-1-yl)-5-[(4-methyl-chinazolin-2-yl)methyl]-3,5-dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on
- (b) 2-[N-(2-Aminoethyl)-N-methyl-amino]-3-(2-butin-1-yl)-5-[(3-methyl-isochinolin-1-yl)methyl]-3,5-dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on
- (c) (S)-2-[N-(2-Aminopropyl)-N-methyl-amino]-3-(2-butin-1-yl)-5-(2-cyanphenylmethyl)-3,5-dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on
- (d) 2-[N-(2-Amino-2-methylpropyl)-N-methyl-amino]-3-(2-butin-1-yl)-5-(2-cyanphenylmethyl)-3,5-dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on
- (a) 2- [N- (2-aminoethyl) -N-methylamino] -3- (2-butyn-1-yl) -5 - [(4-methylquinazolin-2-yl) methyl] - 3,5-dihydro-imidazo [4,5-d] pyridazin-4-one
- (b) 2- [N- (2-aminoethyl) -N-methylamino] -3- (2-butyn-1-yl) -5 - [(3-methylisoquinolin-1-yl) methyl] - 3,5-dihydro-imidazo [4,5-d] pyridazin-4-one
- (c) (S) -2- [N- (2-aminopropyl) -N-methylamino] -3- (2-butyn-1-yl) -5- (2-cyanophenylmethyl) -3,5-dihydro imidazo [4,5-d] pyridazin-4-one
- (d) 2- [N- (2-Amino-2-methylpropyl) -N-methylamino] -3- (2-butyn-1-yl) -5- (2-cyanophenylmethyl) -3,5-dihydro imidazo [4,5-d] pyridazin-4-one
Erfindungsgemäß erhält man die Verbindungen der allgemeinen Formel I nach an sich bekannten Verfahren, beispielsweise nach folgenden Verfahren:
- a) Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel in der R1 bis R3 wie eingangs erwähnt definiert sind und Z1 eine Austrittsgruppe wie ein Halogenatom, eine substituierte Hydroxy-, Mercapto-, Sulfinyl-, Sulfonyl- oder Sulfonyloxygruppe wie ein Chlor- oder Bromatom, eine Methansulfonyl- oder Methansulfonyloxygruppe darstellt, mit R4-H oder Salzen davon, wobei R4 wie eingangs definiert ist.
- a) reaction of a compound of the general formula in which R 1 to R 3 are defined as mentioned above and Z 1 represents a leaving group such as a halogen atom, a substituted hydroxy, mercapto, sulfinyl, sulfonyl or sulfonyloxy group such as a chlorine or bromine atom, a methanesulfonyl or methanesulfonyloxy group, with R 4 -H or salts thereof, wherein R 4 is as defined above.
Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Isopropanol, Butanol, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Ethylenglycolmonomethylether, Ethylenglycoldiethylether oder Sulfolan gegebenenfalls in Gegenwart einer anorganischen oder tertiären organischen Base, z.B. Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat oder Kaliumhydroxid, einer tertiären organischen Base, z.B. Triethylamin, oder in Gegenwart von N-Ethyl-diisopropylamin (Hünig-Base), wobei diese organischen Basen gleichzeitig auch als Lösungsmittel dienen können, und gegebenenfalls in Gegenwart eines Reaktionsbeschleunigers wie einem Alkalihalogenid oder einem Katalysator auf Palladiumbasis bei Temperaturen zwischen –20 und 180°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen –10 und 120°C, durchgeführt. Die Umsetzung kann jedoch auch ohne Lösungsmittel in einem Überschuß von Ethylendiaminderivat unter konventionellem Erwärmen oder im Mikrowellenofen durchgeführt werden.
- b) Entschützung einer Verbindung der allgemeinen Formel in der R1, R2 und R3 wie eingangs erwähnt definiert sind und Z2 eine der eingangs für R4 erwähnten Gruppen darstellt, die eine nicht direkt an das Imidazopyridazinon-Grundgerüst gebundene Aminogruppe enthalten, welche in Z2 Boc-geschützt ist, wobei Boc für einen tert.-Butyloxycarbonylrest steht.
- b) Deprotection of a compound of the general formula in which R 1 , R 2 and R 3 are defined as mentioned above and Z 2 is one of the groups mentioned in the introduction for R 4 which contain an amino group which is not bonded directly to the imidazopyridazinone skeleton and which is Boc-protected in Z 2 , wherein Boc is a tert-Butyloxycarbonylrest.
Die Abspaltung des tert.-Butyloxycarbonylrestes erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit einer Säure wie Trifluoressigsäure oder Salzsäure oder durch Behandlung mit Bromtrimethylsilan oder Iodtrimethylsilan gegebenenfalls unter Verwendung eines Lösungsmittels wie Methylenchlorid, Essigester, Dioxan, Methanol, Isopropanol oder Diethylether bei Temperaturen zwischen 0 und 80°C.The Cleavage of the tert-Butyloxycarbonylrestes is preferably carried out by treatment with an acid such as trifluoroacetic acid or hydrochloric acid or by treatment with bromotrimethylsilane or iodotrimethylsilane optionally using a solvent such as methylene chloride, Essigester, dioxane, methanol, isopropanol or diethyl ether at Temperatures between 0 and 80 ° C.
Bei den vorstehend beschriebenen Umsetzungen können gegebenenfalls vorhandene reaktive Gruppen wie Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppen während der Umsetzung durch übliche Schutzgruppen geschützt werden, welche nach der Umsetzung wieder abgespalten werden.at The reactions described above may optionally be present reactive groups such as amino, alkylamino or imino groups during the Implementation by usual Protected by protective groups will be split off after the implementation.
Beispielsweise kommen als Schutzreste für eine Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppe die Formyl-, Acetyl-, Trifluoracetyl-, Ethoxycarbonyl-, tert.-Butoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Benzyl-, Methoxybenzyl- oder 2,4-Dimethoxybenzylgruppe und für die Aminogruppe zusätzlich die Phthalylgruppe in Betracht.For example come as protective remnants for an amino, alkylamino or imino group the formyl, acetyl, Trifluoroacetyl, ethoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, Benzyl, methoxybenzyl or 2,4-dimethoxybenzyl group and for the amino group additionally the phthalyl group into consideration.
Die gegebenenfalls anschließende Abspaltung eines verwendeten Schutzrestes erfolgt beispielsweise hydrolytisch in einem wässrigen Lösungsmittel, z.B. in Wasser, Isopropanol/Wasser, Essigsäure/Wasser, Tetrahydrofuran/Wasser oder Dioxan/Wasser, in Gegenwart einer Säure wie Trifluoressigsäure, Salzsäure oder Schwefelsäure oder in Gegenwart einer Alkalibase wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid oder aprotisch, z.B. in Gegenwart von Jodtrimethylsilan, bei Temperaturen zwischen 0 und 120°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 10 und 100°C.The optionally subsequent Cleavage of a protective moiety used is carried out, for example, hydrolytically in an aqueous Solvent, e.g. in water, isopropanol / water, acetic acid / water, tetrahydrofuran / water or dioxane / water, in the presence of an acid such as trifluoroacetic acid, hydrochloric acid or sulfuric acid or in the presence of an alkali metal base such as sodium hydroxide or potassium hydroxide or aprotic, e.g. in the presence of iodotrimethylsilane, at temperatures between 0 and 120 ° C, preferably at temperatures between 10 and 100 ° C.
Die Abspaltung eines Benzyl-, Methoxybenzyl- oder Benzyloxycarbonylrestes erfolgt jedoch beispielsweise hydrogenolytisch, z.B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Palladium/Kohle in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Essigsäureethylester oder Eisessig gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperaturen zwischen 20 und 60°C, und bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 3 bis 5 bar. Die Abspaltung eines 2,4-Dimethoxybenzylrestes erfolgt jedoch vorzugsweise in Trifluoressigsäure in Gegenwart von Anisol.The Cleavage of a benzyl, methoxybenzyl or Benzyloxycarbonylrestes however, for example, is carried out by hydrogenolysis, e.g. with hydrogen in the presence of a catalyst such as palladium / carbon in a suitable solvent such as methanol, ethanol, ethyl acetate or glacial acetic acid optionally with the addition of an acid such as hydrochloric acid at temperatures between 0 and 100 ° C, but preferably at room temperatures between 20 and 60 ° C, and at a hydrogen pressure of 1 to 7 bar, but preferably from 3 to 5 bar. The cleavage of a 2,4-dimethoxybenzyl radical takes place however, preferably in trifluoroacetic acid in the presence of anisole.
Die Abspaltung eines tert.-Butyl- oder tert.-Butyloxycarbonylrestes erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit einer Säure wie Trifluoressigsäure oder Salzsäure oder durch Behandlung mit Jodtrimethylsilan gegebenenfalls unter Verwendung eines Lösungsmittels wie Methylenchlorid, Dioxan, Methanol oder Diethylether.The Cleavage of a tert-butyl or tert-Butyloxycarbonylrestes is preferably carried out by treatment with an acid such as trifluoroacetic or hydrochloric acid or optionally by treatment with iodotrimethylsilane Use of a solvent such as methylene chloride, dioxane, methanol or diethyl ether.
Die Abspaltung eines Trifluoracetylrestes erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit einer Säure wie Salzsäure gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels wie Essigsäure bei Temperaturen zwischen 50 und 120°C oder durch Behandlung mit Natronlauge gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels wie Tetrahydrofuran bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C.The Cleavage of a Trifluoracetylrestes is preferably carried out by Treatment with an acid like hydrochloric acid optionally in the presence of a solvent such as acetic acid Temperatures between 50 and 120 ° C or by treatment with caustic soda optionally in the presence of a solvent such as tetrahydrofuran at temperatures between 0 and 50 ° C.
Die Abspaltung eines Phthalylrestes erfolgt vorzugsweise in Gegenwart von Hydrazin oder eines primären Amins wie Methylamin, Ethylamin oder n-Butylamin in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, Toluol/Wasser oder Dioxan bei Temperaturen zwischen 20 und 50°C.The Cleavage of a phthalyl radical is preferably carried out in the presence of hydrazine or a primary Amines such as methylamine, ethylamine or n-butylamine in a solvent such as methanol, ethanol, isopropanol, toluene / water or dioxane Temperatures between 20 and 50 ° C.
Ferner können die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, wie bereits eingangs erwähnt wurde, in ihre Enantiomeren und/oder Diastereomeren aufgetrennt werden. So können beispielsweise cis-/trans-Gemische in ihre cis- und trans-Iso mere, und Verbindungen mit mindestens einem optisch aktiven Kohlenstoffatom in ihre Enantiomeren aufgetrennt werden.Furthermore, as already mentioned, the compounds of general formula I obtained can be separated into their enantiomers and / or diastereomers. Thus, for example, cis / trans mixtures in their cis and trans isomers, and compounds having at least one optically active Carbon atom are separated into their enantiomers.
