DE10113974B4

DE10113974B4 - Use of racemic and enantiomerically pure dihydrolipoic acid or derivatives thereof for reducing the body weight and / or for reducing the appetite

Info

Publication number: DE10113974B4
Application number: DE10113974A
Authority: DE
Inventors: Hans Dr. Schuhbauer
Original assignee: Alzchem Trostberg GmbH
Current assignee: Alzchem Trostberg GmbH
Priority date: 2001-03-22
Filing date: 2001-03-22
Publication date: 2008-05-29
Anticipated expiration: 2021-03-23
Also published as: DE10113974A1

Abstract

Verwendung von racemischer Dihydroliponsäure oder enantiomerenreiner R-(–)-Dihydroliponsäure oder enantiomerenreiner S-(+)-Dihydroliponsäure oder beliebigen Gemischen der Enantiomere und/oder eines entsprechenden physiologisch unbedenklichen Derivats in Form eines Salzes, Esters oder Amids zur Körpergewichtsreduzierung und/oder zur Verringerung des Appetits.use of racemic dihydrolipoic acid or enantiomerically pure R - (-) - dihydrolipoic acid or enantiomerically pure S - (+) - dihydrolipoic acid or any mixtures the enantiomers and / or a corresponding physiologically acceptable Derivative in the form of a salt, ester or amide for body weight reduction and / or to reduce appetite.

Description

6,8-Dimercaptooctansäure, auch bekannt als Dihydroliponsäure oder γ-Liponsaure, ist ein körpereigener Redoxpartner von α-Liponsäure (Thioctsäure, 1,2-Dithiolan-3-pentansäure), mit dem es im physiologischen Gleichgewicht steht. α-Liponsäure ist seit ca. 50 Jahren als Wachstumsfaktor in Mikroorganismen bekannt, kommt aber in geringen Konzentrationen auch in höheren Pflanzen und Tieren vor. Durch die Entdeckung neuer Eigenschaften dieses natürlichen Redoxpaars in den letzten Jahren ist dieser Naturstoff wieder verstärkt in das Interesse von Biologie, Biochemie, Medizin, Ernährungswissenschaft und Technik gerückt.6,8-dimercaptooctanoic acid, too known as dihydrolipoic acid or γ-lipoic acid, is a body's own Redox partner of α-lipoic acid (thioctic acid, 1,2-dithiolane-3-pentanoic acid), with which it is in physiological equilibrium. α-lipoic acid has been around for about 50 years known as a growth factor in microorganisms, but comes in low Concentrations also higher Plants and animals. By discovering new properties this natural Redox couples in recent years, this natural product is reinforced again in the Interest of biology, biochemistry, medicine, nutrition science and technology moved.

Physiologisch ist Dihydroliponsäure zusammen mit α-Liponsäure in hydrophilen und lipophilen Medien an der oxidativen Decarboxylierungphysiological is dihydrolipoic acid together with α-lipoic acid in hydrophilic and lipophilic media on oxidative decarboxylation

von α-Ketocarbonsäuren (z. B. Pyruvat, α-Ketoglutarat) beteiligt (vgl. z. B. „Biochemical Pathways", G. Michal Hrsg., Spektrum Akademischer Verlag Heidelberg 1999, p. 121). Für die Glykolyse und Citratcyclus (Krebs-Cyclus) miteinander verbindende irreversible Pyruvat-Decarboxylierung ist der Pyruvatdehydrogenase – Multienzymkomplex (PDH) als Katalysator verantwortlich; im Citratcyclus selbst verläuft die oxidative Decarboxylierung von α-Ketoglutarat zu Succinyl-CoA unter Beteiligung des PDH-homologen α-Ketoglutaratkomplex. PDH selbst besteht aus drei Untereinheiten, wobei die Pyruvatdehydrogenase-Komponente mit Hilfe des Cofaktors Thiaminpyrophosphat (ThPP) den initialen Schritt der Decarboxylierung vermittelt. Das Reaktionsprodukt nach der Abspaltung von Kohlendioxid wird als Hydroxyethyl-ThPP bezeichnet. Die oxidative Übertragung der Hydroxyethyleinheit auf den an einen spezifischen Lysin-Seitenkettenbaustein der PDH-Untereinheit Dihydrolipoyltransacetylase (PDH-E₂) kovalent gebundenen Liponamid-Rest wird ebenfalls von der Pyruvatdehydrogenase katalysiert. Bei der Übertragung wird die Disulfidgruppierung in die Sulfhydrylform überführt; es entsteht Acetylliponamid. Aus der Lysinseitenkette und der Seitenkette von Liponsäure resultiert ein langer flexibler Arm (Länge etwa 14 Å), mit dem der reaktive Kopfteil des Moleküls mit der Acetylgruppe innerhalb des Multienzymsystems von einem aktiven Zentrum zum nächsten schwingen kann. Die Übertragung der Acetylgruppe auf Coenzym A unter Ausbildung von Acetyl-CoA wird von PDH-E₂ vermittelt; dabei wird Acetylliponamid in die reduzierte Form Dihydroliponamid umgewandelt. Zur Regeneration von Liponamid wird ein Hydridion von Dihydroliponamid auf die prostethische Gruppe FAD von Liponamiddehydrogenase (Dihydrolipoyldehydrogenase, PDH-E₃) und schließlich auf NAD⁺ unter Bildung von NADH/H⁺ weiter übertragen. Damit ist die oxidative Decarboxylierung von Substraten wie z. B. Pyruvat – unter wesentlicher Beteiligung von Dihydroliponsäure – abgeschlossen.of α-ketocarboxylic acids (eg pyruvate, α-ketoglutarate) (see eg "Biochemical Pathways", G. Michal ed., Spektrum Akademischer Verlag Heidelberg 1999, p.121), for the glycolysis and citrate cycle (Krebs cycle) irreversible pyruvate decarboxylation is responsible for the pyruvate dehydrogenase-multienzyme complex (PDH) as a catalyst, whereas in the citrate cycle itself the oxidative decarboxylation of α-ketoglutarate to succinyl-CoA involves the PDH-homologous α-ketoglutarate complex PDH itself consists of three subunits, the pyruvate dehydrogenase component mediating the initial decarboxylation step with the aid of the cofactor thiamine pyrophosphate (ThPP) .The reaction product after elimination of carbon dioxide is referred to as hydroxyethyl-ThPP, and the oxidative transfer of the hydroxyethyl moiety to a specific lysine Side chain building block of the PDH subunit dihydrolipoyltransacetylase (PDH-E ₂ ) kov ally bound liponamide residue is also catalyzed by pyruvate dehydrogenase. In the transfer, the disulfide moiety is converted to the sulfhydryl form; it produces acetylliponamide. The lysine side chain and side chain of lipoic acid results in a long flexible arm (about 14 Å in length) that allows the reactive head portion of the molecule with the acetyl group within the multi-enzyme system to oscillate from one active site to another. The transfer of the acetyl group to coenzyme A to form acetyl-CoA is mediated by PDH-E ₂ ; Acetylliponamide is converted into the reduced form dihydroliponamide. To regenerate lipoamide, a hydride ion of dihydroliponamide is further transferred to the prosthetic group FAD by lipoamide dehydrogenase (dihydrolipoyl dehydrogenase, PDH-E ₃ ) and finally to NAD ⁺ to form NADH / H ⁺ . Thus, the oxidative decarboxylation of substrates such. B. pyruvate - with substantial participation of dihydrolipoic acid - completed.

