DE10142175A1

DE10142175A1 - Use of beta-adrenoceptor agonists, e.g. reproterol, salmeterol or terbutaline, for restoring and/or maintaining function of damaged nerve cells, e.g. for treatment of neurodegenerative diseases

Info

Publication number: DE10142175A1
Application number: DE10142175A
Authority: DE
Inventors: Josef Krieglstein; Carsten Culmsee
Original assignee: EUCRO European Contract Research GmbH and Co KG
Current assignee: EUCRO European Contract Research GmbH and Co KG
Priority date: 2001-10-09
Filing date: 2001-08-29
Publication date: 2003-03-27

Abstract

Use of beta -adrenoceptor agonists (I) for restoring and/or maintaining the function of partially or completely damaged cells of the central nervous system,

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von β-Adrenozeptor-Agonisten zur Behandlung von neurodegenerativen Erkrankungen. The present invention relates to the use of β-adrenoceptor agonists for Treatment of neurodegenerative diseases.

Das menschliche Gehirn ist ein hochkompliziertes Organ mit mehr als 100 Milliarden Nervenzellen (= Neuronen) und etwa 10 000 Verschaltungen (= Synapsen) pro Zelle. Das Gehirn ist das Zentralorgan der bewussten und unbewussten Verarbeitung der auf den Körper des Menschen einwirkenden Reize, des Denkens und Fühlens, des zielgerichteten Tuns, des Lernens und der Erinnerung. Eine der wichtigsten Leistungen des menschlichen Gehirns ist die Informationsverarbeitung in Sprache; auch Steuerungszentrale einer Vielzahl von Organfunktionen sowie der Atmung, der Herzfrequenz und der Temperaturregelung. The human brain is a highly complex organ with more than 100 billion Nerve cells (= neurons) and about 10,000 connections (= synapses) per cell. The The brain is the central organ of the conscious and unconscious processing of the brain Human stimuli, thinking and feeling, the targeted Doing, learning and remembering. One of the most important achievements of the human Brain is information processing in language; also control center of a variety of organ functions as well as breathing, heart rate and temperature control.

Es gibt eine Vielzahl von Erkrankungen, die zum Absterben von Nervenzellen und/oder einer Verminderung der Synapsen und somit zu einer Einschränkung der Hirnleistung führen. Beispiele für derartige Krankheitsbilder sind Morbus Alzheimer, zerebrovaskuläre Demenzen, Morbus Parkinson, Morbus Pick, Chorea Huntington, Amyotrophe Lateralsklerose, Lewy- Körper-Demenz, Schlaganfall und Gehirntraumata, wie Contusio und Commotio cerebri sowie Hirn- und Rückenmarksverletzungen bzw. Querschnittsverletzungen, Spina bifida, sowie Erkrankungen des Innenohres, beispielsweise Erkrankungen die mit dem Auftreten eines Tinnitus, wie subakutem oder chronischem Tinitus, verbunden sind, Hörsturz, Morbus Menière, und Erkrankungen, die mit einer Einschränkung des Hörvermögens oder der Verminderung der Sehkraft verbunden sind etc. Eine klinisch etablierte neuroprotektive Therapie der genannten Krankheitsbilder gibt es bisher nicht. Nach dem Auftreten der Symptome werden lediglich diese, nicht aber deren Ursachen, therapiert. There are a variety of diseases that lead to the death of nerve cells and / or one Decreased synapses and thus reduced brain performance. Examples of such clinical pictures are Alzheimer's disease, cerebrovascular dementias, Parkinson's disease, Pick's disease, Huntington's chorus, amyotrophic lateral sclerosis, Lewy Body dementia, stroke and brain trauma, such as contusio and commotio cerebri as well Brain and spinal cord injuries or cross-sectional injuries, spina bifida, and Diseases of the inner ear, for example disorders associated with the appearance of a Tinnitus, such as subacute or chronic tinitus, are associated with sudden hearing loss, disease Menière, and diseases with hearing impairment or Decrease in vision, etc. A clinically established neuroprotective So far there is no therapy for the clinical pictures mentioned. After the appearance of the Symptoms are only treated, but not their causes.

