DE1014543B - Process for the preparation of phosphoric acid triamides of piperazine - Google Patents
Process for the preparation of phosphoric acid triamides of piperazineInfo
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Description
Verfahren zur Herstellung von Phosphorsäuretriamiden des Piperazins Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Phosphorsäuretriamiden, die Disubstitutionsprodukte des Piperazins darstellen.Process for the preparation of phosphoric acid triamides of piperazine The invention relates to a process for the production of phosphoric acid triamides, represent the disubstitution products of piperazine.
Es ist bekannt, Phosphorsäuretriamid und dessen N, N', N"-Trialkyl-, -triaralkyl- und -triarylderivate herzustellen (G. M. K o s o 1 o p o ff, Organophosphorus Compounds, 1950, S. 312 bis 315), und die Herstellung von N-(3-Oxapentamethylen)- N', N"-diäthylenphosphorsäuretriamid ist in der USA.-Patentschrift 2 663 705 beschrieben.It is known that phosphoric acid triamide and its N, N ', N "-Trialkyl-, -triaralkyl- and -triarylderivate (G. M. K o s o 1 o p o ff, Organophosphorus Compounds, 1950, pp. 312 to 315), and the production of N- (3-oxapentamethylene) - N ', N "-diethylenephosphoric acid triamide is described in U.S. Patent 2,663,705.
Demgegenüber betrifft die Erfindung N, N'-Diäthylenphosphor- und -thiophosphorsäuretriamide, die Disubstitutionsprodukte von Piperazinen darstellen und bestimmte Substituenten an einem Ringkohlenstoffatom der Äthyleniminringe tragen können. Diese Verbindungen können durch die folgende Formel wiedergegeben werden worin Z Sauerstoff oder Schwefel und R1, R2, R3 und R4 Wasserstoff oder niedermolekulare Alkylreste bedeuten.In contrast, the invention relates to N, N'-diethylenephosphoric and thiophosphoric acid triamides, which are disubstitution products of piperazines and can carry certain substituents on a ring carbon atom of the ethyleneimine rings. These compounds can be represented by the following formula where Z is oxygen or sulfur and R1, R2, R3 and R4 are hydrogen or low molecular weight alkyl radicals.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten chemisch aktive Äthyleniminringe, die sie als Textilhilfsmittel geeignet machen. Im Gegensatz zu den bekannten Verbindungen enthalten die erfindungsgemäßen Verbindungen vier Äthylenimingruppen, wodurch die Vernetzungsmöglichkeiten erhöht werden. Die Verbindungen eignen sich auch als Rodentizide.The compounds according to the invention contain chemically active ethyleneimine rings, which make them suitable as textile auxiliaries. In contrast to the known connections contain the compounds of the invention four Äthylenimineruppen, whereby the Networking opportunities are increased. The compounds are also suitable as rodenticides.
Es ist bekannt, daß bestimmte Äthylenimingruppen enthaltende Verbindungen, insbesondere Triäthylenmelamin, bei der Behandlung maligner Wucherungen brauchbar sind (vgl. USA.-Patentschrift 2 671044). Weiterhin ist bekannt, daß Phosphorsäuretriamide, die wenigstens zwei Äthyleniminringe enthalten, beispielsweise N, N', N"-Triäthylenphosphorsäureamid, N, N', N" Triäthylenthiophosphorsäureamid und N-(3-Oxapentamethylen)-N', N"-diäthylenphosphorsäureamid, gegenüber Tumoren wirksam sind. Im Gegensatz zu den bekannten Verbindungen besitzen die erfindungsgemäßen Verbindungen vier Äthylenimingruppen. Sie besitzen eine bedeutend größere Differenz zwischen der minimalen wirksamen Dosis und der maximal verträglichen Dosis, d. h. der Bereich ihrer therapeutischen Wirksamkeit ist wesentlich größer.It is known that certain Äthylenimingruppen containing compounds, in particular Triäthylenmelamin, are useful in the treatment of malignant growths (see FIG. USA. Patent 2,671,044). It is also known that phosphoric acid triamides containing at least two ethyleneimine rings, for example N, N ', N "-triethylenephosphoric acid amide, N, N', N" triethylenethiophosphoric acid amide and N- (3-oxapentamethylene) -N ', N "-diethylenephosphoric acid amide, are compared In contrast to the known compounds, the compounds according to the invention have four ethyleneimine groups: They have a significantly greater difference between the minimum effective dose and the maximum tolerated dose, ie the range of their therapeutic effectiveness is significantly greater.