DE10151363A1

DE10151363A1 - Use of estrogen receptor beta agonists to prepare medicaments for producing somatotropic and organotropic effects on the CNS, circulatory, skeletal and immune system in aging men and women

Info

Publication number: DE10151363A1
Application number: DE10151363A
Authority: DE
Inventors: Walter Elger; Birgitt Schneider; Gudrun Reddersen; Alexander Hillisch; Olaf Peters; Dirk Kosemund; Gerd Mueller
Original assignee: Schering AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 2001-10-17
Filing date: 2001-10-17
Publication date: 2003-05-08
Also published as: EP1448206A1; WO2003045396A1; AR036846A1; AU2002337164A1

Abstract

Selective estrogen receptor beta agonists are used to prepare medicaments for producing somatotropic and organotropic effects on the CNS, circulatory, skeletal and immune systems in ageing men and women (anticatabolic therapy).

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Estrogenrezeptor (ER)β- selektiven Agonisten zur Herstellung eines Arzneimittels zur Auslösung somatotroper und organotroper Effekte im ZNS, in der Muskulatur, in Kreislauf-, Skelett- und Immunsystem im alternden Organismus von Mann und Frau. The present invention relates to the use of estrogen receptor (ER) β- selective agonists for the manufacture of a medicament for inducing somatotropic and organotropic effects in the CNS, muscles, circulatory, skeletal and Immune system in the aging organism of men and women.

introduction Role of estrogons for sexual dimorphisms

Estrogene spielen eine zentrale Rolle für sexuell dimorphe Funktionen und Körpermerkmale. Androgene der foetalen Testes dominieren die somatische Sexualdifferenzierung (Jost, A. Role des gonades foetales dans la differentiation sexuelle somatique. Arch. Anat. Micr. Morph. Exper. 36 271-315 1947). Beim Menschen ist eine testikuläre Hormonsekretionsekretion während der embryonalen Entwicklung ab der 7. Woche nachzuweisen (Rey, R Picard, J. Y. Embryology. . . 1998; Balboni et al. 1995, Murray et al. 2000). Bei der fötalen Ratte beginnt die fötale Testosteronsekretion um den 15. Tag der embryonalen Entwicklung (Majdic, G. et al. 1998). Diese Testosteronsekretion führt zur Stabilisierung der Wolffschen Gänge, aus denen sich die männlichen Gonodukte entwickeln und zur Entwicklung der männlichen akzessorischen Geschlechtsdrüsen und männlicher äußerer Geschlechtsorgane führen. In dieser frühen Phase der Ontogenese scheinen ovarielle Hormone (Estrogene) bei beiden Geschlechtern keine morphogenetische Rolle zu spielen. Die Ausschaltung oder Abwesenheit der testikulären Androgene allein reicht aus um eine weibliche Entwicklung von Genitaltrakt und äußeren Sexualorganen zu bewirken (basic femaleness) (Jost, A. Role des gonades foetales dans la differentiation sexuelle somatique. Arch. Anat. Micr. Morph. Exper. 36 271-315 1947). Estrogens play a central role in sexually dimorphic functions and Body characteristics. Androgens of the fetal test dominate the somatic Sexual differentiation (Jost, A. Role des gonades foetales dans la differentiation sexual somatique. Arch. Anat. Micr. Morph. Exper. 36 271-315 1947). At the Human is a testicular hormone secretion during embryonic Evidence of development from week 7 onwards (Rey, R Picard, J.Y. Embryology... 1998; Balboni et al. 1995, Murray et al. 2000). In the fetal rat, the fetal begins Testosterone secretion around the 15th day of embryonic development (Majdic, G. et al. 1998). This testosterone secretion leads to the stabilization of Wolff's ducts, from which the male gon products develop and for the development of the male accessory sex glands and male external Lead genital organs. Seem at this early stage of ontogeny ovarian hormones (estrogens) no morphogenetic in either sex To play role. The elimination or absence of testicular androgens alone is enough for a female development of the genital tract and external To cause sexual organs (basic femaleness) (Jost, A. Role des gonades foetales in the differentiation sexual somatique. Arch. Anat. Micr. Morph. Exper. 36 271-315 1947).

Estrogene können sexuelle Dimorphismen auch im späteren Leben induzieren. Diese Funktionen betreffen nicht nur das weibliche Geschlecht. Sie spielen eine tiefgreifende Role auch außerhalb der Reproduktions-Funktionen und befreffen alle wichtigen Organsysteme, insbesondere auch Herz und Blutgefäße, das ZNS, den Bewegungsapparat, das Immunsystem, wichtige endokrine Drüsen, wie das Pankreas, die Leber, die Haut. Entsprechende Dimorphismen drücken sich beispielsweise aus durch Unterschiede in Wachstumsvorgängen vor und während der Geschlechtsreife (Jun-Li, I.; Shoshana, Y.; und LeRoith, D.; 2000) ref. 4507. Im Erwachsenenalter manifestieren sie sich unter anderem in unterschiedlicher Körpermasse und Zusammensetzung, Unterschiede im Protein-, Kohlehydrat-, Fett- und Knochenstoffwechsel, sowie in Unterschieden in Kreislauffunktionen und im Immunsystem. Erkrankungen dieser Systeme treten bei beiden Geschlechtern zum Teil sehr unterschiedlich häufig auf. Beispiele hierfür sind die deutlich höhere Kreislauf-Morbidität und Mortalität des männlichen und das höhere Osteoporose- Risiko des weiblichen Geschlechts. Das weibliche Geschlecht ist auch stärker von Autoimmunkrankheiten und degenerativen Erkrankungen des zentralen Nervensystems betroffen. Estrogens can also induce sexual dimorphisms in later life. This Functions do not only affect the female gender. You play one profound role outside of the reproductive functions and liberate everyone important organ systems, especially the heart and blood vessels, the CNS Musculoskeletal system, the immune system, important endocrine glands like that Pancreas, the liver, the skin. Corresponding dimorphisms are expressed for example from differences in growth processes before and during sexual maturity (Jun-Li, I .; Shoshana, Y .; and LeRoith, D .; 2000) ref. 4507. Im In adulthood, they manifest themselves in different ways Body mass and composition, differences in protein, carbohydrate, fat and bone metabolism, as well as in differences in circulatory functions and in Immune system. Diseases of these systems occur in both sexes Part very differently often. Examples of this are the much higher ones Circulatory morbidity and mortality of the male and the higher osteoporosis Female gender risk. The female gender is also stronger from Autoimmune diseases and degenerative diseases of the central Nervous system affected.

Sexuell dimorphe Funktionen kommen zum Teil durch irreversible Prägung morphologischer und funktionaler Merkmale zustande. Entsprechende Geschlechtsdifferenzen persistieren auch in Abwesenheit von Sexualhormonen zeitlebens. Zum Teil resultieren sexuelle Dimorphismen durch Modulation von Funktionen durch zirkulierende oder im Gewebe generierte Estrogene. Hierfür gibt es zahlreiche Beispiele. Solche Funktionen sind oft durch andere Sexualhormone, z. B. Androgene, moduliert (Jun-Li, I.; Shoshana, Y.; und LeRoith, D.; 2000) (ref. 4507) Span, J. P. T. et al. 2000 Sexually dimorphic functions come partly from irreversible imprinting morphological and functional characteristics. Appropriate Gender differences persist even in the absence of sex hormones life. In part, sexual dimorphisms result from modulation of Functions through circulating or tissue-generated estrogens. There is for that numerous examples. Such functions are often affected by other sex hormones, e.g. B. Androgens, modulated (Jun-Li, I .; Shoshana, Y .; and LeRoith, D .; 2000) (ref. 4507) Span, J.P. T. et al. 2000

Role of gonadal and peripheral hormone secretion

Es liegt auf der Hand, dass ovariell sezernierte Estrogene beim weiblichen Geschlecht eine wichtige Rolle spielen. Daneben können Estrogene aus Präkursoren in vielen Organen und Geweben aus Testosteron und adrenalen Androgenen, wie Androstendion und über mehrere Schritte aus Dehydroepiandrosteron gebildet werden (Schweikert). Die letzteren Mechanismen gelten für beide Geschlechter. Beim männlichen Geschlecht überwiegt die periphere Bildung von Estrogenen diejenige der Gonaden bei weitem. Obviously, ovarian secreted estrogens in the female Gender play an important role. In addition, estrogens from precursors in many organs and tissues from testosterone and adrenal androgens, such as Androstenedione and formed over several steps from dehydroepiandrosterone become (Schweikert). The latter mechanisms apply to both genders. In the male sex, the peripheral formation of estrogens predominates that of the gonads by far.

Mit dem Eintritt in die Menopause kann auch der weibliche Organismus Estrogene nur durch die metabolische Umwandlung adrenaler Steroide generieren, während dieses beim männlichen Geschlecht aus gonadalen (Testosteron) und adrenalen Vorstufen möglich ist. Die auch im höheren Lebensalter zumindest teilweise erhaltene Sekretion von Testosteron beim männlichen Geschlecht dürfte einer der Gründe sein, warum bei Männern Estrogendefizite weniger dramatisch und später in Erscheinung treten. With the entry into the menopause, the female organism can become estrogens Generate only through the metabolic conversion of adrenal steroids, while this in the male sex from gonadal (testosterone) and adrenal Prepress is possible. At least partially even in older age Secretion of testosterone obtained in the male sex is probably one of the Reasons may be why estrogen deficits in men are less dramatic and later in Appearance.