In ähnlicher Weise wirkt Dihydroliponsäure im Zusammenspiel mit α-Liponsäure auch beim Abbau bestimmter Aminosäuren als Cofaktor mit. Überdies trägt sie zur Regeneration von Vitamin C, Vitamin E, Glutathion und Coenzym Q 10 bei. Weiter haben α-Liponsäure und Dihydroliponsäure stark antioxidative und mitunter auch prooxidative Eigenschaften. Dabei wird die Mehrzahl der physiologischen Effekte der reduzierten Form – also der Dihydroliponsäure – zugeschrieben (Bors und Michel, in „Lipoic Acid in Health and Disease", Fuchs, Packer and Zimmer Hrsg., Marcel Dekker, New York 1997, p.33). Dihydroliponsäure ist beispielsweise die Metallchelierende Spezies und als Radikalfänger zum Abfangen von Singulett-Sauerstoff, Hypochlorit und anderen Typen von freien Radikalen befähigt. Im Gegensatz zu Liponsäure vermag Dihydroliponsäure in vivo die Schädigung von primären neuronalen Kulturen durch zytotoxische Hypoxie (durch Cyanid induzierte Blockierung der Zellatmung) zu reduzieren (Wolz und Krieglstein, in „Lipoic Acid in Health and Disease", loc. cit., p.212). Ausschließlich Dihydroliponsäure ist auch zur Regenerierung endogener Antioxidantien (Vitamin C, Vitamin E und Glutathion) und zur Reparatur von oxidativen Schädigungen von DNA, Lipiden und Proteinen über die Aktivierung des Enzyms PMSR (Peptid-Methionin-Sulfoxid-Reduktase) in der Lage (Biewenga, Haenen und Bast, Gen. Pharmac. 1997, 29(3), 315-331).In similar Way acts dihydrolipoic acid in interaction with α-lipoic acid too in the degradation of certain amino acids as cofactor with. moreover she wears for the regeneration of vitamin C, vitamin E, glutathione and coenzyme Q 10 at. Next have α-lipoic acid and dihydrolipoic strong antioxidant and sometimes also pro-oxidative properties. The majority of the physiological effects of the reduced form - ie Dihydrolipoic acid - attributed (Bors and Michel, in "Lipoic Acid in Health and Disease, "Fox, Packer and Zimmer Ed., Marcel Dekker, New York 1997, p.33). Dihydrolipoic acid is for example, the metal-chelating species and as radical scavengers for Interception of singlet oxygen, Hypochlorite and other types of free radicals. in the Unlike lipoic acid can dihydrolipoic acid in vivo the injury from primary neuronal cultures by cytotoxic hypoxia (induced by cyanide Blockage of cellular respiration) (Wolz and Krieglstein, in "Lipoic Acid in Health and Disease ", loc, cit., p.212). Exclusively dihydrolipoic is also used to regenerate endogenous antioxidants (vitamin C, Vitamin E and glutathione) and for the repair of oxidative damage of DNA, lipids and proteins over the Activation of the enzyme PMSR (peptide-methionine-sulfoxide-reductase) capable (Biewenga, Haenen and Bast, Gen. Pharmac. 1997, 29 (3), 315-331).

Für racemische α-Liponsäure sind eine Vielzahl von Anwendungen beschrieben, beispielsweise im Bereich der Behandlung von Diabetes-Komplikationen und Schwermetallvergiftung, bei der Stimulierung des Glucose-Stoffwechsels, bei der Reduzierung von oxidativem Stress sowie im Bereich Nahrungsergänzung und Kosmetik. Dihydroliponsäure dagegen ist weniger intensiv studiert worden, obwohl in den letzten Jahren vermehrt wissenschaftliche Erkenntnisse zu dieser Verbindung publiziert wurden. So ist bspw. die cardioprotektive Rolle von Dihydroliponsäure bei Rechtsherzhypertrophy in Folge von oxidativem Stress bekannt (Thürich, Bereiter-Hahn, Schneider und Zimmer, Arzneim. Forsch. – Drug Res. 1998, 48, 13). Überdies inhibiert Dihydroliponsäure die mitochondrielle Respiration in Ratten (Lodge, Lin und Packer, Res. Commun. Biochem. Cell Mol. Biol. 1998, 2, 381) sowie die L-Homocystein-induzierte Neurotoxizität in embryonalen Ratten (Lockart, Jones, Cuisinier, Villain, Peyroulan, Lestage, Brain Res. 2000, 855, 292). Im Gegensatz zu α-Liponsäure vermag Dihydroliponsäure auch der durch Xanthin/Xanthinoxidase induzierten Bildung von Superoxid-Radikalen vorzubeugen. Als Wirkstoff in der Ophthalmologie kann Dihydroliponsäure Abstoßungs-Effekte zwischen Implantaten und körpereigenem Gewebe unterdrücken ( DE-OS 43 17 173 ).A variety of applications are described for racemic α-lipoic acid, for example in the treatment of diabetes complications and heavy metal poisoning, in the stimulation of glucose metabolism, in the reduction of oxidative stress as well as in nutritional supplements and cosmetics. Dihydrolipoic acid, on the other hand, has been studied less intensively, although in recent years more and more scientific findings on this compound have been published. For example, the cardioprotective role of dihydrolipoic acid in right heart hypertrophy due to oxidative stress is known (Thürich, Bereiter-Hahn, Schneider and Zimmer, Arzneim. Forsch. - Drug Res. 1998, 48, 13). Moreover, dihydrolipoic acid inhibits mitochondrial respiration in rats (Lodge, Lin and Packer, Res. Commun. Biochem. Cell Mol. Biol. 1998, 2, 381) as well as L-homocysteine-induced neurotoxicity in embryonic rats (Lockart, Jones, Cuisinier, Villain, Peyroulan, Lestage, Brain Res. 2000, 855, 292). In contrast to α-lipoic acid, dihydrolipoic acid can also prevent the xanthine / xanthine oxidase-induced formation of superoxide radicals. As an active ingredient in ophthalmology, dihydrolipoic acid may have repellent effects between implanta oppress and endogenous tissue ( DE-OS 43 17 173 ).

Ein Anteil an Körperfett, der über die zur Aufrechterhaltung der Gesundheit und des körperlichen Wohlbefindens notwendige Menge hinausgeht, ist das Kennzeichen von Übergewicht und Fettsucht (Adipositas). Patienten mit einem Body-Mass-Index über der 85 %-Percentile werden als klinisch fettsüchtig eingestuft. Hervorgerufen durch Fehlernährung, ein Überangebot an Nahrungsmitteln und einen Mangel an Bewegung kann Fettleibigkeit als vor allem in den hochindustrialisierten Ländern der westlichen Welt weitverbreitet angesehen werden: etwa 20-40 % der Bevölkerung leidet an Übergewicht. Die potentiell lebensverkürzenden Auswirkungen von Fettsucht sind allgemein anerkannt: Als Folge treten in der Regel erhöhte Kreislaufbelastung und gesteigerter Blutdruck auf; damit verbunden sind ein erhöhtes Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen und das Auftreten von z. B. arteriosklerotischen Gefäßveränderungen, Diabetes mellitus, Arthrosen und Hyperlipidämie. Die Vorzüge einer wirksameren Behandlung dieser Krankheit sind aber keineswegs auf klinische Fälle beschränkt; vielmehr würden auch als nicht-fettsüchtig eingestufte Personen von einer Verringerung des Körperfett-Anteils und der damit verbundenen Gewichtsreduktion profitieren.One Proportion of body fat, the over to maintain good health and physical Well-being is the mark of obesity and obesity (obesity). Patients with a body mass index above the 85% percentiles are classified as clinically obese. caused through malnutrition, an oversupply Food and a lack of exercise can cause obesity especially widespread in the highly industrialized countries of the western world About 20-40% of the population suffers from obesity. The potentially life-shortening Effects of obesity are generally recognized: As a result, occur usually increased Circulatory load and increased blood pressure; associated with it are an elevated one Risk for Cardiovascular diseases and the occurrence of z. B. arteriosclerotic Vascular changes, Diabetes mellitus, arthrosis and hyperlipidemia. The advantages of a more effective treatment of this disease are by no means up clinical cases limited; rather would also as non-obese classified persons from a reduction in body fat percentage and the associated weight reduction benefits.

