DE10142417A1

DE10142417A1 - drug

Info

Publication number: DE10142417A1
Application number: DE10142417A
Authority: DE
Inventors: Ralph E Eckert
Original assignee: Molecular and Clinical Drug Research
Current assignee: Molecular and Clinical Drug Research
Priority date: 2001-08-31
Filing date: 2001-08-31
Publication date: 2003-03-20
Also published as: AU2002331101A1; WO2003017991A2; WO2003017991A3

Abstract

Arzneimittel, welches eine wäßrige Formulierung von Dihydropyridin-Derivaten mit mindestens einem mit H¶2¶O mischbaren Lösungsvermittler enthält.Medicament which contains an aqueous formulation of dihydropyridine derivatives with at least one solubilizer which is miscible with H¶2¶O.

Description

Die Erfindung betrifft ein Arzneimittel, welches als wirksamen Bestandteil ein Dihydropyridin-Derivat enthält. Die Erfindung betrifft ferner Formulierungen von Dihydropyridin-Derivaten sowie die Verwendung von Dihydropyridin-Derivaten zur Herstellung von Arzneimitteln. The invention relates to a medicament, which as an effective component Contains dihydropyridine derivative. The invention further relates to formulations of Dihydropyridine derivatives and the use of dihydropyridine derivatives for the manufacture of pharmaceuticals.

Die Substanzklasse der Dihydropyridin-Derivate umfaßt Verbindungen, welche als Substanzen mit vielfältigen arzneilichen Wirkungen bekannt sind. So kommen Dihydropyridin-Derivate der allgemeinen Strukturformel

wobei R₁ = CH₃ oder CH (CH₃)₂; R₂ = H, NO₂ oder Cl; R₃ = NO₂, H, Cl; und R₄ = CH₃, CH₂-CH₃, CH₂-CH (CH₃)₂, (CH₂)₂-O-CH₃ (insbesondere Nifedipin, Nimodipin, Nisoldipin, Nitrendipin und Felodipin) bekanntermaßen als Koronartherapeutika, insbesondere bei der Behandlung und Langzeittherapie der koronaren Herzinsuffizienz und der Angina Pektoris sowie allgemein bei der Behandlung von peripheren und zentralen arteriellen sowie koronaren Durchblutungsstörungen zum Einsatz. The substance class of the dihydropyridine derivatives comprises compounds which are known as substances with a variety of medicinal effects. So come dihydropyridine derivatives of the general structural formula

where R ₁ = CH ₃ or CH (CH ₃ ) ₂ ; R ₂ = H, NO ₂ or Cl; R ₃ = NO ₂ , H, Cl; and R ₄ = CH ₃ , CH ₂ -CH ₃ , CH ₂ -CH (CH ₃ ) ₂ , (CH ₂ ) ₂ -O-CH ₃ (especially nifedipine, nimodipine, nisoldipine, nitrendipine and felodipine) are known to be coronary agents, in particular used in the treatment and long-term therapy of coronary heart failure and angina pectoris and in general in the treatment of peripheral and central arterial and coronary circulatory disorders.

Die genannten Substanzen sind in Wasser praktisch unlöslich und werden so meistens in fester Form oder auf Basis ethanolischer Formulierungen eingesetzt. Der Nachteil fester Darreichungsformen ist die vergleichsweise schlechtere Bioverfügbarkeit gegenüber flüssigen Formulierungen. Überdies werden diese vorwiegend oral verabreicht. Die orale Verabreichung eignet sich jedoch nicht für alle Indikationen. Die bekannten flüssigen Formulierungen auf ethanolischer Basis sind jedoch aufgrund des darin enthaltenen Ethanols problematisch: So sind Injektionen dieser Formulierungen aufgrund des niedrigen pH-Wertes und des Ethanols mit Venotoxizität und dadurch verursachten Schmerzen verbunden. The substances mentioned are practically insoluble in water and become so mostly in solid form or based on ethanolic formulations used. The disadvantage of solid dosage forms is that of comparison poorer bioavailability compared to liquid formulations. moreover these are mainly administered orally. Oral administration is suitable however not for all indications. The well-known liquid formulations However, due to the ethanol they contain, they are based on ethanol problematic: So injections of these formulations are due to the low pH and ethanol with venotoxicity and thereby caused pain.

Wäßrige Formulierungen der genannten Substanzen mit physiologischem pH-Wert lassen sich aufgrund ihrer extrem schlechten Löslichkeit in Wasser nicht herstellen. Die damit verbundenen extrem niedrigen Wirkstoffkonzentrationen könnten auch durch die Gabe entsprechend großer Volumina nicht ausgeglichen werden. Aqueous formulations of the substances mentioned with physiological pH can be adjusted due to their extremely poor solubility in water do not manufacture. The associated extremely low Active substance concentrations could also be correspondingly higher through the administration Volumes cannot be balanced.

Es besteht somit Bedarf an Arzneimitteln auf Basis der genannten Dihydropyridin-Derivate, ohne die mit den im Stand der Technik bekannten Formulierungen verbundenen Nachteile. There is therefore a need for drugs based on the above Dihydropyridine derivatives, without those with those known in the art Disadvantages associated with formulations.

Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß durch ein Arzneimittel gelöst, welches als wirksamen Bestandteil eine wäßrige Formulierung mindestens eines Dihydropyridin-Derivates mit mindestens einem mit H₂O mischbaren Lösungsvermittler enthält. According to the invention, this object is achieved by a medicament which contains, as an active ingredient, an aqueous formulation of at least one dihydropyridine derivative with at least one solubilizer which is miscible with H ₂ O.

Die Erfindung umfaßt sowohl Arzneimittel zur Behandlung des Menschen als auch Tierarzneimittel. Die Anzahl und Art der in der wäßrigen Formulierung enthaltenen Dihydropyridin-Derivate hängt dabei von der Art des Arzneimittels und der jeweiligen Indikation ab. The invention includes both pharmaceuticals for the treatment of humans and also veterinary medicinal products. The number and type of in the aqueous formulation contained dihydropyridine derivatives depends on the type of drug and the respective indication.

