DE10143840A1 - Neue Inhibitoren der Dipeptidylpeptidase I - Google Patents
Neue Inhibitoren der Dipeptidylpeptidase IInfo
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
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- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
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- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
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- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Abstract
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Verbindungen, die als spezifische Inhibitoren der Cysteinprotease Dipeptidyl Peptidase I (DP I) wirken. Diese Verbindungen werden durch die allgemeine Formel DOLLAR F1 repräsentiert und die pharmazeutischen Salze davon, in der R eine verzweigte und unverzweigte C¶1-9¶ Alkylkette, eine verzweigte oder unverzweigte C¶2-9¶ Alkenylkette, eine verzweigte oder unverzweigte C¶2-9¶ Alkinylkette, ein C¶3-9¶ Cykloalkyl, C¶4-9¶ Cycloalkenyl, C¶5-14¶ Aryl, alle vorstehenden Reste optional substituiert, oder H ist, A eine Aminosäure oder ein Mimetikum dieser Aminosäure ist, die in Peptidbindung mit B vorliegt, B eine Aminosäure oder ein Mimentikum dieser Aminosäure, außer Prolin und Hydroxyprolin, ist und R' eine verzweigte oder unverzweigte C¶1¶-C¶9¶ Alkylkette, eine verzweigte oder unverzweigte C¶2¶-C¶9¶ Alkenylkette, eine verzweigte oder unverzweigte C¶2¶-C¶9¶ Alkinylkette, ein C¶3-9¶ Cycloalkyl, C¶4¶-C¶9¶ Cycloalkenyl, C¶2¶-C¶9¶ Heterocycloalkyl, C¶3¶-C¶9¶ Heterocycloalkenyl, C¶5-14¶ Aryl, das im Ring bis zu 6 Heteroatome aufweisen kann, eine Aminosäure oder ein Mimetikum dieser Aminosäure, alle vorstehenden Reste optional substituiert, oder H ist.
Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen, die als spezifische Inhibitoren der Cysteinprotease Dipeptidyl Peptidase I (DP I) wirken. Diese Verbindungen werden durch die allgemeine Formel R-A-B-NH-O-C(O)R' repräsentiert, in der R eine verzweigte oder unverzweigte C1-9 Alkylkette, eine verzweigte oder unverzweigte C2-9 Alkenylkette, eine verzweigte oder unverzweigte C2-9 Alkinylkette, ein C3-9 Cycloalkyl, C4-9 Cycloalkenyl, C5-14 Aryl, alle vorstehenden Reste optional substituiert, oder H ist, A eine Aminosäure oder ein Mimetikum dieser Aminosäure ist, die in Peptidbindung mit B vorliegt, B eine Aminosäure oder ein Mimetikum dieser Aminosäure, außer Prolin und Hydroxyprolin, ist und R' eine verzweigte oder unverzweigte C1-C9 Alkylkette, eine verzweigte oder unverzweigte C2-C9 Alkenylkette, eine verzweigte oder unverzweigte C2-C9 Alkinylkette, ein C3-9 Cycloalkyl, C4-C9 Cycloalkenyl, C2-C9 Heterocycloalkyl, C3-C9 Heterocycloalkenyl, C5-14 Aryl, das im Ring bis zu 6 Heteroatome aufweisen kann, eine Aminosäure oder ein Mimetikum dieser Aminosäure, alle vorstehenden Reste optional substituiert, oder H ist.
- Derartige Verbindungen zeichnen sich dadurch aus, daß sie in wäßrigen Lösungen, einschließlich biologischer Flüssigkeiten, chemisch stabil sind. Unmittelbar nach enzymatischer Einwirkung durch DP I auf diese Verbindungen entfalten diese ihre inhibitorische Aktivität gegenüber dem Targetenzym, was schließlich zur effizienten und vollständigen Inhibierung der DP I führt.
- Von Dipeptidyl Peptidase I ist bekannt, daß sie aktive, granulozytäre Serinproteasen lymphatischer Zellen aus ihren Pro- Formen freisetzt, also bei Mechanismen mitwirkt, die physiologisch durch cytotoxische Lymphozyten bei der Immunabwehr genutzt werden. Bei pathophysiologischen Entartungen zellulärer Prozesse wie malignen Transformationen myeloider und lymphatischer Zellen kann die Suppression derartiger Mechanismen zur Behandlung von Krebs- oder Immunerkrankungen oder Stoffwechselerkrankungen genutzt werden. Die erfindungsgemäßen Inhibitoren der DP I können zur Behandlung von derartigen pathophysiologischen Zuständen bzw. Erkrankungen eingesetzt werden.