So lassen sich beispielsweise die erhaltenen cis-/trans-Gemische durch Chromatographie in ihre cis- und trans-Isomeren, die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, welche in Racematen auftreten, nach an sich bekannten Methoden (siehe Allinger N. L. und Eliel E. L. in "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971) in ihre optischen Antipoden und Verbindungen der allgemeinen Formel I mit mindestens 2 asymmetrischen Kohlenstoffatomen auf Grund ihrer physikalisch-chemischen Unterschiede nach an sich bekannten Methoden, z.B. durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation, in ihre Diastereomeren auftrennen, die, falls sie in racemischer Form anfallen, anschließend wie oben erwähnt in die Enantiomeren getrennt werden können.So For example, the resulting cis / trans mixtures can be allowed to pass through Chromatography into their cis and trans isomers, the obtained Compounds of general formula I, which occur in racemates after methods known per se (see Allinger N.L. and Eliel E.L. in "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971) into their optical antipodes and compounds of the general Formula I with at least 2 asymmetric carbon atoms due their physicochemical differences according to known Methods, e.g. by chromatography and / or fractional crystallisation, into their diastereomers, which, if they are in racemic Form incurred, then as mentioned above can be separated into the enantiomers.
Die Enantiomerentrennung erfolgt vorzugsweise durch Säulentrennung an chiralen Phasen oder durch Umkristallisieren aus einem optisch aktiven Lösungsmittel oder durch Umetzen mit einer, mit der racemischen Verbindung Salze oder Derivate wie z.B. Ester oder Amide bildenden optisch aktiven Substanz, insbesondere Säuren und ihre aktivierten Derivate oder Alkohole, und Trennen des auf diese Weise erhaltenen diastereomeren Salzgemisches oder Derivates, z.B. auf Grund von verschiedenen Löslichkeiten, wobei aus den reinen diastereomeren Salzen oder Derivaten die freien Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können. Besonders gebräuchliche, optisch aktive Säuren sind z.B. die D- und L-Formen von Weinsäure oder Dibenzoylweinsäure, Di-O-p-toluoyl-weinsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure, Glutaminsäure, Asparaginsäure oder Chinasäure. Als optisch aktiver Alkohol kommt beispielsweise (+)- oder (–)-Menthol und als optisch aktiver Acylrest in Amiden beispielsweise (+)-oder (–)-Menthyloxycarbonyl in Betracht.The Enantiomer separation is preferably carried out by column separation on chiral phases or by recrystallization from an optical active solvents or by reacting with one, with the racemic compound salts or derivatives such as e.g. Ester or amide-forming optically active Substance, especially acids and their activated derivatives or alcohols, and separating the this diastereomeric salt mixture or derivative obtained, e.g. due to different solubilities, where from the pure diastereomeric salts or derivatives of the free antipodes can be released by the action of appropriate means. Especially common, optically active acids are e.g. the D and L forms of tartaric acid or dibenzoyltartaric acid, di-O-p-toluoyl-tartaric acid, malic acid, mandelic acid, camphorsulfonic acid, glutamic acid, aspartic acid or China acid. As an optically active alcohol, for example, (+) - or (-) - menthol and as an optically active acyl radical in amides, for example (+) - or (-) - menthyloxycarbonyl into consideration.
Des Weiteren können die erhaltenen Verbindungen der Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, übergeführt werden. Als Säuren kommen hierfür beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Phosphorsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Maleinsäure in Betracht.Of Further can the compounds of the formula I obtained in their salts, in particular for the pharmaceutical Use in their physiologically acceptable salts with inorganic or organic acids. As acids come for this for example, hydrochloric acid, Hydrobromic acid, sulfuric acid, methanesulfonic acid, phosphoric acid, fumaric acid, succinic acid, lactic acid, citric acid, tartaric acid or maleic into consideration.
Außerdem lassen sich die so erhaltenen neuen Verbindungen der Formel I, falls diese eine Carboxygruppe enthalten, gewünschtenfalls anschließend in ihre Salze mit anorganischen oder organischen Basen, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze, überführen. Als Basen kommen hierbei beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Cyclohexylamin, Ethanolamin, Diethanolamin und Triethanolamin in Betracht.In addition, let the new compounds of the formula I thus obtained, if these contain a carboxy group, if desired subsequently in their salts with inorganic or organic bases, in particular for the pharmaceutical application in their physiologically acceptable Salts, convert. As bases For example, sodium hydroxide, potassium hydroxide, cyclohexylamine, Ethanolamine, diethanolamine and triethanolamine into consideration.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formeln II und III sind entweder literaturbekannt oder man erhält diese nach an sich literaturbekannten Verfahren (siehe Beispiele I bis VII).The used as starting materials compounds of the general formulas II and III are either known from the literature or you get this according to methods known from the literature (see Examples I to VII).
Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre physiologisch verträglichen Salze wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere eine Hemmwirkung auf das Enzym DPP-IV.As already mentioned at the beginning, have the compounds of the invention the general formula I and their physiologically acceptable Salts have valuable pharmacological properties, in particular an inhibitory effect on the enzyme DPP-IV.
Die
biologischen Eigenschaften der neuen Verbindungen wurden wie folgt
geprüft:
Die
Fähigkeit
der Substanzen und ihrer entsprechenden Salze, die DPP-IV Aktivität zu hemmen,
kann in einem Versuchsaufbau gezeigt werden, in dem ein Extrakt
der humanen Koloncarcinomzelllinie Caco-2 als DPP-IV Quelle benutzt
wird. Die Differenzierung der Zellen, um die DPP-IV Expression zu
induzieren, wurde nach der Beschreibung von Reiher et al. in einem
Artikel mit dem Titel "Increased
expression of intestinal cell line Caco-2", erschienen in Proc. Natl. Acad. Sci.
Vol. 90, Seiten 5757–5761
(1993), durchgeführt.
Der Zellextrakt wurde von in einem Puffer (10 mM Tris HCl, 0.15
M NaCl, 0.04 t.i.u. Aprotinin, 0.5% Nonidet-P40, pH 8.0) solubilisierten
Zellen durch Zentrifugation bei 35000 g für 30 Minuten bei 4°C (zur Entfernung
von Zelltrümmern)
gewonnen.The biological properties of the new compounds were tested as follows:
The ability of the substances and their corresponding salts to inhibit DPP-IV activity can be demonstrated in an experimental setup using an extract of the human colon carcinoma cell line Caco-2 as a DPP-IV source. Differentiation of cells to induce DPP-IV expression was performed as described by Reiher et al. in an article entitled "Increased expression of intestinal cell line Caco-2", published in Proc. Natl. Acad. Sci. Vol. 90, pages 5757-5761 (1993). The cell extract was purified from cells solubilized in a buffer (10mM Tris HCl, 0.15M NaCl, 0.04% aprotinin, 0.5% Nonidet-P40, pH 8.0) by centrifugation at 35,000g for 30 minutes at 4 ° C (to remove cell debris). won.
Der
DPP-IV Assay wurde wie folgt durchgeführt:
50 μl Substratlösung (AFC;
AFC ist Amido-4-trifluormethylcoumarin), Endkonzentration 100 μM, wurden
in schwarze Mikrotiterplatten vorgelegt. 20 μl Assay Puffer (Endkonzentrationen
50 mM Tris HCl pH 7.8, 50 mM NaCl, 1 % DMSO) wurde zupipettiert.
Die Reaktion wurde durch Zugabe von 30 μl solubilisiertem Caco-2 Protein
(Endkonzentration 0.14 μg
Protein pro Well) gestartet. Die zu überprüfenden Testsubstanzen wurden
typischerweise in 20 μl
vorverdünnt
zugefügt,
wobei das Assaypuffervolumen dann entsprechend reduziert wurde.
Die Reaktion wurde bei Raumtemperatur durchgeführt, die Inkubationsdauer betrug
60 Minuten. Danach wurde die Fluoreszenz in einem Victor 1420 Multilabel
Counter gemessen, wobei die Anregungswellenlänge bei 405 nm und die Emissionswellenlänge bei
535 nm lag. Leerwerte (entsprechend 0 % Aktivität) wurden in Ansätzen ohne
Caco-2 Protein (Volumen ersetzt durch Assay Puffer), Kontrollwerte
(entsprechend 100 % Aktivität)
wurden in Ansätzen
ohne Substanzzusatz erhalten. Die Wirkstärke der jeweiligen Testsubstanzen,
ausgedrückt
als IC50 Werte, wurden aus Dosis-Wirkungs
Kurven berechnet, die aus jeweils 11 Meßpunkten bestanden. Hierbei
wurden folgende Ergebnisse erhalten: The DPP-IV assay was performed as follows:
50 μl substrate solution (AFC, amido-4-trifluoromethylcoumarin AFC), final concentration 100 μM, were placed in black microtiter plates. 20 μl assay buffer (final concentrations 50 mM Tris HCl pH 7.8, 50 mM NaCl, 1% DMSO) was pipetted. The reaction was started by adding 30 μl solubilized Caco-2 protein (final concentration 0.14 μg protein per well). The test substances to be tested were typically added prediluted in 20 μl, with the assay buffer volume correspondingly reduced. The reaction was carried out at room temperature, the incubation time was 60 minutes. Thereafter, the fluorescence was measured in a Victor 1420 Multilabel Counter, with the excitation wavelength at 405 nm and the emission wavelength at 535 nm. Blank values (corresponding to 0% activity) were obtained in batches without Caco-2 protein (volume replaced by assay buffer), control values (corresponding to 100% activity) were obtained in batches without added substance. The potency of the respective test substances, expressed as IC 50 values, were calculated from dose-response curves consisting of 11 measurement points each. The following results were obtained:
Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen sind gut verträglich, da beispielsweise nach oraler Gabe von 10 mg/kg der Verbindung des Beispiels 1 an Ratten keine Änderungen im Verhalten der Tiere beobachtet werden konnten.The produced according to the invention Compounds are well tolerated, for example, after oral administration of 10 mg / kg of the compound of Example 1 to rats no changes in the behavior of the animals could be observed.