Die Erfindung beruht auf dem überraschenden Ergebnis, daß unter Einsatz mindestens eines mit H₂O mischbarem Lösungsvermittlers wäßrige, hochkonzentrierte Formulierungen von Dihydropyridin-Derivaten erhältlich sind. Das Dihydropyridin-Derivat wird dabei mit dem mit H₂O mischbaren Lösungsvermittler versetzt, in Lösung gebracht und anschließend mit H₂O oder wäßriger Pufferlösung auf die gewünschte Dihydropyridin-Derivat-Konzentration eingestellt. Überraschenderweise bleiben die Dihydropyridin-Derivate auch nach der Verdünnung des Lösungsvermittlers mit Wasser oder wäßriger Pufferlösung in Lösung und behalten ihre Aktivität bei. Überdies lassen sich so unerwarteterweise wäßrige Lösungen der Dihydropyridin-Derivate herstellen, welche sogar höhere Konzentrationen an Dihydropyridin-Derivaten aufweisen, als dies in ethanolischer Lösung möglich ist. The invention is based on the surprising result that aqueous, highly concentrated formulations of dihydropyridine derivatives can be obtained using at least one H ₂ O-miscible solubilizer. The dihydropyridine derivative is mixed with the H ₂ O-miscible solubilizer, brought into solution and then adjusted to the desired dihydropyridine derivative concentration with H ₂ O or aqueous buffer solution. Surprisingly, the dihydropyridine derivatives remain in solution even after dilution of the solubilizer with water or aqueous buffer solution and maintain their activity. Moreover, unexpectedly, aqueous solutions of the dihydropyridine derivatives can be produced which have even higher concentrations of dihydropyridine derivatives than is possible in ethanolic solution.

Die Injektion der erfindungsgemäßen wäßrigen Formulierungen der genannten Dihydropyridin-Derivate ist physiologisch verträglicher als die ethanolischer Formulierungen vergleichbarer Konzentration, so daß es bei parentaraler Gabe (z. B. intravenöser Injektion) des erfindungsgemäßen Arzneimittels zu keiner ethanolbedingten schmerzhaften Gewebsschädigung kommt. The injection of the aqueous formulations according to the invention of the named Dihydropyridine derivatives are physiologically more tolerable than those of ethanol Formulations of comparable concentration, so that when given parental (e.g. intravenous injection) of the drug according to the invention to none ethanol-related painful tissue damage comes.

Da die Verabreichung der erfindungsgemäßen Arzneimittels keine Schmerzen verursacht, können gegenüber ethanolischer Lösung größere Volumina an flüssigen Formulierungen von Dihydropyridin-Derivaten appliziert werden, die zudem höhere Konzentrationen an Dihydropyridin-Derivaten aufweisen. Insgesamt können so weitaus höhere Einzeldosen verabreicht werden. Since the administration of the drug according to the invention no pain caused larger volumes compared to ethanolic solution liquid formulations of dihydropyridine derivatives are applied, the also have higher concentrations of dihydropyridine derivatives. Overall, much higher single doses can be administered.

Somit ist von einer deutlichen Steigerung des therapeutischen Nutzens bei den bekannten Indikationen von Dihydropyridin-Derivaten wie der peripheren arteriellen oder koronaren Verschlußerkrankung, der koronaren Herzinsuffizienz, der Angina Pektoris, etc. auszugehen. Thus, there is a significant increase in the therapeutic benefit of the known indications of dihydropyridine derivatives such as the peripheral arterial or coronary occlusive disease, coronary heart failure, the angina pectoris, etc.

Überdies kann das erfindungsgemäße Arzneimittel auf Basis der neuartigen Formulierung bei einem weitaus größerem Indikationsspektrum zum Einsatz kommen. So können hochkonzentrierte Dihydropyridin-Derivatlösungen auf Wasserbasis oral auch gefahrlos bei Alkoholabhängigen appliziert werden. Vor allem ist nunmehr jedoch die Möglichkeit der parenteralen und hier insbesondere auch der intravasalen Applikation gegeben, z. B. der systemischen Gabe durch intravenöse Injektion. Das erfindungsgemäße Arzneimittel ermöglicht somit erstmals den Einsatz von Dihydropyridin-Derivaten in der intravasalen Therapie koronarer Herzerkrankungen oder die periphere Applikation von Dihydropyridin-Derivaten bei der Therapierung von Myokardinfarkten. In addition, the medicament according to the invention can be based on the novel Formulation used for a much wider range of indications come. So highly concentrated dihydropyridine derivative solutions Water-based can also be safely administered orally to alcohol addicts. In front everything is now however the possibility of parenteral and here especially given the intravascular application, z. B. the systemic administration by intravenous injection. The invention Medicinal products thus enable the use of dihydropyridine derivatives for the first time in intravascular therapy of coronary heart disease or the peripheral Application of dihydropyridine derivatives in the therapy of Myocardial infarction.

Das erfindungsgemäße Arzneimittel kann dabei grundsätzlich in jeder Darreichungsform zum Einsatz kommen, die sich zur Verabreichung wäßriger Dihydropyridin-Derivatlösungen eignet. So kommen beispielsweise Arzneimittel für die orale, okulare, rektale und parentarale (z. B. subkutan, intramuskulär, intravenös, intrakavernös etc.) Applikation in Frage; die jeweilige bestgeeignete Darreichungsform hängt jedoch individuell von der Art und Schwere des zu behandelnden pathologischen Zustandes ab. So kommen beispielsweise Tropfen für die orale Gabe oder Augentropfen ebenso in Frage wie Salben auf wäßriger Basis oder Weichkapseln mit zumindest teilweise flüssigem Inhalt. Besonders bevorzugte Ausführungsformen sind Injektionslösungen, da die im Stand der Technik bekannten ethanolischen Lösungen von Dihydropyridin-Derivaten als Injektionslösung nur bedingt geeignet sind. In principle, the medicament according to the invention can be used in everyone Dosage form are used, which are suitable for administration aqueous Dihydropyridine derivative solutions are suitable. For example, drugs come for oral, ocular, rectal and parentalarale (e.g. subcutaneous, intramuscular, intravenous, intracavernous etc.) application in question; the respective most suitable Dosage form depends on the type and severity of the individual treating pathological condition. For example, come Drops for oral administration or eye drops as well as ointments aqueous base or soft capsules with at least partially liquid content. Particularly preferred embodiments are injection solutions because the State of the art known ethanolic solutions from Dihydropyridine derivatives are only of limited use as a solution for injection.