- Neben Proteasen, die in unspezifische Proteolyse einbezogen sind, was letztlich den Abbau von Proteinen zu Aminosäuren bewirkt, kennt man regulatorische Proteasen, die an der Funktionalisierung (Aktivierung, Deaktivierung, Modulierung) von endogenen Peptidwirkstoffen beteiligt sind (Kirschke et al., 1995) Kräusslich & Wimmer, 1987). Insbesondere im Zusammenhang mit der Immunforschung und der Neuropeptidforschung sind eine Reihe solcher sogenannten Konvertasen, Signalpeptidasen oder Enkephalinasen entdeckt worden (Gomez et al., 1988) (Ansorge et al., 1991).
- Dipeptidyl Peptidase I (DP I, Peptidase Klassifizierung Clan CA, Familie C1, IUBMB Enzym Klassifizierung EC 3.4.14.1, CAS Registration Nr. 9032-68-2) wurde von Gutman & Fruton 1948 entdeckt. DP I spaltet mit relativ breiter Substratspezifität sequentiell Dipeptide von unsubstituierten N-Termini von Polypeptidsubstraten ab (McDonald et al., 1971; McDonald & Schwabe, 1977). DP I ist eine lysosomale Cysteinprotease, die durch die Abspaltung N-terminaler Dipeptide aktive Enzyme aus Proenzymen, wie Granzym A, Granzym B, Leukozyten Elastase, Cathepsin B, Neuraminidase in den lysosomalen Granula cytotoxischer T-Lymphozyten freisetzen kann (Kummer et al., 1996; Thiele & Lipsky, 1997.
- Es wird daher vermutet, daß DP I in pathologische Mechanismen wie apoptotische Prozesse, Muskeldystrophie und Krebsentstehung involviert ist (Aoyagi et al., 1983; Gelman et al., 1980; Schlangenauff et al., 1992; Shi et al., 1992).
- DP I ist als Konvertase des Blutzucker-steigernden Hormons Glukagon bekannt, das bei enzymatisch verminderter Konzentration zu lebensbedrohlicher Hypoglykämie führen kann (McDonald, J. K et al., 1971).
- DP I wird durch reversible und irreversible Cysteinproteaseinhibitoren wie Leupeptin bzw. E-64 nur schwach inhibiert (Nikawa et al., 1992). Stärkere reversible Inhibitoren sind Stefin A und Chicken Cystatin, Proteininhibitoren aus der Cystatin Superfamilie (Nicklin & Barrett, 1984). Eine spezifische Inhibierung wurde mit den a priori reaktiven affinity label vom Typ der Diazomethylketone und Sulphonylmethylketone erreicht (Angliker et al., 1989; Green & Shaw, 1981; Hanzlik, R. P. & Xing, R., 1998). In den letzten Jahren wurden weitere neuartige reversible DP I-Inhibitoren sowie irreversibel wirkende affinity label der DP I bekannt (Palmer et. al., 1998; Thiele et al., 1997).
- Im Gegensatz zu derartigen reversiblen Inhibitoren, die aufgrund von Diffusionsprozessen nur kurzzeitige Wirkungen entfalten können, und den in vitro auf das Zielenzym zwar irreversibel wirkenden affinity label, die aber durch ihren a priori vorhandenen chemisch reaktiven Rest vor ihrer Interaktion mit dem Zielprotein mit anderen Nukleophilen oder Elektrophilen in biologischen Flüssigkeiten reagieren können, zeichnen sich mechanismus-orientierte Inhibitoren dadurch aus, daß sie nur durch das Zielenzym katalytisch angegriffen und erst dadurch aktiviert werden. Derartige Inhibitoren sind auch als Selbstmord-Inaktivatoren bekannt. Solche hocheffizienten Selbstmordinaktivatoren für Cysteinproteasen wurden mit der Klasse der N-Peptidyl, O-Acyl Hydroxlamine entwickelt (Brömme et al., 1996). Inhibitoren der DP I wurden aus dieser Verbindungsklasse nicht abgeleitet, da sich DP I gegenüber typischen irreversiblen Cysteinproteaseinhibitoren wie z. B. E-64 inert verhält.