Ziel einer kausalen Therapie von Hirnleistungsstörungen ist es, den Untergang von Nervenzellen zu verhindern. The goal of a causal therapy for brain disorders is the demise of To prevent nerve cells.

Derzeit gibt es keine etablierte Therapie, mit der es möglich ist, die Nervenzellen vor Schädigungen zu schützen oder zu regenerieren. Ein wesentliches Element bei der Therapie der oben genannten Krankheiten ist, Schädigungsprozesse an Nervenzellen zu verhindern, die zerebrale Durchblutung zu steigern oder bei Verschluss eines Gefäßes wieder herzustellen, um drohende Schädigungen zu minimieren. Diese Therapieform ist jedoch, wenn überhaupt, nur erfolgreich, wenn sie rasch nach dem akuten Ereignis eingesetzt werden kann. There is currently no established therapy with which it is possible to pre-nerve cells Protect or regenerate damage. An essential element in therapy of the diseases mentioned above is to prevent damage processes to nerve cells, increase cerebral blood flow or when a vessel closes again to minimize the risk of damage. However, this form of therapy is If at all, only successful if used quickly after the acute event can be.

Der vorliegenden Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, Arzneistoffe zu finden, die Nervenzellen vor einer Schädigung schützen und die Funktion von partiell oder vollständig degenerierten Zellen zumindest teilweise wiederherstellen können. The present invention was based on the object of finding drugs which Protect nerve cells from damage and the function of partial or complete can at least partially restore degenerated cells.

Überraschenderweise wurde festgestellt, dass durch die Aktivierung von Astrozyten mit Arzneistoffen wie β-Adrenozeptor-Agonisten, endogene Prozesse der Neuroprotektion in Gang gesetzt werden, wodurch die Schädigung bzw. Zerstörung von Nervenzellen vermindert und in einigen Fällen sogar verhindert werden kann. Surprisingly, it was found that the activation of astrocytes with Drugs such as β-adrenoceptor agonists, endogenous processes of neuroprotection in Gear is set, which reduces the damage or destruction of nerve cells and in some cases can even be prevented.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist demgemäß die Verwendung von β-adrenergen Agonisten zur Wiederherstellung und/oder Aufrechterhaltung der Funktion von partiell oder vollständig geschädigten Zellen des Zentralnervensystems und/oder anderer Nervenzellen. The present invention accordingly relates to the use of β-adrenergic Agonists to restore and / or maintain the function of partial or completely damaged cells of the central nervous system and / or other nerve cells.

Im Sinne der vorliegenden Erfindung bedeutet "geschädigte Zelle", daß die Zelle durch äußere Einwirkungen geschädigt wurde oder im Sinne einer Degeneration durch in der Zelle ablaufende Prozesse partiell oder vollständig zerstört wird, was mit einer Beeinträchtigung von Körperfunktionen einhergehen kann. Der Ausdruck "Schädigung der Zelle" umfasst sowohl die Schädigung einzelner Zellen bzw. Zellarten als auch die Schädigung von Strängen oder Bahnen von Nervenzellen. For the purposes of the present invention, "damaged cell" means that the cell is damaged external influences has been damaged or in the sense of degeneration by in the cell running processes is partially or completely destroyed, with an impairment can go hand in hand with bodily functions. The term "cell damage" includes both the damage to individual cells or cell types and the damage to Strands or pathways of nerve cells.

Zu den Nervenzellen zählen neben den Zellen des zentralen Nervensystems auch die Zellen des Rückenmarks und alle weiteren sich im Körper befindenden Nervenzellen. In addition to the cells of the central nervous system, the nerve cells also include the cells of the spinal cord and all other nerve cells in the body.