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind im allgemeinen hochschmelzende feste Substanzen. Diejenigen unter ihnen, welche Derivate des Phosphorsäuretriamids darstellen, sind wasserlöslich, während diejenigen, die Derivate des Thiophosphorsäuretriamids sind, nicht wasserlöslich sind. Alle Verbindungen sind in gewissen organischen Lösungsmitteln löslich. Zur subkutanen oder intramuskulären Verabreichung können die Verbindungen in Medien wie Sesamöl oder Erdnußöl gelöst oder suspendiert oder in Form einer stabilen Stärkeemulsion verwendet werden.The compounds according to the invention are generally high-melting solid substances. Those of them who are derivatives of phosphoric triamide are water-soluble, while those that represent derivatives of thiophosphoric triamide are not soluble in water. All compounds are in certain organic solvents soluble. For subcutaneous or intramuscular administration, the compounds dissolved or suspended in media such as sesame oil or peanut oil or in the form of a stable Starch emulsion can be used.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden ausgehend von einer Halogenphosphorsäure oder -thiophosphorsäure, wie Phosphoroxychlorid, Phopshoroxybromid oder Thiophosphorylchlorid hergestellt, die zuerst mit der Hälfte des Mol-Äquivalents an Piperazin oder eines kohlenstoffsubstituierten Piperazins umgesetzt werden. Die als Zwischenprodukt erhaltene Piperazin-(1, 4)-bis-(dichlorphosphorsäure) oder -(thiophosphorsäure) wird dann mit 4 Mol-Äquivalent einer Äthyleniminverbindung umgesetzt, wobei sich die gewünschten erfindungsgemäßen Phosphorsäuretriamide bilden. Diese Umsetzungen können durch die folgenden Gleichungen wiedergegeben werden. In den obigen Formeln bedeutet Y = Chlor oder Brom, und Z, R1, R2, R3 und R4 haben die oben angegebenen Bedeutungen. Bei dieser Umsetzung kann das gesättigte heterocyclische Amin Piperazin selbst oder ein substituiertes Piperazin, beispielsweise 2, 5-Dimethylpiperazin, sein. Das in der zweiten Stufe verwendete Äthylenimin kann Äthylenimin selbst oder ein kohlenstoffsubstituiertes Äthylenimin sein, z. B. 2-Methyläthylenimin, 2, 2-Dimethyläthylenimiti, 2-Äthyläthylenimin, 2-Propyläthylenimin, 2-Hexyläthylenimin, 2, 2-Diäthyläthylenimin, 2-Propyl-2-phenyläthylenimin, 2-Phenyläthylenimin. Diese Äthyleniminverbindungen können nach an sich bekannten Methoden, beispielsweise durch Ringschluß des entsprechenden 2-Halogenäthylamins oder des Schwefelsäureesters des entsprechenden 2-Oxyäthylamins mit einem Alkahhydroxyd, hergestellt werden.The compounds according to the invention are prepared starting from a halophosphoric acid or thiophosphoric acid, such as phosphorus oxychloride, phosphorus oxybromide or thiophosphoryl chloride, which are first reacted with half the molar equivalent of piperazine or a carbon-substituted piperazine. The piperazine (1,4) bis (dichlorophosphoric acid) or - (thiophosphoric acid) obtained as an intermediate is then reacted with 4 molar equivalents of an ethyleneimine compound, the desired phosphoric acid triamides according to the invention being formed. These conversions can be represented by the following equations. In the above formulas, Y = chlorine or bromine, and Z, R1, R2, R3 and R4 have the meanings given above. In this reaction, the saturated heterocyclic amine can be piperazine itself or a substituted piperazine, for example 2,5-dimethylpiperazine. The ethyleneimine used in the second stage can be ethyleneimine itself or a carbon-substituted ethyleneimine, e.g. B. 2-methylethyleneimine, 2, 2-dimethylethyleneimine, 2-ethylethyleneimine, 2-propylethyleneimine, 2-hexylethyleneimine, 2,2-diethylethyleneimine, 2-propyl-2-phenylethyleneimine, 2-phenylethyleneimine. These ethyleneimine compounds can be prepared by methods known per se, for example by ring closure of the corresponding 2-haloethylamine or the sulfuric acid ester of the corresponding 2-oxyethylamine with an alkali hydroxide.