Der Begriff Dihydropyridin-Derivat umfaßt dabei den Wirkstoff als freie Base als auch als pharmzeutisch verträgliches Salz, Ester oder Amid. Pharmazeutisch verträgliche Salze sind Salze, die aus pharmazeutisch verträglichen, nicht toxischen Säuren der Dihydropyridin-Derivate hergestellt werden. The term dihydropyridine derivative includes the active ingredient as a free base also as a pharmaceutically acceptable salt, ester or amide. pharmaceutical compatible salts are salts that are not pharmaceutically acceptable toxic acids of the dihydropyridine derivatives are produced.

Lösungsvermittler sind Stoffe, die die Löslichkeit anderer Stoffe verbessern. Die Lösungsvermittlung kann dabei auf Grundlage der Komplexierung, durch Molekülvariation und Salzbildung, durch Mizellenbildung (Solubilisation) oder durch Verbesserung der Lösungsbedingungen in Folge struktureller Änderungen des Lösungsmittels (Cosolvatisierung) erfolgen. Erfindungsgemäß werden als Lösungsvermittler vorzugsweise Cosolventien von Wasser (d. h. mit Wasser beliebig mischbare organische Lösungsmittel) mit Ausnahme des Ethanols eingesetzt. Als Lösungsvermittler können dabei grundsätzlich alle zur Herstellung von Arzneimitteln geeigneten Lösungsvermittler eingesetzt werden, in denen die Dihydropyridin-Derivate gut lösbar sind (d. h. besser lösbar als in Wasser, vorzugsweise mindestens ähnlich gut lösbar wie in Ethanol) und die mit Wasser mischbar sind. Solubilizers are substances that improve the solubility of other substances. The Solution mediation can be done on the basis of complexation Molecular variation and salt formation, through micelle formation (solubilization) or by improving the solution conditions as a result of structural changes of the solvent (cosolvation). According to the invention Solubilizers preferably cosolvents of water (i.e. with water any miscible organic solvent) with the exception of ethanol used. As a solution broker, everyone can in principle Suitable drug mediators are used in the manufacture of pharmaceuticals, in which the dihydropyridine derivatives are readily soluble (i.e. more soluble than in Water, preferably at least as readily soluble as in ethanol) and with Water are miscible.

Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden als Dihydropyridin-Derivate eine oder mehrere der folgenden Substanzen verwendet: Nifedipin, Nisoldipin, Nitrendipin, Nimodipin oder Felodipin. Besonders bevorzugt ist aufgrund der guten pharmazeutischen Wirksamkeit und der Stabilität der Einsatz von Nitrendipin (oft auch als WL-Nifedipin bezeichnet). According to a preferred embodiment of the invention, as Dihydropyridine derivatives one or more of the following substances uses: nifedipine, nisoldipine, nitrendipine, nimodipine or felodipine. Is particularly preferred due to the good pharmaceutical effectiveness and the stability of the use of nitrendipine (often referred to as WL-nifedipine).

Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform werden als Lösungsvermittler ein oder eine Mischung verschiedener Polyalkylenglykole eingesetzt. Insbesondere eignen sich hierbei aufgrund ihrer physiologischen Verträglichkeit Polypropylenglykole oder Polyethylenglykole. Hierbei ist der Einsatz von Polyethylenglykolen bevorzugt. Polyethylenglykole zeichnen sich durch ihre gute Verträglichkeit und ihrer hervorragenden Lösungseigenschaften bei unbegrenzter Mischbarkeit mit Wasser aus. According to a further preferred embodiment, as Solubilizer one or a mixture of different polyalkylene glycols used. In particular, due to their physiological nature, Compatibility Polypropylene glycols or polyethylene glycols. Here is the Use of polyethylene glycols preferred. Polyethylene glycols stand out due to their good tolerability and their excellent solution properties with unlimited miscibility with water.

Zur Herstellung des erfindungsgemäßen Arzneimittels kommen dabei insbesondere Polyethylenglykole mit mittlerem Molekulargewicht (Gewichtsmittel) zwischen 200 und 2000 in Frage, da diese bei Raumtemperatur im wesentlichen flüssig sind. Überdies zeichnen sich Polyethylenglykole dieses Molekulargewichtsbereichs dadurch aus, daß sie zur Herstellung hochkonzentrierter Dihydropyridin-Derivatlösungen besonders geeignet sind. Dabei ist mit Polyethylenglykolen mit mittlerem Molekulargewicht von 400 (PEG 400) die Herstellung besonders hochkonzentrierter Dihydropyridin-Derivatlösungen möglich. Demgemäß ist die Verwendung von PEG 400 als Lösungsvermittler besonders bevorzugt. In this connection, the medicament according to the invention is produced especially medium molecular weight polyethylene glycols (Weight average) between 200 and 2000 in question, as these are at room temperature are essentially liquid. In addition, this is characterized by polyethylene glycols Molecular weight range in that they are used to manufacture highly concentrated dihydropyridine derivative solutions are particularly suitable. It is with polyethylene glycols with an average molecular weight of 400 (PEG 400) the production of particularly highly concentrated Dihydropyridine derivative solutions possible. Accordingly, the use of PEG 400 is particularly preferred as a solubilizer.

Zweckmäßig kann auch der Einsatz wässriger Polyvinylpyrrolidon (PVP) Lösungen mit PVP-Konzentrationen, die zur Herstellung von Arzneimitteln geeignet sind, als Lösungsvermittler sein. Aqueous polyvinylpyrrolidone (PVP) can also be used expediently. Solutions with PVP concentrations used in the manufacture of drugs are suitable as solubilizers.