Mit dieser Einschränkung kann auch beim Mann davon ausgegangen werden, dass mit dem Abfall sowohl der gonadalen als auch der adrenalen Sekretion von Vorstufen der Estrogenbildung (Allolio, Alolio et al., Baulieu) Estrogenmangelzustände mit den beim weiblichen Geschlecht bekannten Folgen wie Osteoporose und Störungen der Befindlichkeit auftreten. Entsprechende Mangelzustände können auch im Gefolge therapeutischer Maßnahmen eintreten, zum Beispiel durch die Suppression der adrenalen Sekretion von DHEA und Androstendion durch hochdosierte Glukokortikoide (Allolio). With this limitation, it can also be assumed that the man with the decrease in both gonadal and adrenal secretion of Precursors of estrogen formation (Allolio, Alolio et al., Baulieu) Estrogen deficiency states with the consequences known in the female gender such as Osteoporosis and disorders of well-being occur. Appropriate Deficiency states can also occur as a result of therapeutic measures, for example by suppressing the adrenal secretion of DHEA and Androstenedione through high-dose glucocorticoids (Allolio).

Im Zielgewebe gebildete Estrogene sind entscheidend an der (foetalen) sexuellen Differenzierung des zentralen Nervensystems beteiligt (Naftolin et al. 1975) (Naftolin F.; Ryan, K. J.; Davies, I.; Reddy, V. V. Flores, F.; Petro, Z.; Kuhn, M.; White, R. J.; Takoada, Y.; Wolin, L.; The formation of estrogens byby central neuroendocrine tissues. Recent Progress in Hormone Research 31, 295-319, 1975). Eine große funktionale Bedeutung von in verschiedenen Regionen des ZNS gebildeten Estrogenen im Sinne para- und autokriner Funktionen ist auch in allen Phasen des postnatalen Lebens anzunehmen. Estrogens formed in the target tissue are crucial to the (fetal) sexual Differentiation of the central nervous system involved (Naftolin et al. 1975) (Naftolin F .; Ryan, K. J .; Davies, I .; Reddy, V.V. Flores, F .; Petro, Z .; Kuhn, M .; White, R. J .; Takoada, Y .; Wolin, L .; The formation of estrogens byby central neuroendocrine tissues. Recent Progress in Hormone Research 31, 295-319, 1975). A big functional importance of those formed in different regions of the CNS Estrogens in the sense of para- and autocrine functions is also in all phases of to assume postnatal life.

Die Anwesenheit des Enzyms, das die Bildung von Estrogenen katalysiert, die Aromatase, ist außer im ZNS in vielen Geweben und Organen nachgewiesen, zum Beispiel im Knochengewebe (Schweikert, H. U.; Wolf, L. und Romalo, G.; 1995 Feix, M. Wolf, L. und Schweikert, H. U. .2001). Früher (Jensen, E. V. und Jacobson, H. I.; 1962). . . (Jensen, E. V. und Jacobson, H. I; Basic guides to the mechanism of estrogen action. Recent Progress in Hormone Research 18 387-414 1962. . .) wurden Erfolgsorgane für Estrogene (zum Beispiel Uterus und Vagina) von Organen unterschieden die nicht als Erfolgsorgane für Estrogene angesehen wurden. Maßgeblich für diese überholte Zuordnung war der unterschiedlich hohe Gehalt von Estrogenrezeptoren in den Geweben und damit eine unterschiedliche Fähigkeit der Organe radioaktiv markiertes Estradiol zu akkumulieren und zu retinieren. Diese Fähigkeit war für Organe wie Uterus und Vagina sehr ausgeprägt, für andere, zum Beispiel die Leber, dagegen nicht. Endokrinologische Untersuchungen und moderne molekularbiologische Methoden haben inzwischen die Expression von Estrogenrezeptoren und deren Funktionen in nahezu allen Organen und Geweben nachgewiesen (Schweikert). The presence of the enzyme that catalyzes the formation of estrogens Aromatase is found in many tissues and organs, apart from the CNS Example in bone tissue (Schweikert, H. U .; Wolf, L. and Romalo, G .; 1995 Feix, M. Wolf, L. and Schweikert, H.U.. 2001). Formerly (Jensen, E.V. and Jacobson, H. I .; 1962). , , (Jensen, E.V. and Jacobson, H. I; Basic guides to the mechanism of estrogen action. Recent Progress in Hormone Research 18 387-414 1962.. .) were Successful organs for estrogens (e.g. uterus and vagina) of organs distinguished that were not regarded as organs of success for estrogens. The decisive factor for this outdated assignment was the different levels of Estrogen receptors in the tissues and therefore a different ability of the Organs to accumulate and retain radiolabeled estradiol. This Ability was very pronounced for organs such as the uterus and vagina, for others to Example the liver, but not. Endocrinological examinations and modern ones molecular biological methods meanwhile have the expression of Estrogen receptors and their functions in almost all organs and tissues proven (Schweikert).

Molecular aspects of estrogen effects

Nach der Entdeckung, dass Estrogene in der Zelle spezifisch gebunden sind, herrschte für mehrere Jahrzehnte die Vorstellung vor, dass es nur einen Estrogenrezeptor gibt. Inzwischen ist gesichert, dass es mehrere solcher Rezeptoren gibt, die Estradiol spezifisch mit hoher Affinität binden und als von Liganden gesteuerte Transskriptionsfaktoren die Expression von Genen steuern. Daneben wurde gefunden, dass Estrogenenrezeptoren nicht nur über ihre "eigenen" Bindungstellen an der DNA wirken, vielmehr können sie mit anderen Rezeptorproteinen und deren Transskriptionsfaktoren in komplexer Weise interagieren. After discovering that estrogens are specifically bound in the cell, For several decades the idea prevailed that there was only one Estrogen receptor there. It is now certain that there are several such receptors that bind estradiol specifically with high affinity and as of ligands controlled transcription factors control the expression of genes. Besides It has been found that estrogen receptors don't just work through their "Own" binding sites on DNA work, rather they can work with others Receptor proteins and their transcription factors in a complex way to interact.

Neben dem lange bekannten "klassischen" Estrogenrezeptor (heute Estrogenrezeptor alpha/"ERα") wurde ein zweiter Rezeptor, der Estrogenrezeptor beta ("ERβ") Gustafsson 2X (Korach, K. S. 2000): (Korach, K. S. J. Estrogen receptor knock-out mice: Molecular and endocrine phenotypes. Soc. Gynecol. Investig 2000) (ref 4505) Saji, S.; et al. 2000/ref. aufgefunden und hinsichtlich seiner Funktion untersucht. Inzwischen sind etliche Versuche veröffentlicht, die die unterschiedliche Funktion beider Ostrogenrezeptoren zum Gegenstand haben. Deren Verteilung im Organismus ist unterschiedlich. Organe mit einem Übergewicht an "ERα" sind unter anderem Uterus, Vagina, Milchdrüse, Leber und Hypophyse. "ERβ" dominiert sind unter anderem das Ovar, die Prostata, das Kreislaufsystem und einzelne Kerne des ZNS. Die meisten Organe exprimieren beide Estrogenrezeptoren (ER alpha/ER beta) (Korach, K. S. J. Estrogen receptor knock-out mice: Molecular and endocrine phenotypes. Soc. Gynecol. Investig 2000)). In addition to the long-known "classic" estrogen receptor (today Estrogen receptor alpha / "ERα") became a second receptor, the estrogen receptor beta ("ERβ") Gustafsson 2X (Korach, K.S. 2000): (Korach, K.S. J. Estrogen receptor knock-out mice: Molecular and endocrine phenotypes. Soc. Gynecol. Investig 2000) (ref 4505) Saji, S .; et al. 2000 / ref. found and regarding its function examined. In the meantime, a number of experiments have been published that show the different Function of both estrogen receptors. Their distribution in Organism is different. Organs with an overweight of "ERα" are under other uterus, vagina, mammary gland, liver and pituitary. "ERβ" are dominated including the ovary, prostate, circulatory system and individual nuclei of the CNS. Most organs express both estrogen receptors (ER alpha / ER beta) (Korach, K. S. J. Estrogen receptor knock-out mice: Molecular and endocrine phenotypes. Soc. Gynecol. Investig 2000)).

Wesentliche Erkenntnisse über die Funktion von ERα und ERβ resultieren aus Beobachtungen an genetisch veränderten Mäusen, in denen jeweils einer der beiden Estrogenrezeptoren oder ERα und ERA ausgeschaltet waren (Korach, K. S. J. Estrogen receptor knock-out mice: Molecular and endocrine phenotypes. Soc. Gynecol. Investig 2000). Mit ERα fallen nahezu alle Funktionen aus, die man von Estrogenen kennt. Der Ausfall des ERα führt bei beiden Geschlechtern zum Verlust der Fortpflanzungsfähigkeit. Ein Verlust des ERβ hat weniger dramatische Folgen. Weibliche Tiere haben noch einen Zyklus, sind aber subfertil. Andere Autoren sind der Frage nachgegangen, ob ERα und ERβ in Analogie zur Physiologie der Adrenorezeptoren sich gegenseitg modulierende Systeme darstellen (Temple, J. L. et al. 142 510-513, 2001). Diese Autoren fanden deutliche Veränderungen der Estrogenrezeptor (ERα) Expression in verschiedenen sexuell dimorphen Kemgebieten des ZNS bei ERβ knock-out Mäusen. Die Folgen des ERβ-Verlustes betrafen auch die Expression des Progesteronrezeptors. Die erhobenen Daten sind ein Hinweis darauf, dass der ERb die Prägung neuraler Strukturen und Funktionen in der Phase der Sexualdifferenzierung bei beiden Geschlechtern beeinflusst und die Expression von ERα und das Muster von Reaktionen auf eine Estrogenbehandlung auch im späteren Leben kontrolliert. Diese Beobachtungen sind von besonderer theoretischer Bedeutung, da nach bisherigen Vorstellungen Estrogene in der Organisation des weiblichen ZNS (Sexualdifferenzierung) keine Rolle spielen. Offensichtlich spielt aber der ERβ auch beim weiblichen Geschlecht in dieser Phase der Ontogenese eine wichtige Rolle. Essential knowledge about the function of ERα and ERβ results from Observations on genetically modified mice, in each of which one of the two Estrogen receptors or ERα and ERA were switched off (Korach, K. S. J. Estrogen receptor knock-out mice: Molecular and endocrine phenotypes. Soc. Gynecol. Investig 2000). With ERα almost all functions fail that one of Knows estrogens. The failure of the ERα leads to loss in both sexes reproductive ability. Losing the ERβ has less dramatic consequences. Females still have a cycle, but are subfertile. Other authors are investigated the question of whether ERα and ERβ are analogous to the physiology of Adrenoreceptors are mutually modulating systems (Temple, J.L. et al. 142 510-513, 2001). These authors found significant changes in the Estrogen receptor (ERα) expression in various sexually dimorphic Core areas of the CNS in ERβ knock-out mice. The consequences of ERβ loss also concerned the expression of the progesterone receptor. The data collected are an indication that the ERb is imprinting neural structures and functions in the phase of sexual differentiation in both sexes and the Expression of ERα and the pattern of responses to estrogen treatment also controlled in later life. These observations are special theoretical importance, since estrogens in the Organization of the female CNS (sexual differentiation) does not matter. Obviously, however, the ERβ also plays in the female gender in this phase ontogeny plays an important role.