- Weiterhin neigen N-terminal ungeschützte Dipeptid-Derivate zu rapider, intramolekularer Zersetzung.
- Der Erfindung liegt daher der überraschende Befund zugrunde, daß sich erfindungsgemäße Verbindungen der allgemeinen Formel R-A-B-NH-O-C(O)R' mit einer für die Dipeptidyl Peptidase I charakteristischen Substratstruktur als hochpotente und hydrolytisch stabile irreversible Selbstmordinaktivatoren der DP I erweisen. Im Vergleich zu bisher bekannten DP I- Inhibitoren sind die erfindungsgemäßen Verbindungen außerordentlich potent.
- Damit ist es möglich, selektive Inhibitoren der Dipeptidyl Peptidase I darzustellen, die sich durch hohe Stabilität und Selektivität gegenüber dem Zielenzym ausweisen. Derartige Verbindungen können zur Beeinflussung DP I-vermittelter pathologischer Prozesse dienen. Die erfindungsgemäßen Inhibitoren der DP I können in pharmazeutischen Formulierungen zur Behandlung von derartigen pathophysiologischen Zuständen bzw. Erkrankungen eingesetzt werden.
- Verbindungen der Formel R1-CO-NH-O-CO-R2 sind an sich bekannt, vgl. DD 294 711, wobei die Reste R1-CO- N-geschützte oder ungeschützte Aminosäurereste sowie N-geschützte oder ungeschützte Peptidylreste sein können; und die Reste R2-CO- aliphatische, verzweigte, aromatische sowie aromatische substituierte Acylreste, wie substituierte Benzoylreste, unsubstituierte heterocyclische Acylreste, primäre oder sekundäre, aliphatische, verzweigt aliphatische, heterocyclische oder aromatische, substituierte oder unsubstituierte Amine oder C-terminal geschützte oder ungeschützte Aminosäuren oder Peptide sein können.
- Erfindungsgemäß ist nun gefunden worden, daß Verbindungen der allgemeinen Formel R-A-B-NH-O-C(O)R' überraschend gut zur Inibierung von Dipeptidyl Peptidase 1 geeignet sind, in der R eine verzweigte oder unverzweigte C1-9 Alkylkette, eine verzweigte oder unverzweigte C2-9 Alkenylkette, eine verzweigte oder unverzweigte C2-9 Alkinylkette, ein C3-9 Cycloalkyl, C4-9 Cycloalkenyl, C5-14 Aryl, alle vorstehenden Reste optional substituiert, oder H ist, A eine Aminosäure oder ein Mimetikum dieser Aminosäure ist, die in Peptidbindung mit B vorliegt, B eine Aminosäure oder ein Mimetikum dieser Aminosäure, außer Prolin und Hydroxyprolin, ist und R' eine verzweigte oder unverzweigte C1-C9 Alkylkette, eine verzweigte oder unverzweigte C2-C9 Alkenylkette, eine verzweigte oder unverzweigte C2-C9 Alkinylkette, ein C3-9 Cycloalkyl, C4-C9 Cycloalkenyl, C2-C9 Heterocycloalkyl, C3-C9 Heterocycloalkenyl, C5-14 Aryl, das im Ring bis zu 6 Heteroatome aufweisen kann, eine Aminosäure oder ein Mimetikum dieser Aminosäure, alle vorstehenden Reste optional substituiert, oder H ist.
- Es hat sich als besonders vorteilhaft herausgestellt, wenn der Rest R ein Phenyl- oder Naphthylrest ist, der optional einfach oder mehrfach mit C1-C6 Alkoxy, C1-C6 Alkyl, NO2-, NH2-, F-, Cl-, Br-, I- Atomen bzw. Gruppen substituiert ist.
