DE10112068A1 - Use of sulfonylguanidine derivatives, mostly new compounds, for treating e.g. pain and neurodegeneration, have affinity for the gabapentin binding site - Google Patents

Use of sulfonylguanidine derivatives, mostly new compounds, for treating e.g. pain and neurodegeneration, have affinity for the gabapentin binding site

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DE10112068A1
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Matthias Gerlach
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Corinna Maul
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Abstract

Use of sulfonylguanidines (I), optionally as racemates, pure, or mixed stereoisomers (particularly enantiomers or diastereoisomers), and/or salts with acids or bases, and/or as solvates, especially hydrates, for treating a wide variety of disorders. The disorders are: pain (especially neuropathic, chronic or acute) epilepsy and/or migraine; hyperalgesia (thermal or mechanical), (cold) allodynia or inflammatory or post-operative pain; hot flushes, post-menopausal pain, amyotropic lateral sclerosis, reflex sympasthetic dystrophy, spastic paralysis, restless leg syndrome, inherited nystagmus, psychiatric or neuropathological conditions (bipolar disorders, anxiety, panic attacks, mood fluctuations, mania, depression, manic-depressive states, painful diabetic neuropathy, multiple sclerosis, Parkinson's , Alzheimer's or Huntington's diseases), gastrointestinal injury, erythromelalgic or post-poliomyelotic pain, trigeminal or post-herpetic neuralgia. (I) have formula R1-SO2-N=C(NH2)-NR2R3 and/or the tautomeric form R1-SO2-NH-C(=NH)-NH2, with the preferred tautomer depending on the status of aggregation or solvent used. R1 = 1-10C alkyl (linear or branched, saturated or unsaturated, optionally substituted one or more times), 3-8C cycloalkyl or bicyclic alkylene (saturated or unsaturated, optionally substituted one or more times), (hetero)aryl (both optionally substituted one or more times), or 3-9C cycloalkyl or (hetero)aryl, all optionally substituted one or more times, linked through 1-4C alkyl, linear or branched, saturated or unsaturated; R2 = R1 but not bicyclic alkylene, and the optionally substituted 3-9C cycloalkyl or (hetero)aryl may be linked through 1-3C alkyl (saturated or unsaturated), sulfonyl or NH or R<2> = NR<4>R<5> or SO2R<6>; R<4> and R<5> = R1, but not bicyclic alkylene, also hydrogen or 11-18C alkyl, or together form CH2CH2(O or NR<7>)CH2CH2; R<6> and R<7> = R<5> but not hydrogen; R<3> = hydrogen or R<2>, but not NR<4>R<5> or SO2R<6>, or R<2> and R<3> together form (CH2)n or CH2CH2(O or NR<8>)CH2CH2; n = 4 or 5; R<8> = R<7> or bicyclic alkylene . An Independent claim is also included for (I) as new compounds where R<1> = optionally substituted (hetero)aryl; R<2> = optionally substituted (hetero)aryl attached through optionally unsaturated 1-3C alkyl, and R<3> = hydrogen, except where R<2> = benzyl and R<1> = phenyl (optionally as part of fused ring system), optionally substituted by Me or amino.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft Sulfonylguanidine, Verfahren zu deren Herstellung, Arzneimittel enthaltend diese Verbindungen und die Verwendung von Sulfonylguanidinen zur Herstellung von Arzneimitteln.The present invention relates to sulfonylguanidines, processes for their preparation, Medicaments containing these compounds and the use of Sulfonylguanidines for the manufacture of medicines.

Das cyclische GABA Analoge Gabapentin ist ein klinisch erprobtes Antiepileptikum. Gabapentin zeigt zudem weitere interessante, medizinische relevante Eigenschaften, insbesondere als Analgetikum. Interessant sind deshalb neue Strukturklassen, die Affinität zur Gabapentin-Bindungsstelle aufweisen. Es besteht bei den genannten Indikationen weiterer Bedarf an Substanzen, die in ihren Eigenschaften Übereinstimmungen mit Gabapentin zeigen, beispielsweise in der analgetischen Wirkung.Cyclic GABA analog gabapentin is a clinically proven antiepileptic. Gabapentin also shows other interesting, medically relevant properties, especially as an analgesic. Therefore, new structure classes are interesting Have affinity for the gabapentin binding site. It exists with the named Indications of further need for substances in their properties Show similarities with gabapentin, for example in analgesic Effect.