Therapeutic importance of estrogens

Estrogene werden in oralen Kontrazeptiva in Kombination mit einem Gestagen zur Vermeidung unerwünschter Graviditäten eingesetzt. Durch eine entsprechende Hormonbehandlung wird neben der Ovulation die körpereigene Hormonsekretion unterdrückt. Durch die zugeführten hormonalen Wirkstoffe wird ein weitgehend normales Menstruationsmuster aufrecht erhalten. Auch die metabolischen Funktionen der unterdrückten ovariellen Hormone werden durch die zugeführten Wirkstoffe substituiert. In hormonalen Kontrazeptiva sind Ethinylestradiol oder Mestranol - ein Prodrug von Ethinylestradiol - die einzigen angewandten Estrogene. Eine wesentliche Wirkung von Ethinylestradiol ist in diesem Kontext seine starke inhibitorische Wirkung auf die Sekretion von FSH. Diese ist wichtig, um im Behandlungszyklus die Reifung eines Follikels zu unterdrücken. Diese antigonadotrope Aktivität des Ethinylestradiols wird durch die simultane Gabe eines Gestagens verstärkt und durch eine Hemmung der LH-Sekretion ergänzt. Ein wesentliches Problem in der Anwendung von Ethinylestradiol sind seine starken estrogenen Effekte in der Leber (Dourakis und Tolis/ref.) von Schoultz et al. 1989 /ref. Tikkanen/ref.. Diese führen zu Veränderungen eines breiten Spektrums von Stoffwechseleffekten, unter anderem zu Veränderungen der Gallensekretion (Dourakis, S. P. and Tolis, G.; 1998 ref), des Renin-Angiotensin-Aldosteronsystems (Schunkert et al. 1997) ref., der hepatischen Hämostasefaktoren und der Lipoproteine von Schoultz et al. 1989. Diese Veränderungen sind vermutlich Grundlage der Nebenwirkungen, die mit der Anwendung hormonaler Kontrazeptiva einhergehen können. Estrogens are used in oral contraceptives in combination with a progestogen Avoidance of unwanted pregnancies. By an appropriate In addition to ovulation, hormone treatment is the body's own hormone secretion suppressed. Due to the hormonal agents supplied, a largely maintain normal menstrual pattern. Even the metabolic Functions of the suppressed ovarian hormones are supplied by the Substitutes substituted. In hormonal contraceptives are ethinyl estradiol or Mestranol - a prodrug of ethinylestradiol - the only estrogens used. An essential effect of ethinylestradiol in this context is its strong inhibitory effect on the secretion of FSH. This is important in order to Treatment cycle to suppress the maturation of a follicle. This antigonadotropic activity of ethinyl estradiol is achieved by the simultaneous administration of a Gestagens strengthened and supplemented by an inhibition of LH secretion. On essential problems in the use of ethinyl estradiol are its strong estrogenic effects in the liver (Dourakis and Tolis / ref.) by Schoultz et al. 1989 / Ref. Tikkanen / ref .. These lead to changes in a wide range of Metabolic effects, including changes in bile secretion (Dourakis, S.P. and Tolis, G .; 1998 ref), of the renin-angiotensin-aldosterone system (Schunkert et al. 1997) ref., The hepatic hemostasis factors and the lipoproteins by Schoultz et al. 1989. These changes are probably the basis of the Side effects that are associated with the use of hormonal contraceptives can.

Estrogene werden nach dem Versiegen der ovariellen Hormonsekretion in der Postmenopause als "estrogen (hormone) replacement therapy" (ERT oder HRT) eingesetzt. Diese Therapie behebt Ausfallserscheinungen, die sich besonders in einer Störung der Befindlichkeit, von Kreislauffunktionen und einem verstärkten Abbau von Knochensubstanz manifestieren. Unerwünscht sind bei dieser Therapie die klassischen Estrogeneffekte auf Uterus und Brustdrüse. Die durch Estrogene ausgelösten Wachstumsvorgänge in der Uterusschleimhaut erfordern die simultane Anwendung von Gestagenen, da ansonsten das Risiko, an einem Karzinoms des Endometriums zu erkranken, ansteigt (Gambrell, R. D.; 1997) ref. . .) Diese Maßnahme ist allerdings nicht ohne das Auftreten schwerwiegende Nachteile an anderer Stelle möglich, da Gestagene in der Brust, anders als im Uterus in diesem Organ die Proliferation nicht hemmen, sondern, wie in der Gravidität verstärken (von Schoultz et al. 1996 ref. Soderquist 1998 ref.. Es bestehen daher Bedenken, dass die HRT in Kombination mit einem Gestagen zu einem erhöhten Risiko, an einem Mammakarzinom zu erkranken, führt. Wie auch die Anwendung oraler Kontrazeptiva führt die orale ERT oder HRT zu Abweichungen eines breiten Spektrums von Leberfunktionen und führt auch zu einem messbaren Anstiegs des Risikos, tiefe Venenthrombosen und die damit verbundenen Komplikationen zu erleiden. Letzteres Problem konnte auch durch die Anwendung von SERMs (Raloxifen, Tamoxifen) nicht behoben werden da diese Substanzen in der Leber nicht antiestrogen sind, sondern als Estrogene wirken. Tamoxifen und Raloxifen gehen mit einem deutlich erhöhten Risiko von Erkrankungen im Gefolge von Störungen der Blutgerinnung (Cummings et al. 1999 ref. Bush et al. 2001). Estrogens are released after the ovarian hormone secretion has dried up in the Postmenopause as "estrogen (hormone) replacement therapy" (ERT or HRT) used. This therapy eliminates signs of failure that are particularly evident in a disorder of well-being, circulatory functions and an increased Manifest breakdown of bone. Are undesirable with this therapy the classic estrogen effects on the uterus and mammary gland. The estrogens triggered growth processes in the uterine mucosa require the simultaneous Use of progestogens, otherwise there is a risk of developing cancer of the Endometrial disease increases (Gambrell, R. D .; 1997) ref. , .) This However, measure is not without serious disadvantages possible elsewhere, because gestagens in the breast, unlike in the uterus in this Organ does not inhibit proliferation, but, as in pregnancy, intensify (from Schoultz et al. 1996 ref. Soderquist 1998 ref .. There are concerns that the HRT in combination with a progestogen at an increased risk, in one Breast cancer leads. Like the use of oral contraceptives oral ERT or HRT results in a wide range of deviations from Liver functions and also leads to a measurable increase in risk, deep Vein thrombosis and its complications. The latter The use of SERMs (raloxifene, tamoxifene) did not cause any problems are fixed because these substances are not antiestrogen in the liver, but act as estrogens. Tamoxifen and Raloxifene go with a significantly increased Risk of illnesses as a result of blood clotting disorders (Cummings et al. 1999 ref. Bush et al. 2001).

Object of the present invention

Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, eine Therapie zur Verfügung zu stellen, die zentrale Aspekte einer Hormontherapie mit weiblichen Sexualhormonen mit dem Schwerpunkt auf günstigen Stoffwechseleffekten erhält und verstärkt, ohne durch deren negative Aspekte belastet zu sein

- Induktion einer Atrophie der Hoden, reduzierter Testosteronspiegel im Blut beim Mann
- Wirkungen des Estrogens auf das Endometrium bei der Frau,
- Wirkungen von Estrogen und Gestagen auf die Brustdrüse
- direkte Estrogeneffekten auf Leberfunktionen.

The object of the present invention is to provide a therapy which maintains and strengthens central aspects of hormone therapy with female sex hormones with a focus on favorable metabolic effects, without being burdened by the negative aspects thereof

- Induction of testicular atrophy, reduced blood testosterone levels in men
Effects of estrogen on the endometrium in women,
- Effects of estrogen and progestogen on the mammary gland
- direct estrogen effects on liver functions.

Die Besonderheit der Erfindung wird auch dadurch belegt, dass sie ohne schwerwiegende Nachteile beim männlichen Geschlecht eingesetzt werden kann. Durch die erfindungsgemäßen Substanzen wird neben einem Spektrum an günstigen organotropen und metabolischen Wirkungen eine Stimulation der Testosteronsekretion erreicht. Konventionelle Estrogene hemmen die testikuläre Sekretion von Testosteron. The peculiarity of the invention is also demonstrated by the fact that it is without serious disadvantages can be used in male sex. In addition to a spectrum of favorable substances, the substances according to the invention organotropic and metabolic effects stimulate the Testosterone secretion reached. Conventional estrogens inhibit the testicular Secretion of testosterone.