Die Ursachen von Fettsucht, einer pathologischen Störung des physiologischen Energiehaushalts, sind mannigfaltig (körperliche Besonderheiten, Eß- und Bewegungsverhalten, Fettspeicherung, Verhältnis von Energieaufnahme und Energieverbrauch, genetische und psychologische Faktoren etc.). Als entsprechend vielschichtig erweist sich damit auch eine Behandlung der Fettsucht, schon weil sich beispielsweise die Mechanismen der körpereigenen Fettablagerung ebenso einer Beeinflussung von außen entziehen wie genetische Faktoren. Therapeutisch sinnvoll wäre eine konsequente und fortgesetzte Beschränkung der Kalorienaufnahme durch entsprechende diätetische Maßnahmen. Allerdings tendieren viele Patienten ungeachtet der möglichen Folgen zu einer Missachtung der Reduktionsdiät-Vorschriften und Therapie-Konzepte, die die Änderung der Eßgewohnheiten oder eine psychotherapeutische Behandlung beinhalten, erwiesen sich als nur bedingt erfolgreich. Dieser Umstand führte zur Entwicklung von Appetitzüglern (anorexigene Mittel), die das Verlangen nach Nahrung und das Hungergefühl herabsetzen und somit die Menge an aufgenommener Nahrung reduzieren sollten. Allerdings zeigen viele Anorektika in pharmakologisch wirksamen Dosierungen schädliche Nebenwirkungen und verlieren bei Anwendungen über einen längeren Zeitraum partiell ihre Wirksamkeit oder besitzen ein erhebliches Suchtpotential. So wird beispielsweise Coffein (1,3,7-Trimethylxanthin) mit gesteigerter Nervosität und Reizbarkeit in Zusammenhang gebracht, die Anwendung von Fluoxetin (Prozac^TM, N-Methyl-3-phenyl-3-(4-trifluormethylphenoxy)propylamin) kann zu Schlafbeschwerden, Angstgefühlen und Nervenleiden führen, und bei der Einnahme von Fenfluramin (Pondimin^TM, N-Ethyl-α-methyl-3-(trifluoromethyl)-phenethylamin) wurden Schwindelgefühle oder Diarrhöe beobachtet. In einigen Fällen kam es bei geringen Dosen von Fenfluramin zur Herabsetzung des Reaktionsvermögens, während die Aufnahme hoher Mengen zentralerregende Effekte hervorrief. Auch von einigen rezeptpflichtigen Arzneimitteln und Stimulantien (z. B. Ephedrine) wurden anorexigene Eigenschaften berichtet. Bei Erythromycin (Pediazole^TM bzw.The causes of obesity, a pathological disorder of the physiological energy balance, are manifold (physical characteristics, eating and movement behavior, fat storage, ratio of energy intake and energy consumption, genetic and psychological factors, etc.). As a result, the treatment of obesity proves to be correspondingly complex, if only because the mechanisms of the body's own deposition of fat, for example, evade influence from outside as well as genetic factors. Therapeutically meaningful would be a consistent and continued restriction of calorie intake by appropriate dietary measures. However, regardless of the potential consequences, many patients tend to disregard reduction diet regulations, and therapy concepts that involve eating habits or psychotherapeutic treatment have proven to be of limited success. This circumstance led to the development of appetite suppressants (anorexigenic agents), which should reduce the craving for food and the feeling of hunger and thus reduce the amount of ingested food. However, many anorectics in pharmacologically effective dosages show harmful side effects and in applications over a longer period of time partially lose their effectiveness or have a considerable addictive potential. For example, caffeine (1,3,7-trimethylxanthine) is associated with increased nervousness and irritability; the use of fluoxetine (Prozac ^™ , N-methyl-3-phenyl-3- (4-trifluoromethylphenoxy) propylamine) may cause sleep disorders , Anxiety and nervous disorders, and dizziness or diarrhea have been reported with the use of fenfluramine (Pondimin ^™ , N-ethyl-α-methyl-3- (trifluoromethyl) phenethylamine). In some cases, low doses of fenfluramine reduced reactivity, while the uptake of high levels produced more central effects. Also, some prescription drugs and stimulants (eg ephedrine) have been reported to have anorexigenic properties. In erythromycin (Pediazole ^TM or

Ilosone^TM, einem z. B. aus Kulturen von Streptomyces erythreus gewonnenen Tridecanolid) betraf dies allerdings nur einen verschwindend kleinen (< 3 %) Teil der Versuchspersonen, und als wahrscheinliche Nebenwirkungen einer derartigen Anwendung wurden Verdauungsbeschwerden, Übelkeit, Brechreiz, Unterleibsschmerzen und Diarrhöe registriert. Die besonders schwere Nebenwirkung einer pulmonalen Hypertonie, mit teilweise sogar tödlichem Ausgang, ergab sich nach einer längeren Einnahme von Aminorex (Menocil^TM, 2-Amino-5-phenyloxazolin), einer mittlerweile nicht mehr im Handel befindlichen Substanz.Ilosone ^TM , a z. However, this involved only a negligible (<3%) portion of the subjects, and probable side effects of such use included indigestion, nausea, nausea, abdominal pain and diarrhea. The particularly severe side effect of pulmonary hypertension, sometimes even fatal, was due to prolonged ingestion of Aminorex (Menocil ^™ , 2-amino-5-phenyloxazoline), a now discontinued substance.

In der DE-OS 198 18 563 wird die Verwendung von α-Liponsäure zur Verringerung des Appetits und/oder zur Körpergewichtsreduzierung beschrieben. Dieses Anorektikum besitzt zwar nicht die schädlichen Nebenwirkungen der bisher bekannten Stoffe, doch weist auch diese Verbindung gewisse Nachteile auf, die mit den stofflichen Eigenschaften der α-Liponsäure zusammenhängen. So ist α-Liponsäure vergleichsweise instabil, da sie sich nach längerer Bestrahlung bzw. unter dem Einfluss von Tageslicht teilweise zersetzt und unter Temperatureinwirkung von mehr als 50°C langsam polymerisiert. Des Weiteren ist die Handhabung des Feststoffs α-Liponsäure relativ schwierig. Schließlich sind für α-Liponsäure mehrfach Probleme hinsichtlich der Verarbeitung bei konventioneller Tablettierung berichtet worden (vgl. DE-PS 44 00 269 und EP-A 947 194 ).In the DE-OS 198 18 563 describes the use of α-lipoic acid to reduce appetite and / or reduce body weight. Although this anorectic does not have the harmful side effects of previously known substances, but also this compound has certain disadvantages that are related to the material properties of α-lipoic acid. Thus, α-lipoic acid is relatively unstable, since it partially decomposes after prolonged irradiation or under the influence of daylight and slowly polymerizes under the influence of temperature of more than 50 ° C. Furthermore, the handling of the solid α-lipoic acid is relatively difficult. Finally, multiple problems have been reported for α-lipoic acid with respect to processing in conventional tableting (cf. DE-PS 44 00 269 and EP-A 947 194 ).

Der vorliegenden Erfindung lag daher die Aufgabe zugrunde, ein stabiles und bequem handhabbares Anorektikum mit möglichst breitem Anwendungsprofil, aber ohne die schädlichen Nebenwirkungen, die bislang zum Einsatz gekommene aktive Wirkstoffe aufweisen, bereitzustellen.Of the The present invention was therefore based on the object, a stable and easy-to-handle anorectic with the widest possible application profile, but without the harmful ones Side effects, the active ingredients used so far have to provide.

Diese Aufgabe konnte durch die Verwendung von racemischer Dihydroliponsäure oder enantiomerenreiner R-(–)-Dihydroliponsäure oder enantiomerenreiner S-(+)-Dihydroliponsäure oder beliebigen Gemischen der Enantiomere und/oder eines entsprechenden physiologisch unbedenklichen Derivats in Form eines Salzes, Esters oder Amids gelöst werden. Überraschenderweise hat sich nämlich herausgestellt, dass die Dihydroliponsäure und deren Derivate beim Menschen in biologisch wirksamen Dosierungen deutlich bessere anorexigene Eigenschaften als α-Liponsäure aufweisen. Die oben beschriebenen Nachteile, die mit der Verabreichung anderer appetitzügelnder Wirkstoffe einhergehen, werden dagegen nicht beobachtet. Die vorliegende Erfindung beschreibt daher eine einfache, therapeutisch wirksame und praxistaugliche Methode zur Herabsetzung des Hungergefühls und des Appetits und damit zur Reduktion der Kalorienaufnahme. Diese Verwendung ist überdies überraschenderweise auch geeignet, bei normal- oder übergewichtigen Menschen einen signifikanten Gewichtsverlust herbeizuführen. Zur Realisierung dieses Ziels bedarf es keinerlei zusätzlicher therapeutischer oder diätetischer Maßnahmen; nichtsdestoweniger ist die erfindungsgemäß vorgeschlagene Verwendung problemlos mit anderen Behandlungsformen (körperliche Betätigung, Formula-Diäten, psychotherapeutisches Verhaltenstraining etc.) kombinierbar.This object has been achieved by the use of racemic dihydrolipoic acid or enantiomerically pure R - (-) - dihydrolipoic acid or enantiomerically pure S - (+) - dihydrolipoic acid or any mixtures of the enantiomers and / or a corresponding physiologically acceptable derivative in the form of a Sal zes, esters or amides. Surprisingly, it has been found that the dihydrolipoic acid and its derivatives have significantly better anorexigenic properties than α-lipoic acid in humans in biologically effective dosages. The disadvantages described above, which are associated with the administration of other appetite-suppressing agents, however, are not observed. The present invention therefore describes a simple, therapeutically effective and practicable method for reducing the feeling of hunger and appetite and thus for reducing calorie intake. Surprisingly, this use is also suitable for inducing a significant weight loss in normal or overweight people. To achieve this goal, no additional therapeutic or dietary measures are needed; Nevertheless, the use proposed according to the invention can be easily combined with other forms of treatment (physical activity, formula diets, psychotherapeutic behavior training, etc.).