Die Behandlung chronischer und nichtchronischer Schmerzzustände hat in der Medizin eine große Bedeutung. Es besteht ein weltweiter Bedarf an gut wirksamen Schmerztherapien. Der dringende Handlungsbedarf für eine patientengerechte und zielorientierte Behandlung chronischer und nicht chronischer Schmerzzustände, wobei hierunter die erfolgreiche und zufriedenstellende Schmerzbehandlung für den Patienten zu verstehen ist, dokumentiert sich in der großen Anzahl von wissen­ schaftlichen Arbeiten, die auf dem Gebiet der angewandten Analgetik bzw. der Grundlagenforschung zur Nociception in letzter Zeit erschienen sind.The treatment of chronic and non-chronic pain conditions has in the Medicine is of great importance. There is a worldwide need for effective ones Pain therapies. The urgent need for action for a patient-friendly and goal-oriented treatment of chronic and non-chronic pain conditions, including the successful and satisfactory pain treatment for the Understanding patients is documented in the large number of knowledge scientific work in the field of applied analgesics or Basic research on nociception has appeared recently.

Klassische Opioide wie Morphin sind bei der Therapie starker bis stärkster Schmerzen gut wirksam. Ihr Einsatz wird jedoch durch die bekannten Nebenwirkungen z. B. Atemdepression, Erbrechen, Sedierung, Obstipation und Toleranzentwicklung limitiert. Außerdem sind sie bei neuropathischen oder inzidentiellen Schmerzen, unter denen insbesondere Tumorpatienten leiden, weniger wirksam. Classic opioids such as morphine are stronger or stronger in therapy Pain well effective. However, their use is well known Side effects e.g. B. respiratory depression, vomiting, sedation, constipation and Tolerance development limited. They are also neuropathic or incidental pain, from which tumor patients in particular suffer, is less effective.  

Aufgabe der Erfindung war es daher, neue Strukturen, die Affinität zur Gabapentin- Bindungsstelle und/oder entsprechende physiologische Wirksamkeiten, beispielsweise in Hinblick auf Analgesie, aufweisen, aufzufinden.The object of the invention was therefore to develop new structures, the affinity for gabapentin Binding site and / or corresponding physiological effects, for example with regard to analgesia.

Gegenstand der Erfindung sind daher Sulfonylguanidine gemäß den allgemeinen tautomeren Formeln I und Ia,
The invention therefore relates to sulfonylguanidines according to the general tautomeric formulas I and Ia,