Diese Aufgabe wird durch die erfindungsgemäße Verwendung von Estrogenrezeptor (ER)β-selektiven Agonisten zur Herstellung eines Arzneimittels zur Auslösung somatotroper und organotroper Effekte im ZNS, in der Muskulatur, in Kreislauf-, Skelett- und Immunsystem im alternden Organismus von Mann und Frau gelöst. This object is achieved by the use of estrogen receptor according to the invention (ER) β-selective agonists for the manufacture of a medicament for induction somatotropic and organotropic effects in the CNS, in the muscles, in circulatory, The skeletal and immune systems in the aging organism are solved by men and women.

Das Wesen der Therapie besteht in der Regeneration von Mechanismen, die in der Pubertät die Entfaltung von Organfunktionen außerhalb des Genitaltraktes auslösen und sich mit dem Nachlassen der Gonadenfunktion bei beiden Geschlechtern als kataboler Prozess manifestieren. Ziel der Therapie ist es, den im Rahmen des Alterns erfolgenden Abbaus von Muskulatur- und Knochensubstanz und der Reduktion wichtiger Organfunktionen entgegenzuwirken: Antikatabole Therapie. In der erfindungsgemäßen Therapie spielt die Aktivierung der GH- (Wachstumshormon/growth hormone) IGF-I Achse eine wichtige Rolle, desgleichen eine Stimulation der adrenalen und testikulären Androgensekretion. The essence of therapy is the regeneration of mechanisms in the Puberty triggers the development of organ functions outside the genital tract and with the decline in gonadal function in both sexes as manifest catabolic process. The aim of the therapy is to Aging of muscle and bone and the Counteracting the reduction of important organ functions: anti-catabolic therapy. In the therapy according to the invention, the activation of the GH (Growth hormone / growth hormone) IGF-I axis play an important role, likewise stimulation of adrenal and testicular androgen secretion.

Die vorgeschlagene Therapie ist kann neben alterungsbedingten auch therapeutisch induzierte Störungen des Metabolismus günstig beeinflussen, zum Beispiel die katabolen Effekte einer Therapie mit Glukokortikoiden. The proposed therapy is therapeutic as well as age-related favorably influence induced metabolic disorders, for example the catabolic effects of therapy with glucocorticoids.

Der Erfindung liegt die Erkenntnis zugrunde, dass Estrogenrezeptor (ER)β-selektive Agonisten überraschenderweise Effekte auf somatotrope und organotrope Funktionen

- Stimulation von Wachstumshormon und IGF-I, das in allen Organsystemen günstige Effekte auf deren Wachstum und Erhaltung ausübt
- Wachstum und Erhaltung der Muskelmasse
- Wachstum und Erhaltung der Knochenmasse
- Wachstum und Erhaltung des Thymus und seiner Funktion
- Die erfindungsgemäßen Substanzen und erhöhte IGF-I-Spiegel haben einen günstigen Effekt auf den altersbedingten Untergang von Neuronen
- Stimulation der adrenalen Sekretion von androgenen Hormonen (DHEA, DHEA- S, Androstendion). Diese werden im Gewebe zu Estrogenen und stärkeren Androgenen verstoffwechselt und tragen zu günstigen Effekten im Gewebe bei.
- Stimulation der testikulären Hormonsekretion (Testosteron): Günstige Stoffwechseleffekte, positive Effekte auf Befindlichkeit und Libido.
- Erhöhte IGF-I Spiegel im Blut führen zu verstärkter Verbrennung von Fett, die Aufnahme von Glucose in die Gewebe wird begünstigt.
- Lipoproteine: Die Erhöhung von HDL-Cholesterin vermindert die Einlagerung von Cholesterin in die Gefäßwand und beugt damit dem Fortschreiten der Arteriosklerose vor

ausüben, die sich quantitativ und qualitativ von denen des Estradiols unterscheiden und sich in einem Dosisbereich abspielen, der weit unterhalb des Dosisbereichs liegt, in dem der entsprechende ERβ-selektive Agonist "klassische" Estrogeneffekte auf Uterus, Vagina, Gonadotropinsekretion und Leber ausübt. The invention is based on the finding that estrogen receptor (ER) β-selective agonists surprisingly have effects on somatotropic and organotropic functions

- Stimulation of growth hormone and IGF-I, which has beneficial effects on their growth and maintenance in all organ systems
- growth and maintenance of muscle mass
- growth and maintenance of bone mass
- Growth and maintenance of the thymus and its function
- The substances according to the invention and increased IGF-I levels have a favorable effect on the age-related decline of neurons
- stimulation of adrenal secretion of androgenic hormones (DHEA, DHEA-S, androstenedione). These are metabolized to estrogens and stronger androgens in the tissue and contribute to beneficial effects in the tissue.
- Stimulation of testicular hormone secretion (testosterone): Favorable metabolic effects, positive effects on well-being and libido.
- Increased IGF-I levels in the blood lead to increased fat burning and the absorption of glucose in the tissues is promoted.
- Lipoproteins: The increase in HDL cholesterol reduces the storage of cholesterol in the vascular wall and thus prevents the progression of arteriosclerosis

exercise that differ quantitatively and qualitatively from those of estradiol and occur in a dose range that is far below the dose range in which the corresponding ERβ-selective agonist exerts "classic" estrogen effects on the uterus, vagina, gonadotropin secretion and liver.

Die ERβ-selektiven Verbindungen müssen also hinsichtlich ihrer Fähigkeiten, somatotrope und organotrope Effekte einerseits und "klassische" Estrogeneffekte andererseits, auslösen zu können, dissoziiert sein. The ERβ-selective connections have to somatotropic and organotropic effects on the one hand and "classic" estrogen effects on the other hand, to be able to trigger, be dissociated.

Die erfindungsgemäß zu verwendenden Substanzen haben sehr geringe Wirkung im Sinne "klassischer Östrogene". Entsprechende estrogene Eigenschaften können bei der ovariektomierten Ratte untersucht werden. Bei parenteraler Applikation führt 17β Estradiol bereits bei einer Dosis von 0,1 µg zu einem Anstieg der Uterusgewichte. Eine erfindungsgemäß zu verwendende, ERβ-selektive Substanz hat eine vergleichbaren uterotropen Effekt erst bei einer 1000-fach höheren Dosierung (siehe Abb. 1). Eine entsprechend geringe Wirkung haben diese Substanzen auf die Parameter hepatischer Östrogenität, zum Beispiel die Erhöhung des Angiotensinogens im Blut. The substances to be used according to the invention have very little effect in the sense of "classic estrogens". Corresponding estrogenic properties can be investigated in the ovariectomized rat. With parenteral administration, 17β estradiol leads to an increase in uterine weights even at a dose of 0.1 µg. An ERβ-selective substance to be used according to the invention has a comparable uterotropic effect only when the dosage is 1000 times higher (see Fig. 1). These substances have a correspondingly low effect on the parameters of hepatic estrogenicity, for example the increase in angiotensinogen in the blood.

ERβ-selektive Eigenschaften lassen sich bei nicht geschlechtsreifen weiblichen und männlichen Ratten untersuchen. ERβ-selective properties can be found in non-sexually mature female and examine male rats.

Klassische Estrogeneffekte lassen sich in diesem Modell anhand der Hemmung des Hodenwachstums und der Reduktion der Prostatagewichte nachweisen. Estradiol führt bei einer parenteralen Dosis von 1 µg/Tier/Tag zu einer vollständigen Hemmung des Hodenwachstums. Eine erfindungsgemäße ERβ-selektive Substanz hat eine vergleichbaren Hemmeffekt erst bei einer 1000-fach höheren Dosierung. Klassische Estrogene (Estradiol) und eine ERα-selektive Substanz haben einen positiven Effekt auf Wachstum nur bei sehr niedrigen Dosierungen. Höhere Dosierungen hemmen das Wachstum. Eine erfindungsgemäß zu verwendende, ERβ-selektive Substanz stimuliert Wachstum im selben Dosisbereich wie Estradiol, hat einen vergleichbaren Hemmeffekt bei höheren Dosierungen aber nicht. Eine erfindungsgemäß zu verwendende ERβ-selektive Substanz stimuliert die Sekretion von IGF-I stärker als konventionelle Estrogene. In this model, classic estrogen effects can be demonstrated by inhibiting the Prove testicular growth and reduction in prostate weights. estradiol leads to complete inhibition at a parenteral dose of 1 µg / animal / day of testicular growth. An ERβ-selective substance according to the invention has one comparable inhibitory effect only with a 1000 times higher dosage. Classic estrogens (estradiol) and an ERα-selective substance have one positive effect on growth only at very low doses. higher Dosages inhibit growth. A to be used according to the invention ERβ-selective substance stimulates growth in the same dose range as estradiol, does not have a comparable inhibitory effect at higher doses. An ERβ-selective substance to be used according to the invention stimulates the IGF-I secretion stronger than conventional estrogens.