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung von Dihydroliponsäure als Appetitzügler und diätetisches Supplement zur Körpergewichtsreduzierung. Die Dihydroliponsäure wird dabei entweder als optisch reine R-(–)-Dihydroliponsäure, oder als optisch reine S-(+)-Dihydroliponsäure, oder als racemische Dihydroliponsäure, oder als ein biologisch aktives Derivat in Form des Salzes, Esters oder Amids, einer dieser optisch reinen Verbindungen oder beliebiger Mischungen daraus (inklusive des Racemats) verwendet. Die vorliegende Erfindung beschreibt weiter eine verbesserte Methode zur Appetitzügelung und zur Gewichtsreduktion durch Verabreichung solcher Supplemente an eine normal- oder übergewichtige Person.object The present invention is the use of dihydrolipoic acid as Appetite suppressants and dietetic Supplement for body weight reduction. The dihydrolipoic acid is either optically pure R - (-) - Dihydroliponsäure, or as optically pure S - (+) - dihydrolipoic acid, or as racemic dihydrolipoic acid, or as a biologically active derivative in the form of the salt, ester or amides, one of these optically pure compounds or any Mixtures thereof (including the racemate) are used. The present Invention further describes an improved method for appetite suppression and for weight loss by administering such supplements a normal or overweight Person.

Alle in den Patentansprüchen angegebenen Gewichtsmengen sind auf racemische oder optisch reine Dihydroliponsäure bezogen. Dies bedeutet, dass bei der Verwendung von biologisch aktiven und entsprechend verwertbaren Derivaten die angegebenen Mengen der Dosierungen denen der freien Dihydroliponsäure entsprechen, und damit dem veränderten Molekulargewicht angepasst werden müssen.All in the claims indicated amounts by weight are based on racemic or optically pure dihydrolipoic acid. This means that when using biologically active and according to usable derivatives the indicated amounts of dosages which correspond to the free dihydrolipoic acid, and thus changed Molecular weight must be adjusted.

Bei den Salzen der racemischen oder optisch reinen Dihydroliponsäure kann es sich um anorganische Salze mit Alkali- oder Erdalkalimetallen (insbesondere Natrium, Kalium, Calcium, Magnesium), Metallen der Übergangsreihe (insbesondere Eisen, Kupfer, Palladium, Vanadium, Zink), Elementen der III.–VI. Gruppe des Periodensystems (z. B. Selen) handeln. Weiterhin sind offenkettige oder cyclische Ammoniumverbindungen wie z. B. Benzylammonium, Diisopropylammonium, Triethylammonium, Cyclohexylammonium, komplexe Kationen ggf. mit metallischen Zentralatomen wie z. B. Eisen(III), Chrom(III) oder Cobalt(II) und neutralen, kationischen oder anionischen Liganden wie z. B. Wasser, Ammoniak, Carbonyl, Cyano oder Nitroso, oder Oxokationen wie Oxovanadium(V) VO2 + oder Oxovanadium (IV) (VO²⁺) geeignet. Als Salzbildner für derartige Salze von racemischer oder optisch reiner Dihydroliponsäure sind besonders geeignet: die Hydroxide von Alkali- und Erdalkalimetallen, Ammoniumhydroxid, Amine der allgemeinen Formel NR₁R₂R₃ (worin die Reste R₁, R₂ und R₃ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, C₁-C₄-Alkyl oder C₁-C₄-Oxyalkyl bedeuten wie Monoethanolamin, Diethanolamin, 1-Amino-propanol oder Trometamol (2-Amino-2-(hydroxymethyl)-1,3-propandiol), Alkylendiamine mit einer Alkylenkette aus zwei bis sechs Kohlenstoffatomen wie Hexamethylenamin, cyclische Amine mit vier bis sechs Kohlenstoffatomen wie Piperidin, Piperazin, Pyrrolidin oder Morpholin, basische Aminosäuren wie Lysin oder Arginin, oder Aminocarbonsäure-Derivate wie zum Beispiel Kreatin, Carnitin, Ornithin, Cholin oder Taurin. Weiterhin sind auch die Ester von racemischer oder enantiomerenangereicherter oder enantiomerenreiner Dihydroliponsäure geeignet, z. B. von den zugehörigen linearen oder verzweigten C₁- bis C₄-Alkohole, cyclischen C₅- bis C₇-Alkoholen (z. B. Cyclohexanol) oder von Monoethylenglykol, Diethylenglykol oder Triethylenglykol. Ebenso eignen sich auch die entsprechenden Amide aus den zugehörigen Aminen der allgemeinen Formel HNR₁R₂, worin R₁ und R₂ unabhängig voneinander Wasserstoff, C₁- bis C₄-Alkyl oder C₁- bis C₄-Oxyalkyl, C₂- bis C₆-Alkylendiamine oder cyclische C₄- bis C₆-Amine bedeuten.The salts of racemic or optically pure dihydrolipoic acid may be inorganic salts with alkali or alkaline earth metals (especially sodium, potassium, calcium, magnesium), metals of the transition series (especially iron, copper, palladium, vanadium, zinc), elements of III . VI. Group of the periodic table (eg selenium) act. Furthermore, open-chain or cyclic ammonium compounds such. As benzylammonium, diisopropylammonium, triethylammonium, cyclohexylammonium, complex cations, if necessary, with metallic central atoms such. As iron (III), chromium (III) or cobalt (II) and neutral, cationic or anionic ligands such. As water, ammonia, carbonyl, cyano or nitroso, or oxocations such as oxovanadium (V) VO2 + or oxovanadium (IV) (VO ²⁺ ) suitable. As salt formers for such salts of racemic or optically pure dihydrolipoic acid are particularly suitable: the hydroxides of alkali and alkaline earth metals, ammonium hydroxide, amines of the general formula NR ₁ R ₂ R ₃ (wherein the radicals R ₁ , R ₂ and R _{3 are the} same or different and are hydrogen, C ₁ -C ₄ -alkyl or C ₁ -C ₄ -oxyalkyl, such as monoethanolamine, diethanolamine, 1-amino-propanol or trometamol (2-amino-2- (hydroxymethyl) -1,3-propanediol), Alkylenediamines having an alkylene chain of two to six carbon atoms such as hexamethyleneamine, cyclic amines having four to six carbon atoms such as piperidine, piperazine, pyrrolidine or morpholine, basic amino acids such as lysine or arginine, or aminocarboxylic acid derivatives such as creatine, carnitine, ornithine, choline or Also suitable are the esters of racemic or enantiomerically enriched or enantiomerically pure dihydrolipoic acid, for example of the corresponding linear or branched one C ₁ - to C ₄ -alcohols, cyclic C ₅ - to C ₇ -alcohols (eg. As cyclohexanol) or of monoethylene glycol, diethylene glycol or triethylene glycol. Likewise suitable are also the corresponding amides from the corresponding amines of the general formula HNR ₁ R ₂ , in which R ₁ and R ₂ independently of one another are hydrogen, C ₁ - to C ₄ -alkyl or C ₁ - to C ₄ -oxyalkyl, C ₂ - to C ₆ -alkylenediamines or cyclic C ₄ - to C ₆ -amines.

Die Herstellung von racemischer Dihydroliponsäure, von optisch reiner R-(–)- oder S-(+)-Dihydroliponsäure sowie von deren Salzen erfolgt auf bekannte oder analoge Weise. Die Verabreichung der racemischen oder optisch aktiven Dihydroliponsäure oder deren Derivate erfolgt in einer Einzeldosis zwischen 10 mg und 5 g, bevorzugt zwischen 10 mg und 2 g, besonders bevorzugt zwischen 50 mg und 1 g. Die Tagesdosis sollte vorzugsweise 10 mg bis 5 g, insbesondere 500 mg bis 2 g betragen.The Preparation of racemic dihydrolipoic acid, of optically pure R - (-) - or S - (+) - dihydrolipoic and their salts is carried out in a known or analogous manner. Administration of the racemic or optically active dihydrolipoic acid or their derivatives are administered in a single dose between 10 mg and 5 g, preferably between 10 mg and 2 g, more preferably between 50 mg and 1 g. The daily dose should preferably be 10 mg to 5 g, in particular 500 mg to 2 g.