Im Hinblick auf die Fähigkeit, die DPP-IV Aktivität zu hemmen, sind die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre entsprechenden pharmazeutisch akzeptablen Salze geeignet, alle diejenigen Zustände oder Krankheiten zu beeinflussen, die durch eine Hemmung der DPP-IV Aktivität beeinflusst werden kön nen. Es ist daher zu erwarten, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Prävention oder Behandlung von Krankheiten oder Zuständen wie Diabetes mellitus Typ 1 und Typ 2, diabetische Komplikationen (wie z.B. Retinopathie, Nephropathie oder Neuropathien), metabolische Azidose oder Ketose, reaktiver Hypoglykämie, Insulinresistenz, Metabolischem Syndrom, Dyslipidämien unterschiedlichster Genese, Arthritis, Atherosklerose und verwandte Erkrankungen, Adipositas, Allograft Transplantation und durch Calcitonin verursachte Osteoporose geeignet sind. Darüber hinaus sind diese Substanzen geeignet, die B-Zelldegeneration wie z.B. Apoptose oder Nekrose von pankreatischen B-Zellen zu verhindern. Die Substanzen sind weiter geeignet, die Funktionalität von pankreatischen Zellen zu verbessern oder wiederherzustellen, daneben die Anzahl und Größe von pankreatischen B-Zellen zu erhöhen. Zusätzlich und begründet durch die Rolle der Glucagon-Like Peptide, wie z.B. GLP-1 und GLP-2 und deren Verknüpfung mit DPP-IV Inhibition, wird erwartet, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen geeignet sind, um unter anderem einen sedierenden oder angstlösenden Effekt zu erzielen, darüber hinaus katabole Zustände nach Operationen oder hormonelle Stressantworten günstig zu beeinflussen oder die Mortalität und Morbidität nach Myokardinfarkt reduzieren zu können. Darüber hinaus sind sie geeignet zur Behandlung von allen Zuständen, die im Zusammenhang mit oben genannten Effekten stehen und durch GLP-1 oder GLP-2 vermittelt sind. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind ebenfalls als Diuretika oder Antihypertensiva einsetzbar und zur Prävention und Behandlung des akuten Nierenversagens geeignet. Weiterhin sind die erfidungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung entzündlicher Erkrankungen der Atemwege einsetzbar. Ebenso sind sie zur Prävention und Therapie von chronischen entzündlichen Darmerkrankungen wie z.B. Reizdarmsyndrom (IBS), Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa ebenso wie bei Pankreatitis geeignet. Des Weiteren wird erwartet, dass sie bei jeglicher Art von Verletzung oder Beeinträchtigung im Gastrointestinaltrakt eingesetzt werden können wie auch z.B. bei Kolitiden und Enteriden. Darüber hinaus wird erwartet, dass DPP-IV Inhibitoren und somit auch die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung der Unfruchtbarkeit oder zur Verbesserung der Fruchtbarkeit beim Menschen oder im Säugetierorganismus verwendet werden können, insbesondere dann, wenn die Unfruchtbarkeit im Zusammenhang mit einer Insulinresistenz oder mit dem poly zystischen Ovarialsyndrom steht. Auf der anderen Seite sind diese Substanzen geeignet, die Motilität der Spermien zu beeinflussen und sind damit als Kontrazeptiva zur Verwendung beim Mann einsetzbar. Des Weiteren sind die Substanzen geeignet, Mangelzustände von Wachstumshormon, die mit Minderwuchs einhergehen, zu beeinflussen, sowie bei allen Indikationen sinnvoll eingesetzt werden können, bei denen Wachstumshormon verwendet werden kann. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind auf Grund ihrer Hemmwirkung gegen DPP IV auch geeignet zur Behandlung von verschiedenen Autoimmunerkrankungen wie z.B. rheumatoide Arthritis, Multiple Sklerose, Thyreoditiden und Basedow'scher Krankheit etc.. Darüber hinaus können sie eingesetzt werden bei viralen Erkrankungen wie auch z.B. bei HIV Infektionen, zur Stimulation der Blutbildung, bei benigner Prostatahyperplasie, bei Gingivitiden sowie zur Behandlung von neuronalen Defekten und neurdegenerativen Erkrankungen wie z.B. Morbus Alzheimer. Beschriebene Verbindungen sind ebenso zu verwenden zur Therapie von Tumoren, insbesondere zur Veränderung der Tumorinvasion wie auch Metastatisierung, Beispiele hier sind die Anwendung bei T-Zell Lymphomen, akuter lymphoblastischer Leukämie, zellbasierende Schilddrüsenkarzinome, Basalzellkarzinome oder Brustkarzinome. Weitere Indikationen sind Schlaganfall, Ischämien verschiedenster Genese, Morbus Parkinson und Migräne. Darüber hinaus sind weitere Indikationsgebiete follikuläre und epidermale Hyperkeratosen, erhöhte Keratinozytenproliferation, Psoriasis, Enzephalomyelitiden, Glomerulonephritiden, Lipodystrophien sowie psychosomatische, depressive und neuropsychiatrische Erkrankungen verschiedenster Genese.In view of the ability to inhibit DPP-IV activity, the compounds of general formula I and their corresponding pharmaceutically acceptable salts of the invention are capable of affecting all those conditions or diseases which may be affected by inhibition of DPP-IV activity NEN. It is therefore expected that the compounds of the invention will be useful in the prevention or treatment of diseases or conditions such as Type 1 and Type 2 diabetes mellitus, diabetic complications (such as retinopathy, nephropathy or neuropathies), metabolic acidosis or ketosis, reactive hypoglycemia, insulin resistance, metabolic Syndrome, dyslipidemias of various genesis, arthritis, atherosclerosis and related diseases, obesity, allograft transplantation, and calcitonin-induced osteoporosis. In addition, these substances are suitable for preventing B cell degeneration such as apoptosis or necrosis of pancreatic B cells. The substances are further suited to improve or restore the functionality of pancreatic cells, in addition to increase the number and size of pancreatic B cells. In addition, and due to the role of glucagon-like peptides, such as GLP-1 and GLP-2 and their linkage with DPP-IV inhibition, it is expected that the compounds of the present invention will be useful, inter alia, to achieve a sedative or anxiolytic effect in addition to favorably influence catabolic states after surgery or hormonal stress responses or to reduce the mortality and morbidity after myocardial infarction. In addition, they are suitable for treating all conditions related to the above-mentioned effects mediated by GLP-1 or GLP-2. The compounds of the invention are also useful as diuretics or antihypertensives and are suitable for the prevention and treatment of acute renal failure. Furthermore, the erfidungsgemäßen compounds for the treatment of inflammatory diseases of the respiratory tract can be used. Likewise, they are suitable for the prevention and treatment of chronic inflammatory bowel diseases such as irritable bowel syndrome (IBS), Crohn's disease or ulcerative colitis as well as in pancreatitis. Furthermore, it is expected that they can be used in any kind of injury or impairment in the gastrointestinal tract as well as, for example, in colitis and enterids. In addition, it is expected that DPP-IV inhibitors, and thus also the compounds of the invention, can be used to treat infertility or to improve human or mammalian fertility, particularly if infertility is associated with insulin resistance or with the polycystic Ovarian syndrome is. On the other hand, these substances are suitable for influencing sperm motility and thus can be used as contraceptives for use in men. Furthermore, the substances are suitable for influencing deficiencies of growth hormone associated with short stature, as well as being useful in all indications where growth hormone can be used. The compounds of the invention are due to their inhibitory effect against DPP IV also suitable for the treatment of various autoimmune diseases such as rheumatoid arthritis, multiple sclerosis, thyroiditis and Basedow's disease etc. In addition, they can be used in viral diseases as well as eg in HIV infections for the stimulation of blood formation, for benign prostate hyperplasia, for gingivitis and for the treatment of neuronal defects and neurodegenerative diseases such as Alzheimer's disease. Described compounds are also to be used for the therapy of tumors, in particular for the modification of tumor invasion as well as metastatization, examples being the use in T-cell lymphomas, acute lymphoblastic leukemia, cell-based thyroid carcinomas, basal cell carcinomas or breast carcinomas. Other indications include stroke, ischemia of various origins, Parkinson's disease and migraine. In addition, other indications are increased follicular and epidermal hyperkeratosis Keratinocyte proliferation, psoriasis, encephalomyelitis, glomerulonephritides, lipodystrophies and psychosomatic, depressive and neuropsychiatric disorders of various origins.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in Kombination mit anderen Wirkstoffen verwendet werden. Zu den zu einer solchen Kombination geeigneten Therapeutika gehören z.B. Antidiabetika, wie etwa Metformin, Sulfonylharnstoffe (z.B. Glibenclamid, Tolbutamid, Glimepiride), Nateglinide, Repaglinide, Thiazolidindione (z.B. Rosiglitazone, Pioglitazone), PPAR-gamma-Agonisten (z.B. GI 262570) und -Antagonisten, PPAR-gamma/alpha Modulatoren (z.B. KRP 297), alpha-Glucosidasehemmer (z.B. Acarbose, Voglibose), andere DPPIV Inhibitoren, alpha2-Antagonisten, Insulin und Insulinanaloga, GLP-1 und GLP-1 Analoga (z.B. Exendin-4) oder Amylin. Daneben SGLT2-Inhibitoren wie T-1095 oder KGT-1251 (869682), Inhibitoren der Proteintyrosinphosphatase 1, Substanzen, die eine deregulierte Glucoseproduktion in der Leber beeinflussen, wie z.B. Inhibitoren der Glucose-6-phosphatase, oder der Fructose-1,6-bisphosphatase, der Glycogenphosphorylase, Glucagonrezeptor Antagonisten und Inhibitoren der Phosphoenolpyruvatcarboxykinase, der Glykogensynthasekinase oder der Pyruvatdehydrokinase, Lipidsenker, wie etwa HMG-CoA-Reduktasehemmer (z.B. Simvastatin, Atorvastatin), Fibrate (z.B. Bezafibrat, Fenofibrat), Nikotinsäure und deren Derivate, PPAR-alpha agonisten, PPAR-delta agonisten, ACAT Inhibitoren (z.B. Avasimibe) oder Cholesterolresorptionsinhibitoren wie zum Beispiel Ezetimibe, gallensäurebindende Substanzen wie zum Beispiel Colestyramin, Hemmstoffe des ilealen Gallensäuretransportes, HDL-erhöhende Verbindungen wie zum Beispiel Inhibitoren von CETP oder Regulatoren von ABC1 oder Wirkstoffe zur Behandlung von Obesitas, wie etwa Sibutramin oder Tetrahydrolipstatin, Dexfenfluramin, Axokine, Antagonisten des Cannbinoid1 Rezeptors, MCH-1 Rezeptorantagonisten, MC4 Rezeptor Agonisten, NPY5 oder NPY2 Antagonisten oder β3-Agonisten wie SB-418790 oder AD-9677 ebenso wie Agonisten des 5HT2c Rezeptors.The compounds according to the invention can also be used in combination with other active substances. Therapeutics suitable for such a combination include, for example, antidiabetic agents such as metformin, sulfonylureas (eg, glibenclamide, tolbutamide, glimepiride), nateglinides, repaglinide, thiazolidinediones (eg, rosiglitazone, pioglitazone), PPAR-gamma agonists (eg, GI 262570), and Antagonists, PPAR-gamma / alpha modulators (eg KRP 297), alpha-glucosidase inhibitors (eg acarbose, voglibose), other DPPIV inhibitors, alpha2-antagonists, insulin and insulin analogues, GLP-1 and GLP-1 analogues (eg exendin-4) or amylin. In addition, SGLT2 inhibitors such as T-1095 or KGT-1251 (869682), inhibitors of protein tyrosine phosphatase 1, substances which influence a deregulated production of glucose in the liver, such as, for example, inhibitors of glucose-6-phosphatase, or fructose-1,6- bisphosphatase, glycogen phosphorylase, glucagon receptor antagonists and inhibitors of phosphoenolpyruvate carboxykinase, glycogen synthase kinase or pyruvate dehydrokinase, lipid lowering agents such as HMG-CoA reductase inhibitors (eg simvastatin, atorvastatin), fibrates (eg bezafibrate, fenofibrate), nicotinic acid and its derivatives, PPAR-alpha agonists, PPAR-delta agonists, ACAT inhibitors (eg Avasimibe) or cholesterol resorption inhibitors such as ezetimibe, bile acid-binding substances such as colestyramine, inhibitors of ileal bile acid transport, HDL-increasing compounds such as inhibitors of CETP or regulators of ABC1 or agents for treatment of obesity, such as sibutramine or r tetrahydrolipostatin, dexfenfluramine, axokine, antagonists of the Cannbinoid1 receptor, MCH-1 receptor antagonists, MC4 receptor agonists, NPY5 or NPY2 antagonists or β 3 agonists such as SB-418790 or AD-9677 as well as agonists of the 5HT2c receptor.