Eine erfindungsgemäß zu verwendende, ERβ-selektive Substanz stimuliert das Hodenwachstum und das Wachstum der Prostata. Dies ist ein sicherer Hinweis auf die Induktion der Sekretion von Testosteron. Estradiol hat entsprechende stimulierende Wirkungen auf Hodenfunktionen in keinem Dosisbereich. Eine erfindungsgemäß zu verwendende, ERβ-selektive Substanz stimuliert das Organwachstum von Nebennieren und Thymus. Estradiol und eine ERα-selektive Substanz haben einen haben dagegen einen hemmenden Effekt auf den Thymus. Letzterer ist ein Indiz für die Induktion einer Glukokortikoidsekretion durch konventionelle Estrogene. Eine erfindungsgemäß zu verwendende, ERβ-selektive Substanz hat einen entsprechenden ungünstigen Effekt in keinem Dosisbereich. Eine erfindungsgemäß zu verwendende, ERβ-selektive Substanz übt alle Therapierelevanten Effekte in einem Dosisbereich aus, der 10-1000-fach unter dem liegt, bei dem direkte Effekte auf den Uterus oder hemmende Effekte auf den wachsenden Hoden gesehen werden. An ERβ-selective substance to be used according to the invention stimulates this Testicular growth and prostate growth. This is a sure clue the induction of testosterone secretion. Estradiol has corresponding ones stimulating effects on testicular functions in no dose range. An ERβ-selective substance to be used according to the invention stimulates this Organ growth of adrenal glands and thymus. Estradiol and an ERα-selective Substances have an inhibitory effect on the thymus. The latter is an indication of the induction of glucocorticoid secretion by conventional estrogens. An ERβ-selective to be used according to the invention Substance has no corresponding adverse effect in any dose range. An ERβ-selective substance to be used according to the invention exercises all Therapy-relevant effects in a dose range that is 10-1000 times below that which have direct effects on the uterus or inhibitory effects on the growing Testicles are seen.

Advantages / properties of the therapy according to the invention

Estradiol läuft ERα und ERβ an und erzeugt ein ganzes Panorama verschiedener Effekte. Estradiol starts ERα and ERβ and creates a whole panorama of different ones Effects.

Die hier vorgeschlagene Therapie ist selektiv; hat praktisch keine negativen Nebenwirkungen. The therapy proposed here is selective; has practically no negative Side effects.

Sie gestattet die Behandlung (seniler) atrophischer Zustände vorzugsweise im hohen und höchsten Lebensalter. It allows the treatment of (senile) atrophic conditions, preferably in high and highest age.

Mit ihr ist die Beseitgung aller katabolen Stoffwechselzustände möglich; sie führt zu einer Verbesserung des Ernährungszustandes. With it, the removal of all catabolic metabolic states is possible; it leads to an improvement in nutritional status.

Mit ihr gelingt eine positive Beeinflussung von Stoffwechselfunktionen (Cholesterin); Beispielsweise eine selektive Erhöhung des HDL-Spiegels. It has a positive influence on metabolic functions (cholesterol); For example, a selective increase in the HDL level.

Durch Alter oder Krankheitbedingtes ungünstiges Muster des Hormon-Haushaltes läßt sich korrigieren. An unfavorable pattern of the hormonal balance due to age or illness can be corrected.

Die Androgensekretion der Nebenniere läßt sich wieder aktivieren. Insbesondere werden durch die erfindungsgemäße Behandlung von Menschen im hohen oder höchsten Alter deren IGF-1-Spiegel im Blut und in der Leber erhöht: Die Erhöhung des IGF-1-Spiegels hat einen günstigen Einfluß auf alle Organe. The adrenal androgen secretion can be reactivated. In particular, the treatment of people according to the invention in high or old age whose IGF-1 levels in the blood and liver increase: Increasing the IGF-1 level has a beneficial effect on all organs.

Die Beeinflusung der somatotropen Funktionen ("Alles, was uns fit macht!") wird eine bessere dynamische Substanzerhaltung erreicht. ("Reestablishment of genderdimorphic metabolic functions") Influencing the somatotropic functions ("Everything that makes us fit!") Becomes one better dynamic substance maintenance achieved. ("Reestablishment of genderdimorphic metabolic functions ")

Ganz entscheidend ist, dass unter der erfindungsgemäßen Therapie atrophischer Zustände im hohen und höchsten Lebensalter gleichzeitig mehrere Wirkungen erzielt werden können, nämlich positive Wirkungen auf Muskel- und Knochenmasse und alle Organfunktionen, die vom natürlichen Altersabbau besonders betroffen sind, wobei die Stimulation der GH-/IGF-I Achse, der adrenalen Androgensekretion und bei männlichen Geschlecht die gesteigerte Sekretion von Testosteron eine wichtige Rolle spielen. It is very crucial that under the therapy according to the invention more atrophic Conditions in old and very old age have multiple effects at the same time positive effects on muscle and bone mass and all Organ functions that are particularly affected by natural aging, whereby stimulation of the GH / IGF-I axis, adrenal androgen secretion and male sex the increased secretion of testosterone plays an important role play.

Dies ist gerade für eine Therapie, die für Menschen im hohen oder sehr hohen Lebensalter bestimmt ist, von großem Vorteil, weil in diesem Lebensabschnitt eines Menschen oft die Funktionen mehrerer Organe beeinträchtigt sind. This is just for therapy that is for people in high or very high Age is determined to be of great advantage because at this stage of life one People often have impaired functions of multiple organs.

Vor und mit der Geschlechtsreife finden im heranwachsenden Organismus verschiedene Anpassungen statt, die mit den Sexualfunktionen nichts zu tun haben. Es wurde gefunden, dass durch Behandlung im präpuperalen Stadium der Entwicklung mit einem ERβ-selektiven Agonisten diese nicht auf Sexualorgane bezogenen Effekte ausgelöst werden können. Before and with sexual maturity take place in the growing organism various adjustments take place that have nothing to do with the sexual functions. It has been found that treatment in the prepuperal stage of the Development with an ERβ-selective agonist does not affect sexual organs related effects can be triggered.

Im Laufe des natürlichen Alterns eines Menschen verfallen genau diese Organfunktionen, die sich in der Jugend im Syndrom der Jugend positiv entwickelt haben. In the course of a person's natural aging, it is precisely these that decay Organ functions that develop positively in youth in the syndrome of youth to have.

Die vorliegende Erfindung lehrt, dass sich diese in der Jugend positiv entwickelten Körper- und Organfunktionen, die sich im Laufe des Alterungsprozesses zurückbildenund dann zu Ausfallserscheinungen und Krankheitsbildern führen, bei Menschen im hohen und höchsten Lebensalter zumindest in einem gewissen Maße wiederherstellen lassen. The present invention teaches that these developed positively in adolescence Body and organ functions that change over the course of the aging process regress and then lead to deficiency symptoms and clinical pictures People in old and very old age at least to a certain extent have it restored.

Beispiele sind in diesem Zusammenhang der Verlust an Muskel-und Knochenmasse und der an ihm beteiligte Abfall von IGF-I, der gonadalen und adrenalen Androgensekretion (sekretion von DHEA, DHEA-S, Androstendion). Dies ist vor dem Hintergrund anderweitigen medizinischen Fortschrittes, der dazu beiträgt, dass die Menschen ein immer höheres Lebensalter erreichen, ein sehr wichtiger Gesichtspunkt. Die Erfindung leistet einen wesentlichen Beitrag für die Lebensqualität alternder Menschen, weil sich durch die Erfindung organische und körperliche Funktionsausfälle, die eine Beeinträchtigung der Lebensqualität bedeuten, beheben oder zumindest vermindern lassen. Der Anteil der pflegebedürtigen Personen in höheren Altersklassen kann so o reduziert werden. Examples in this context are the loss of muscle and bone mass and the fallout of IGF-I, gonadal and adrenal involved in it Androgen secretion (secretion of DHEA, DHEA-S, androstenedione). This is before Background of other medical advances that help People are getting older, a very important one Point of view. The invention makes an important contribution to the Quality of life of aging people, because organic and physical dysfunctions that affect the quality of life mean, fix or at least have it reduced. The share of This means that people in need of care in older age groups can be reduced.

Die erfindungsgemäße Verwendung der ERβ-selektiven Agonisten gestattet sowohl bei Männern als auch bei Frauen im Alter die Behandlung kataboler Zustände im Gefolge einer erniedrigten Sekretion von Sexualhormonen. The use of the ERβ-selective agonists according to the invention allows both the treatment of catabolic conditions in men and women in old age As a result of decreased secretion of sex hormones.

Weiterhin ermöglicht sie die Behandlung derartiger kataboler Zustände, die durch eine Defizienz des Wachstumshormons und/oder IGF bedingt sind. Furthermore, it enables the treatment of such catabolic conditions caused by deficiency of growth hormone and / or IGF are caused.

Durch die erfindungsgemäße Behandlung mit einem ERβ-selektiven Agonisten wird die Sekretion von Wachstumshormon und gonadotropen Hormonen anregt. Through the treatment according to the invention with an ERβ-selective agonist stimulates the secretion of growth hormone and gonadotropic hormones.

Die Sekretion von IGF-I der Leber und die Blutspiegel dieses somatotropen Faktors werden erhöht. Secretion of IGF-I in the liver and blood levels of this somatotropic factor are increased.

Durch die gesteigerte Ausschüttung des Wachstumshormons und durch seine Mediatoren werden organotrope Effekte auf Muskulatur, Knochen und das ZNS ausgeübt. Through the increased release of the growth hormone and through its Mediators become organotropic effects on muscles, bones and the CNS exercised.

Bei der erfindungsgemäßen Verwendung von ERβ-selektiven Agonisten werden bei denjenigen Dosierungen, die für eine Behandlung kataboler Zustände ausreichend sind, keine direkten estrogene Effekte auf Sexualorgane - Uterus, Vagina, Brustdrüse - ausgeübt. When using ERβ-selective agonists according to the invention those doses sufficient for treatment of catabolic conditions are, no direct estrogenic effects on sexual organs - uterus, vagina, mammary gland - exercised.