In dem erfindungsgemäßen Arzneimittel können neben den genannten Stoffen auch weitere übliche Formulierungs- und Zusatzstoffe (abhängig von der jeweiligen Form des Arzneimittels und der jeweiligen Indikation) enthalten sein. Da der Einsatz einer möglichst geringen Anzahl von Zusatzstoffen, die Gefahr von Nebenwirkungen minimiert, weist das erfindungsgemäße Arzneimittel eine möglichst geringe Anzahl von Zusatzstoffen auf. Diesem Zweck kommt es ebenso zugute, wenn die wäßrige Formulierung des erfindungsgemäßen Arzneimittels nur einen einzigen Lösungsvermittler, vorzugsweise Polyethylenglykol (insbesondere mit mittlerem Molekulargewicht von 400) enthält. Gegebenenfalls kann der Zusatz von physiologisch verträglichen Farbstoffen erforderlich sein, um die Stabilität des oder der Dihydropyridin-Derivate zu erhöhen. In the medicament according to the invention, in addition to the substances mentioned also other common formulations and additives (depending on the the respective form of the drug and the respective indication). Because the use of the smallest possible number of additives, the danger minimized from side effects, the medicament according to the invention has one as small a number of additives as possible. It is for this purpose also benefits if the aqueous formulation of the invention Drug only a single solubilizer, preferably Polyethylene glycol (especially with an average molecular weight of 400) contains. If necessary, the addition of physiologically acceptable Dyes may be required to ensure the stability of the or the Increase dihydropyridine derivatives.

Um die Gefahr unerwünschter Wirkungen zu minimieren und möglichst dünnflüssige Formulierungen zu erhalten, ist es zweckmäßig, wenn der Gehalt an Lösungsvermittler in der fertigen wäßrigen Formulierung möglichst niedrig ist. Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform liegt der Gehalt an Polyethylenglykol in der wäßrigen Formulierung bei maximal 30 Vol.-%, vorzugsweise bei weniger als 20 Vol.-% und besonders bevorzugt bei weniger als 10 Vol.-%. To minimize the risk of undesirable effects and if possible To obtain low-viscosity formulations, it is useful if the content of solubilizers in the finished aqueous formulation is as low as possible. According to a preferred embodiment, the content is Polyethylene glycol in the aqueous formulation at a maximum of 30% by volume, preferably less than 20% by volume and particularly preferably less than 10% by volume.

Es kann dabei - je nach Indikation - zweckmäßig sein, daß im erfindungsgemäßen Arzneimittel neben dem Dihydropyridin-Derivat ein oder mehrere weitere arzneilich wirksame Bestandteile enthalten sind. Die arzneilich wirksamen Bestandteile können dabei (z. B. im Fall von Gelkapseln, welche unter anderem eine wäßrige Formulierung von Nitrendipin enthalten) in einer anderen als der wäßrigen Formulierung enthalten sein. Vorzugsweise sind sie jedoch ebenfalls in der wäßrigen Formulierung enthalten. Als arzneilich wirksame Bestandteile kommen dabei grundsätzlich alle Substanzen in Frage, welche bei Applikation des oder der Dihydropyridin-Derivate nicht kontraindiziert sind und arzneiliche Wirkungen entfalten, die sich additiv oder synergistisch zur Wirkung des Dihydropyridin-Derivates verhalten. Dies können Substanzen mit anderer pharmakologischer Wirkung sein als die des Dihydropyridin-Derivates (im Sinne einer Ergänzung), aber auch solche mit im wesentlichen gleicher oder ähnlicher pharmakologischer Wirkungsrichtung (z. B. durchblutungsfördernde Wirkstoffe). Bevorzugt werden eine oder mehrere Substanzen aus der Gruppe der α-Rezeptorinhibitoren, und PDE-Inhibitoren als weitere arzneilich wirksame Bestandteile eingesetzt. Depending on the indication, it may be useful for the Medicaments according to the invention in addition to the dihydropyridine derivative or several other active ingredients are included. The medicinal Active ingredients can (e.g. in the case of gel capsules, which including an aqueous formulation of nitrendipine) in one other than the aqueous formulation. They are preferably however also contained in the aqueous formulation. As a medical active ingredients are basically all substances which is not contraindicated when the dihydropyridine derivatives are applied are and develop medicinal effects that are additive or synergistic to Behavior of the dihydropyridine derivative. This can be done with substances other pharmacological effect than that of the dihydropyridine derivative (in the sense of a supplement), but also those with essentially the same or Similar pharmacological direction of action (e.g. blood circulation Active ingredients). One or more substances from the group are preferred of the α-receptor inhibitors, and PDE inhibitors as further medicinally effective Components used.

Gemäß einer besonders bevorzugten Ausführungsform des Arzneimittels weist die wäßrige Formulierung einen im wesentlichen physiologischen pH-Wert zwischen 6,0 bis 8,0, vorzugsweise zwischen 7,0 und 8,0, besonders bevorzugt zwischen 7,3 und 7,5 und insbesondere mit physiologischem pH-Wert von ca. 7,4 auf. Solche Formulierungen mit im zumindest wesentlichen physiologischem pH-Wert zeichnen sich durch eine besonders gute Verträglichkeit aus, deren Injektion nicht mit pH-bedingter Venotoxizität verbunden ist. According to a particularly preferred embodiment of the medicament the aqueous formulation has an essentially physiological pH between 6.0 to 8.0, preferably between 7.0 and 8.0, particularly preferred between 7.3 and 7.5 and in particular with a physiological pH of about 7.4. Such formulations with at least essentially Physiological pH are characterized by a particularly good one Compatibility from, the injection of which is not with pH-related venotoxicity connected is.

Die Herstellung solcher wäßrigen Formulierungen mit physiologischem oder jedenfalls im wesentlichen physiologischem pH erfolgt durch pH-Einstellung mit einem herkömmlichen, zur Herstellung arzneilicher Lösungen geeigneten physiologischen Puffer nach Lösung des oder der Dihydropyridin-Derivate und anschließende Verdünnung auf die gewünschte Endkonzentration. Es hat sich dabei überraschend herausgestellt, die Dihydropyridin-Derivate in solchen wäßrigen Formulierungen auch nach Einstellung eines im wesentlichen physiologischen pH-Wertes noch stabil und aktiv sind und nicht ausfallen. The preparation of such aqueous formulations with physiological or in any case essentially physiological pH takes place by adjusting the pH a conventional, suitable for the manufacture of medical solutions physiological buffer after dissolution of the dihydropyridine derivatives and subsequent dilution to the desired final concentration. It has surprisingly, the dihydropyridine derivatives in such aqueous formulations even after setting a substantially physiological pH are still stable and active and do not fail.