Bei der erfindungsgemäß vorgeschlagenen Verwendung hat sich beim Menschen als vorteilhaftes Kriterium für einen deutlichen Effekt der Body Mass Index (BMI) erwiesen, der vorzugsweise > 25 kg/m² sein sollte.In the use proposed according to the invention, the body mass index (BMI), which should preferably be> 25 kg / m ^{2, has} proved to be a favorable criterion for a significant effect in humans.

Gemäß einer bevorzugten Verwendungsvariante soll die Verabreichung der erfindungswesentlichen Dihydroliponsäure(-Derivate) oral erfolgen (bspw. in Form von Tabletten), wobei sich allerdings Zubereitungen in Form von Nahrungsergänzungsmitteln oder Zusätzen zu sog. Dietary Supplements als besonders geeignet erwiesen haben, da dadurch die „Patient Compliance" positiv beeinflusst wird. Auf bestimmte Darreichungsformen ist die vorliegende Verwendung nicht beschränkt, weshalb beliebige Abmischungen und Kombinationen bspw. mit den üblichen Hilfsstoffen, aber auch anderen kompatiblen Wirkstoffen möglich sind. Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform eignen sich die erfindungsgemäß vorgeschlagenen Dihydroliponsäure(-Derivate) für eine langfristig angelegte Adipositas-Therapie.According to a preferred variant of use, the administration of the dihydrolipoic acid (derivatives) essential to the invention should be administered orally (for example in the form of tablets), although preparations in the form of dietary supplements or additives to so-called dietary supplements are particularly suitable For certain dosage forms, the present use is not limited, which is why any mixtures and combinations, for example, with the usual excipients, but also other compatible active ingredients are possible the inventively proposed Dihydroliponsäure (derivatives) for a long-term obesity therapy.

Im Vergleich zur α-Liponsäure ist die Dihydroliponsäure licht-, strahlungs- und temperaturstabil (bei Normaldruck in Temperaturbereichen bis zu mehr als 150°C). Des Weiteren ist auch die Handhabung der bei Normalbedingungen flüssigen Dihydroliponsäure gegenüber dem Feststoff α-Liponsäure erleichtert.in the Comparison to α-lipoic acid the dihydrolipoic acid light, radiation and temperature stable (at normal pressure in temperature ranges up to more than 150 ° C). Furthermore, the handling of the liquid under normal conditions Dihydroliponsäure over the Solid α-lipoic acid facilitates.

Ebenso wie α-Liponsäure ist auch Dihydroliponsäure eine körpereigene Verbindung, die in geringen Konzentrationen im Körper allgegenwärtig ist, und deren toxikologische Parameter in den zur hier beschriebenen Anwendung vorgesehenen Dosierungen keine Probleme erwarten lassen (LD_50,p.o.,rat = 576 mg/kg). Ebenso wie α-Liponsäure stellt im übrigen auch Dihydroliponsäure nicht ein Pharmakon im üblichen Sinne, sondern ein natürliches Substrat des Primärstoffwechsels dar. Der Oxidationslabilität der Dihydroliponsäure gegenüber milden Oxidationsmitteln wie Luft oder reinem Sauerstoff kann der Fachmann im übrigen leicht begegnen, so beispielsweise durch Aufbewahrung (bzw. Wirkstoff-Lagerung) unter inertem Schutzgas (Stickstoff, Argon) bzw. durch Aufbringen eines Filmüberzugs auf den zugehörigen Dihydroliponsäure-Tabletten.Like α-lipoic acid, dihydrolipoic acid is also an endogenous compound that is ubiquitous in low concentrations in the body, and whose toxicological parameters can not be expected to cause any problems at the dosages prescribed for the application described here (LD _{50, po, rat} = 576 mg / kg). , Like α-lipoic acid, dihydrolipoic acid is not a pharmacone in the usual sense, but rather a natural substrate of the primary metabolism. The oxidation lability of the dihydrolipoic acid to mild oxidants such as air or pure oxygen can easily be encountered by the person skilled in the art, for example by storage ( or active ingredient storage) under inert protective gas (nitrogen, argon) or by applying a film coating on the associated dihydrolipoic acid tablets.

Wie die gemäß den nachfolgenden Beispielen durchgeführte Studie belegt, werden die ohnehin schon positiven Ergebnisse der Verwendung von α-Liponsäure (aus DE-OS 198 18 563 , im Beispielsteil zur Verdeutlichung nochmals vergleichend aufgeführt: Tabellen 2 und 4) von der Dihydroliponsäure-Versuchsreihe in fast allen Fällen nochmals übertroffen werden (siehe Beispielsteil: Tabellen 1 und 3): In der therapeutischen Gruppe mit Dihydroliponsäure kam es zu einer Verringerung der durchschnittlichen Nahrungsaufnahme von 95 kcal (BMI < 25 kg/m²) bzw. 107 kcal (BMI > 25 kg/m²) und zu einer durchschnittlichen Körpergewichtsreduzierung von 1.5 kg (BMI < 25 kg/m²) bzw. 3.5 kg (BMI > 25 kg/m²). Die zugehörigen Ergebnisse für α-Liponsäure (vgl. DE-OS 198 18 563 ) lauten 61 kcal (BMI < 25 kg/m²) bzw. 77 kcal (BMI > 25 kg/m2) bezüglich der Verringerung der durchschnittlichen Nahrungsaufnahme, und 1.5 kg (BMI < 25 kg/m²) bzw. 3.0 kg (BMI > 25 kg/m²) bezüglich der durchschnittlichen Körpergewichtsverringerung (siehe Tabellen 1 bis 4).As the study carried out according to the following examples shows, the already positive results of the use of α-lipoic acid (out DE-OS 198 18 563 Tables 2 and 4) are again exceeded by the dihydrolipoic acid test series in almost all cases (see example part: Tables 1 and 3): In the therapeutic group with dihydrolipoic acid there was a reduction in the average food intake of 95 kcal (BMI <25 kg / m ² ) or 107 kcal (BMI> 25 kg / m ² ) and an average body weight reduction of 1.5 kg (BMI <25 kg / m ² ) and 3.5 kg (BMI> 25, respectively) kg / m ² ). The associated results for α-lipoic acid (cf. DE-OS 198 18 563 ) are 61 kcal (BMI <25 kg / m ² ) and 77 kcal (BMI> 25 kg / m2) for the reduction of average food intake, and 1.5 kg (BMI <25 kg / m ² ) and 3.0 kg (BMI > 25 kg / m ² ) in terms of average body weight reduction (see Tables 1 to 4).

BeispieleExamples

Als Teilnehmer an der Studie wurden 11 männliche und 12 weibliche Probanden im Alter zwischen 29 und 66 Jahren gewonnen. 8 Teilnehmer (3 m, 5 w) hatten einen Body Mass Index (BMI) unter 25 kg/m². 15 Teilnehmer (8 m, 7 w) wiesen einen BMI von über 25 kg/m² auf und waren damit einer Adipositas ersten, zweiten oder dritten Grades zuzuordnen. Eine derartige Unterteilung wurde vorgenommen, um hinsichtlich des Effekts von Dihydroliponsäure zwischen normal- und übergewichtigen Personengruppen differenzieren zu können.Participants in the study were 11 male and 12 female subjects between the ages of 29 and 66 years. 8 participants (3 m, 5 w) had a body mass index (BMI) of less than 25 kg / m ² . 15 participants (8 m, 7 w) had a BMI of more than 25 kg / m ² and were thus attributable to first, second or third degree obesity. Such a subdivision has been made in order to be able to differentiate between the effect of dihydrolipoic acid and normal and overweight groups.

Für jeden Probanden wurde in einer initialen Startwoche („nullte Woche") anhand der normalen Eßgewohnheiten individuelle Tageskostpläne erstellt, die dann in den folgenden acht Testwochen vorgegeben wurden. Während der Studienphase wurden dann die aufgenommenen Nahrungsmengen und jede Abweichung von den Tageskostplänen in persönlichen Ernährungstagebüchern explizit vermerkt. Die Nährstoffberechnungen erfolgten anhand der Herstellerangaben auf den Lebensmittelverpackungen. Einmal je Woche erfolgte eine externe Kontrolle durch Wiegen auf einer geeichten Waage (Genauigkeit der Wägung ± 0.5 kg, Durchschnittswerte in Tabelle 2 auf 0.5 kg gerundet).For each Subjects were in an initial start week ("zero week") based on the normal eating habits individual daily diet plans created during the following eight weeks of testing. While the study phase then the ingested food quantities and Any deviation from the daily budgets in personal diet diaries is explicitly noted. The nutrient calculations made on the basis of the manufacturer's instructions on the food packaging. Once a week there was an external control by weighing on a calibrated balance (accuracy of weighing ± 0.5 kg, average values rounded to 0.5 kg in Table 2).