β-Adrenozeptoren sprechen insbesondere auf adrenerge Arzneistoffe an. Beispiele für β- adrenerge Agonisten, die in der vorliegenden Erfindung wegen ihrer guten Wirksamkeit bevorzugt eingesetzt werden, sind Formoterol, Fenoterol, Salbutamol, Orciprenalin, Isoetharine, Cimaterol, Ractopamin, Reproterol, Salmeterol, Terbutalin, deren Isomere, Säure-Additionssalze, Analoga und beliebige Gemische der Voranstehenden. β-adrenoceptors respond in particular to adrenergic drugs. Examples of β- adrenergic agonists in the present invention because of their good potency preferably used are formoterol, fenoterol, salbutamol, orciprenaline, Isoetharine, cimaterol, ractopamine, reproterol, salmeterol, terbutaline, their isomers, Acid addition salts, analogs and any mixtures of the foregoing.

Auch β1-Adrenozeptor-Agonisten wie Dopamin können Astrozyten aktivieren und dadurch dne Schutz der Neurone erreichen. Β1-adrenoceptor agonists such as dopamine can also activate astrocytes and thereby achieve the protection of the neurons.

Anhand von Versuchen konnte beispielsweise nachgewiesen werden, dass die lipophilen β- Adrenozeptor-Agonisten in das Gehirn permeieren können und dort die β-Adrenozeptoren der Astrozyten stimulieren. Die Stimulation dieser Rezeptoren führt wiederum zu einer Aktivierung der Astrozyten und in Folge davon zu einer gesteigerten Freisetzung von Wachstumsfaktoren, wie NGF, welche Nervenzellen vor einer krankheitsbedingten Schädigung schützen können. Experiments have shown, for example, that the lipophilic β- Adrenoceptor agonists can permeate into the brain and there the β-adrenoceptors Stimulate astrocytes. The stimulation of these receptors in turn leads to one Activation of the astrocytes and, as a result, an increased release of Growth factors, such as NGF, which nerve cells before a disease-related Can protect damage.

Die β-Adrenozeptor-Agonisten werden in den für diese Arzneimittel üblichen Mengen appliziert, insbesondere in einer Menge von 0,01 bis 100 mg/Tag, wobei bevorzugte Mengenbereiche auch vom jeweiligen β-Adrenozeptor-Agonisten abhängen können. Mit Substanzen wie Formoterol, Fenoterol und Salmeterol wird eine besonders gute neuroprotektive Wirkung erhalten, wenn sie in einer Menge von 0,01 bis 5 mg/Tag verabreicht werden. Terbutalin wird vorzugsweise in einer Menge von 1,0 bis 30 mg/Tag, Salbutamol in einer Menge von 1,0 bis 50 mg/Tag, und Orciprenalin und Reproterol in einer Menge von 1,0 bis 100 mg/Tag appliziert. The β-adrenoceptor agonists are used in the amounts customary for these drugs applied, in particular in an amount of 0.01 to 100 mg / day, preferred Quantity ranges can also depend on the respective β-adrenoceptor agonist. With Substances like formoterol, fenoterol and salmeterol will be a particularly good one get neuroprotective effect when in an amount of 0.01 to 5 mg / day be administered. Terbutaline is preferably used in an amount of 1.0 to 30 mg / day, Salbutamol in an amount of 1.0 to 50 mg / day, and orciprenaline and reproterol in one Amount applied from 1.0 to 100 mg / day.

Auch β1-Adrenozeptor-Agonisten wie Dobutamin können Astrozyten aktivieren und dadurch einen Schutz der Neurone erreichen. Β1-adrenoceptor agonists such as dobutamine can also activate astrocytes and thereby protect the neurons.