In dieser Form ist das erfindungsgemäße Arzneimittel für den Einsatz bei einem besonders großem Spektrum unterschiedlicher Indikationen geeignet. So ist neben der oralen Gabe nicht nur die intravenöse Injektion, sondern beispielsweise auch die intramuskuläre oder sogar intrakavernöse Injektion von Dihydropyridin-Derivaten zur lokalen Durchblutungsförderung auf Basis einer solchen, im wesentlichen pH-neutralen Formulierung schmerzfrei möglich. In this form, the medicament according to the invention is for use with a particularly wide range of different indications. So is in addition to oral administration, not only intravenous injection, but for example, the intramuscular or even intracavernous injection of Dihydropyridine derivatives for local blood circulation promotion based on a such an essentially pH-neutral formulation is possible without pain.

Überdies können solche wäßrigen, pH-neutralen Formulierungen von Dihydropyridin-Derivaten auch als Augentropfen zum Einsatz kommen, ohne zu einer lokalen Reizung zu führen. Furthermore, such aqueous, pH neutral formulations of Dihydropyridine derivatives can also be used as eye drops without having to local irritation.

Die jeweilige Konzentration von Dihydropyridin-Derivat oder Derivaten im Arzneimittel und die pro dosi verabreichte Gesamtmenge hängt im einzelnen von der jeweiligen Darreichungsform (Gelkapsel, orale Tropfen, Injektionslösung, etc.), Indikation und der Schwere des zu behandelnden pathologischen Zustandes ab. Für die intravenöse systemische Gabe von Nitrendipin, z. B. im Rahmen der intravaskulären Therapie koronarer Herzerkrankungen sind Einzeldosen von zwischen 50 und 500 mg pro dosi mit Konzentrationen von 10 mg/ml Nitrendipin und mehr zweckmäßig. Bei der intrakavernösen Injektion im Rahmen der Schwellkörperinjektionstherapie sind Einzeldosen von 0,5 bis 15 und vorzugsweise von 1 bis 10 mg Nitrendipin, appliziert in einem kleinen Volumen, vorzugsweise von 1 ml Injektionslösung, zweckmäßig. The respective concentration of dihydropyridine derivative or derivatives in Drugs and the total amount administered per dose depend on the individual of the respective dosage form (gel capsule, oral drops, solution for injection, etc.), indication and the severity of the pathological to be treated Condition from. For intravenous systemic administration of nitrendipine, e.g. B. in The intravascular therapy of coronary heart diseases are Single doses of between 50 and 500 mg per dosi with concentrations of 10 mg / ml nitrendipine and more appropriate. With intracavernous injection in the context of the erectile tissue injection therapy, single doses from 0.5 to 15 and preferably from 1 to 10 mg of nitrendipine, applied in a small amount Volume, preferably 1 ml solution for injection, appropriate.

Gemäß einer besonders zweckmäßigen Ausführungsform weist die wäßrige Formulierung des erfindungsgemäßen Arzneimittels eine im wesentlichen isotonische und vorzugsweise isotonische Einstellung auf (d. h. eine zumindest im wesentlichen isotonische Elektrolytkonzentration und/oder eine zumindest im wesentlichen isotonische Elektrolytzusammensetzung). Dies kann beispielsweise durch Einstellung mit Kochsalz, mit herkömmlichen Tyrode-Puffer oder anderen, zur Herstellung arzneilicher Lösungen geeigneter Puffern erfolgen, wie dies dem Fachmann bekannt ist. According to a particularly expedient embodiment, the aqueous one Formulation of the medicament according to the invention essentially isotonic and preferably isotonic attitudes (i.e. at least one essentially isotonic electrolyte concentration and / or at least in essential isotonic electrolyte composition). This can for example by adjustment with table salt, with conventional ones Tyrode buffer or other, more suitable for the preparation of medical solutions Buffers take place as is known to the person skilled in the art.

Zur Herstellung der wäßrigen Formulierung des erfindungsgemäßen Arzneimittels ist ein Verfahren besonders geeignet, in dem das oder die arzneilich wirksamen Bestandteile in unverdünntem Lösungsvermittler, insbesondere in Polyalkylenglykol und besonders bevorzugt in Polyethylenglykol gelöst werden, woran sich die Einstellung eines geeigneten pH-Wertes sowie gegebenenfalls die Zugabe eines geeigneten Puffers zur Einstellung eines isotonischen Salzgehaltes bezogen auf die Endverdünnung der wäßrigen Formulierung, und die Zugabe von H₂O oder wäßriger Pufferlösung auf das Endvolumen anschließen. A method is particularly suitable for producing the aqueous formulation of the medicament according to the invention in which the active ingredient (s) are dissolved in undiluted solubilizer, in particular in polyalkylene glycol and particularly preferably in polyethylene glycol, which is followed by the setting of a suitable pH and, if appropriate, the addition a suitable buffer for setting an isotonic salt content based on the final dilution of the aqueous formulation, and then adding H ₂ O or aqueous buffer solution to the final volume.

Es hat sich herausgestellt, daß die Herstellung der Lösung im unverdünnten Lösungsvermittler im Temperaturbereich zwischen 16 und 40°C und vorzugsweise bei ca. 37°C besonders zweckmäßig ist. Bei diesen Temperaturen lösen sich die Dihydropyridin-Derivate besonders gut im Lösungsvermittler, was insbesondere für Polyethylenglykole und hier vor allem auch Polyethylenglykole im Bereich mittleren Molekulargewichts zwischen 200 und 2000 zutrifft, gleichzeitig bleiben die Dihydropyridin-Derivate in diesem Temperaturbereich stabil, so daß ein Wirksamkeitsverlust im Endprodukt vermieden wird. (Bei Polyethylenglykolen mit mittleren Molekulargewichten im oberen Bereich der vorstehenden Bereichsangabe ist aufgrund ihrer höheren und temperaturabhängigen Viskosität eine Lösung der Dihydropyridin-Derivate bei Temperaturen von über 20°C zweckmäßig). It has been found that the preparation of the solution in the undiluted Solubilizers in the temperature range between 16 and 40 ° C and preferably at about 37 ° C is particularly useful. At these temperatures the dihydropyridine derivatives dissolve particularly well in the solubilizer, what in particular for polyethylene glycols and here above all polyethylene glycols in the range of average molecular weight between 200 and 2000, at the same time, the dihydropyridine derivatives remain in this temperature range stable, so that a loss of effectiveness in the end product is avoided. (In Polyethylene glycols with average molecular weights in the upper range of The above range is due to its higher and temperature-dependent viscosity in a solution of the dihydropyridine derivatives Temperatures above 20 ° C are advisable).