Die Umsetzung zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen wird vorzugsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Benzol, Äther, Dioxan u. dgl., in Gegenwart eines tertiären Amins, wie Triäthylamins, N-Äthylmorpholins oder Pyridins, als Säureakzeptor durchgeführt. Die Umsetzung kann auch in wäßriger Lösung erfolgen; unter diesen Umständen kann als Säureakzeptor eine alkalische Substanz, beispielsweise ein Alkalicarbonat oder -bicarbonat, verwendet werden. Im allgemeinen wird die Umsetzung bei einer Temperatur im Bereich von etwa 0 bis 60° durchgeführt. Innerhalb dieses Temperaturbereiches ist die Reaktion im allgemeinen innerhalb eines Zeitraumes von einigen Minuten bis zu mehreren Stunden beendet. Die Isolierung des Produkts aus dem organischen h-Tedium kann durch Abfiltrieren des Hydrochlörids des tertiären Amins und Umkristallisieren aus dem organischen Lösungsmittel oder durch Verdampfen des organischen Lösungsmittels erfolgen. Wird die Herstellung in wäßrigem Medium durchgeführt, so ist bei einigen Verbindungen die Isolierung durch Abfiltrieren möglich, während andere mittels eines organischen Lösungsmittels aus der wäßrigen Lösung extrahiert werden müssen. Das im einzelnen angewandte Verfahren variiert mit der jeweiligen Verbindung in Abhängigkeit der Löslichkeitseigenschaften.The reaction to prepare the compounds of the invention is preferably in an inert organic solvent such as benzene, ether, dioxane and the like, in the presence of a tertiary amine such as triethylamine, N-ethylmorpholine or pyridine, carried out as an acid acceptor. The reaction can also be carried out in aqueous Solution take place; under these circumstances an alkaline substance, for example an alkali carbonate or bicarbonate can be used. In general the reaction is carried out at a temperature in the range from about 0 to 60 °. Within this temperature range, the reaction is generally within one Period of a few minutes to several hours ended. The isolation of the Product from the organic hydrogen can be obtained by filtering off the hydrochloride of the tertiary amine and recrystallization from the organic solvent or by evaporation of the organic solvent. Will manufacture in carried out in an aqueous medium, the isolation of some compounds is complete Can be filtered off, while others are made using an organic solvent the aqueous solution must be extracted. The method used in detail varies with the particular compound depending on the solubility properties.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern. Die Teile sind Gewichtsteile. Beispiel 1 Piperazin-(1, 4)-bis-(N, N'-diäthylenphosphondiamid) Piperazin-(1, 4)-bis-(dichlorphosphorsäure) wird hergestellt, indem man 31,8 Teile Piperazindihydrochlorid mit 200 Teilen Phosphoroxy chlorid 16 Stunden unter Rückfluß erhitzt, in der -Hitze klärt und zur Erzielung eines Rohproduktes abkühlt, das durch Umkristallisieren aus Benzol gereinigt wird. F. 170 bis 172°.The following examples are intended to explain the invention in more detail. the Parts are parts by weight. Example 1 Piperazine- (1, 4) -bis- (N, N'-diethylenephosphondiamide) Piperazine- (1,4) -bis- (dichlorophosphoric acid) is made by adding 31.8 parts Piperazine dihydrochloride with 200 parts of phosphorus oxychloride under reflux for 16 hours heated, clarified in the heat and cooled to obtain a crude product that through Recrystallize from benzene is purified. F. 170 to 172 °.