Daneben ist eine Kombination mit Medikamenten zur Beeinflussung des Bluthochdrucks wie z.B. All Antagonisten oder ACE Inhibitoren, Diuretika, β-Blocker, Ca-Antagonisten und anderen oder Kombinationen daraus geeignet.Besides is a combination with drugs to influence high blood pressure such as. All antagonists or ACE inhibitors, diuretics, β-blockers, Ca antagonists and others or combinations thereof.
Die zur Erzielung einer entsprechenden Wirkung erforderliche Dosierung beträgt zweckmäßigerweise bei intravenöser Gabe 1 bis 100 mg, vorzugsweise 1 bis 30 mg, und bei oraler Gabe 1 bis 1000 mg, vorzugsweise 1 bis 100 mg, jeweils 1 bis 4 × täglich. Hierzu lassen sich die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen der Formel I, gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen, zusammen mit einem oder mehreren inerten üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln, z.B. mit Maisstärke, Milchzucker, Rohrzucker, mikrokristalliner Zellulose, Magnesiumstearat, Polyvinylpyrrolidon, Zitronensäure, Weinsäure, Wasser, Wasser/Ethanol, Wasser/Glycerin, Wasser/Sorbit, Wasser/Polyethylenglykol, Propylenglykol, Cetylstearylalkohol, Carboxymethylcellulose oder fetthaltigen Substanzen wie Hartfett oder deren geeigneten Gemischen, in übliche galenische Zubereitungen wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Pulver, Suspensionen oder Zäpfchen einarbeiten.The To achieve a corresponding effect required dosage is expediently at intravenous Administration 1 to 100 mg, preferably 1 to 30 mg, and when given orally 1 to 1000 mg, preferably 1 to 100 mg, 1 to 4 times daily. For this can be prepared according to the invention Compounds of formula I, optionally in combination with others Active substances, together with one or more inert usual excipients and / or diluents, e.g. with cornstarch, Lactose, cane sugar, microcrystalline cellulose, magnesium stearate, Polyvinylpyrrolidone, citric acid, Tartaric acid, water, Water / ethanol, water / glycerin, water / sorbitol, water / polyethylene glycol, Propylene glycol, cetylstearyl alcohol, carboxymethylcellulose or fatty substances such as hard fat or their suitable mixtures, in usual galenic preparations such as tablets, dragees, capsules, powders, Suspensions or suppositories incorporated.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern: The The following examples are intended to explain the invention in more detail:
Herstellung der Ausgangsverbindungen:Preparation of the starting compounds:
Beispiel IExample I
2-Brom-1-(2-butin-1-yl)-1H-imidazol-4,5-dicarbonsäure-dimethylester2-bromo-1- (2-butyn-1-yl) -1H-imidazole-4,5-dicarboxylic acid dimethyl ester
Eine
Lösung
von 15,0 g 2-Brom-imidazol-4,5-dicarbonsäure-dimethylester, 5,15 ml
1-Brom-2-butin und
50 ml N,N-Diisopropylethylamin in 280 ml Tetrahydrofuran wird eine
Stunde zum Rückfluß erhitzt.
Das Gemisch wird eingedampft, der Rückstand mit ca. 100 ml Wasser
versetzt und drei Mal mit je 70 ml Essigester extrahiert. Die Extrakte
werden mit 50 ml Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Das
so erhaltene Rohprodukt wird durch Säulenchromatographie über Kieselgel
mit Methylenchlorid/Ethanol (1:0→49:1)
als Laufmittel gereinigt.
Ausbeute: 13,50 g (75% der Theorie)
Rf-Wert: 0,82 (Kieselgel, Methylenchlorid/Ethanol
= 9:1)
Massenspektrum (ESI+): m/z =
315/317 (Br) [M+H]+ A solution of 15.0 g of dimethyl 2-bromo-imidazole-4,5-dicarboxylate, 5.15 ml of 1-bromo-2-butyne and 50 ml of N, N-diisopropylethylamine in 280 ml of tetrahydrofuran is refluxed for one hour , The mixture is evaporated, the residue is mixed with about 100 ml of water and extracted three times with 70 ml of ethyl acetate. The extracts are washed with 50 ml of water, dried and concentrated. The crude product thus obtained is purified by column chromatography on silica gel with methylene chloride / ethanol (1: 0 → 49: 1) as eluent.
Yield: 13.50 g (75% of theory)
R f value: 0.82 (silica gel, methylene chloride / ethanol = 9: 1)
Mass spectrum (ESI + ): m / z = 315/317 (Br) [M + H] +
Beispiel IIExample II
2-Brom-3-(2-butin-1-yl)-5-formyl-3H-imidazol-4-carbonsäure-methylester2-bromo-3- (2-butyn-1-yl) -5-formyl-3H-imidazole-4-carboxylic acid methylester
Zu
einer Lösung
von 13,5 g 2-Brom-1-(2-butin-1-yl)-1H-imidazol-4,5-dicarbonsäure-dimethylester in 220
ml Tetrahydrofuran werden unter Argon-Atmosphäre bei –70°C 43 ml einer 1 M Lösung von
Diisobutylaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran innerhalb 20 Minuten
zugetropft. Es wird weitere vier Stunden bei –70°C gerührt, dann werden 20 ml einer
Mischung aus 1 M Salzsäure
und Tetrahydrofuran zugetropft. Nach dem Erwärmen auf Raumtemperatur werden
ca. 200 ml Wasser hinzugegeben und drei Mal mit je 70 ml Essigester
extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden getrocknet und eingeengt.
Das so erhaltene Rohprodukt wird durch Säulenchromatographie über Kieselgel
mit Petrolether/Essigester (4:1→1:1)
als Laufmittel gereinigt.
Ausbeute: 6.40 g (52% der Theorie)
Massenspektrum
(ESI+): m/z = 285/287 (Br) [M+H]+ To a solution of 13.5 g of 2-bromo-1- (2-butyn-1-yl) -1H-imidazole-4,5-dicarboxylic acid dimethyl ester in 220 ml of tetrahydrofuran under argon atmosphere at -70 ° C 43 ml of a 1 M solution of diisobutylaluminum hydride in tetrahydrofuran was added dropwise within 20 minutes. It is stirred for a further four hours at -70 ° C, then 20 ml of a mixture of 1 M hydrochloric acid and tetrahydrofuran are added dropwise. After warming to room temperature, about 200 ml of water are added and extracted three times with 70 ml of ethyl acetate. The combined extracts are dried and concentrated. The crude product thus obtained is purified by column chromatography over silica gel with petroleum ether / ethyl acetate (4: 1 → 1: 1) as the eluent.
Yield: 6.40 g (52% of theory)
Mass spectrum (ESI + ): m / z = 285/287 (Br) [M + H] +
Beispiel IIIExample III
2-Brom-3-(2-butin-1-yl)-3,5-dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on2-bromo-3- (2-butyn-1-yl) -3,5-dihydro-imidazo [4,5-d] pyridazin-4-one
Zu
einer Lösung
von 1,80 g 2-Brom-3-(2-butin-1-yl)-5-formyl-3H-imidazol-4-carbonsäure-methylester in
25 ml Ethanol werden bei Raumtemperatur 0,31 ml Hydrazinhydrat,
gelöst
in 1 ml Ethanol, zugetropft. Fünf Minuten
später
werden 1,5 ml konzentrierte Essigsäure zugefügt, und das Gemisch wird 30
Minuten zum Rückfluß erhitzt.
Nach dem Abkühlen
wird der ausgefallene Feststoff abgesaugt, mit 10 ml Ethanol und
20 ml Diethylether gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 1,25
g (74 % der Theorie)
Massenspektrum (ESI+):
m/z = 267/269 (Br) [M+H]+ To a solution of 1.80 g of methyl 2-bromo-3- (2-butyn-1-yl) -5-formyl-3H-imidazole-4-carboxylate in 25 ml of ethanol at room temperature is added 0.31 ml of hydrazine hydrate, dissolved in 1 ml of ethanol, added dropwise. Five minutes later, 1.5 ml of concentrated acetic acid are added and the mixture is refluxed for 30 minutes. After cooling, the precipitated solid is filtered off with suction, washed with 10 ml of ethanol and 20 ml of diethyl ether and dried.
Yield: 1.25 g (74% of theory)
Mass spectrum (ESI + ): m / z = 267/269 (Br) [M + H] +
Beispiel IVExample IV
2-Brom-3-(2-butin-1-yl)-5-[(4-methyl-chinazolin-2-yl)methyl]-3, 5-dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on2-bromo-3- (2-butyn-1-yl) -5 - [(4-methyl-quinazolin-2-yl) methyl] -3, 5-dihydro-imidazo [4,5-d] pyridazin-4-one
Ein
Gemisch aus 365 mg 2-Brom-3-(2-butin-1-yl)-3,5-dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on,
265 mg 2-Chlormethyl-4-methyl-chinazolin und 210 mg Kaliumcarbonat
in 6 ml Acetonitril wird 17 h bei Raumtemperatur gerührt. Danach
wird das Reaktionsgemisch über
5 g Aluminiumoxid mit Ethylacetat filtriert und das Filtrat eingeengt.
Der Rückstand
wird in Diisopropylether verrrieben, vom Ether getrennt und getrocknet.
Ausbeute:
300 mg (53% der Theorie)
Massenspektrum (ESI+):
m/z = 423/425 (Br) [M+H]+ A mixture of 365 mg of 2-bromo-3- (2-butyn-1-yl) -3,5-dihydro-imidazo [4,5-d] pyridazin-4-one, 265 mg of 2-chloromethyl-4-methyl -quinazoline and 210 mg of potassium carbonate in 6 ml of acetonitrile is stirred for 17 h at room temperature. Thereafter, the reaction mixture is filtered through 5 g of alumina with ethyl acetate and the filtrate is concentrated. The residue is triturated in diisopropyl ether, separated from the ether and dried.