, worin
R1 ausgewählt ist aus C1-10-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; C3-C8-Cycloalkyl oder bicyclischen Alkylen, jeweils gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl-, oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; oder über gesättigtes oder ungesättigtes C1-3-Alkyl gebundenem Aryl, C3-9-Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert;
R2 ausgewählt ist aus C1-10-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; C3-C8-Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl-, oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; oder über gesättigtes oder ungesättigtes C1-3-Alkyl gebundenem Aryl, C3-9- Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; oder
NR4R5,
mit R4, R5 unabhängig voneinander ausgewählt aus H; C1-18-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; C3-C8-Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl-, oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; oder über gesättigtes oder ungesättigtes C1-3-Alkyl gebundenem Aryl, C3-9-Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; oder
SO2R6
mit R6 ausgewählt aus C1-18-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; C3-C8-Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl-, oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; oder über gesättigtes oder ungesättigtes C1-3-Alkyl gebundenem Aryl, C3-9- Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert;
oder
R4 und R5 zusammen: -CH2CH2OCH2CH2-; -CH2CH2N(R7)CH2CH2- bilden mit R7 ausgewählt aus C1-18-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; C3-C8-Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl-, oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; oder über gesättigtes oder ungesättigtes C1-3-Alkyl gebundenem Aryl, C3-9- Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert;
R3 ausgewählt ist aus H, C1-10-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; C3-C8-Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl-, oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; oder über gesättigtes oder ungesättigtes C1-3-Alkyl gebundenem Aryl, C3-9- Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert;
oder
R2 und R3 zusammen
-CH2(CH2)nCH2- n = 2, 3
-CH2CH2OCH2CH2- oder
-CH2CH2N(R8)CH2CH2- bilden
mit R8 ausgewählt aus C1-18-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; C3-C8-Cycloalkyl oder bicyclischen Alkylen, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl-, oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; oder über gesättigtes oder ungesättigtes C1-3-Alkyl gebundenem Aryl, C3-9-Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert;
in Form ihrer Razemate; Enantiomere, Diastereomere, insbesondere Mischungen ihrer Enantiomere oder Diastereomere oder eines einzelnen Enantiomers oder Diastereomers; ihrer Basen und/oder Salze physiologisch verträglicher Säuren, in beiden tautomeren Formen nach Formeln I und Ia, ausschließlich in einer der tautomeren Formen nach Formeln I oder Ia oder auch in Mischungen beider Formen nach Formeln I und Ia, wobei die bevorzugte tautomere Form von Verbindung zu Verbindung z. B. in Abhängigkeit vom Aggregatzustand oder vom gewählten Lösungsmittel variieren kann., in which
R 1 is selected from C 1-10 alkyl, branched or unbranched, saturated or unsaturated, mono- or polysubstituted or unsubstituted; C 3 -C 8 cycloalkyl or bicyclic alkylene, each saturated or unsaturated, mono- or polysubstituted or unsubstituted; Aryl- or heteroaryl, each unsubstituted or mono- or polysubstituted; or aryl, C 3-9 cycloalkyl or heteroaryl bound via saturated or unsaturated C 1-3 alkyl, in each case unsubstituted or mono- or polysubstituted;
R 2 is selected from C 1-10 alkyl, branched or unbranched, saturated or unsaturated, mono- or polysubstituted or unsubstituted; C 3 -C 8 cycloalkyl, saturated or unsaturated, mono- or polysubstituted or unsubstituted; Aryl- or heteroaryl, each unsubstituted or mono- or polysubstituted; or aryl, C 3-9 cycloalkyl or heteroaryl bonded via saturated or unsaturated C 1-3 alkyl, in each case unsubstituted or mono- or polysubstituted; or
NR 4 R 5 ,
with R 4 , R 5 independently selected from H; C 1-18 alkyl, branched or unbranched, saturated or unsaturated, mono- or polysubstituted or unsubstituted; C 3 -C 8 cycloalkyl, saturated or unsaturated, mono- or polysubstituted or unsubstituted; Aryl- or heteroaryl, each unsubstituted or mono- or polysubstituted; or aryl, C 3-9 cycloalkyl or heteroaryl bound via saturated or unsaturated C 1-3 alkyl, in each case unsubstituted or mono- or polysubstituted; or
SO 2 R 6
with R 6 selected from C 1-18 alkyl, branched or unbranched, saturated or unsaturated, mono- or polysubstituted or unsubstituted; C 3 -C 8 cycloalkyl, saturated or unsaturated, mono- or polysubstituted or unsubstituted; Aryl- or heteroaryl, each unsubstituted or mono- or polysubstituted; or aryl, C 3-9 cycloalkyl or heteroaryl bonded via saturated or unsaturated C 1-3 alkyl, in each case unsubstituted or mono- or polysubstituted;
or
R 4 and R 5 together: -CH 2 CH 2 OCH 2 CH 2 -; -CH 2 CH 2 N (R 7 ) CH 2 CH 2 - form with R 7 selected from C 1-18 alkyl, branched or unbranched, saturated or unsaturated, mono- or polysubstituted or unsubstituted; C 3 -C 8 cycloalkyl, saturated or unsaturated, mono- or polysubstituted or unsubstituted; Aryl- or heteroaryl, each unsubstituted or mono- or polysubstituted; or aryl, C 3-9 cycloalkyl or heteroaryl bonded via saturated or unsaturated C 1-3 alkyl, in each case unsubstituted or mono- or polysubstituted;
R 3 is selected from H, C 1-10 alkyl, branched or unbranched, saturated or unsaturated, mono- or polysubstituted or unsubstituted; C 3 -C 8 cycloalkyl, saturated or unsaturated, mono- or polysubstituted or unsubstituted; Aryl- or heteroaryl, each unsubstituted or mono- or polysubstituted; or aryl, C 3-9 cycloalkyl or heteroaryl bonded via saturated or unsaturated C 1-3 alkyl, in each case unsubstituted or mono- or polysubstituted;
or
R 2 and R 3 together
-CH 2 (CH 2 ) n CH 2 - n = 2, 3
-CH 2 CH 2 OCH 2 CH 2 - or
-CH 2 CH 2 N (R 8 ) CH 2 CH 2 - form
with R 8 selected from C 1-18 alkyl, branched or unbranched, saturated or unsaturated, mono- or polysubstituted or unsubstituted; C 3 -C 8 cycloalkyl or bicyclic alkylene, saturated or unsaturated, mono- or polysubstituted or unsubstituted; Aryl- or heteroaryl, each unsubstituted or mono- or polysubstituted; or aryl, C 3-9 cycloalkyl or heteroaryl bound via saturated or unsaturated C 1-3 alkyl, in each case unsubstituted or mono- or polysubstituted;
in the form of their racemates; Enantiomers, diastereomers, in particular mixtures of their enantiomers or diastereomers or of a single enantiomer or diastereomer; their bases and / or salts of physiologically acceptable acids, in both tautomeric forms according to formulas I and Ia, exclusively in one of the tautomeric forms according to formulas I or Ia or also in mixtures of both forms according to formulas I and Ia, the preferred tautomeric form of compound to connect z. B. may vary depending on the state of matter or the solvent selected.