Eine Lösung von 3,2 Teilen Piperazin-(1, 4)-bis-(dichlorphosphorsäure) in 70 Teilen trockenem Benzol wird bei 5 bis 10° langsam zu einer Mischung aus 2,1 Teilen Äthylenimin, 4,2 Teilen Triäthylamin und 18 Teilen trockenem Benzol gegeben. Dann wird eine weitere Stunde bei 10''- und dann 2 Stunden ohne Kühlen gerührt und das Triäthylaminhydrochlorid abfiltriert. Das Benzol wird unter vex3lnindertem Druck entfernt und hinterläßt einen festen Rückstand, der bei 185,5 bis 187,5° schmilzt und analysenrein ist. Das Produkt kann aus Dimethylformamid umkristallisiert werden.A solution of 3.2 parts of piperazine- (1,4) -bis- (dichlorophosphoric acid) in 70 parts of dry benzene is slowly at 5 to 10 ° to a mixture of 2.1 Parts of ethyleneimine, 4.2 parts of triethylamine and 18 parts of dry benzene are added. The mixture is then stirred for a further hour at 10 '' and then for 2 hours without cooling the triethylamine hydrochloride filtered off. The benzene is released under reduced pressure removed and leaves a solid residue that melts at 185.5 to 187.5 ° and is analytically pure. The product can be recrystallized from dimethylformamide.
Beispiel 2 Piperazin-(1, 4)-bis-(N, N'-diäthylenthiophosphondiamid) Eine Lösung aus 33,9 Teilen Thiophosphorylchlorid in 44 Teilen trockenem Benzol wird bei 5 bis 10° langsam zu einer Lösung aus 8,6 Teilen wasserfreiem Piperazin und 20,2 Teilen Triäthylamin in 240 Teilen trockenem Benzol gegeben und die Mischung dann 3 Stunden gerührt. Nach Abfiltrieren vom Triäthylaminhydrochlorid und Entfernen des Benzols unter vermindertem Druck wird Piperazin-(1, 4)-bis-(dichlorthiophosphorsäure) als fester Rückstand erhalten. Diese Substanz schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Aceton bei 158,5 bis 160,5°.Example 2 Piperazine- (1, 4) -bis- (N, N'-diethylenethiophosphondiamide) A solution of 33.9 parts of thiophosphoryl chloride in 44 parts of dry benzene is slowly at 5 to 10 ° to a solution of 8.6 parts of anhydrous piperazine and 20.2 parts of triethylamine in 240 parts of dry benzene and the mixture then stirred for 3 hours. After filtering off the triethylamine hydrochloride and removing of Benzene under reduced pressure becomes piperazine- (1,4) -bis- (dichlorothiophosphoric acid) obtained as a solid residue. This substance melts after recrystallization from acetone at 158.5 to 160.5 °.
Eine Lösung von 7 Teilen Piperazin-(1, 4)-bis-(dichlorthiophosphorsäure) in 140 Teilen trockenem Benzol wird bei 5 bis 10° langsam zu einer Lösung aus 4,1 Teilen Äthylenimin und 8,5 Teilen Triäthylamin in 35 Teilen trockenemBenzol gegeben. NachRühren während l Stunde bei 10° und dann 2 '/,Stunden ohne Kühlen wird vom Triäthylaminhydrochlorid abfiltriert. Das Benzol wird unter vermindertem Druck entfernt und hinterläßt einen festen Rückstand, der durch Umkristallisieren aus Dimethylformamid gereinigt wird. Der Schmelzpunkt liegt oberhalb 300°. Durch Waschen des Triäthylaminhydrochloridkuchens mit Wasser und Umkristallisieren des Rückstandes aus Dimethylformamid werden weitere Mengen des gleichen Produktes erhalten. Beispiel 3 2, 5-Dimethylpiperazin-(1, 4)-bis-(N, N'-diäthylenphosphondiamid) Eine Lösung von 30,7 Teilen Phosphoroxychlorid in 44 Teilen trockenem Benzol wird bei 5 bis 10° langsam zu einer Lösung von 11,4 Teilen 2, 5-Dimethylpiperazin und 20,2 Teilen Triäthylamin in 240 Teilen trockenem Benzol gegeben. Nach Rühren während 1 Stunde bei 10° und dann während 3 Stunden ohne Kühlung wird vom Triäthylaminhydrochlorid abfiltriert. Das Benzol wird unter vermindertem Druck entfernt und der feste Rückstand aus Aceton umkristallisiert. Man erhält reine 2, 5-Dimethylpiperazin-(1, 4)-bis-(dichlorphosphorsäure).A solution of 7 parts of piperazine (1,4) bis (dichlorothiophosphoric acid) in 140 parts of dry benzene is slowly added at 5 to 10 ° to a solution of 4.1 parts of ethyleneimine and 8.5 parts of triethylamine in 35 parts of dry benzene . After stirring for l hour at 10 ° and then 2 '/ hours without cooling is filtered from triethylamine hydrochloride. The benzene is removed under reduced pressure and leaves a solid residue which is purified by recrystallization from dimethylformamide. The melting point is above 300 °. Washing the triethylamine hydrochloride cake with water and recrystallizing the residue from dimethylformamide gives further amounts of the same product. Example 3 2, 5-Dimethylpiperazine- (1, 4) -bis- (N, N'-diethylenephosphondiamide) A solution of 30.7 parts of phosphorus oxychloride in 44 parts of dry benzene is slowly converted at 5 to 10 ° to a solution of 11, 4 parts of 2, 5-dimethylpiperazine and 20.2 parts of triethylamine in 240 parts of dry benzene. After stirring for 1 hour at 10 ° and then for 3 hours without cooling, the triethylamine hydrochloride is filtered off. The benzene is removed under reduced pressure and the solid residue is recrystallized from acetone. Pure 2,5-dimethylpiperazine- (1,4) -bis- (dichlorophosphoric acid) is obtained.