Yield: 300 mg (53% of theory)
Mass spectrum (ESI + ): m / z = 423/425 (Br) [M + H] +
Analog Beispiel IV werden folgende Verbindungen erhalten:
- (1) 2-Brom-3-(2-butin-1-yl)-5-[(3-methyl-isochinolin-1-yl)methyl]-3,5-dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on Massenspektrum (ESI+): m/z = 422/424 (Br) [M+H]+
- (2) 2-Brom-3-(2-butin-1-yl)-5-(2-cyanphenylmethyl)-3,5-dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on Massenspektrum (ESI+): m/z = 382/384 (Br) [M+H]+
- (1) 2-Bromo-3- (2-butyn-1-yl) -5 - [(3-methylisoquinolin-1-yl) methyl] -3,5-dihydroimidazo [4,5-d] pyridazin-4-one mass spectrum (ESI + ): m / z = 422/424 (Br) [M + H] +
- (2) 2-Bromo-3- (2-butyn-1-yl) -5- (2-cyanophenylmethyl) -3,5-dihydroimidazo [4,5-d] pyridazin-4-one mass spectrum (ESI + ): m / z = 382/384 (Br) [M + H] +
Beispiel VExample V
(S)-2-[(2-Aminopropyl)amino]-3-(2-butin-1-yl)-5-(2-cyanphenylmethyl)-3,5-dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on(S) -2 - [(2-aminopropyl) amino] -3- (2-butyn-1-yl) -5- (2-cyanphenylmethyl) -3,5-dihydro-imidazo [4,5-d] pyridazine -4-one
Ein
Gemisch von 0,36 g 2-Brom-3-(2-butin-1-yl)-5-(2-cyanphenylmethyl)-3,5-dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on,
0,42 g (S)-1,2-Diaminopropandihydrochlorid und 0,52 g Kaliumcarbonat
in 6 ml N-Methylpyrrolidon wird 2,5 h bei 120°C gerührt. Anschließend wird
gesättigte
wässrige
Natriumchloridlösung
zugegeben und der ausgefallene Niederschlag abgetrennt. Die wässrige Phase
wird mit Ethylacetat extrahiert, die vereinigten organischen Phasen
werden über
Natriumsulfat getrocknet und eingeengt.
Ausbeute: 580 mg (ca.
60% rein)
Rf-Wert: 0,30 (Kieselgel,
Methylenchlorid/Methanol/Ammoniumhydroxid = 90:10:0,1)A mixture of 0.36 g of 2-bromo-3- (2-butyn-1-yl) -5- (2-cyanophenylmethyl) -3,5-dihydro-imidazo [4,5-d] pyridazin-4-one , 0.42 g of (S) -1,2-diaminopropane dihydrochloride and 0.52 g of potassium carbonate in 6 ml of N-methylpyrrolidone is stirred at 120 ° C for 2.5 h. Then saturated aqueous sodium chloride solution is added and the precipitate separated. The aqueous phase is extracted with ethyl acetate, the combined organic phases are dried over sodium sulfate and concentrated.
Yield: 580 mg (about 60% pure)
R f value: 0.30 (silica gel, methylene chloride / methanol / ammonium hydroxide = 90: 10: 0.1)
Analog Beispiel V wird folgende Verbindung erhalten:
- (1) 2-[(2-Amino-2-methyl-propyl)amino]-3-(2-butin-1-yl)-5-(2-cyanphenylmethyl)-3,5-dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on Rf-Wert: 0,25 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/Ammoniumhydroxid = 90:10:0,1)
- (1) 2 - [(2-Amino-2-methyl-propyl) -amino] -3- (2-butyn-1-yl) -5- (2-cyanophenylmethyl) -3,5-dihydro-imidazo [4, 5-d] pyridazin-4-one R f value: 0.25 (silica gel, methylene chloride / methanol / ammonium hydroxide = 90: 10: 0.1)
Beispiel VIExample VI
(S)-2-[(2-tert-Butyloxycarbonylamino-propyl)amino]-3-(2-butin-1-yl)-5-(2-cyanphenylmethyl)-3,5-dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on(S) -2 - [(2-tert-butyloxycarbonylamino-propyl) amino] -3- (2-butyn-1-yl) -5- (2-cyanphenylmethyl) -3,5-dihydro-imidazo [4,5- d] pyridazin-4-one
Zu
einer Lösung
von 1,04 g (S)-2-[(2-Aminopropyl)amino]-3-(2-butin-1-yl)-5-(2-cyanphenylmethyl)-3,5-dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on
und 0,54 ml Triethylamin in 200 ml Dichlormethan werden bei Raumtemperatur
0,73 g Pyrokohlensäure-di-tert-butylester gegeben.
Die Lösung
wird 16 h bei Raumtemperatur gerührt
und dann eingeengt. Der Rückstand
wird in Ethylacetat aufgenommen und jeweils einmal mit Wasser, verdünnter Zitronensäure, Wasser
und gesättigter
wässriger
Natriumchloridlösung
gewaschen. Danach wird die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet
und eingeengt. Der Rückstand
wird mittels Chromatographie über
Kieselgel gereinigt (Petrolether/Ethylacetat 1:1 ).
Ausbeute:
0,40 g (30% der Theorie)
Massenspektrum (ESI+):
m/z = 476 [M+H]+ To a solution of 1.04 g of (S) -2 - [(2-aminopropyl) amino] -3- (2-butyn-1-yl) -5- (2-cyanophenylmethyl) -3,5-dihydroimidazole [4,5-d] pyridazin-4-one and 0.54 ml of triethylamine in 200 ml of dichloromethane are added at room temperature to 0.73 g of pyrocarbonic acid di-tert-butyl ester. The solution is stirred for 16 h at room temperature and then concentrated. The residue is taken up in ethyl acetate and washed once each with water, dilute citric acid, water and saturated aqueous sodium chloride solution. Thereafter, the organic phase is dried over sodium sulfate and concentrated. The residue is purified by chromatography on silica gel (petroleum ether / ethyl acetate 1: 1).
Yield: 0.40 g (30% of theory)
Mass Spectrum (ESI + ): m / z = 476 [M + H] +
Analog Beispiel VI wird folgende Verbindung erhalten:
- (1) 2-[(2-tert-Butyloxycarbonylamino-2-methyl-propyl)amino]-3-(2-butin-1-yl)-5-(2-cyanphenylmethyl)-3,5-dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on Massenspektrum (ESI+): m/z = 490 [M+H]+
- (1) 2 - [(2-tert-Butyloxycarbonylamino-2-methyl-propyl) -amino] -3- (2-butyn-1-yl) -5- (2-cyanophenylmethyl) -3,5-dihydro-imidazo [ 4,5-d] pyridazin-4-one mass spectrum (ESI + ): m / z = 490 [M + H] +
Beispiel VII Example VII
(S)-2-[N-(2-tert-Butyloxycarbonylamino-propyl)-N-methyl-amino]-3-(2-butin-1-yl)-5-(2-cyanphenylmethyl)-3,5-dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on(S) -2- [N- (2-tert-butyloxycarbonylamino-propyl) -N-methyl-amino] -3- (2-butyn-1-yl) -5- (2-cyanphenylmethyl) -3,5 dihydro-imidazo [4,5-d] pyridazin-4-one
Zu
einer eisgekühlten
Lösung
von 0,39 g (S)-2-[(2-tert-Butyloxycarbonylamino-propyl)amino]-3-(2-butin-1-yl)-5-(2-cyanphenylmethyl)-3,5-dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on
in 5 ml Dimethylsulfoxid werden 0,96 g Kalium-tert-butoxid gegeben.
Das Gemisch wird bei Raumtemperatur gerührt, bis die Lösung klar
ist. Dann werden 53 μl
Methyliodid zugegeben, und die Lösung
wird weitere 3,5 h bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird Wasser zur
Reaktionslösung
gegeben, der ausgefallene Niederschlag abgetrennt und mit Wasser
gewaschen. Der getrocknete Niederschlag wird mittels Chromatographie über Kieselgel
gereinigt (Petrolether/Ethylacetat 1:1 ).
Ausbeute: 0,26 g
(66% der Theorie)
Massenspektrum (ESI+):
m/z = 490 [M+H]+ To an ice-cooled solution of 0.39 g of (S) -2 - [(2-tert-butyloxycarbonylamino-propyl) amino] -3- (2-butyn-1-yl) -5- (2-cyanophenylmethyl) -3, 5-Dihydro-imidazo [4,5-d] pyridazin-4-one in 5 ml of dimethylsulfoxide is added 0.96 g of potassium tert-butoxide. The mixture is stirred at room temperature until the solution is clear. Then 53 .mu.l of methyl iodide are added, and the solution is stirred for a further 3.5 hours at room temperature. Thereafter, water is added to the reaction solution, the precipitate separated and washed with water. The dried precipitate is purified by chromatography on silica gel (petroleum ether / ethyl acetate 1: 1).
Yield: 0.26 g (66% of theory)
Mass spectrum (ESI + ): m / z = 490 [M + H] +
Analog Beispiel VII wird folgende Verbindung erhalten:
- (1) 2-[N-(2-tert-Butyloxycarbonylamino-2-methyl-propyl)-N-methyl-amino]-3-(2-butin-1-yl)-5-(2-cyanphenylmethyl)-3,5-dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on Massenspektrum (ESI+): m/z = 504 [M+H]+
- (1) 2- [N- (2-tert-Butyloxycarbonylamino-2-methyl-propyl) -N-methyl-amino] -3- (2-butyn-1-yl) -5- (2-cyanophenylmethyl) -3 , 5-dihydro-imidazo [4,5-d] pyridazin-4-one mass spectrum (ESI + ): m / z = 504 [M + H] +
Herstellung der Endverbindungen:Preparation of the end compounds:
Beispiel 1example 1
2-[N-(2-Aminoethyl-N-methyl-amino]-3-(2-butin-1-yl)-5-[(4-methyl-chinazolin-2-yl)methyl]-3,5-dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on 2- [N- (2-aminoethyl-N-methyl-amino] -3- (2-butyn-1-yl) -5 - [(4-methyl-quinazolin-2-yl) methyl] -3,5- dihydro-imidazo [4,5-d] pyridazin-4-one
Ein
Gemisch von 300 mg 2-Brom-3-(2-butin-1-yl)-5-[(4-methyl-chinazolin-2-yl)methyl]-3,5-dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on,
400 mg N-Methyl-ethylendiamin und 210 mg Kaliumcarbonat in 6 ml
Dimethylsulfoxid wird 8 h bei 60°C
gerührt.
Anschließend
wird gesättigte
wässrige
Natriumchloridlösung
zugegeben und die wässrige
Phase mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen
werden über
Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wird chromatografisch über eine
Kieselgel-Säule
mit Methylenchlorid/Methanol (3:2) als Laufmittel gereinigt.
Ausbeute:
85 mg (29% der Theorie)
Massenspektrum (ESI+):
m/z = 417 [M+H]+ A mixture of 300 mg of 2-bromo-3- (2-butyn-1-yl) -5 - [(4-methylquinazolin-2-yl) methyl] -3,5-dihydro-imi dazo [4,5-d] pyridazin-4-one, 400 mg of N-methyl-ethylenediamine and 210 mg of potassium carbonate in 6 ml of dimethyl sulfoxide is stirred at 60 ° C for 8 h. Then, saturated aqueous sodium chloride solution is added, and the aqueous phase is extracted with ethyl acetate. The combined organic phases are dried over sodium sulfate and concentrated. The crude product is purified by chromatography on a silica gel column with methylene chloride / methanol (3: 2) as the eluent.