Die erfindungsgemäß verwendeten β-Adrenozeptor-Agonisten sowie ggf. weitere übliche Arzneistoffe, die die Therapie nicht negativ beeinflussen bzw. unterstützen und übliche Inhaltsstoffe, können in pharmazeutisch üblichen Darreichungsformen vorliegen, insbesondere als Lösung, Suspension, Emulsion, Tabletten, Zäpfchen, usw. Auch der Einsatz in Spezialformulierungen wie Liposomen, Nanosomen, Slow-release-pellets etc. ist möglich. Sie können in üblicher Weise, beispielsweise oral, parenteral, intravenös, inhalativ, rectal, intraventriculär, intraarteriell, intraperitoneal und/oder intramusculär oder als Implantat verabreicht werden. Die Art der Verabreichung wird vorzugsweise derart ausgewählt, dass die beeinträchtigten Zellen in schnellstmöglicher Weise von dem erfindungsgemäßen Arzneistoff erreicht werden können. The β-adrenoceptor agonists used according to the invention and possibly other conventional ones Drugs that do not negatively influence or support the therapy and usual ones Ingredients can be in the usual pharmaceutical dosage forms, especially as a solution, suspension, emulsion, tablets, suppositories, etc. Also the use in special formulations such as liposomes, nanosomes, slow-release pellets etc. is possible. You can in the usual way, for example orally, parenterally, intravenously, inhalatively, rectally, intraventricular, intraarterial, intraperitoneal and / or intramuscular or as an implant be administered. The mode of administration is preferably selected such that the affected cells as quickly as possible from the invention Drug can be achieved.

Die erfindungsgemäß verwendeten β-Adrenozeptor-Agonisten eignen sich insbesondere zur Herstellung von Medikamenten für die Behandlung von neurodegenerativen Erkrankungen. Beispiele für derartige Erkrankungen sind Morbus Alzheimer, zerebrovaskuläre Demenzen, Morbus Parkinson, Morbus Pick, Chorea Huntington, Amyotrophe Lateralsklerose, Lewy- Körper-Demenz, Schlaganfall und/oder Gehirntraumata, wie Contusio und Commotio cerebri sowie Hirn- und Rückenmarksverletzungen bzw. Querschnittsverletzungen, Spina bifida, sowie Erkrankungen des Innenohres, beispielsweise Erkrankungen die mit dem Auftreten eines Tinnitus, wie subakutem oder chronischem Tinitus, verbunden sind, Hörsturz, Morbus Menière, und Erkrankungen, die mit einer Einschränkung des Hörvermögens oder der Verminderung der Sehkraft verbunden sind, etc. The β-adrenoceptor agonists used according to the invention are particularly suitable for Manufacture of medicines for the treatment of neurodegenerative diseases. Examples of such diseases are Alzheimer's disease, cerebrovascular dementias, Parkinson's disease, Pick's disease, Huntington's chorus, amyotrophic lateral sclerosis, Lewy Body dementia, stroke and / or brain trauma such as contusio and commotio cerebri as well as brain and spinal cord injuries or cross-sectional injuries, spina bifida, and diseases of the inner ear, for example diseases associated with the occurrence tinnitus, such as subacute or chronic tinitus, sudden hearing loss, disease Menière, and diseases with hearing impairment or Reduction in eyesight, etc.

In einer weiteren Auführungsform der vorliegenden Erfindung werden die erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen zur Prävention für die voranstehend genannten Erkrankungen eingesetzt. In a further embodiment of the present invention, the invention compounds used for prevention of the diseases mentioned above used.

In einer weiteren Auführungsform der vorliegenden Erfindung werden die erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen als Zusatzstoff(e) für Kulturmedien zur Förderung von Wachstum und/oder Differenzierung und/oder Protektion von Säugetierzellen und menschlichen Zellen eingesetzt. In a further embodiment of the present invention, the invention compounds used as an additive (s) for culture media to promote growth and / or differentiation and / or protection of mammalian and human cells used.