Eine Lösung von 3,5 Teilen 2, 5-Dimethylpiperazin-(1, 4)-bis-(dichlorphosphorsäure) in 155 Teilen trockenem Benzol wird bei 5 bis 10° langsam zu einer Mischung aus 2,1 Teilen Äthylenimin, 4,2 Teilen Triäthylamin und 18 Teilen trockenem Benzol gegeben. Nach Rühren bei 10° während 1 Stunde und dann ohne äußere Kühlung während 3 Stunden wird vom Triäthylaminhydrochlorid abfiltriert. Das Benzol wird unter vermindertem Druck entfernt und hinterläßt 2, 5-Dimethylpiperazin-(1, 4)-bis-(N, N'-diäthylenphosphordiamid) als festen weißen Rückstand. Beispiel 4 Piperazin-(1, 4)-bis-N, N'-bis-(1-methyläthylen)-phosphondiamid] Eine Lösung von 3,2 Teilen Piperazin-(1, 4)-bis-(dichlorphosphorsäure) in 85 Teilen trockenem Benzol wird bei 8 bis 10° langsam zu einer Mischung aus 2,7 Teilen 2-Methyläthylenimin, 4,2 Teilen Triäthylamin und 18 Teilen trockenem Benzol gegeben. Nach Rühren während 1 Stunde bei 10° und dann während 2 Stunden ohne äußere Kühlung wird vom Triäthylaminhydrochlorid abfiltriert. Das Benzol wird unter vermindertem Druck entfernt und hinterläßt einen weißen festen Rückstand.A solution of 3.5 parts of 2, 5-dimethylpiperazine- (1, 4) -bis- (dichlorophosphoric acid) in 155 parts of dry benzene is slowly at 5 to 10 ° to a mixture 2.1 parts of ethyleneimine, 4.2 parts of triethylamine and 18 parts of dry benzene were added. After stirring at 10 ° for 1 hour and then without external cooling for 3 hours is filtered off from the triethylamine hydrochloride. The benzene is reduced under Removes pressure and leaves 2, 5-dimethylpiperazine- (1, 4) -bis- (N, N'-diethylenephosphorodiamide) as a solid white residue. Example 4 Piperazine- (1, 4) -bis-N, N'-bis- (1-methylethylene) -phosphondiamide] A solution of 3.2 parts of piperazine- (1,4) -bis- (dichlorophosphoric acid) in 85 parts dry benzene is slowly at 8 to 10 ° to a mixture of 2.7 parts of 2-methylethyleneimine, 4.2 parts of triethylamine and 18 parts of dry benzene were added. After stirring during Triethylamine hydrochloride is used for 1 hour at 10 ° and then for 2 hours without external cooling filtered off. The benzene is removed under reduced pressure and leaves one white solid residue.
Claims (6)
Applications Claiming Priority (1)
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| US1014543XA | 1954-08-27 | 1954-08-27 |
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1955
- 1955-08-24 DE DEA23276A patent/DE1014543B/en active Pending
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