- Besonders bevorzugt wird, wenn R' ein Phenyl- oder Naphthylrest ist, der optional einfach oder mehrfach mit C1- C6 Alkoxy, C1-C6 Alkyl, NO2-, NH2-, F-, Cl-, Br-, I-Atomen bzw. Gruppen substituiert ist, oder
wenn R' optional substituiertes
ist, wobei V gleich N oder CH und n = 1-6 ist. - Gemäß einer weiteren Ausführungsform werden erfindungsgemäß Verbindungen der Formel 1 bereitgestellt, wobei R' optional substituiertes
ist, wobei T1 gleich CH oder N ist,
W1, X1, Y1, Z1 unabhängig voneinander CH2, NR1, N+(R2)2, O, S, SO, S (R3)2, SO2 sind,
R1 eine verzweigte oder unverzweigte C1-C9 Alkylkette, eine verzweigte oder unverzweigte C2-C9 Alkenylkette, eine verzweigte oder unverzweigte C2-C9 Alkinylkette, C3-9 Cycloalkyl, C4-C9 Cycloalkenyl oder H ist,
R2 unabhängig voneinander eine verzweigte oder unverzweigte C1-9 Alkylkette, eine verzweigte oder unverzweigte C2-9 Alkenylkette, eine verzweigte oder unverzweigte C2-C9 Alkinylkette, C3-9 Cycloalkyl, C4-C9 Cycloalkenyl oder H ist und
R3 unabhängig voneinander eine verzweigte oder unverzweigte C1-C9 Alkylkette, eine verzweigte oder unverzweigte C2-C9 Alkenylkette, eine verzweigte oder unverzweigte C2-C9 Alkinylkette, C3-9 Cycloalkyl, C4-C9 Cycloalkenyl oder H ist, wobei die Verbindungen pharmazeutisch akzeptable Anionen aufweisen können,
oder
erfindungsgemäße Verbindungen, wobei R' optional substituiertes
ist, wobei T2 gleich C oder N+ ist,
W2, X2, Y2, Z2 unabhängig voneinander CH, N, N+R4 oder S+R5 sind,
R4 eine verzweigte oder unverzweigte C1-C9 Alkylkette, eine verzweigte oder unverzweigte C2-C9 Alkenylkette, eine verzweigte oder unverzweigte C2-C9 Alkinylkette, eine Cycloalkyl, C4-C9 Cycloalkenyl oder H ist,
R5 eine verzweigte oder unverzweigte C1-C9 Alkylkette, eine verzweigte oder unverzweigte C2-C9 Alkenylkette, eine verzweigte oder unverzweigte C2-C9 Alkinylkette, C3-9 Cycloalkyl, C4-C9 Cycloalkenyl oder H ist, wobei die Verbindungen pharmazeutisch akzeptable Anionen aufweisen können, oder
oder
erfindungsgemäße Verbindungen, wobei R' optional substituiertes
ist, wobei S, W3, X3, Y3, Z3 unabhängig voneinander CH, N+R7 oder S+R8 sind,
R7 eine verzweigte oder unverzweigte C1-C9 Alkylkette, eine verzweigte oder unverzweigte C2-C9 Alkenylkette, eine verzweigte oder unverzweigte C2-C9 Alkinylkette, C3-9 Cycloalkyl, C4-C9 Cycloalkenyl oder H ist,
R8 eine verzweigte oder unverzweigte C1-C9 Alkylkette, eine verzweigte oder unverzweigte C2-C9 Alkenylkette, eine verzweigte oder unverzweigte C2-C9 Alkinylkette, C3-9 Cycloalkyl, C4-C9 Cycloalkenyl oder H ist, wobei die Verbindungen pharmazeutisch akzeptable Anionen aufweisen können,
oder
erfindungsgemäße Verbindungen, wobei R' optional substituiertes
ist, wobei T3 gleich C oder N+ ist, wobei die Verbindungen pharmazeutisch akzeptable Anionen aufweisen können. - Die in der Beschreibung und den Ansprüchen definierten Reste R' können einfach oder mehrfach mit C1-C6 Alkoxy, C1-C6 Alkyl, NO2-, NH2-, F-, Cl-, Br-, I- Atomen bzw. Gruppen substituiert sein, wobei eine einfache oder zweifache Substitution bevorzugt ist.
- Weiter werden erfindungsgemäß Verbindungen offenbart, bei denen R' eine Aminosäure oder Mimetikum dieser Aminosäure ist.
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch als Prodrugs vorliegen.
- Erfindungsgemäß werden weiter pharmazeutische Zusammensetzungen bereitgestellt, die mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung, optional in Kombination mit an sich üblichen Trägern und/oder Adjuvantien etc., umfassen.
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen bzw. Zusammensetzungen können zur in vivo Inhibierung des Enzyms Dipeptidyl Peptidase I oder zur DP I ähnlichen Enzymen verwendet werden.