Examples 1) Activation of astrocytes

Primärkulturen von Astrozyten wurden aus dem Hirnrindengewebe von neugeborenen Fischer-344-Ratten innerhalb von 24 Stunden nach der Geburt gewonnen. Die Gehirne wurden unter sterilen Bedingungen aus der Schädelkalotte herauspräpariert, das Rindengewebe (Cortex) isoliert und die Zellen durch ein engmaschiges Drahtnetz dissoziiert. Die Zellen wurden in Zellkulturflaschen gebracht und in serumhaltiger DMEM-Lösung (enthielt fötales Kälberserum und ein Penicillin-Streptomycin Gemisch) bis zur Konfluenz der Zellen kultiviert. Oligodendrozyten und Mikroglia wurden durch Waschen mit kalter Pufferlösung entfernt. Danach wurden die konfluenten Astrozyten mit einer Trypsinlösung vom Boden der Kulturflaschen abgelöst und in einer Dichte von 20.000 Zellen/cm² in Petrischalen auf Deckgläschen ausgesät und in serumhaltigem Medium bis zur erneuten Konfluenz der Zellen kultiviert. Zwei Tage nach Konfluenz erfolgte ein Mediumwechsel mit serumfreiem Medium und nach 24 Stunden ein weiterer Mediumwechsel, ebenfalls mit serumfreiem Medium. Vierundzwanzig Stunden nach dem zweiten Mediumwechsel wurde Salmeterol zugegeben. Sechs Stunden nach der Behandlung wurden die Astrozyten in 200-facher mikroskopischer Vergrößerung zur Dokumentation der morphologischen Veränderungen photographiert (Abb. 1). Die Abbildung zeigt die Astrozyten 6 Stunden nach Beginn der Behandlung. Deutlich sind die Veränderungen von den polygonalen, flachen und wenig lichtbrechenden Zellen in den Kontrollen gegenüber den aktivierten, sternförmigen und lichtbrechenden Astrozyten in den Salmeterol behandelten Gruppen zu erkennen. Primary cultures of astrocytes were obtained from the cerebral cortex tissue of newborn Fischer 344 rats within 24 hours after birth. The brains were dissected from the skull cap under sterile conditions, the bark tissue (cortex) was isolated and the cells were dissociated by a close-meshed wire mesh. The cells were placed in cell culture flasks and cultured in serum-containing DMEM solution (containing fetal calf serum and a penicillin-streptomycin mixture) until the cells confluent. Oligodendrocytes and microglia were removed by washing with cold buffer solution. The confluent astrocytes were then removed from the bottom of the culture flasks with a trypsin solution and sown at a density of 20,000 cells / cm ² in petri dishes on cover slips and cultured in serum-containing medium until the cells re-confluent. Two days after confluence, the medium was changed with serum-free medium and after 24 hours another medium change, also with serum-free medium. Twenty-four hours after the second medium change, salmeterol was added. Six hours after the treatment, the astrocytes were photographed in 200-fold microscopic magnification to document the morphological changes ( Fig. 1). The figure shows the astrocytes 6 hours after the start of treatment. The changes from the polygonal, flat and little light-refracting cells in the controls compared to the activated, star-shaped and light-refracting astrocytes in the groups treated with salmeterol can be clearly seen.