Die Probanden wurden in eine therapeutische Gruppe (TG) und eine Kontrollgruppe (KG) zu 12 (TG) bzw. 11 (KG) Personen aufgeteilt. Die therapeutische Gruppe erhielt zwei Stunden vor jeder Mahlzeit racemische Dihydroliponsäure in tablettierter Form durch perorale Verabreichung mit einer Einzeldosis zwischen 50 mg und 2 g, vorzugsweise zwischen 150 mg und 1 g. Die damit erreichten Wirkspiegel sollten dann vorzugsweise im Bereich zwischen 20 und 80 mg je kg Körpergewicht liegen. Die Gesamt-Tagesdosis an Dihydroliponsäure sollte vorzugsweise 0.5-6 g betragen. Die Kontrollgruppe (KG) erhielt zwei Stunden vor jeder Mahlzeit ein oral appliziertes Placebo in Tablettenform.The Subjects were in a therapeutic group (TG) and a control group (KG) divided into 12 (TG) and 11 (KG) persons. The therapeutic Group received racemic dihydrolipoic acid in tablet form two hours before each meal Form by peroral administration with a single dose between 50 mg and 2 g, preferably between 150 mg and 1 g. The achieved with it Effective levels should preferably be in the range between 20 and 80 mg per kg of body weight lie. The total daily dose on dihydrolipoic acid should preferably be 0.5-6 g. The control group (KG) received an orally administered placebo in two hours before each meal Tablet form.

Von den 23 Probanden absolvierten 20 (9 m, 11 w; 7 Teilnehmer mit initialem BMI < 25 kg/m², 13 mit initialem BMI > 25 kg/m²) die Studie bis zum Abschluss der achten Testwoche; 11 davon gehörten zur therapeutischen Gruppe (TG) bzw. 9 davon zur Kontrollgruppe (KG). Weder körperliche oder geistige Beschwerden, die kausal auf die Einnahme von Dihydroliponsäure oder Placebo verbunden waren, konnten in den drei gegebenen Fällen als Ursache für den jeweiligen Studienabbruch ausgemacht werden.Of the 23 subjects, 20 (9 m, 11 w, 7 participants with initial BMI <25 kg / m ² , 13 with initial BMI> 25 kg / m ² ) completed the study until the end of the eighth week of testing; 11 of them belonged to the therapeutic group (TG) and 9 of them to the control group (KG). Neither physical or mental complaints causally related to the intake of dihydrolipoic acid or placebo could be identified as the cause of the respective study termination in the three cases given.

Ergebnisse der StudieResults of the study

Die Gewichtsveränderung während der Startwoche der Studie (Aufstellen der Tageskostpläne) war bei allen Probanden vernachlässigbar gering (< 0.5 kg); dies entsprach auch der Vorgabe, das Gewicht jedes Teilnehmers in diesem Zeitraum möglichst konstant zu halten. Mit Beginn der ersten Testwoche ergab sich sofort ein signifikanter Unterschied zwischen therapeutischer Gruppe (TG) und Kontrollgruppe (KG), sowohl was die aufgenommene Nahrungsmenge als auch den erzielten Gewichtsverlust innerhalb der beiden Gruppen betraf. Während in der therapeutischen Gruppe die Verabreichung von Dihydroliponsäure (durchschnittliche Tagesdosis: 750 mg in drei Einzeldosen zu je 250 mg) an die Probanden zu einer Verringerung der durchschnittlichen täglichen Nahrungsmittel-Aufnahmemenge (Tabelle 1, 1) und zu einer Verringerung des durchschnittlichen Körpergewichts (Tabelle 2, 2) führte, konnten in der Placebo-Gruppe über bloße statistische Schwankungen hinaus keine signifikanten Abweichungen festgestellt werden. Die beiden Trends bezüglich Nahrungsmittel-Aufnahme und Gewichtsreduktion in der therapeutischen Gruppe verfestigten sich im Verlauf der acht Studienwochen. Hinsichtlich der Reduktion der aufgenommenen Kalorienmenge war bei den mit Dihydroliponsäure behandelten bereits nach etwa 2-3 Wochen ein maximaler Effekt feststellbar. In der Kontrollgruppe konnte dagegen keine Reduktion der Kalorienaufnahme beobachtet werden. Bezüglich der Körperfettreduktion konnte in der therapeutischen Gruppe eine mehr oder minder stetige Gewichtsabnahme verzeichnet werden. Bei übergewichtigen Probanden mit BMI > 25 kg/m² war die durchschnittliche Gewichtsabnahme dabei signifikant höher (3.5 kg) als in der Gruppe der normalgewichtigen Testpersonen mit BMI < 25 kg/m² (1.5 kg). Von keiner der Testpersonen aus therapeutischer Gruppe oder Kontrollgruppe wurden Komplikationen physischer oder psychischer Art vermeldet, die sich aus der Einnahme von Tabletten mit dem Supplement Dihydroliponsäure oder dem Placebo ergaben.The change in weight during the start-up week of the study (setting up the daily diet plans) was negligible in all subjects (<0.5 kg); this also corresponded to the requirement to keep the weight of each participant as constant as possible during this period. At the beginning of the first week of testing there was a significant difference between the therapeutic group (TG) and the control group (CG), both in terms of the amount of food ingested and the weight loss achieved within the two groups. While in the therapeutic group the administration of dihydrolipoic acid (average daily dose: 750 mg in three divided doses of 250 mg each) to the subjects resulted in a reduction in the average daily intake of food (Table 1, 1 ) and a reduction in average body weight (Table 2, 2 ), no significant deviations were found in the placebo group beyond mere statistical fluctuations. The two trends in food intake and weight loss in the therapeutic group solidified over the eight weeks of study. With regard to the reduction of the amount of calories absorbed, a maximum effect was already detectable in the dihydrolipoic acid treated after about 2-3 weeks. In contrast, no reduction in calorie intake was observed in the control group. With regard to body fat reduction, a more or less steady weight loss was recorded in the therapeutic group. In overweight subjects with BMI> 25 kg / m ² the average weight loss was significantly higher (3.5 kg) than in the group of normal weight subjects with BMI <25 kg / m ² (1.5 kg). None of the therapeutic or control subjects reported any physical or psychological complications resulting from tablets containing the dihydrolipoic acid supplement or placebo.

Die Zahlen zeigen sehr deutlich den positiven Einfluss der regelmäßigen Einnahme einer therapeutisch verträglichen Dosis von Dihydroliponsäure auf Essverhalten und Körpergewicht von normal- ebenso wie von übergewichtigen Personen. Festzuhalten ist darüber hinaus, dass beim Vergleich mit α-Liponsäure das Ausmaß der Gewichtsabnahme nach Einnahme von Dihydroliponsäure offensichtlich geringfügig größer ist, und auch die anorektiven (appetitszügelnden) Eigenschaften von Dihydroliponsäure stärker ausgeprägt sind als diejenigen von α-Liponsäure.The Numbers clearly show the positive influence of regular intake a therapeutically acceptable Dose of dihydrolipoic acid on eating behavior and body weight normal as well as overweight People. It should be noted In addition, when compared with α-lipoic acid the extent of weight loss after ingestion of dihydrolipoic acid obviously slight is bigger, and also the anorective (appetite-reeling) Properties of dihydrolipoic acid stronger pronounced are as those of α-lipoic acid.