Daher muss bei der vorgeschlagenen Verwendung eines ERβ-Agonisten dieser üblicherweise nicht mit einem Gestagen kombiniert werden. Indirekte Estrogeneffekte, zum Beispiel durch Induktion einer LH- und FSH-Sekretion bei Frauen erscheinen möglich, allerdings nicht in der Postmenopause, da in dieser Phase reaktionsfähige Follikel im Ovar nicht mehr vorhanden sind. Therefore, the proposed use of an ERβ agonist must be usually not be combined with a progestogen. indirect Estrogen effects, for example by inducing LH and FSH secretion Women appear possible, but not in the postmenopause, because in this Phase reactive follicles are no longer present in the ovary.

Desweiteren werden deutlich reduzierte Effekte auf Estrogen-regulierte Funktionen der Leber beobachtet. Furthermore, there are significantly reduced effects on estrogen-regulated functions the liver observed.

Die erfindungsgemäß vorgeschlagene Verwendung von ERβ-selektiven Agonisten handelt es sich nicht um eine Estrogenersatz-Therapie im herkömmlichen Sinne. Bei der vorgeschlagenen Verwendung wird eine Defizienz der Estrogene nicht lediglich beseitigt, sondern es wird die Funktionsfähigkeit der betreffenden Organe in einer Weise wiederhergestellt, wie sie beim jüngeren Menschen, wobei die im höheren Lebensalter nicht mehr relevanten Reproduktionsfunktionen (Effekte auf Uterus, Brustdüse) anders als mit konventionellen Estrogenen nicht mehr beeinflusst werden. angetroffen wird. The use of ERβ-selective agonists proposed according to the invention it is not an estrogen replacement therapy in the conventional sense. at The proposed use does not just make estrogen deficiency eliminated, but it will the functionality of the organs in question Way restored in younger people, being higher Reproductive functions no longer relevant to age (effects on uterus, Breast nozzle) unlike conventional estrogens. is encountered.

Ferner werden unter der erfindungsgemäßen Behandlung kataboler Zustände mit einem ERβ-selektiven Agonisten im Vergleich zur konventionellen oralen Estrogentherapie, die zu einer ungünstigen Senkung des IGF-I führt somatotrope Funktionen nicht negativ beeinflusst und die Glucosetoleranz nicht reduziert. Dies ist ein negativer Effekt, der sich aus jeglicher Behandlung mit einem Gestagen ergibt. Von der erfindungsgemäßen Therapie werden günstige Effekte auf das Lipoproteinmuster im Bluterwartet. Die Behandlung geht mit einer Erhöhung der Blutspiegel von IGF-I und des kardiovaskulär protektiven ("guten") HDL-Cholesterins einher. In addition, catabolic conditions are associated with the treatment according to the invention an ERβ-selective agonist compared to conventional oral Estrogen therapy, which leads to an unfavorable reduction in IGF-I somatotropic Functions not negatively influenced and the glucose tolerance not reduced. This is a negative effect that results from any treatment with a progestogen. The therapy according to the invention has beneficial effects on the Lipoprotein pattern expected in the blood. Treatment goes with an increase in Blood levels of IGF-I and cardiovascular protective ("good") HDL cholesterol associated.

Die basale endokrine Gonadenfunktion sowie die Thymusfunktion und das Immunsystem werden positiv beeinflußt. The basal endocrine gonadal function as well as the thymus function and that Immune systems are positively influenced.

Ein ERβ-selektiver Agonist zur Verwendung für die vorliegende Erfindung zeichnet sich durch höhere Affinität zum Estrogenrezeptor von Rattenprostata im Vergleich zu Rattenuterus, oder durch höhere Affinität zu ERβ im Vergleich zu ERα aus. Dies umfasst Substanzen, die in früheren Patentanmeldungen beschrieben wurden: "ERβ -affine Ent-Steroide; 16-OH-Steroide; Nor-Steroide; 8-β-substituierte Steroide". Die vorliegende Anmeldung umfasst auch andere selektive Estrogene, die in verschiedenen Patentanmeldungen beschrieben wurden, z. B.:

a) ASTRA, Novel Estrogens, WO 97/08188, 9502921-1, PCT/SE96/01028;
b) Sumitomo Chemical Co. Ltd., JP 11292872;
c) Androstendiol und Prodrugs von Androstendiol; Pharmaceutical compositions and uses for Androstene 3β, 17β-Diol, WO 99/63973 und
d) Pytoestrogene mit höherer Affinität zu ERβ im Vergleich zu Erα, wie beispielsweise das Genistein.

An ERβ selective agonist for use in the present invention is characterized by higher affinity for the estrogen receptor of rat prostate compared to rat uterus, or by higher affinity for ERβ compared to ERα. This includes substances that have been described in previous patent applications: "ERβ-affine de-steroids; 16-OH steroids; nor steroids; 8-β-substituted steroids". The present application also encompasses other selective estrogens that have been described in various patent applications, e.g. B .:

a) ASTRA, Novel Estrogens, WO 97/08188, 9502921-1, PCT / SE96 / 01028;
b) Sumitomo Chemical Co. Ltd., JP 11292872;
c) androstenediol and prodrugs of androstenediol; Pharmaceutical compositions and uses for Androstene 3β, 17β-Diol, WO 99/63973 and
d) Pytoestrogens with higher affinity for ERβ compared to Erα, such as genistein.

Der ERβ-Agonist ist vorzugsweise ausgewählt aus 3,16-Dihydroxyestra-1,3,5 (10)-trienderivaten, 8α-H, 9β-H, 10α-H, 13α-H, 14β-H-gonanderivaten, vorzugsweise abgeleitet von ent-13-Alkylgonan, 8β-substituierten Estra-1,3,5 (10)-trienderivaten und Gona-1,3,5 (10)-trienderivaten. Beispiele für bevorzugte ERβ-Antagonisten sind in PCT/EP 00/01073, DE 199 17 930.1, DE 199 41 105.1 und DE 100 19 167.3 beschrieben. Auf die Offenbarung dieser Dokumente, insbesondere auf die dort gezeigten allgemeinen Strukturformeln und bevorzugten Einzelverbindungen, wird ausdrücklich Bezug genommen. The ERβ agonist is preferably selected from 3,16-Dihydroxyestra-1,3,5 (10) -triene derivatives, 8α-H, 9β-H, 10α-H, 13α-H, 14β-H gonan derivatives, preferably derived from ent-13-alkylgonane, 8β-substituted Estra-1,3,5 (10) -triene derivatives and Gona-1,3,5 (10) -triene derivatives. examples for preferred ERβ antagonists are in PCT / EP 00/01073, DE 199 17 930.1, DE 199 41 105.1 and DE 100 19 167.3. Upon the disclosure of these documents, in particular to the general structural formulas and preferred shown there Individual connections, reference is expressly made.

Am meisten bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung zur Anwendung in den vorstehend beschriebenen Indikationen ist die Verbindung 8β-Vinyl-1,3,5(10)- estratrien-3,17β-diol (PCT/EP 01/04290). Most preferred for use in the present invention the indications described above is the compound 8β-vinyl-1,3,5 (10) - estratriene-3,17β-diol (PCT / EP 01/04290).

Die selektive Estrogenwirkung kann auf Grund der unterschiedlichen Gewebeverteilung von ERα und ERβ durch den subtypspezifischen Liganden erreicht werden. Substanzen mit Präferenz für ERβ verglichen mit ERα im in vitro Rezeptorbindungstest wurden von Kuiper et al. Beschrieben (Kuiper er al. (1996), endocrinology 138, 863-870). The selective estrogen effect can be due to the different Tissue distribution of ERα and ERβ by the subtype-specific ligand can be achieved. Substances with preference for ERβ compared to ERα in vitro Receptor binding tests were performed by Kuiper et al. Described (Kuiper er al. (1996), endocrinology 138, 863-870).

Die pharmazeutischen Präparate für die erfindungsgemäße Verwendung eines ERβ- selektiven Agonisten enthalten diesen gegebenenfalls in Mischung mit pharmakologisch üblichen Träger-, Hilfs- oder Verdünnungsmitteln sowie gegebenenfalls mit anderen pharmakologisch bzw. pharmazeutisch wirksamen Stoffen. Die Herstellung der Arzneimittel erfolgt in bekannter Weise. The pharmaceutical preparations for the use of an ERβ- selective agonists may contain this as a mixture with pharmacologically customary carriers, auxiliaries or diluents and optionally with other pharmacologically or pharmaceutically active Substances. The pharmaceuticals are manufactured in a known manner.

Als Träger- und Hilfsstoffe kommen z. B. solche infrage, die in folgenden Literaturstellen als Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete empfohlen bzw. angegeben sind:
Ullmans Enzyklopädie der technischen Chemie, Band 4 (1953), Seite 1 bis 39;
Journal of Pharmaceutical Scienes, Band 52 (1963), Seite 918 ff., H. v. Czetsch- Lindenwald, Hilfsstoffe für Pharmazie und angrenzende Gebiete;
Pharm. Ind., Heft 2 (1961), Seite 72 u. ff.: Dr. H. P. Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete, Cantor KG, Aulendorf in Württemberg 1971. As carriers and auxiliaries such. B. Questionable are those recommended or indicated in the following literature as auxiliary substances for pharmacy, cosmetics and related areas:
Ullman's Encyclopedia of Industrial Chemistry, Volume 4 (1953), pages 1 to 39;
Journal of Pharmaceutical Scienes, Volume 52 (1963), page 918 ff., H. v. Czetsch-Lindenwald, auxiliaries for pharmacy and neighboring areas;
Pharm. Ind., Issue 2 (1961), page 72 u. ff .: Dr. HP Fiedler, Lexicon of auxiliaries for pharmacy, cosmetics and related areas, Cantor KG, Aulendorf in Württemberg 1971.