Yield: 85 mg (29% of theory)
Mass spectrum (ESI + ): m / z = 417 [M + H] +
Analog Beispiel 1 wird folgende Verbindung erhalten: (1) 2-[N-(2-Aminoethyl)-N-methyl-amino]-3-(2-butin-1-yl)-5-[(3-methyl-isochinolin-1-yl)methyl]-3,5-dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on Massenspektrum (ESI+): m/z = 416 [M+H]+ The following compound is obtained analogously to Example 1: (1) 2- [N- (2-aminoethyl) -N-methylamino] -3- (2-butyn-1-yl) -5 - [(3-methylisoquinoline -1-yl) methyl] -3,5-dihydro-imidazo [4,5-d] pyridazin-4-one Mass Spectrum (ESI + ): m / z = 416 [M + H] +
Beispiel 2Example 2
(S)-2-[N-(2-Amino-propyl)-N-methyl-amino]-3-(2-butin-1-yl)-5-(2-cyanphenylmethyl)-3,5-dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on (S) -2- [N- (2-Amino-propyl) -N-methyl-amino] -3- (2-butyn-1-yl) -5- (2-cyanphenylmethyl) -3,5-dihydro- imidazo [4,5-d] pyridazin-4-one
Zu
einer Lösung
von 250 mg (S)-2-[N-(2-tert-Butyloxycarbonylamino-propyl)-N-methyl-amino]-3-(2-butin-1-yl)-5-(2-cyanphenylmethyl)-3,5-dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on
in 5 ml Dichlormethan werden 1,4 ml Trifluoressigsäure getropft.
Die Lösung
wird 4 h bei Raumtemperatur gerührt,
danach mit Dichlormethan verdünnt
und mit gesättigter
wässriger Natriumcarbonatlösung alkalisch
gestellt. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat
getrocknet und eingeengt. Der Rückstand
wird mit tert-Butylmethylether verrührt und nach Abtrennen des
Ethers bei 40–50°C im Vakuum
getrocknet.
Ausbeute: 161 mg (81 % der Theorie)
Massenspektrum
(ESI+): m/z = 390 [M+H]+ To a solution of 250 mg of (S) -2- [N- (2-tert-butyloxycarbonylamino-propyl) -N-methylamino] -3- (2-butyn-1-yl) -5- (2-cyanophenylmethyl ) -3,5-dihydro-imidazo [4,5-d] pyridazin-4-one in 5 ml of dichloromethane is added dropwise 1.4 ml of trifluoroacetic acid. The solution is stirred for 4 h at room temperature, then diluted with dichloromethane and made alkaline with saturated aqueous sodium carbonate solution. The organic phase is separated, washed with water, dried over magnesium sulfate and concentrated. The residue is stirred with tert-butyl methyl ether and dried after removal of the ether at 40-50 ° C in a vacuum.
Yield: 161 mg (81% of theory)
Mass spectrum (ESI + ): m / z = 390 [M + H] +
Analog Beispiel 2 wird folgende Verbindung erhalten: (1) 2-[N-(2-Amino-2-methyl-propyl)-N-methyl-amino]-3-(2-butin-1-yl)-5-(2-cyanphenylmethyl) -3,5-dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on Massenspektrum (ESI+): m/z = 404 [M+H]+ The following compound is obtained analogously to Example 2: (1) 2- [N- (2-amino-2-methyl-propyl) -N-methyl-amino] -3- (2-butyn-1-yl) -5- ( 2-cyano-phenylmethyl) -3,5-dihydro-imidazo [4,5-d] pyridazin-4-one Mass spectrum (ESI + ): m / z = 404 [M + H] +
Analog den vorstehenden Beispielen und anderen literaturbekannten Verfahren können auch die folgenden Verbindungen erhalten werden:
- (1) 2-[N-(2-Aminoethyl)-N-methyl-amino]-3-(2-butin-1-yl)-5-[(4-cyan-naphth-1-yl)methyl]-3,5-dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on
- (2) 2-[N-(2-Aminoethyl)-N-methyl-amino]-3-(2-butin-1-yl)-5-(2-cyan-phenylmethyl)-3,5-dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on
- (3) 2-[(2-Aminocyclohex-1-yl)amino]-3-(2-butin-1-yl)-5-[(3-methyl-isochinolin-1-yl)methyl]-3,5-dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on
- (4) 2-[N-(2-Aminocyclopropyl)amino]-3-(2-butin-1-yl)-5-(2-cyan-phenylmethyl)-3,5-dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on
- (5) 2-[N-(Pyrrolidin-3-yl)-N-methyl-amino]-3-(2-butin-1-yl)-5-[(4-cyan-chinolin-2-yl)methyl]-3,5-dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on
- (6) 2-[N-(2-Aminoprop-1-yl)-N-methyl-amino]-3-(2-butin-1-yl)-5-((4-methyl-chinazolin-2-yl)methyl]-3,5-dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on
- (7) 2-[N-(2-Amino-2-methyl-prop-1-yl)-N-methyl-amino]-3-(2-butin-1-yl)-5-(phenylcarbonylmethyl)-3,5-dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on
- (8) 2-[N-(2-Amino-prop-1-yl)-N-methyl-amino]-3-(2-butin-1-yl)-5-[3-(2-nitrophenyl)prop-2-en-1-yl]-3,5-dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on
- (9) 2-[N-(1-Aminocycloprop-1-ylmethyl)-N-methyl-amino]-3-(2-butin-1-yl)-5-[(4-methyl-chinazolin-2-yl)methyl]-3,5-dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on
- (10) 2-[N-(2-Aminoethyl)-N-methyl-amino]-3-(2-butin-1-yl)-5-[(3-chlor-2-cyan-phenyl)methyl]-3,5-dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on
- (11) 2-[N-(2-Aminoethyl)-N-methyl-amino]-3-(2-butin-1-yl)-5-([1,5]naphthyridin-2-ylmethyl)-3,5-dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on
- (12) 2-[N-(2-Aminoprop-1-yl)-N-methyl-amino]-3-(2-butin-1-yl)-5-(chinoxalin-6-ylmethyl)-3,5-dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on
- (13) 2-[N-(2-Aminoethyl)-N-methyl-amino]-3-(2-butin-1-yl)-5-(chinazolin-7-ylmethyl)-3,5-dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on
- (14) 2-[N-(2-Aminoprop-1-yl)-N-methyl-amino]-3-(2-butin-1-yl)-5-[(1-cyan-isochinolin-3-yl)methyl]-3,5-dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on
- (15) 2-[N-(2-Aminoethyl)-N-methyl-amino]-3-(2-butin-1-yl)-5-[(4-morpholin-4-ylchinazolin-2-yl)methyl]-3,5-dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on
- (16) 2-[N-(2-Aminoprop-1-yl)-N-methyl-amino]-3-(2-butin-1-yl)-5-[(4-phenyl-pyrimidin-2-yl)methyl]-3,5-dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on
- (17) 2-[N-(2-Aminoethyl)-N-methyl-amino]-3-(2-butin-1-yl)-5-(2,3-dimethyl-chinoxalin-6-ylmethyl)-3,5-dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on
- (18) 2-[N-(2-Aminoethyl)-N-methyl-amino]-3-(2-butin-1-yl)-5-[(1-cyan-isochinolin-3-yl)methyl]-3,5-dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on
- (19) 2-[N-(2-Aminoethyl)-N-methyl-amino]-3-(2-butin-1-yl)-5-[(3-methoxy-phenyl)carbonylmethyl]-3,5-dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on
- (20) 2-[N-(2-Aminoprop-1-yl)-N-methyl-amino]-3-(2-butin-1-yl)-5-[(2-methoxy-phenyl)carbonylmethyl]-3,5-dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on
- (21) 2-[N-(2-Aminoethyl)-N-methyl-amino]-3-(2-buten-1-yl)-5-[(3-methyl-isochinolin-1-yl)methyl]-3,5-dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on
- (22) 2-[N-(2-Amino-prop-1-yl)-N-methyl-amino]-3-(3-methyl-but-2-en-1-yl)-5-[(3-methyl-isochinolin-1-yl)methyl]-3,5-dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on
- (23) 2-[N-(2-Aminoethyl)-N-methyl-amino]-3-(1-cyclopenten-1-yl)-5-[(3-methyl-isochinolin-1-yl)methyl]-3,5-dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on
- (24) 2-[N-(2-Amino-2-methyl-prop-1-yl)-N-methyl-amino]-3-(1-buten-1-yl)-5-[(3-methyl-isochinolin-1-yl)methyl]-3,5-dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on
- (25) 2-[N-(2-Aminoethyl)-N-methyl-amino]-3-[(2-chlor-phenyl)methyl]-5-[(4-methyl-chinazolin-2-yl)methyl]-3,5-dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on
- (26) 2-[N-(2-Aminoethyl)-N-methyl-amino]-3-[(2-brom-phenyl)methyl]-5-[(4-methyl-chinazolin-2-yl)methyl]-3,5-dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on
- (27) 2-[N-(2-Amino-2-methyl-prop-1-yl)-N-methyl-amino]-3-[(2-iod-phenyl)methyl]-5-[(4-methyl-chinazolin-2-yl)methyl]-3,5-dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on
- (28) 2-[N-(2-Amino-prop-1-yl)-N-methyl-amino]-3-[(2-cyan-phenyl)methyl]-5-[(4-methyl-chinazolin-2-yl)methyl]-3,5-dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on
- (29) 2-[N-(2-Amino-prop-1-yl)-N-methyl-amino]-3-(furan-2-ylmethyl)-5-[(4-methyl-chinazolin-2-yl)methyl]-3,5-dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on
- (30) 2-[N-(2-Aminoethyl)-N-methyl-amino]-3-(thien-3-ylmethyl)-5-[(4-methyl-chinazolin-2-yl)methyl]-3,5-dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on