Das Arzneimittel eignet sich aufgrund der wäßrigen Formulierung seines wirksamen Bestandteils grundsätzlich für alle Applikationen. Im Gegensatz zu flüssigen Formulierungen auf unphysiologischer Lösungsmittelbasis eignet es sich jedoch darüber hinaus insbesondere auch für Darreichungsformen, für die flüssige Formulierungen von Dihydropyridin-Derivate auf Ethanolbasis ungeeignet oder mit Nachteilen verbunden sind (z. B. die Injektion). The drug is suitable due to its aqueous formulation effective component for all applications. In contrast to it is suitable for liquid formulations based on non-physiological solvents However, it is also particularly suitable for dosage forms for which liquid formulations of dihydropyridine derivatives based on ethanol unsuitable or associated with disadvantages (e.g. injection).

Durch die mit der neuen Galenik verbundenen Vorteile gegenüber herkömmlichen ethanolischen Lösungen von Dihydropyridin-Derivaten ermöglicht das erfindungsgemäße Arzneimittel den Einsatz von Dihydropyridin-Derivat zur Therapierung neuer Indikationen. So ist nun möglich, Dihydropyridin-Derivate beispielsweise zur Behandlung erektiler Funktionsstörungen einzusetzen. Because of the advantages associated with the new galenics conventional ethanolic solutions of dihydropyridine derivatives enables the medicament according to the invention to use Dihydropyridine derivative for the therapy of new indications. So it is now possible Dihydropyridine derivatives, for example, for the treatment of erectile Use malfunctions.

Zur Therapierung der erektilen Dysfunktion mit Dihydropyridin-Derivaten müssen diese lokal appliziert werden. Besonders wirksam sind hier lokale Injektionen, z. B. die intrauretrale und insbesondere die intrakavernöse. Die herkömmlichen ethanolischen Formulierungen von Dihydropyridin-Derivaten eigneten sich aufgrund der durch ihre Injektion verursachten Schmerzen nicht dafür. Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform ist das erfindungsgemäße Arzneimittel somit zur Behandlung der erektilen Dysfunktion bestimmt. Hierbei ist der Einsatz von Nitrendipin besonders bevorzugt. For the treatment of erectile dysfunction with dihydropyridine derivatives these must be applied locally. Local ones are particularly effective here Injections, e.g. B. the intrauretral and especially the intracavernous. The conventional ethanolic formulations of dihydropyridine derivatives were not suitable due to the pain caused by their injection for this. According to a preferred embodiment, this is the invention Medicines thus intended for the treatment of erectile dysfunction. in this connection the use of nitrendipine is particularly preferred.

Die Erfindung bezieht sich weiterhin auf die vorstehend beschriebenen wäßrigen Formulierungen von Dihydropyridin-Derivaten sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln. Ebenso sind Injektionslösungen auf Basis der wäßrigen Formulierung von Dihydropyridin-Derivaten Gegenstand der Erfindung. Mit Hinsicht auf die Behandlung erektiler Dysfunktionsstörungen sind hierbei Injektionslösungen zweckmäßig, welche lokal, z. B. zur intrauretralen und insbesondere zur intrakavernösen Injektion bestimmt sind. Zur Behandlung anderer pathologischer Zustände können demgegenüber andere Injektionslösungen, beispielsweise zur intravenösen Applikation, zweckmäßig sein. The invention further relates to the aqueous described above Formulations of dihydropyridine derivatives and their use for Manufacture of drugs. Injection solutions based on the aqueous formulation of dihydropyridine derivatives subject of Invention. With regard to the treatment of erectile dysfunction disorders here injection solutions expedient, which locally, z. B. for intrauretral and are particularly intended for intracavernous injection. For treatment other pathological conditions, on the other hand, can affect others Injection solutions, for example for intravenous administration, are appropriate his.

Aufgrund der gegenüber bekannten Formulierungen verbesserten Eigenschaften der erfindungsgemäßen Formulierung von Dihydropyridin-Derivaten ist es nun möglich, diese bei der lokalen Behandlung der erektilen Dysfunktion einzusetzen. Die Erfindung bezieht sich demgemäß auch auf die Verwendung von von Dihydropyridin-Derivaten und vorzugsweise von Nitrendipin zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung der erektilen Dysfunktion. Because of the improved compared to known formulations Properties of the formulation of Dihydropyridine derivatives, it is now possible to treat them locally erectile dysfunction. The invention accordingly relates also on the use of dihydropyridine derivatives and preferably of nitrendipine for the manufacture of medicinal products for the treatment of erectile Dysfunction.

Gemäß einer besonders zweckmäßigen Ausführungsform weist ein Arzneimittel zur Behandlung der erektilen Dysfunktion als wirksamen Bestandteil eine wäßrige Formulierung von zwischen 0,5 bis 15 mg und vorzugsweise zwischen 1 bis 10 mg Nitrendipin pro 1 ml Endvolumen auf und enthält weiterhin insbesondere maximal 30%, vorzugsweise jedoch weniger Polyethylenglykol mit mittlerem Molekulargewicht von ca. 400 und hat einen im wesentlichen physiologischen pH-Wert und eine im wesentlichen isotonische Elektrolytkonzentration. According to a particularly expedient embodiment, a medicament to treat erectile dysfunction as an effective ingredient aqueous formulation of between 0.5 to 15 mg and preferably between 1 to 10 mg nitrendipine per 1 ml final volume and continues to contain in particular a maximum of 30%, but preferably less polyethylene glycol with an average molecular weight of approximately 400 and has an essentially physiological pH and an essentially isotonic Electrolyte concentration.