Die Verbindungen können oral, buccal oder parenteral, beispielsweise intraperitoneal, intramuskulär, subkutan oder perkutan verabreicht werden. Die Verbindungen können auch in das Gewebe implantiert werden. The compounds can be oral, buccal or parenteral, for example administered intraperitoneally, intramuscularly, subcutaneously or percutaneously. The Connections can also be implanted into the tissue.

Zur oralen Verabreichung können die Wirkstoffe in einem physiologisch verträglichen Verdünnungsmittel gelöst oder suspendiert sein. Als Verdünnungsmittel werden sehr häufig Öle mit oder ohne Zusatz eines Lösungsvermittlers, eines oberflächenaktiven Mittels, eines Suspendier- oder Emulgiermittels verwendet. Beispiele für verwendete öle sind Olivenöl, Erdnussöl, Baumwollsamenöl. Sojabohnenöl, Rizinusöl und Sesamöl. For oral administration, the active ingredients can be in a physiologically tolerable Diluent must be dissolved or suspended. As a diluent, very often oils with or without the addition of a solubilizer, a surface-active By means of a suspending or emulsifying agent used. Examples of used oils are olive oil, peanut oil, cottonseed oil. Soy, castor oil and Sesame oil.

Die Verbindungen lassen sich auch in Form einer Depotinjektion oder eines Implantatpräparats anwenden, die so formuliert sein können, dass eine verzögerte Wirkstoff-Freigabe ermöglicht wird. The compounds can also be in the form of a depot injection or Use implant preparations that can be formulated so that a delayed Active ingredient release is enabled.

Implantate können als inerte Materialien z. B. biologisch abbaubare polymere enthalten oder synthetische Silikone wie z. B. Silikonkautschuk. Die Wirkstoffe können außerdem zur perkutanen Applikation z. B. in ein Pflaster eingearbeitet werden. Implants can be used as inert materials such. B. biodegradable polymers contain or synthetic silicones such. B. silicone rubber. The active ingredients can also for percutaneous application z. B. incorporated into a plaster become.

Für die Herstellung von mit Wirkstoffen beladenen Intravaginal- (z. B. Vaginalringe) oder Intrauterinsystemen (z. B. Pessare, Spiralen, IUSs, Mirena®) für die lokale Verabreichung eignen sich verschiedene polymere wie z. B. Silikonpolymere, Ethylenvinylacetat, Polyethylen oder Polypropylen. For the production of intravaginal (e.g. vaginal) rings loaded with active substances or intrauterine systems (e.g. pessaries, spirals, IUSs, Mirena®) for the local Administration are various polymers such. B. silicone polymers, Ethylene vinyl acetate, polyethylene or polypropylene.

Um eine bessere Bioverfügbarkeit des Wirkstoffs zu erreichen, können die Verbindungen auch als Cyclodextrinclathrate formuliert werden. Hierzu werden die Verbindungen mit α, β- oder γ-Cyclodextrin oder Derivaten von diesen umgesetzt (PCT/EP 95/02656). In order to achieve a better bioavailability of the active ingredient, the Compounds can also be formulated as cyclodextrin clathrates. For this, the Compounds with α, β- or γ-cyclodextrin or derivatives of these implemented (PCT / EP 95/02656).

Erfindungsgemäß können die Wirkstoffe auch mit Liposomen verkapselt werden. According to the invention, the active ingredients can also be encapsulated with liposomes.

methodology Estrogen Receptor

Die Bindungsaffinität der selektiven Estrogene (ERβ-Liganden) wurde in Kompetitionsexperimenten unter Verwendung von 3H-Estradiol als Ligand an Estrogenrezeptorpräparationen von Rattenprostata und Rattenuterus getestet. Die Präparation des Prostatacytosols und der Estrogenrezeptortest mit dem Prostatacytosol wurde, wie von Testas et al. (1981) beschrieben, durchgeführt (Testas J. et al. (1981), Endocrinology 109, 1287-1289). The binding affinity of the selective estrogens (ERβ ligands) was examined in Competition experiments using 3H-estradiol as a ligand Tested estrogen receptor preparations from rat prostate and rat uterus. The Preparation of the prostatacytosol and the estrogen receptor test with the Prostatacytosol was developed as described by Testas et al. (1981) (Testas J. et al. (1981) Endocrinology 109, 1287-1289).

Die Präparation von Rattenuteruscytosol sowie der Rezeptortest mit dem ER- haltigen Cytosol wurden prinzipiell durchgeführt wie von Stack und Gorski, 1985, beschrieben (Stack, Gorski 1985, Endocrinology 117, 2024-2032) mit einigen Modifikationen wie bei Fuhrmann et al. (1995) beschrieben (Fuhrmann U. et al. (1995), Contraception 51, 45-52). The preparation of rat uterine cytosol and the receptor test with the ER cytosol containing was in principle carried out as by Stack and Gorski, 1985, (Stack, Gorski 1985, Endocrinology 117, 2024-2032) with some Modifications as in Fuhrmann et al. (1995) (Fuhrmann U. et al. (1995), Contraception 51, 45-52).

Die im vorliegenden Schutzrecht für die Anwendung beanspruchten ERβ-Liganden weisen höhere Bindungsaffinität zu Estrogenrezeptor aus Rattenprostata als aus Rattenuterus auf. Dabei wird davon ausgegangen, dass ERβ gegenüber ERα in der Rattenprostata, in Rattenuterus ERα gegenüber ERβ überwiegt. In Übereinstimmung hiermit finden wir, dass das Verhältnis der Bindung an Prostata- und Uterusrezeptor qualitativ mit dem Quotient der relativen Bindungsaffinität (RBA) an humanen ERβ und ERα von Ratte (nach Kuiper et al. (1996), Endocrinology 138, 863-870) übereinstimmen. The ERβ ligands claimed for the application in the present patent right show higher binding affinity for estrogen receptor from rat prostate than Rat uterus. It is assumed that ERβ compared to ERα in the Rat prostate, in rat uterus ERα predominates over ERβ. In accordance we hereby find that the ratio of binding to the prostate and uterine receptor qualitative with the ratio of relative binding affinity (RBA) to human ERβ and ERα from rat (according to Kuiper et al. (1996), Endocrinology 138, 863-870) to match.

Zur Überprüfung der Wirkung der ERβ-selektiven Agonisten im erfindungsgemäßen Sinne wurde deren estrogene Wirkung auf den Genitaltrakt, Leberfunktionen, somatotrope Faktoren und auf die Sekretion von Gonadotropinen im Vergleich zu Estradiol an adulten ovariektomierten Ratten untersucht. To check the effect of the ERβ-selective agonists in the invention Their estrogenic effects on the genital tract, liver functions, somatotropic factors and compared to the secretion of gonadotropins Estradiol examined in adult ovariectomized rats.

Die Wirkung auf somatotrope Funktionen, Gonadenfunktionen und den Genitaltrakt wurde bei infantilen, Gonaden-intakten männlichen und weiblichen Ratten untersucht. The effect on somatotropic functions, gonadal functions and the genital tract was found in infantile, gonadal-intact male and female rats examined.

Die Dosierung des ERβ-selektiven Agonisten liegt im Rahmen der vorliegenden Erfindung zwischen 10 µg und 10 mg täglich absolut. The dosage of the ERβ-selective agonist is within the scope of the present one Invention between 10 µg and 10 mg absolute daily.

Die Erfindung soll durch die Fig. 1 bis 8 näher erläutert werden:
Bei dem verwendeten ERα-selektiven Agonisten handelt es sich durchweg um 3,17β-Dihydroxy-19-nor-17α-pregna-1,3,5(10)-trien-21,16α-lacton (DE 100 48 634.7). The invention will be explained in more detail by FIGS. 1 to 8:
The ERα-selective agonist used is all 3,17β-dihydroxy-19-nor-17α-pregna-1,3,5 (10) -triene-21,16α-lactone (DE 100 48 634.7).

Als ERβ-selektiver Agonist wurde jeweils 8β-Vinyl-1,3,5(10)-estratrien-3,17β-diol (DE 100 19 167.3 bzw. PCT/EP 01/04290) verwendet. 8β-Vinyl-1,3,5 (10) -estratrien-3,17β-diol (DE 100 19 167.3 or PCT / EP 01/04290) is used.

Fig. 1

Bestimmung der uterotropen Wirkung eines ERα- bzw. ERβ-selektiven Agonisten (Agon) im Vergleich zu Östradiol (E₂). Untersuchung an ovariektomierten adulten Ratten 14 Tage nach Ovariektomie, Behandlung Tag 1-Tag 3, Autopsie Tag 4, subkutane Applikation in 0,2 mL Vehikel. Determination of the uterotropic effect of an ERα- or ERβ-selective agonist (agon) compared to estradiol (E ₂ ). Examination on ovariectomized adult rats 14 days after ovariectomy, treatment day 1-day 3, autopsy day 4, subcutaneous application in 0.2 mL vehicle.

Result

E₂ und ERα-Agon induzieren Uteruswachstum bei viel niedrigerer Dosierung als der ERβ-Agon; 0,1 µg E₂ und eine Faktor 1000 höhere Dosis (100 µg) von ERβ-Agon haben vergleichbare "klassische" östrogene Aktivität. E ₂ and ERα agon induce uterine growth at much lower doses than the ERβ agon; 0.1 µg E ₂ and a factor 1000 higher dose (100 µg) of ERβ agon have comparable "classic" estrogenic activity.