- Insbesondere können sie zur Behandlung von Erkrankungen von Säugern verwendet werden, die durch Modulation der DP I-Aktivität in verschiedenen Zellen, Geweben und Organen beeinflußt werden können.
- Sie sind insbesondere zur Behandlung von DP I-vermittelten malignen Zell-Entartungen, Immun- und Stoffwechselerkrankungen des Menschen geeignet.
- Ferner betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen und Zusammensetzungen zur Verbesserung des Wundheilungsprozesses und zur Therapie von beeinträchtigter Wundheilung des Menschen.
- Insbesondere können die Verbindungen in Prodrugform vorliegen und zum Einsatz kommen. Literaturverzeichnis Ansorge, S., Schön, E., and Kunz, D. (1991). Membrane-bound peptidases of lymphocytes: functional implications. Biomed. Biochim. Acta 50, 799-807.
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Aoyagi T., Wada, T., Kojima, F., Nagai, M., Miyoshino, S., and Umezawa, H. (1983). Two different modes of enzymatic changes in serum with progression of Duchenne muscular dystrophy. Clin. Chim. Acta 129, 165-173.
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McDonald, J. K, Callahan, P. X., Ellis, S., and Smith, R. E. (1971). Polypeptide degradation by dipeptidyl aminopeptidase I (cathepsin C) and related peptidases. In: Tissue Proteinases (Barrett, A. J. & Dingle, J. T., eds). Amsterdam: North-Holland Publishing, pp. 69-107.
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Palmer, J. T., Rasnick, D., and Klaus, J. L. (1998). Reversible protease inhibitors. US-Pat. 5,776,718.
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Claims (17)
1. Verbindungen der allgemeinen Formel 1 und die
pharmazeutischen Salze davon,
in der R eine verzweigte oder unverzweigte C1-9 Alkylkette, eine verzweigte oder unverzweigte C2-9 Alkenylkette, eine verzweigte oder unverzweigte C2-9 Alkinylkette, ein C3-9 Cycloalkyl, C4-9 Cycloalkenyl, C5-14 Aryl, alle vorstehenden Reste optional substituiert, oder H ist, A eine Aminosäure oder ein Mimetikum dieser Aminosäure ist, die in Peptidbindung mit B vorliegt, B eine Aminosäure oder ein Mimetikum dieser Aminosäure, außer Prolin und Hydroxyprolin, ist und R' eine verzweigte oder unverzweigte C1-C9 Alkylkette, eine verzweigte oder unverzweigte C2-C9 Alkenylkette, eine verzweigte oder unverzweigte C2-C9 Alkinylkette, ein C3-9 Cycloalkyl, C4-C9 Cycloalkenyl, C2-C9 Heterocycloalkyl, C3-C9 Heterocycloalkenyl, C5-14 Aryl, das im Ring bis zu 6 Heteroatome aufweisen kann, eine Aminosäure oder ein Mimetikum dieser Aminosäure, alle vorstehenden Reste optional substituiert, oder H ist.
in der R eine verzweigte oder unverzweigte C1-9 Alkylkette, eine verzweigte oder unverzweigte C2-9 Alkenylkette, eine verzweigte oder unverzweigte C2-9 Alkinylkette, ein C3-9 Cycloalkyl, C4-9 Cycloalkenyl, C5-14 Aryl, alle vorstehenden Reste optional substituiert, oder H ist, A eine Aminosäure oder ein Mimetikum dieser Aminosäure ist, die in Peptidbindung mit B vorliegt, B eine Aminosäure oder ein Mimetikum dieser Aminosäure, außer Prolin und Hydroxyprolin, ist und R' eine verzweigte oder unverzweigte C1-C9 Alkylkette, eine verzweigte oder unverzweigte C2-C9 Alkenylkette, eine verzweigte oder unverzweigte C2-C9 Alkinylkette, ein C3-9 Cycloalkyl, C4-C9 Cycloalkenyl, C2-C9 Heterocycloalkyl, C3-C9 Heterocycloalkenyl, C5-14 Aryl, das im Ring bis zu 6 Heteroatome aufweisen kann, eine Aminosäure oder ein Mimetikum dieser Aminosäure, alle vorstehenden Reste optional substituiert, oder H ist.