Im folgenden soll die Erfindung anhand von Beispielen näher erläutert werden. The invention will be explained in more detail below with the aid of examples.

example 1 Preparation of a solution for injection containing nitrendipine

10 bis 50 mg Nitrendipin wurden in 10 ml PEG 400 (Firma Sigma) unter ständigem Rühren auf einer Heizplatte bei 37°C gelöst. Nach vollständiger Lösung wurden 10 bis 90 ml 10 × konzentrierter Tyrodelösung zugegeben und dann zur pH-Einstellung unter Rühren und ständiger pH-Kontrolle 2M NaOH so lange zugetropft, bis ein pH-Wert von 7,4 erreicht war. Anschließend wurde das Volumen mit H₂O b. d. bis auf eine Konzentration von 1 bis 10 mg/ml aufgefüllt. Die fertige Stammlösung mit 1 bis 10 mg/ml Nitrendipin, pH = 7,4 und isotonischer Elektrolytkonzentration konnte nach Sterilfiltration direkt eingesetzt oder vorher mit 1 × Tyrodelösung auf eine gewünschte Nitrendipinkonzentration weiterverdünnt werden. Klinisch werden 1 bis 10 mg Nitrendipin/ml appliziert. 10 to 50 mg of nitrendipine were dissolved in 10 ml of PEG 400 (Sigma) with constant stirring on a hot plate at 37 ° C. After the solution was complete, 10 to 90 ml of 10 × concentrated Tyrode solution were added and 2M NaOH were then added dropwise until the pH was adjusted while stirring and with constant pH control until a pH of 7.4 was reached. The volume was then made up to a concentration of 1 to 10 mg / ml with H ₂ O bd. The finished stock solution with 1 to 10 mg / ml nitrendipine, pH = 7.4 and isotonic electrolyte concentration could be used directly after sterile filtration or further diluted with 1 × Tyrode solution to a desired nitrendipine concentration. Clinically 1 to 10 mg nitrendipine / ml are applied.

Example 2 Solubility of nitrendipine in polyethylene glycol aqueous solutions

Nitrendipin wurde als Reinsubstanz in steigenden Masseanteilen in 10 ml handelssüblichem Polyethylenglykol mit mittlerem Molekulargewicht von 200 bzw. 400 (Firma Sigma, < 1% H₂O) unter ständigem Rühren bei einer Temperatur von 37°C vollständig in Lösung gebracht. Hierbei ließen sich in unverdünntem Polyethylenglykol Nitrendipinkonzentrationen bis zu 60 mg/ml erzielen. (Zum Vergleich: In EtOH lassen sich maximal 5 mg/ml in Lösung bringen. Nitrendipin ist in H₂O praktisch nicht löslich, < 1 mg/ml.) Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 niedergelegt. Nitrendipine was dissolved as a pure substance in increasing proportions in 10 ml of commercially available polyethylene glycol with an average molecular weight of 200 or 400 (Sigma, <1% H ₂ O) with constant stirring at a temperature of 37 ° C. Nitrendipine concentrations of up to 60 mg / ml could be achieved in undiluted polyethylene glycol. (For comparison: a maximum of 5 mg / ml can be dissolved in EtOH. Nitrendipine is practically insoluble in H ₂ O, <1 mg / ml.) The results are shown in Table 1.

Anschließend wurde das gelöste Nitrendipin unter ständigem Rühren durch Zugabe von 1 × Tyrodelösung mit normaler extrazellulärer Elektrolytzusammensetzung und Konzentration in wäßrige Lösung überführt. Die Lösungen ließen sich beliebig verdünnen, ohne daß das gelöste Nitrendipin ausfiel. The dissolved nitrendipine was then passed through with constant stirring Add 1 × Tyrode solution with normal extracellular Electrolyte composition and concentration transferred to an aqueous solution. The solutions could be diluted as desired without the dissolved nitrendipine failed.

Zur Feststellung der pH-Abhängigkeit des Lösungsverhaltens von Nitrendipin wurde in einer weiteren Versuchsreihe nach der vollständigen Lösung in unverdünntem PEG durch Zugabe von NaOH ein pH-Wert von 7,4 eingestellt. Es kam zu keinerlei Ausfällungen. To determine the pH dependence of the solution behavior of nitrendipine was in a further series of experiments after the complete solution in undiluted PEG was adjusted to pH 7.4 by adding NaOH. There were no precipitations.

Die so hergestellten pH-neutralen Nitrendipinlösungen konnten ebenfalls beliebig verdünnt werden. Das Nitrendipin fiel auch bei geringen PEG Konzentrationen von 5% und weniger nicht aus. Das darin gelöste Nitrendipin war aktiv. Die Lösungen blieben auch über 3 Monate stabil, ohne daß das Nitrendipin ausfiel. The pH-neutral nitrendipine solutions prepared in this way were also able to can be diluted as desired. The nitrendipine also fell at low PEG Concentrations of 5% and less are not sufficient. The nitrendipine dissolved in it was active. The solutions remained stable for over 3 months without this Nitrendipine failed.

Vergleichsweise wurde versucht, unter gleichen Bedingungen Nitrendipin in mit H₂O bzw. mit Tyrodelösung verdünntem 5-10%igem PEG zu lösen. (D. h. es wurden, analog zu der in Tabelle 1 dargestellten Versuchsreihe, 1 bis 60 mg Nitrendipin (also 1/10 der in unverdünntem PEG gelösten Menge) in 10 ml 10% PEG 400 bzw. 0,5 bis 25 mg Nitrendipin (also 1/20 der in unverdünntem PEG gelösten Menge) in 10 ml 5% PEG 400 gegeben und bei 37°C gerührt). Die direkte Lösung der Reinsubstanz in verdünntem PEG war jedoch weder in verdünntem PEG 400 noch verdünntem PEG 200 möglich. For comparison, attempts were made to dissolve nitrendipine in 5-10% PEG diluted with H ₂ O or with Tyrode solution under the same conditions. (In other words, analogously to the series of tests shown in Table 1, 1 to 60 mg of nitrendipine (i.e. 1/10 of the amount dissolved in undiluted PEG) were in 10 ml of 10% PEG 400 or 0.5 to 25 mg of nitrendipine (i.e. 1/20 of the amount dissolved in undiluted PEG) in 10 ml of 5% PEG 400 and stirred at 37 ° C). However, it was not possible to dissolve the pure substance directly in diluted PEG in either diluted PEG 400 or diluted PEG 200.