2) Neuroprotective effect of salmeterol in vitro

Primäre Mischkulturen aus dem Hippokampus der Ratte wurden wie in Beispiel 2 geschildert angelegt und nach 14 Tagen in Kultur einem Mediumwechsel auf serumfeies Medium unterzogen. Vierundzwanzig Stunden nach dem Mediumwechsel wurde der β-Adrenozeptor- Agonist Salmeterol zugegeben und die Zellen so für 4 Stunden inkubiert. Schwesterkulturen der so behandelten hippokampalen Zellen erhielten lediglich Vehikel, oder Salmeterol alleine. Nach 4 Stunden wurde ein Mediumwechsel durchgeführt und die Zellen für 1 Stunde mit L- Glutamat (1 mM) in serumfreiem Medium inkubiert. Danach erfolgte ein erneuter Mediumwechsel mit serumfreiem Medium, um das Glutamat aus den Kulturen zu entfernen. Salmeterol wurde bei jedem Mediumwechsel wieder frisch zugegeben und war so während der Glutamatbehandlung und bis 18 Stunden danach im Medium vorhanden. Achtzehn Stunden nach der Glutamatschädigung wurden die Zellen mit einer Trypanblaulösung inkubiert, fixiert und die geschädigten, blau angefärbten Neurone unter 200-facher mikroskopischer Vergrößerung quantifiziert (Abb. 2a). Die angegebenen Werte sind Mittelwerte und Standardabweichung aus 5-6 Kulturen je Gruppe. *p < 0,05; **p < 0,01; und ***p < 0,001 verglichen mit der Glutamat behandelten Kontrolle (Varianzanalyse, Scheffé- Test). Primary mixed cultures from the hippocampus of the rat were set up as described in Example 2 and, after 14 days in culture, subjected to a medium change to serum-free medium. Twenty-four hours after changing the medium, the β-adrenoceptor agonist salmeterol was added and the cells were incubated for 4 hours. Sister cultures of the hippocampal cells treated in this way received only vehicle, or salmeterol alone. After 4 hours, the medium was changed and the cells were incubated for 1 hour with L-glutamate (1 mM) in serum-free medium. The medium was then changed again with serum-free medium in order to remove the glutamate from the cultures. Salmeterol was added fresh each time the medium was changed and was thus present in the medium during the glutamate treatment and up to 18 hours afterwards. Eighteen hours after the damage to glutamate, the cells were incubated with a trypan blue solution, fixed and the damaged, blue-stained neurons were quantified under a 200-fold microscopic magnification ( Fig. 2a). The values given are mean values and standard deviation from 5-6 cultures per group. * p <0.05; ** p <0.01; and *** p <0.001 compared to the control treated with glutamate (analysis of variance, Scheffé test).

3) Neuroprotektive Wirkung von Salmeterol in vivo3) Neuroprotective effect of salmeterol in vivo

Durch Abbinden der Arteria cerebri media wurde eine fokale zerebrale Ischämie der Maus hergestellt. Es wurden männliche NMRI-Mäuse (26-31 g, 10-12 Tiere pro Gruppe) für die Versuche verwendet. Die Tiere wurden durch eine intraperitoneale Injektion von Tribromethanol (600 mg/kg) narkotisiert. Danach wurde durch eine 2 cm lange Inzision zwischen linkem Auge und Ohr das Operationsfeld eröffnet, durch einen Thermokauter der Musculus temporalis entfernt und mit einem Feinbohrer der Knochen abgetragen, um die Arteria cerebri media freizulegen. Diese Arterie und ihre beiden distalen Verzweigungen wurden permanent okkludiert. Während der Präparation wurde die Körpertemperatur der Maus gemessen und durch eine Infrarot-Wärmelampe bei 37 +/- 1°C konstant gehalten. Nach der Präparation wurden die Tiere noch zwei weitere Stunden bei einer Umgebungstemperatur von 30°C belassen. Zur Bestimmung des Infarktgebietes wurden die Mäuse 48 Stunden nach Okklusion der Arteria cerebri media erneut mit Tribromethanol narkotisiert und mit einer 1,5%-igen Neutralrotlösung (0,5 ml intraperitoneal) perfundiert. Dadurch stellte sich das durchblutete Gehirngewebe rot dar und das infarzierte Gebiet blieb hell. Die isolierten Gehirne wurden mit 4% Formaldehyd-Puffer (pH 7,4) mindestens 24 Stunden lang fixiert und dann wurde das nicht angefärbte Gebiet an der Gehirnoberfläche (Infarktgebiet) Computerunterstützt (NIH-Image-Software) ausgemessen. Das in 0,9% NaCl gelöste Salmeterol wurde 5 Stunden vor Operation interperitoneal injiziert. Die Tiere der Kontrollgruppe erhielten nur 0,9% NaCl-Lösung (Abb. 2b). Die Werte sind Mittelwerte und Standardabweichung von 15-16 Tieren je Gruppe. *p < 0,05 im Vergleich zur Kontrolle (Varianzanalyse, Duncan's Test) A focal cerebral ischemia of the mouse was produced by ligating the cerebral artery. Male NMRI mice (26-31 g, 10-12 animals per group) were used for the experiments. The animals were anesthetized by an intraperitoneal injection of tribromoethanol (600 mg / kg). The surgical field was then opened through a 2 cm incision between the left eye and ear, the temporalis muscle was removed by a thermocauter and the bone was removed with a fine bur to expose the artery of the media. This artery and its two distal branches were permanently occluded. During the preparation, the body temperature of the mouse was measured and kept constant at 37 +/- 1 ° C by an infrared heat lamp. After the preparation, the animals were left for an additional two hours at an ambient temperature of 30 ° C. To determine the area of the infarct, the mice were anesthetized again with tribromoethanol 48 hours after occlusion of the cerebral artery and perfused with a 1.5% neutral red solution (0.5 ml intraperitoneally). As a result, the perfused brain tissue turned red and the infarcted area remained bright. The isolated brains were fixed with 4% formaldehyde buffer (pH 7.4) for at least 24 hours and then the non-stained area on the brain surface (infarct area) was computer-supported (NIH image software) measured. The salmeterol dissolved in 0.9% NaCl was injected interperitoneally 5 hours before the operation. The animals in the control group received only 0.9% NaCl solution ( Fig. 2b). The values are mean values and standard deviation of 15-16 animals per group. * p <0.05 compared to the control (analysis of variance, Duncan's test)