- (31) 2-[N-(2-Amino-prop-1-yl)-N-methyl-amino]-3-(2-butin-1-yl)-5-(phenanthridin-6-yl)methyl]-3,5-dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on
- (32) 2-[N-(2-Amino-prop-1-yl)-N-methyl-amino]-3-(2-butin-1-yl)-5-[3-(pentafluorphenyl)prop-2-en-1-yl]-3,5-dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on
- (33) 2-((Azetidin-3-yl)amino]-3-(2-butin-1-yl)-5-[(4-methyl-chinazolin-2-yl)methyl]-3,5-dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on
- (34) 2-(N-(Azetidin-3-yl)-N-methyl-amino]-3-(2-butin-1-yl)-5-[(4-methyl-chinazolin-2-yl)methyl]-3,5-dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on
- (35) 2-[(2-Amino-2-methylcyclohex-1-yl)amino]-3-(2-butin-1-yl)-5-[(3-methyl-isochinolin-1-yl)methyl]-3,5-dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on
- (36) 2-[(3-Methyl-azetidin-3-yl)amino]-3-(2-butin-1-yl)-5-[(4-methyl-chinazolin-2-yl)methyl]-3,5-dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on
- (37) 2-[(4-Amino-furan-3-yl)amino]-3-(2-butin-1-yl)-5-[(3-methyl-isochinolin-1-yl)methyl]-3,5-dihydro-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-on
- (38) 2-[(2-Amino-4-oxo-cyclohex-1-yl)amino]-3-(2-butin-1-yl)-5-[(3-methyl-isochinolin-1-yl)methyl]-3,5-dihydro-imidazo(4,5-d]pyridazin-4-on
- (1) 2- [N- (2-aminoethyl) -N-methylamino] -3- (2-butyn-1-yl) -5 - [(4-cyanaphth-1-yl) methyl] - 3,5-dihydro-imidazo [4,5-d] pyridazin-4-one
- (2) 2- [N- (2-aminoethyl) -N-methylamino] -3- (2-butyn-1-yl) -5- (2-cyanophenylmethyl) -3,5-dihydroimidazole [4,5-d] pyridazin-4-one
- (3) 2 - [(2-aminocyclohex-1-yl) amino] -3- (2-butyn-1-yl) -5 - [(3-methylisoquinolin-1-yl) methyl] -3.5 dihydro-imidazo [4,5-d] pyridazin-4-one
- (4) 2- [N- (2-aminocyclopropyl) amino] -3- (2-butyn-1-yl) -5- (2-cyano-phenylmethyl) -3,5-dihydro-imidazo [4,5- d] pyridazin-4-one
- (5) 2- [N- (Pyrrolidin-3-yl) -N-methyl-amino] -3- (2-butyn-1-yl) -5 - [(4-cyano-quinolin-2-yl) -methyl ] -3,5-dihydro-imidazo [4,5-d] pyridazin-4-one
- (6) 2- [N- (2-Aminoprop-1-yl) -N-methylamino] -3- (2-butyn-1-yl) -5 - ((4-methylquinazolin-2-yl ) methyl] -3,5-dihydro-imidazo [4,5-d] pyridazin-4-one
- (7) 2- [N- (2-Amino-2-methyl-prop-1-yl) -N-methylamino] -3- (2-butyn-1-yl) -5- (phenylcarbonylmethyl) -3 , 5-dihydro-imidazo [4,5-d] pyridazin-4-one
- (8) 2- [N- (2-Amino-prop-1-yl) -N-methyl-amino] -3- (2-butyn-1-yl) -5- [3- (2-nitrophenyl) prop -2-en-1-yl] -3,5-dihydro-imidazo [4,5-d] pyridazin-4-one
- (9) 2- [N- (1-Aminocycloprop-1-ylmethyl) -N-methylamino] -3- (2-butyn-1-yl) -5 - [(4-methylquinazolin-2-yl ) methyl] -3,5-dihydro-imidazo [4,5-d] pyridazin-4-one
- (10) 2- [N- (2-aminoethyl) -N-methylamino] -3- (2-butyn-1-yl) -5 - [(3-chloro-2-cyanophenyl) methyl] - 3,5-dihydro-imidazo [4,5-d] pyridazin-4-one
- (11) 2- [N- (2-aminoethyl) -N-methylamino] -3- (2-butyn-1-yl) -5 - ([1,5] naphthyridin-2-ylmethyl) -3, 5-dihydro-imidazo [4,5-d] pyridazin-4-one
- (12) 2- [N- (2-Aminoprop-1-yl) -N-methylamino] -3- (2-butyn-1-yl) -5- (quinoxalin-6-ylmethyl) -3.5 dihydro-imidazo [4,5-d] pyridazin-4-one
- (13) 2- [N- (2-Aminoethyl) -N-methylamino] -3- (2-butyn-1-yl) -5- (quinazolin-7-ylmethyl) -3,5-dihydroimidazole [4,5-d] pyridazin-4-one
- (14) 2- [N- (2-Aminoprop-1-yl) -N-methylamino] -3- (2-butyn-1-yl) -5 - [(1-cyano-isoquinolin-3-yl ) methyl] -3,5-dihydro-imidazo [4,5-d] pyridazin-4-one
- (15) 2- [N- (2-Aminoethyl) -N-methyl-amino] -3- (2-butyn-1-yl) -5 - [(4-morpholin-4-yl-quinazolin-2-yl) -methyl ] -3,5-dihydro-imidazo [4,5-d] pyridazin-4-one
- (16) 2- [N- (2-Aminoprop-1-yl) -N-methylamino] -3- (2-butyn-1-yl) -5 - [(4-phenyl-pyrimidin-2-yl ) methyl] -3,5-dihydro-imidazo [4,5-d] pyridazin-4-one
- (17) 2- [N- (2-Aminoethyl) -N-methylamino] -3- (2-butyn-1-yl) -5- (2,3-dimethyl-quinoxalin-6-ylmethyl) -3 , 5-dihydro-imidazo [4,5-d] pyridazin-4-one
- (18) 2- [N- (2-aminoethyl) -N-methylamino] -3- (2-butyn-1-yl) -5 - [(1-cyanoisoquinolin-3-yl) methyl] - 3,5-dihydro-imidazo [4,5-d] pyridazin-4-one
- (19) 2- [N- (2-aminoethyl) -N-methylamino] -3- (2-butyn-1-yl) -5 - [(3-methoxyphenyl) carbonylmethyl] -3,5- dihydro-imidazo [4,5-d] pyridazin-4-one
- (20) 2- [N- (2-Aminoprop-1-yl) -N-methylamino] -3- (2-butyn-1-yl) -5 - [(2-methoxyphenyl) carbonylmethyl] - 3,5-dihydro-imidazo [4,5-d] pyridazin-4-one
- (21) 2- [N- (2-aminoethyl) -N-methyl-amino] -3- (2-buten-1-yl) -5 - [(3-methylisoquinolin-1-yl) methyl] - 3,5-dihydro-imidazo [4,5-d] pyridazin-4-one
- (22) 2- [N- (2-amino-prop-1-yl) -N-methyl-amino] -3- (3-methyl-but-2-en-1-yl) -5 - [(3-methyl- isoquinolin-1-yl) methyl] -3,5-dihydro-imidazo [4,5-d] pyridazin-4-one
- (23) 2- [N- (2-aminoethyl) -N-methylamino] -3- (1-cyclopenten-1-yl) -5 - [(3-methylisoquinolin-1-yl) methyl] - 3,5-dihydro-imidazo [4,5-d] pyridazin-4-one
- (24) 2- [N- (2-Amino-2-methyl-prop-1-yl) -N-methyl-amino] -3- (1-buten-1-yl) -5 - [(3-methyl isoquinolin-1-yl) methyl] -3,5-dihydro-imidazo [4,5-d] pyridazin-4-one
- (25) 2- [N- (2-aminoethyl) -N-methyl-amino] -3 - [(2-chloro-phenyl) -methyl] -5 - [(4-methyl-quinazolin-2-yl) -methyl] -3,5-dihydro-imidazo [4,5-d] pyridazin-4-one
- (26) 2- [N- (2-aminoethyl) -N-methyl-amino] -3 - [(2-bromophenyl) methyl] -5 - [(4-methyl-quinazolin-2-yl) methyl] -3,5-dihydro-imidazo [4,5-d] pyridazin-4-one
- (27) 2- [N- (2-amino-2-methyl-prop-1-yl) -N-methylamino] -3 - [(2-iodo-phenyl) -methyl] -5 - [(4- methyl-quinazolin-2-yl) methyl] -3,5-dihydro-imidazo [4,5-d] pyridazin-4-one
- (28) 2- [N- (2-Amino-prop-1-yl) -N-methylamino] -3 - [(2-cyanophenyl) methyl] -5 - [(4-methylquinazoline) 2-yl) methyl] -3,5-dihydro-imidazo [4,5-d] pyridazin-4-one
- (29) 2- [N- (2-Amino-prop-1-yl) -N-methyl-amino] -3- (furan-2-ylmethyl) -5 - [(4-methyl-quinazolin-2-yl ) methyl] -3,5-dihydro-imidazo [4,5-d] pyridazin-4-one
- (30) 2- [N- (2-aminoethyl) -N-methylamino] -3- (thien-3-ylmethyl) -5 - [(4-methylquinazolin-2-yl) methyl] -3, 5-dihydro-imidazo [4,5-d] pyridazin-4-one
- (31) 2- [N- (2-Amino-prop-1-yl) -N-methylamino] -3- (2-butyn-1-yl) -5- (phenanthridin-6-yl) methyl] -3,5-dihydro-imidazo [4,5-d] pyridazin-4-one
- (32) 2- [N- (2-Amino-prop-1-yl) -N-methylamino] -3- (2-butyn-1-yl) -5- [3- (pentafluorophenyl) prop-2 -en-1-yl] -3,5-dihydro-imidazo [4,5-d] pyridazin-4-one
- (33) 2 - ((Azetidin-3-yl) amino] -3- (2-butyn-1-yl) -5 - [(4-methylquinazolin-2-yl) methyl] -3,5-dihydro imidazo [4,5-d] pyridazin-4-one
- (34) 2- (N- (Azetidin-3-yl) - N -methyl-amino] -3- (2-butyn-1-yl) -5 - [(4-methyl-quinazolin-2-yl) -methyl ] -3,5-dihydro-imidazo [4,5-d] pyridazin-4-one
- (35) 2 - [(2-Amino-2-methylcyclohex-1-yl) amino] -3- (2-butyn-1-yl) -5 - [(3-methylisoquinolin-1-yl) methyl] -3,5-dihydro-imidazo [4,5-d] pyridazin-4-one
- (36) 2 - [(3-Methylazetidin-3-yl) amino] -3- (2-butyn-1-yl) -5 - [(4-methylquinazolin-2-yl) methyl] -3 , 5-dihydro-imidazo [4,5-d] pyridazin-4-one
- (37) 2 - [(4-Amino-furan-3-yl) -amino] -3- (2-butyn-1-yl) -5 - [(3-methylisoquinolin-1-yl) methyl] -3 , 5-dihydro-imidazo [4,5-d] pyridazin-4-one
- (38) 2 - [(2-Amino-4-oxo-cyclohex-1-yl) -amino] -3- (2-butyn-1-yl) -5 - [(3-methyl-isoquinolin-1-yl) methyl] -3,5-dihydro-imidazo (4,5-d] pyridazin-4-one
Beispiel 3Example 3
Dragées mit
75 mg Wirksubstanz
Herstellung:production:
Die
Wirksubstanz wird mit Calciumphosphat, Maisstärke, Polyvinylpyrrolidon, Hydroxypropylmethylcellulose
und der Hälfte
der angegebenen Menge Magnesiumstearat gemischt. Auf einer Tablettiermaschine werden
Preßlinge
mit einem Durchmesser von ca. 13 mm hergestellt, diese werden auf
einer geeigneten Maschine durch ein Sieb mit 1,5 mm-Maschenweite
gerieben und mit der restlichen Menge Magnesiumstearat vermischt.
Dieses Granulat wird auf einer Tablettiermaschine zu Tabletten mit
der gewünschten
Form gepreßt.