Fig. 2

Effekte von ERβ-Agon- bzw. ERβ-selektiven Agonisten (Agon) (E₂) auf Uterus und Vagina in Ovar-intakten nicht geschlechtsreifen Ratten im Vergleich zu Östradiol. Behandlung der Jungtiere nach dem Absetzen über 7 Tage (Tag 1-Tag 7, Autopsie Tag 8, subkutane Injektion) in zwei Versuchen mit unterschiedlichen Dosisbereichen. Effects of ERβ-agon or ERβ-selective agonists (agon) (E ₂ ) on the uterus and vagina in ovary-intact non-sexually mature rats compared to estradiol. Treatment of the offspring after weaning over 7 days (day 1-day 7, autopsy day 8, subcutaneous injection) in two trials with different dose ranges.

Result

In Anwesenheit von Ovarien hat der ERβ-Agon deutliche Effekte auf die Gewichtsentwicklung von Uterus und Vagina in extrem niedrigen Dosierungen. Bei der niedrigsten geprüften Dosis übertreffen die Effekte von ERβ-Agon diejenigen von ERα-Agon und E₂ statistisch signifikant. Dieser Effekt ist ein Indiz für die Induktion ovarieller Östrogensekretion. In the presence of ovaries, the ERβ agon has significant effects on the weight development of the uterus and vagina in extremely low doses. At the lowest dose tested, the effects of ERβ-agon are statistically significantly better than those of ERα-agon and E ₂ . This effect is an indication of the induction of ovarian estrogen secretion.

Fig. 3

Effekte von ERβ-Agon- bzw. ERβ-selektiven Agonisten (Agon) (E₂) auf Gonaden männlicher und weiblicher nicht geschlechtsreifen Ratten im Vergleich zu Östradiol. Behandlung der Jungtiere nach dem Absetzen über 7 Tage (Tag 1-Tag 7, Autopsie Tag 8, subkutane Injektion). Effects of ERβ-agon- and ERβ-selective agonists (agon) (E ₂ ) on gonads of male and female non-sexually mature rats compared to estradiol. Treatment of pups after weaning for 7 days (day 1-day 7, autopsy day 8, subcutaneous injection).

Result

Die Hoden zeigen in der Versuchsphase bei Kontrolltieren ein sehr rasches Wachstum, Ovarien dagegen kaum. E₂ hemmt das Wachstum der Hoden Dosis-abhängig. Die gleichzeitige Hemmung des Wachstums der Prostata reflektiert die Unterdrückung der Testosteronsekretion durch E₂. ERβ-Agon stimuliert das Hodenwachstum über das normale Maß hinaus statistisch signifikant. Die Beschleunigung des Wachstums der Prostata belegt, dass es mit der Stimulierung des Hodenwachstums zu einer erhöhten Sekretion von Testosteron durch ERβ-Agon kommt. Die bei hohen Dosen von ERβ-Agon auftretende Hemmung des Hodenwachstums reflektiert dessen "klassische" Östrogenität. The testes show very rapid growth in control animals in the control animals, but hardly any ovaries. E ₂ inhibits the growth of the testes depending on the dose. The simultaneous inhibition of prostate growth reflects the suppression of testosterone secretion by E ₂ . ERβ agon statistically significantly stimulates testicular growth beyond normal levels. The accelerated growth of the prostate shows that stimulation of testicular growth leads to an increased secretion of testosterone by ERβ agon. The inhibition of testicular growth that occurs at high doses of ERβ agon reflects its "classic" estrogenicity.

Fig. 4

Effekte von ERα-, bzw. ERβ-selektiven Agonisten (Agon) auf IGF I im Plasma von Ovar-intakten nicht geschlechtsreifen Ratten im Vergleich zu Östradiol (E₂). Behandlung der Jungtiere nach dem Absetzen über 7 Tage (Tag 1-Tag 7, Autopsie Tag 8, subkutane Injektion) in zwei Versuchen mit unterschiedlichen Dosisbereichen. Effects of ERα- or ERβ-selective agonists (agon) on IGF I in the plasma of ovary-intact non-sexually mature rats compared to estradiol (E ₂ ). Treatment of the offspring after weaning over 7 days (day 1-day 7, autopsy day 8, subcutaneous injection) in two trials with different dose ranges.

Result

Statistisch signifikante Erhöhung des IGF I unter ERβ-Agon über weite Dosisbereiche. Keine vergleichbaren Effekte unter ERα-Agon und E₂ im geprüften Dosisbereich. Statistically significant increase in IGF I under ERβ agon over wide dose ranges. No comparable effects with ERα agon and E ₂ in the tested dose range.

Fig. 5

Effekte von ERα-, bzw. ERβ-selektiven Agonisten (Agon) auf die Cholesterin- Fraktionen im Plasma von Ovar-intakten nicht geschlechtsreifen Ratten im Vergleich zu Östradiol (E₂). Behandlung der Jungtiere nach dem Absetzen über 7 Tage (Tag 1-Tag 7, Autopsie Tag 8, subkutane Injektion) in zwei Versuchen mit unterschiedlichen Dosisbereichen. Effects of ERα- or ERβ-selective agonists (agon) on the cholesterol fractions in the plasma of ovary-intact non-sexually mature rats in comparison to estradiol (E ₂ ). Treatment of the offspring after weaning over 7 days (day 1-day 7, autopsy day 8, subcutaneous injection) in two trials with different dose ranges.

Result

Im Kontrast zu ERα-Agon und E₂ führt ERβ-Agon über die Erhöhung der HDL-Cholesterinfraktion zu erhöhten Plasmaspiegeln des Gesamtcholesterins in einem breiten Dosisbereich. Hohe Dosen von ERα-Agon und E₂ senken die HDL- Cholesterinfraktion und das Gesamtcholesterin. In contrast to ERα agon and E ₂ , ERβ agon leads to increased plasma cholesterol levels in a wide dose range by increasing the HDL cholesterol fraction. High doses of ERα agon and E ₂ lower the HDL cholesterol fraction and total cholesterol.

Fig. 6

Effekte von ERα-, bzw. ERβ-selektiven Agonisten (Agon) auf die Entwicklung der Organgewichte von Nebennieren und Thymus von Ovar-intakten nicht geschlechtsreifen Ratten im Vergleich zu Östradiol (E₂). Behandlung der Jungtiere nach dem Absetzen über 7 Tage (Tag 1-Tag 7, Autopsie Tag 8, subkutane Injektion). Effects of ERα- or ERβ-selective agonists (agon) on the development of the organ weights of adrenal glands and thymus of ovary-intact non-sexually mature rats in comparison to estradiol (E ₂ ). Treatment of pups after weaning for 7 days (day 1-day 7, autopsy day 8, subcutaneous injection).

Result

ERβ-Agon führt über einen breiten Dosisbereich simultan zu einer Erhöhung von Nebennieren- und Thymusgewichten. Im Kontrast dazu führen ERα- Agon und E₂ zu weniger ausgeprägten positiven Effekten und über "klassische" Östrogenität zu einer Senkung der Thymusgwichte bei höheren Dosierungen. ERβ agon simultaneously leads to an increase in adrenal and thymus weights over a wide dose range. In contrast, ERα agon and E ₂ lead to less pronounced positive effects and, via "classic" estrogenicity, to a reduction in the thymus weights at higher doses.

Fig. 7

Effekte von ERα-, bzw. ERβ-selektiven Agonisten (Agon) auf das Körperwachstum von Ovar-intakten nicht geschlechtsreifen Ratten im Vergleich zu Östradiol (E₂). Behandlung der Jungtiere nach dem Absetzen über 7 Tage (Tag 1-Tag 7, Autopsie Tag 8, subkutane Injektion) in zwei Versuchen mit unterschiedlichen Dosisbereichen. Effects of ERα- or ERβ-selective agonists (agon) on the body growth of ovary-intact non-sexually mature rats in comparison to estradiol (E ₂ ). Treatment of the offspring after weaning over 7 days (day 1-day 7, autopsy day 8, subcutaneous injection) in two trials with different dose ranges.

Result

ERβ-Agon führt über einen breiten Dosisbereich zu einem beschleunigten Wachstum der Tiere. Effekte sind bei niedrigen Dosierungen ausgeprägter als bei höheren. Im Kontrast dazu führen ERα-Agon und E₂ zu einer deutlichen Senkung der Gewichtszunahme bei höheren Dosierungen. ERβ agon leads to an accelerated growth of the animals over a wide dose range. Effects are more pronounced at low doses than at higher ones. In contrast, ERα agon and E ₂ lead to a significant reduction in weight gain at higher doses.

Fig. 8

Plasmaspiegel des ERβ-selektiven Agonisten nach einmaliger oraler beziehungsweise parenteraler (subkutane Injektion) Applikation an ovariektomierte Ratten, Bestimmungen 0,5; 1; 3; 6; 24 Stunden nach oraler Applikation von 1,0 mg (links) beziehungsweise 1; 2; 4; 6; 24 Stunden nach subkutaner Applikation abgestufter Dosierungen. Bestimmung immunologisch mittels LCMS validiertem Radio Immuno Assay (RIA). Plasma level of the ERβ-selective agonist after a single oral dose or parenteral (subcutaneous injection) application to ovariectomized Rats, determinations 0.5; 1; 3; 6; 24 hours after oral administration of 1.0 mg (left) or 1; 2; 4; 6; 24 hours after subcutaneous application graduated dosages. Determination immunologically validated using LCMS Radio Immuno Assay (RIA).

Result

Der exemplarisch hier verwendete ERβ-Agonist ist oral gut bioverfügbar. The ERβ agonist used here as an example is orally bioavailable.

Claims

1. Use of estrogen receptor (ER) β-selective agonists for production a drug for triggering somatotropic and organotropic effects in CNS, circulatory, skeletal and immune systems in the aging organism of Man and woman (anti-catabolic therapy).

2. Use of 8β-vinyl-1,3,10-estratriene-3,17β-diol according to claim 1.