2. Verbindungen nach Anspruch 1, wobei R ein Phenyl oder
Naphthyl, optional einfach oder mehrfach mit C1-C6 Alkoxy, C1-
C6 Alkyl, NO2-, NH2-, F-, Cl-, Br-, I- Atomen bzw. Gruppen
substituiert, ist.
3. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, wobei R' ein Phenyl
oder Naphthyl ist.
4. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, wobei R' optional
substituiertes
ist, wobei V gleich N oder CH und n = 1-6 ist.
ist, wobei V gleich N oder CH und n = 1-6 ist.
5. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, wobei R' optional
substituiertes
ist, wobei T1 gleich CH oder N ist,
W1, X1, Y1, Z1 unabhängig voneinander CH2, NR1, N+(R2)2, O, S, SO, S(R3)2, SO2 sind,
R1 eine verzweigte oder unverzweigte C1-C9 Alkylkette, eine verzweigte oder unverzweigte C2-C9 Alkenylkette, eine verzweigte oder unverzweigte C2-C9 Alkinylkette, C3-9 Cycloalkyl, C4-C9 Cycloalkenyl oder H ist,
R2 unabhängig voneinander eine verzweigte oder unverzweigte C1-9 Alkylkette, eine verzweigte oder unverzweigte C2-9 Alkenylkette, eine verzweigte oder unverzweigte C2-C9Alkinylkette, C3-9 Cycloalkyl, C4-C9 Cycloalkenyl oder H ist und
R3 unabhängig voneinander eine verzweigte oder unverzweigte C1-C9 Alkylkette, eine verzweigte oder unverzweigte C2-C9 Alkenylkette, eine verzweigte oder unverzweigte C2-C9 Alkinylkette, C3-9 Cycloalkyl, C4-C9 Cycloalkenyl oder H ist,
wobei die Verbindungen pharmazeutisch akzeptable Anionen aufweisen können.
ist, wobei T1 gleich CH oder N ist,
W1, X1, Y1, Z1 unabhängig voneinander CH2, NR1, N+(R2)2, O, S, SO, S(R3)2, SO2 sind,
R1 eine verzweigte oder unverzweigte C1-C9 Alkylkette, eine verzweigte oder unverzweigte C2-C9 Alkenylkette, eine verzweigte oder unverzweigte C2-C9 Alkinylkette, C3-9 Cycloalkyl, C4-C9 Cycloalkenyl oder H ist,
R2 unabhängig voneinander eine verzweigte oder unverzweigte C1-9 Alkylkette, eine verzweigte oder unverzweigte C2-9 Alkenylkette, eine verzweigte oder unverzweigte C2-C9Alkinylkette, C3-9 Cycloalkyl, C4-C9 Cycloalkenyl oder H ist und
R3 unabhängig voneinander eine verzweigte oder unverzweigte C1-C9 Alkylkette, eine verzweigte oder unverzweigte C2-C9 Alkenylkette, eine verzweigte oder unverzweigte C2-C9 Alkinylkette, C3-9 Cycloalkyl, C4-C9 Cycloalkenyl oder H ist,
wobei die Verbindungen pharmazeutisch akzeptable Anionen aufweisen können.
6. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, wobei R' optional
substituiertes
ist, wobei T2 gleich C oder N+ ist,
W2, X2, Y2, Z2 unabhängig voneinander CH, N, N+R4 oder S+R5 sind,
R4 eine verzweigte oder unverzweigte C1-C9 Alkylkette, eine verzweigte oder unverzweigte C2-C9 Alkenylkette, eine verzweigte oder unverzweigte C2-C9 Alkinylkette, C3-9 Cycloalkyl, C4-C9 Cycloalkenyl oder H ist,
R5 eine verzweigte oder unverzweigte C1-C9 Alkylkette, eine verzweigte oder unverzweigte C2-C9 Alkenylkette, eine verzweigte oder unverzweigte C2-C9 Alkinylkette, C3-9 Cycloalkyl, C4-C9 Cycloalkenyl oder H ist, wobei die Verbindungen pharmazeutisch akzeptable Anionen aufweisen können.
ist, wobei T2 gleich C oder N+ ist,
W2, X2, Y2, Z2 unabhängig voneinander CH, N, N+R4 oder S+R5 sind,
R4 eine verzweigte oder unverzweigte C1-C9 Alkylkette, eine verzweigte oder unverzweigte C2-C9 Alkenylkette, eine verzweigte oder unverzweigte C2-C9 Alkinylkette, C3-9 Cycloalkyl, C4-C9 Cycloalkenyl oder H ist,
R5 eine verzweigte oder unverzweigte C1-C9 Alkylkette, eine verzweigte oder unverzweigte C2-C9 Alkenylkette, eine verzweigte oder unverzweigte C2-C9 Alkinylkette, C3-9 Cycloalkyl, C4-C9 Cycloalkenyl oder H ist, wobei die Verbindungen pharmazeutisch akzeptable Anionen aufweisen können.
7. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, wobei R' optional
substituiertes
ist, wobei S, W3, X3, Y3, Z3 unabhängig voneinander CH, N+R7 oder S+R8 sind,
R7 eine verzweigte oder unverzweigte C1-C9 Alkylkette, eine verzweigte oder unverzweigte C2-C9 Alkenylkette, eine verzweigte oder unverzweigte C2-C9 Alkinylkette, C3-9 Cycloalkyl, C4-C9 Cycloalkenyl oder H ist,
R8 eine verzweigte oder unverzweigte C1-C9 Alkylkette, eine verzweigte oder unverzweigte C2-C9 Alkenylkette, eine verzweigte oder unverzweigte C2-C9 Alkinylkette, C3-9 Cycloalkyl, C4-C9 Cycloalkenyl oder H ist, wobei die Verbindungen pharmazeutisch akzeptable Anionen aufweisen können.
ist, wobei S, W3, X3, Y3, Z3 unabhängig voneinander CH, N+R7 oder S+R8 sind,
R7 eine verzweigte oder unverzweigte C1-C9 Alkylkette, eine verzweigte oder unverzweigte C2-C9 Alkenylkette, eine verzweigte oder unverzweigte C2-C9 Alkinylkette, C3-9 Cycloalkyl, C4-C9 Cycloalkenyl oder H ist,
R8 eine verzweigte oder unverzweigte C1-C9 Alkylkette, eine verzweigte oder unverzweigte C2-C9 Alkenylkette, eine verzweigte oder unverzweigte C2-C9 Alkinylkette, C3-9 Cycloalkyl, C4-C9 Cycloalkenyl oder H ist, wobei die Verbindungen pharmazeutisch akzeptable Anionen aufweisen können.
8. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, wobei R' optional
substituiertes
ist, wobei T3 gleich C oder N+ ist, wobei die Verbindungen pharmazeutisch akzeptable Anionen aufweisen können.
ist, wobei T3 gleich C oder N+ ist, wobei die Verbindungen pharmazeutisch akzeptable Anionen aufweisen können.
9. Verbindungen nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei
alle als R' definierten Reste einfach oder mehrfach mit C1-C6
Alkoxy, C1-C6 Alkyl, NO2-, NH2-, F-, Cl-, Br-, I-Atomen bzw.
Gruppen substituiert sein können.
10. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, wobei R' eine
Aminosäure oder ein Mimetikum dieser Aminosäure ist.
11. Verbindungen nach einem der vorstehenden Ansprüche,
dadurch gekennzeichnet, daß sie als Prodrugs vorliegen.
12. Pharmazeutische Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet,
daß sie eine Verbindung nach einem der vorstehenden Ansprüche
optional in Kombination mit pharmazeutisch akzeptablen
Trägern und/oder Adjuvantien enthält.
13. Verwendung von Verbindungen oder pharmazeutischen
Zusammensetzungen nach einem der vorstehenden Ansprüche zur
Herstellung eines Medikaments zur in vivo-Inhibierung von DP
I oder/und DP I ähnlichen Enzymen.
14. Verwendung von Verbindungen oder pharmazeutischen
Zusammensetzungen nach einem der Ansprüche 1 bis 12 zur
Behandlung von Erkrankungen von Säugern, die durch Modulation
der DP I-Aktivität eines Säugers behandelt werden können.
15. Verwendung nach Anspruch 14 zur Behandlung von malignen
Zellentartungen, Immun- und Stoffwechselerkrankungen des
Menschen.
16. Verwendung nach Anspruch 14 zur Verbesserung des
Wundheilungsprozesses und zur Therapie von beeinträchtigter
Wundheilung des Menschen.
17. Verwendung nach Anspruch 13-16, wobei die Verbindungen in
Prodrugform vorliegen.
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