Claims

1. Use of β-adrenoceptor agonists for recovery and / or Maintenance of the function of partially or completely damaged cells of the Central nervous system and / or other nerve cells.

2. Use according to claim 1, characterized in that the β-adrenergic Agonists are selected from formoterol, fenoterol, salbutamol, orciprenaline, Isoetharine, cimaterol, ractopamine, reproterol, salmeterol, terbutaline, their isomers, Acid addition salts, analogs and any mixtures of the foregoing.

3. Use according to claim 1 or 2, characterized in that astrocytes and / or endogenous protective mechanisms are activated or stimulated.

4. Use according to one of claims 1 to 3, characterized in that the β- Adrenoceptor agonists in an amount of 0.01 to 100 mg / day.

5. Use according to claim 4, characterized in that substances such as Formoterol, fenoterol and salmeterol in an amount of 0.01 to 5 mg / day, terbutaline in an amount of 1.0 to 30 mg / day, salbutamol in an amount of 1.0 to 50 mg / day and orciprenaline and reproterol in an amount of 1.0 to 100 mg / day become.

6. Use according to one of claims 1 to 5, characterized in that β1- Adrenoceptor agonists such as dobutamine can be used.

7. Use according to one of claims 1 to 6, characterized in that the neurodegenerative diseases are selected from Alzheimer's disease, cerebrovascular dementia, Parkinson's disease, Pick's disease, Huntington's chorea, Amyotrophic lateral sclerosis, Lewy body dementia, stroke and / or Brain trauma such as contusio and commotio cerebri as well as brain and Spinal cord injuries or cross-sectional injuries, spina bifida, and Diseases of the inner ear, for example disorders associated with the appearance of a Tinnitus, such as subacute or chronic tinitus, are associated with sudden hearing loss, disease Menière, and diseases with hearing impairment or Reduction in eyesight, etc.

8. Use according to one of claims 1 to 6, characterized in that the Compounds for the prevention of neurodegenerative diseases are used.

9. Use according to one of claims 1 to 6 as an additive for culture media Promote growth and / or differentiation and / or protection of Mammalian and human cells.