Durch Verabreichung einer galenischen Formulierung von racemischer oder enantiomerenreiner R- oder S-Dihydroliponsäure oder eines biologisch aktiven Dihydroliponsäure-Salzes, -Esters oder -Amids ergab sich – bei vergleichbaren Effekten bezüglich Appetitzügelung und Gewichtsreduktion – eine signifikante Erniedrigung der notwendigen Tagesdosis auf 3 × 200 mg = 600 mg. Dies ist in Übereinstimmung mit den Ergebnissen aus DE-OS 198 18 563 , bei denen für α-Liponsäure und deren galenische Formulierungen dieselben Effekte ermittelt wurden. Zur Herstellung einer entsprechenden galenischen Formulierung geht man zweckmäßig so vor, dass man racemische oder enantiomerenreine R-(–)- oder S-(+)-Dihydroliponsäure oder ein biologisch aktives Dihydroliponsäure-Salz-, Ester- oder Amidderivat mit 3 Massenäquivalenten mikrokristalliner Carboxymethylcellulose homogen vermischt, anschließend als Hilfsstoffe Magnesiumstearat, Sorbit, Maltodextrin und/oder hochdisperses Kieselgel hinzufügt und die entstandene Mischung schließlich zu Tabletten zu je 800 mg verarbeitet. Der Äquivalent-Gehalt an Dihydroliponsäure je Tablette beträgt 100 mg. Jede Tablette wird zum Schutz von Wirkstoff und anderen Bestandteilen gegen Oxidation (z. B. an Luft) mit einem konventionellen physiologisch verträglichen Filmüberzug versehen. Eine Magensaft-Resistenz dieses Filmüberzugs ist nicht zwingend notwendig.Administration of a galenic formulation of racemic or enantiomerically pure R- or S-dihydrolipoic acid or a biologically active dihydrolipoic acid salt, ester or amide resulted in a significant reduction in the required daily dose to 3 × 200 mg with comparable effects on appetite suppression and weight reduction = 600 mg. This is in accordance with the results DE-OS 198 18 563 in which the same effects were determined for α-lipoic acid and its galenic formulations. To prepare a corresponding galenic formulation, it is expedient to give racemic or enantiomerically pure R - (-) or S - (+) - dihydrolipoic acid or a biologically active dihydrolipoic acid salt, ester or amide derivative with 3 mass equivalents of microcrystalline carboxymethyl cellulose homogeneously then added as adjuvants magnesium stearate, sorbitol, maltodextrin and / or fumed silica gel and the resulting mixture is finally processed into tablets of 800 mg. The equivalent content of dihydrolipoic acid per tablet is 100 mg. Each tablet is provided with a conventional physiologically acceptable film coating to protect the active ingredient and other anti-oxidation ingredients (e.g., in air). Gastric juice resistance of this film coating is not absolutely necessary.

Die vorliegende Erfindung stellt also eine wesentliche Verbesserung auf dem Gebiet der Appetitzügelung und der Körperfettreduktion dar, weil auf die hier beschriebene Weise ohne das Auftreten von gesundheitlich bedenklichen oder das körperliche und geistige Wohlbefinden beeinträchtigenden Nebenwirkungen eine signifikante Reduktion der täglichen Energieaufnahme und eine merkliche Verringerung des Körpergewichts erreicht werden konnten. Festzuhalten ist darüber hinaus, dass beim Vergleich mit α-Liponsäure (vgl. DE-OS 198 18 563 ) das Ausmaß der Gewichtsabnahme nach Einnahme von Dihydroliponsäure offensichtlich geringfügig größer ist (Tabelle 2 versus Tabelle 4), während die anorektiven (appetitszügelnden) Eigenschaften von Dihydroliponsäure deutlich stärker ausgeprägt sind als diejenigen von α-Liponsäure (Tabelle 1 versus Tabelle 3). Die inter-indivuelle Varianz war wiederum bei den Dihydroliponsäure-Probanden schwächer ausgeprägt als bei den α-Liponsäure-Probanden. Überdies verhält sich Dihydroliponsäure aufgrund der geringen Temperaturlabilität, der nicht vorhandenen Lichtempfindlichkeit und der geringeren Tendenz zur Polymerisation bei der Tablettierung sehr viel unproblematischer als α-Liponsäure. Dagegen ist es bei Dihydroliponsäure ausreichend, die entsprechenden Wirkstoff-Tabletten mit einem konventionellen Filmüberzug zu versehen. Auch der Einsatz von verkapselter Dihydroliponsäure, z. B. mit dem zugehörigen Kapselmaterial aus in der pharmazeutischen Technologie gebräuchlicher Gelatine, ist denkbar. Tabelle 1 Durchschnittliche Nahrungsmittel-Aufnahme (auf ganze Kalorien gerundet) für alle Probandengruppen bei Einnahme von racemischer Dihydroliponsäure oder Placebo durchschnittliche Kalorienaufnahme je Mahlzeit in nter Woche W0 [kcal] W1 [kcal] W2 [kcal] W3 [kcal] W4 [kcal] W5 [kcal] W6 [kcal] W7 [kcal] W8 [kcal] Δ (W0- W8) therapeutische Gruppe mit BMI [kg/m²] < 25 805 740 728 719 715 715 721 713 710 95 > 25 902 832 805 800 795 799 797 801 795 107 Kontrollgruppe mit BMI [kg/m²] < 25 818 799 797 801 809 815 808 817 805 13 > 25 920 905 909 919 923 929 905 922 889 31 durchschnittliche Tagesdosis je Proband: 750 mg Dihydroliponsäure (therapeutische Gruppe) bzw. Placebo (Kontrollgruppe), in Einzeldosen von 3 × 250 mg verabreicht. Tabelle 2 Durchschnittlicher Gewichtsverlauf (auf halbe Kilogramm gerundet) für alle Probandengruppen bei Einnahme von racemischer Dihydroliponsäure oder Placebo durchschnittliches Gewicht nach nte Wocher W0 [kcal] W1 [kcal] W2 [kcal] W3 [kcal] W4 [kcal] W5 [kcal] W6 [kcal] W7 [kcal] W8 [kcal] Δ (W0- W8) therapeutische Gruppe mit BMI [kg/m²] < 25 71,0 71,0 70,5 70,5 70,0 70,0 69,5 69,5 69,5 1,5 > 25 81,0 80,5 80,0 79,5 79,5 79,0 78,5 78,0 77,5 3,5 Kontrollgruppe mit BMI [kg/m²] < 25 71,0 70,5 70,5 70,5 71,0 71,0 71,0 71,0 70,5 0,5 > 25 81,5 81,0 81,0 81,5 81,5 81,0 81,5 81,0 81,0 0,5 durchschnittliche Tagesdosis je Proband: 750 mg Dihydroliponsäure (therapeutische Gruppe) bzw. Placebo (Kontrollgruppe), in Einzeldosen von 3 × 250 mg verabreicht. Abbildung 1 Dihydroliponsäure vs Placebo: durchschnittliche Nahrungsmittelaufnahme für alle Probandengruppen

Abbildung 2 Dihydroliponsäure vs Placebo: Durchschnittlicher Gewichtsverlauf für alle Probandengruppen.

Tabelle 3 Durchschnittliche Nahrungsmittel-Aufnahme (auf ganze Kalorien gerundet) für alle Probandengruppen bei Einnahme von racemischer α-Liponsäure oder Placebo (Quelle: DE-OS 198 18 563 ).

durchschnittliche Kalorienaufnahme je Mahlzeit in nter Woche W0 [kcal] W1 [kcal] W2 [kcal] W3 [kcal] W4 [kcal] W5 [kcal] W6 [kcal] W7 [kcal] W8 [kcal] Δ (W0- W8) therapeutische Gruppe mit BMI [kg/m²] < 25 790 746 738 726 733 730 721 731 729 61 > 25 884 832 809 821 804 818 809 801 807 77 Kontrollgruppe mit BMI [kg/m²] < 25 799 790 802 812 807 801 808 817 805 -6 > 25 880 885 873 869 877 891 885 872 889 -9

durchschnittliche Tagesdosis je Proband: 750 mg α-Liponsäure (therapeutische Gruppe) bzw. Placebo (Kontrollgruppe), in Einzeldosen von 3 × 250 mg verabreicht. Tabelle 4 Durchschnittlicher Gewichtsverlauf (auf halbe Kilogramm gerundet) für alle Probandengruppen bei Einnahme von racemischer α-Liponsäure oder Placebo (Quelle: DE-OS 198 18 563 )

durchschnittliches Gewicht nach nter Woche W0 [kcal] W1 [kcal] W2 [kcal] W3 [kcal] W4 [kcal] W5 [kcal] W6 [kcal] W7 [kcal] W8 [kcal] Δ (W0- W8) therapeutische Gruppe mit BMI [kg/m²] < 25 71,5 71,5 71,5 71,0 71,0 70,5 70,5 70,0 70,0 1,5 > 25 79,5 79,5 79,0 78,5 78,0 77,5 77,5 77,0 76,5 3,0 Kontrollgruppe mit BMI [kg/m²] < 25 72,0 72,0 72,0 72,0 72,5 72,5 72,0 72,0 72,0 0,0 > 25 79,5 79,0 79,0 79,0 79,0 79,0 79,0 79,5 79,0 0,5

durchschnittliche Tagesdosis je Proband: 750 mg α-Liponsäure (therapeutische Gruppe) bzw. Placebo (Kontrollgruppe), in Einzeldosen von 3 × 250 mg verabreicht. Abbildung 3 α-Liponsäure vs. Placebo: Nahrungsmittelaufnahme für alle Probandengruppen

Abbildung 4 α-Liponsäure vs Placebo: Durchschnittlicher Gewichtsverlauf für alle Probandengruppen.