Die
so hergestellten Dragéekerne
werden mit einem Film überzogen,
der im wesentlichen aus Hydroxypropylmethylcellulose besteht. Die
fertigen Filmdragées
werden mit Bienenwachs geglänzt.
Dragéegewicht:
245 mg.The thus prepared dragee cores are coated with a film consisting essentially of hydroxypropylmethylcellulose. The finished Filmdragées are shined with beeswax.
Dragée weight: 245 mg.
Beispiel 4Example 4
Tabletten mit 100 mg WirksubstanzTablets with 100 mg active substance
Zusammensetzung:
Herstellungverfahren:Production process:
Wirkstoff,
Milchzucker und Stärke
werden gemischt und mit einer wäßrigen Lösung des
Polyvinylpyrrolidons gleichmäßig befeuchtet.
Nach Siebung der feuchten Masse (2,0 mm-Maschenweite) und Trocknen
im Hordentrockenschrank bei 50°C
wird erneut gesiebt (1,5 mm-Maschenweite) und das Schmiermittel
zugemischt. Die preßfertige
Mischung wird zu Tabletten verarbeitet.
Beispiel 5Example 5
Tabletten mit 150 mg WirksubstanzTablets with 150 mg active substance
Zusammensetzung:
Herstellung:production:
Die mit Milchzucker, Maisstärke und Kieselsäure gemischte Wirksubstanz wird mit einer 20%igen wäßrigen Polyvinylpyrrolidonlösung befeuchtet und durch ein Sieb mit 1,5 mm-Maschenweite geschlagen.The with milk sugar, corn starch and silica mixed active substance is moistened with a 20% aqueous solution of polyvinylpyrrolidone and beaten through a sieve of 1.5 mm mesh size.
Das
bei 45°C
getrocknete Granulat wird nochmals durch dasselbe Sieb gerieben
und mit der angegebenen Menge Magnesiumstearat gemischt. Aus der
Mischung werden Tabletten gepreßt.
Beispiel 6Example 6
Hartgelatine-Kapseln
mit 150 mg Wirksubstanz
Herstellung:production:
Der Wirkstoff wird mit den Hilfsstoffen vermengt, durch ein Sieb von 0,75 mm-Maschenweite gegeben und in einem geeigneten Gerät homogen gemischt.Of the Active substance is mixed with the excipients, through a sieve of 0.75 mm mesh size and homogeneous in a suitable device mixed.
Die
Endmischung wird in Hartgelatine-Kapseln der Größe 1 abgefüllt.
Beispiel 7Example 7
Suppositorien
mit 150 mg Wirksubstanz
Herstellung:production:
Nach dem Aufschmelzen der Suppositorienmasse wird der Wirkstoff darin homogen verteilt und die Schmelze in vorgekühlte Formen gegossen.To the melting of the suppository mass becomes the active ingredient therein distributed homogeneously and the melt poured into pre-cooled molds.
Beispiel 8Example 8
Suspension
mit 50 mg Wirksubstanz
Herstellung:production:
Dest.
Wasser wird auf 70°C
erhitzt. Hierin wird unter Rühren
p-Hydroxybenzoesäuremethylester
und -propylester sowie Glycerin und Carboxymethylcellulose-Natriumsalz gelöst. Es wird
auf Raumtemperatur abgekühlt
und unter Rühren
der Wirkstoff zugegeben und homogen dispergiert. Nach Zugabe und
Lösen des
Zuckers, der Sorbitlösung
und des Aromas wird die Suspension zur Entlüftung unter Rühren evakuiert.
5
ml Suspension enthalten 50 mg Wirkstoff.Dest. Water is heated to 70 ° C. Herein, p-hydroxybenzoic acid methyl ester and propyl ester and glycerol and carboxymethyl cellulose sodium salt are dissolved with stirring. It is cooled to room temperature and added with stirring, the active ingredient and dispersed homogeneously. After addition and dissolution of the sugar, the sorbitol solution and the aroma, the suspension is evacuated to vent with stirring.
5 ml of suspension contain 50 mg of active ingredient.
Beispiel 9Example 9
Ampullen mit 10 mg WirksubstanzAmpoules with 10 mg active substance
Zusammensetzung:
Herstellung:production:
Die Wirksubstanz wird in der erforderlichen Menge 0,01 n HCl gelöst, mit Kochsalz isotonisch gestellt, sterilfiltriert und in 2 ml Ampullen abgefüllt.The Active substance is dissolved in the required amount of 0.01 N HCl, with Saline is isotonic, sterilized by filtration and in 2 ml ampoules bottled.
Beispiel 10Example 10
Ampullen mit 50 mg WirksubstanzAmpoules with 50 mg active substance
Zusammensetzung:
Herstellung:production:
Die Wirksubstanz wird in der erforderlichen Menge 0,01 n HCl gelöst, mit Kochsalz isotonisch gestellt, sterilfiltriert und in 10 ml Ampullen abgefüllt.The Active substance is dissolved in the required amount of 0.01 N HCl, with Saline is isotonic, sterile filtered and in 10 ml ampoules bottled.
Claims (10)
Priority Applications (8)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE102004017739A DE102004017739A1 (en) | 2004-04-10 | 2004-04-10 | New 2-amino-imidazo(4,5-d)pyridazin-4-one derivatives are dipeptidyl-peptidase IV inhibitors useful in the treatment of e.g. diabetes mellitus, autoimmune disease, rheumatoid arthritis, and multiple sclerosis |
JP2007506703A JP2007531780A (en) | 2004-04-10 | 2005-04-02 | Novel 2-amino-imidazo [4,5-D] pyridazin-4-one and 2-amino-imidazo [4,5-C] pyridazin-4-one, their preparation and use as pharmaceuticals |
EP05716507A EP1740589A1 (en) | 2004-04-10 | 2005-04-02 | Novel 2-amino-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-ones and 2-amino-imidazo[4,5-c]pyridin-4-ones, production and use thereof as medicaments |
PCT/EP2005/003474 WO2005097798A1 (en) | 2004-04-10 | 2005-04-02 | Novel 2-amino-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-ones and 2-amino-imidazo[4,5-c]pyridin-4-ones, production and use thereof as medicaments |
CA002561210A CA2561210A1 (en) | 2004-04-10 | 2005-04-02 | Novel 2-amino-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-ones and 2-amino-imidazo[4,5-c]pyridin-4-ones, production and use thereof as medicaments |
US11/102,048 US7179809B2 (en) | 2004-04-10 | 2005-04-08 | 2-Amino-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-ones, their preparation and their use as pharmaceutical compositions |
US11/609,621 US7476671B2 (en) | 2004-04-10 | 2006-12-12 | 2-amino-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-ones, their preparation and their use as pharmaceutical compositions |
US12/328,902 US20090088569A1 (en) | 2004-04-10 | 2008-12-05 | 2-amino-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-ones, their preparation, and their use as pharmaceutical compositions |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE102004017739A DE102004017739A1 (en) | 2004-04-10 | 2004-04-10 | New 2-amino-imidazo(4,5-d)pyridazin-4-one derivatives are dipeptidyl-peptidase IV inhibitors useful in the treatment of e.g. diabetes mellitus, autoimmune disease, rheumatoid arthritis, and multiple sclerosis |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE102004017739A1 true DE102004017739A1 (en) | 2005-10-27 |
Family
ID=35456081
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE102004017739A Withdrawn DE102004017739A1 (en) | 2004-04-10 | 2004-04-10 | New 2-amino-imidazo(4,5-d)pyridazin-4-one derivatives are dipeptidyl-peptidase IV inhibitors useful in the treatment of e.g. diabetes mellitus, autoimmune disease, rheumatoid arthritis, and multiple sclerosis |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
DE (1) | DE102004017739A1 (en) |
-
2004
- 2004-04-10 DE DE102004017739A patent/DE102004017739A1/en not_active Withdrawn
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP1709049B1 (en) | Bicyclic imidazole compounds, the production thereof and their use as medicaments | |
EP1554278B1 (en) | Xanthine derivatives, production thereof and use thereof as medicines | |
EP1720875B1 (en) | 8- [3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the production thereof, and the use of the same as medicaments | |
EP1761517B1 (en) | Novel imidazoles and triazoles, the production thereof, and the use of the same as medicaments | |
EP1797093B1 (en) | Novel 3-methyl-7-butinyl-xanthines, production thereof, and use thereof as medicaments | |
EP1740589A1 (en) | Novel 2-amino-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-ones and 2-amino-imidazo[4,5-c]pyridin-4-ones, production and use thereof as medicaments | |
EP1758905B1 (en) | 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthine, the production thereof and the use in the form of a ddp-iv inhibitor | |
EP1689748B1 (en) | Novel 8-(piperazine-1-yl)- and 8-( 1,4 diazepan-1-yl)-xanthine, the production and use thereof in the from of a drug | |
DE102004043944A1 (en) | Novel 8- (3-amino-piperidin-1-yl) -7- (but-2-ynyl) -xanthines, their preparation and their use as pharmaceuticals | |
EP1641799B1 (en) | Imidazo-pyridazinone derivatives and imidazo-pyridone derivatives, production thereof, and use thereof as medicaments | |
DE10359098A1 (en) | Novel 2- (piperazin-1-yl) and 2 - ([1,4] diazepan-1-yl) imidazo [4,5-d] pyridazin-4-ones, their preparation and their use as pharmaceuticals | |
EP1532150A1 (en) | Novel purine derivatives, production and use thereof as medicaments | |
EP1569936A1 (en) | Novel substituted imidazo-pyridinones and imidazo-pyridazeiones, the production and use thereof as medicaments | |
DE102004008112A1 (en) | New 8-aminopiperidinyl-xanthine derivatives, useful for treating e.g. diabetes, arthritis and osteoporosis, are inhibitors of dipeptidylpeptidase-IV | |
EP1763530A1 (en) | Imidazopyridazine diones, the production thereof, and the use of the same as a medicament | |
DE102004017739A1 (en) | New 2-amino-imidazo(4,5-d)pyridazin-4-one derivatives are dipeptidyl-peptidase IV inhibitors useful in the treatment of e.g. diabetes mellitus, autoimmune disease, rheumatoid arthritis, and multiple sclerosis | |
DE102004025552A1 (en) | New 2-amino-imidazo(4,5-d)pyridazin-4-one derivatives are dipeptidyl-peptidase IV inhibitors useful in the treatment of e.g. diabetes mellitus, autoimmune disease, rheumatoid arthritis, and multiple sclerosis | |
DE102004012921A1 (en) | New 7-butynyl-8-(3-amino-1-piperidinyl)xanthine derivatives useful as dipeptidyl peptidase IV inhibitors, e.g. for treating diabetes, arthritis, obesity and osteoporosis | |
DE102004032263A1 (en) | New 7-butynyl-8-(3-amino-1-piperidinyl)xanthine derivatives useful as dipeptidyl peptidase IV inhibitors, e.g. for treating diabetes, arthritis, obesity and osteoporosis |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
R005 | Application deemed withdrawn due to failure to request examination |
Effective date: 20110412 |