Example 3 Patient study: comparison of the erectogenic potential of nitrendipine with PGE (Prostaglandin E) 1 on SKAT responders

Einem Patientenkollektiv von 16 Patienten, welche seit ein bis zwei Jahren an erektiler Dysfunktion litten und mit 10 bis 20 µg PGE1 zufriedenstellend eingestellt waren (Erektionsgrade im Bereich 4 bis 5 auf einer Skala von 0 bis 5) wurden intrakavernöse Injektionen (Schwellkörperinjektionstherapie, SKAT) wäßriger Lösungen von Nitrendipin verabreicht. Bei 8 dieser Patienten waren radikale Prostatovisikulektomien vorgenommen worden. 6 der Patienten waren Diabetiker, 2 Patienten litten unter peripheren arteriellen Erschlußerkrankungen. A patient collective of 16 patients who have been with us for one to two years suffered from erectile dysfunction and were satisfactory with 10 to 20 µg PGE1 were set (degrees of erection in the range 4 to 5 on a scale from 0 to 5) intracavernous injections (erectile tissue injection therapy, SKAT) aqueous solutions of nitrendipine administered. In 8 of these patients were radical prostatovisiculectomies have been made. 6 of the patients were Diabetics, 2 patients suffered from peripheral arterial diseases.

Es wurde pro Einzelinjektion 1 bis 10 mg Nitrendipin in einer Injektionslösung mit einem pH von 7,4 und isotonischer Salzkonzentration verabreicht. Bei allen der 16 Patienten führte die intrakavernöse Applikation von Nitrendipin zur Ausbildung einer vollständigen penilen Erektion (E5). Mit Injektion verbundene intrapenile Schmerzen wurden nicht beobachtet. Nebenwirkungen wie Priapismus, verlängerte Erektion oder kadiovaskuläre Nebenwirkungen waren ebenfalls nicht zu beobachten. Die Anwendung von Nitrendipin in der erektilen Dysfunktion bewirkte in dieser Studie die Aufhebung der pathologischen Symptomatik bei gleichzeitigem Ausbleiben von unerwünschten Nebenwirkungen. There was 1 to 10 mg nitrendipine in a solution for injection per single injection with a pH of 7.4 and isotonic salt concentration. At all of the 16 patients led to the intracavernous application of nitrendipine Complete penile erection (E5). Associated with injection intrapenile pain was not observed. Side effects like Priapism, prolonged erection, or cadiovascular side effects were not to be observed either. The use of nitrendipine in the erectile Dysfunction in this study caused the elimination of the pathological Symptoms while there are no unwanted ones Side effects.

Claims

1. Medicament, characterized in that it contains an aqueous formulation of at least one dihydropyridine derivative with at least one H ₂ O miscible solubilizer.

2. Medicament according to claim 1, characterized in that as Dihydropyridine derivative nifedipine, nisoldipine, nitrendipine, nimodipine and / or Felodipine can be used.

3. Medicament according to claim 2, characterized in that the Dihydropyridine derivative is nitrendipine.

4. Medicament according to claim 3, characterized in that it contains at least 0.5 mg / ml nitrendipine in the aqueous formulation.

5. Medicament according to one of claims 1 to 4, characterized characterized in that the content of solubilizer in the aqueous Formulation is a maximum of 30 vol.%, But preferably less.

6. Medicament according to one of claims 1 to 5, characterized characterized in that one or more polyalkylene glycols as solubilizers are contained in the aqueous formulation.

7. Medicament according to claim 6, characterized in that the or the polyalkylene glycols polypropylene glycols and / or polyethylene glycols are.

8. Medicament according to claim 7, characterized in that the aqueous formulation medium molecular weight polyethylene glycols contains between 200 and 2000 and preferably contains PEG 400.

9. Medicament according to one of the preceding claims, characterized characterized in that it is one or more other medicinally effective Contains ingredients.

10. Medicament according to claim 9, characterized in that as further active pharmaceutical ingredients one or more substances from the Group of α-receptor inhibitors, PDE inhibitors and / or Ca antagonists are included.

11. Medicament according to one of the preceding claims, characterized characterized in that the aqueous formulation at least in essential physiological pH and preferably a physiological has pH.

12. Medicament according to one of the preceding claims, characterized characterized in that the aqueous formulation is at least essentially one has an isotonic setting and preferably an isotonic setting.

13. Medicament with an aqueous formulation of a Dihydropyridine derivative by dissolving the dihydropyridine derivative and optionally of the further active ingredient (s) in undiluted solubilizer, setting a suitable pH and optionally aqueous dilution to the final concentration is obtained.

14. Medicament according to claim 13, characterized in that the solution of the dihydropyridine derivative and / or the other medicinally active ingredients at between 16 and 40 ° C and preferably at approx. 37 ° C.

15. Medicament according to one of claims 13 or 14, characterized characterized in that a suitable buffer for isotonic adjustment of the aqueous formulation is added.

16. Medicament according to one of the preceding claims, characterized characterized in that it is intended for parenteral administration.

17. Medicament according to claim 16, characterized in that it is used to treat erectile dysfunction.

18. Medicament according to claim 17, characterized in that it an aqueous formulation of nitrendipine with between 0.5 to 15 mg / ml and preferably between 1 to 10 mg / ml nitrendipine in the aqueous formulation contains and the aqueous formulation further a maximum of 30 vol .-%, but preferably less PEG 400 and a pH between 7.3 and 7.5 and preferably of about 7.4.

19. Medicament according to claim 16, characterized in that it for intravenous treatment of peripheral arterial or coronary Occlusive disease is determined.

20. Medicament according to claim 16, characterized in that it for peripheral therapy of myocardial infarction.

21. Aqueous formulation of dihydropyridine derivatives according to one of the preceding claims 1 to 15.

22. Injection solution according to one of claims 16 to 20.

23. Injection solution according to one of claims 17 or 18 for Use in intracavernous injection.

24. Use of nitrendipine in the manufacture of a medicinal product to treat erectile dysfunction.

25. Use of an aqueous formulation of Dihydropyridine derivatives according to claim 21, for the preparation of a Drug.

26. Use according to claim 25, characterized in that the dihydropyridine derivative is nitrendipine.

27. Use according to one of claims 25 or 26, characterized characterized in that the drug is a drug for intravenous Treatment of peripheral arterial or coronary occlusive diseases.

28. Use according to claim 25 or 26, characterized characterized in that the drug is a drug for peripheral therapy of myocardial infarction.

29. Use according to one of claims 25 or 26, characterized characterized in that the drug is a drug for the treatment of erectile Is malfunction.

30. Use according to one of claims 24 to 29, characterized characterized in that the drug is a solution for injection.