Thus, the present invention represents a substantial improvement in the field of appetite suppression and body fat reduction because, in the manner described herein, without the occurrence of adverse health or physical and mental well-being impairing side effects, a significant reduction in daily energy intake and a marked reduction in body weight could be achieved. It should also be noted that in comparison with α-lipoic acid (cf. DE-OS 198 18 563 ), the extent of weight loss seen after intake of dihydrolipoic acid is apparently slightly greater (Table 2 versus Table 4), while the anorectic (appetite-relaxing) properties of dihydrolipoic acid are significantly more pronounced than those of α-lipoic acid (Table 1 versus Table 3). The inter-individual variance was again weaker in the dihydrolipoic acid subjects than in the α-lipoic acid subjects. Moreover, dihydrolipoic acid is much less problematic than α-lipoic acid due to the low temperature lability, the lack of photosensitivity and the lower tendency to polymerize during tableting. In contrast, it is sufficient for dihydrolipoic acid to provide the corresponding drug tablets with a conventional film coating. The use of encapsulated dihydrolipoic acid, z. B. with the associated capsule material from commonly used in pharmaceutical technology gelatin is conceivable. Table 1 Average food intake (rounded to whole calories) for all subjects when taking racemic dihydrolipoic acid or placebo

average calorie intake per meal in the week W0 [kcal] W1 [kcal] W2 [kcal] W3 [kcal] W4 [kcal] W5 [kcal] W6 [kcal] W7 [kcal] W8 [kcal] Δ (W0-W8) therapeutic group with BMI [kg / m ² ] <25 805 740 728 719 715 715 721 713 710 95 > 25 902 832 805 800 795 799 797 801 795 107 Control group with BMI [kg / m ² ] <25 818 799 797 801 809 815 808 817 805 13 > 25 920 905 909 919 923 929 905 922 889 31

average daily dose per subject: 750 mg dihydrolipoic acid (therapeutic group) or placebo (control group), administered in single doses of 3 × 250 mg. Table 2 Average weight distribution (rounded to half kilogram) for all subjects when taking racemic dihydrolipoic acid or placebo

Average weight after the week W0 [kcal] W1 [kcal] W2 [kcal] W3 [kcal] W4 [kcal] W5 [kcal] W6 [kcal] W7 [kcal] W8 [kcal] Δ (W0-W8) therapeutic group with BMI [kg / m ² ] <25 71.0 71.0 70.5 70.5 70.0 70.0 69.5 69.5 69.5 1.5 > 25 81.0 80.5 80.0 79.5 79.5 79.0 78.5 78.0 77.5 3.5 Control group with BMI [kg / m ² ] <25 71.0 70.5 70.5 70.5 71.0 71.0 71.0 71.0 70.5 0.5 > 25 81.5 81.0 81.0 81.5 81.5 81.0 81.5 81.0 81.0 0.5

average daily dose per subject: 750 mg dihydrolipoic acid (therapeutic group) or placebo (control group), administered in single doses of 3 × 250 mg. Figure 1 Dihydroliponic acid vs placebo: average food intake for all subjects

Figure 2 Dihydroliponic acid vs placebo: Average weight history for all subjects.

Table 3 Average food intake (rounded to whole calories) for all subjects when taking racemic α-lipoic acid or placebo (source: DE-OS 198 18 563 ).

average calorie intake per meal in the week W0 [kcal] W1 [kcal] W2 [kcal] W3 [kcal] W4 [kcal] W5 [kcal] W6 [kcal] W7 [kcal] W8 [kcal] Δ (W0-W8) therapeutic group with BMI [kg / m ² ] <25 790 746 738 726 733 730 721 731 729 61 > 25 884 832 809 821 804 818 809 801 807 77 Control group with BMI [kg / m ² ] <25 799 790 802 812 807 801 808 817 805 -6 > 25 880 885 873 869 877 891 885 872 889 -9

average daily dose per subject: 750 mg α-lipoic acid (therapeutic group) or placebo (control group), administered in single doses of 3 × 250 mg. Table 4 Average weight distribution (rounded to half kilogram) for all subjects with the intake of racemic α-lipoic acid or placebo (source: DE-OS 198 18 563 )

Average weight after the week W0 [kcal] W1 [kcal] W2 [kcal] W3 [kcal] W4 [kcal] W5 [kcal] W6 [kcal] W7 [kcal] W8 [kcal] Δ (W0-W8) therapeutic group with BMI [kg / m ² ] <25 71.5 71.5 71.5 71.0 71.0 70.5 70.5 70.0 70.0 1.5 > 25 79.5 79.5 79.0 78.5 78.0 77.5 77.5 77.0 76.5 3.0 Control group with BMI [kg / m ² ] <25 72.0 72.0 72.0 72.0 72.5 72.5 72.0 72.0 72.0 0.0 > 25 79.5 79.0 79.0 79.0 79.0 79.0 79.0 79.5 79.0 0.5

average daily dose per subject: 750 mg α-lipoic acid (therapeutic group) or placebo (control group), administered in single doses of 3 × 250 mg. Figure 3 α-lipoic acid vs. Placebo: food intake for all subjects

Figure 4 α-Lipoic Acid vs Placebo: Average weight history for all subjects.

Claims

Use of racemic dihydrolipoic acid or enantiomerically pure R - (-) - dihydrolipoic acid or enantiomerically pure S - (+) - dihydrolipoic acid or any mixtures the enantiomers and / or a corresponding physiologically acceptable Derivative in the form of a salt, ester or amide for body weight reduction and / or to reduce appetite.

Use according to claim 1, characterized that the dihydrolipoic acid salts inorganic cations from the series of alkali or alkaline earth metals contain.

Use according to claim 1 or 2, characterized that the dihydrolipoic acid salts Cations from the series iron, copper, zinc, palladium, vanadium and selenium included.

Use according to claim 1 or 2, characterized that the dihydrolipoic acid salts organic cations in the form of open-chain or cyclic ammonium compounds such as Benzylammonium, diisopropylammonium, triethylammonium, Cyclohexylammonium, complex cations possibly with metallic central atoms such as As iron (III), chromium (III) or cobalt (II) and neutral, cationic or anionic ligands such as. As water, ammonia, Carbonyl, cyano or nitroso, or oxocations such as oxovanadium (V) or oxovanadium (IV) (VO2 +).

Use according to one of claims 1 to 4, characterized in that as salt formers hydroxides of alkali and alkaline earth metals, ammonium hydroxide, amines of the general formula NR ₁ R ₂ R ₃ , wherein R ₁ , R ₂ and R _{3 are} independently hydrogen, C ₁ - to C ₄ -alkyl or C ₁ - to C ₄ -oxyalkyl, C ₂ - to C ₆ -alkylenediamines, cyclic C ₄ - to C ₆ -amines, basic amino acids and aminocarboxylic acid derivatives may be used.

Use according to claim 5, characterized that as amines monoethanolamine, diethanolamine, 1-aminopropanol or 2-amino-2- (hydroxymethyl) -1,3-propanediol, as alkylenediamine hexamethylenediamine, as cyclic amines piperidine, piperazine, pyrrolidine and morpholine, as basic amino acids Lysine and arginine as well as aminocarboxylic acid derivatives creative, carnitine, Ornithine, choline and taurine are used.

Use according to Claim 1 or 2, characterized in that the dihydrolipoic esters of the corresponding linear or branched C ₁ - to C ₄ -alcohols, cyclic C ₅ - to C ₇ -alcohols or of monoethylene glycol, diethylene glycol or triethylene glycol are used.

Use according to claim 1 or 2, characterized in that the Dihydroliponsäureamide the associated amines of the general formula HNR ₁ R ₂ are used, wherein R ₁ and R _{2 are} independently hydrogen, C ₁ - to C ₄ alkyl or C ₁ - to C ₄ -oxyalkyl, C ₂ - to C ₆ -alkylenediamines or cyclic C ₄ - to C ₆ -amines. Use according to one of claims 1 to 12, characterized in that the administration takes place orally.