Die erfindungsgemäßen Substanzen binden an die Gabapentin-Bindungsstelle und zeigen eine ausgeprägte analgetische Wirkung.The substances according to the invention bind to the gabapentin binding site and show a pronounced analgesic effect.

Im Sinne dieser Erfindung versteht man unter Alkyl- bzw. Cykloalkyl-Resten gesättigte und ungesättigte, verzweigte, unverzweigte und cyclische Kohlenwasserstoffe, die auch mindestens einfach substituiert sein können. In Bezug auf Cycloalkyl umfaßt der Begriff auch Cycloalkyle, in denen ein oder 2 Kohlenstoffatome durch ein Heteroatom, S, N oder O ersetzt sind. Das gilt auch für Bicyklische Alkyle im Sinne von Campher. Vorzugsweise sind die Alkyl- bzw. Cykloalkyl-Reste Methyl, Ethyl, Vinyl (Ethenyl), Propyl, Allyl (2-Propenyl), 1-Propinyl, Methylethyl, Butyl, 1-Methylpropyl, 2-Methylpropyl, 1,1-Dimethylethyl, Pentyl, 1,1-Di­ methylpropyl, 1,2-Dimethylpropyl, 2,2-Dimethylpropyl, Hexyl, 1-Methylpentyl, Cyclopropyl, 2-Methylcyclopropyl, Cyclopropylmethyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclopentylmethyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, CHF2, CF3 oder CH2OH.For the purposes of this invention, alkyl or cycloalkyl radicals are taken to mean saturated and unsaturated, branched, unbranched and cyclic hydrocarbons, which can also be substituted at least once. With regard to cycloalkyl, the term also includes cycloalkyls in which one or two carbon atoms have been replaced by a hetero atom, S, N or O. This also applies to bicyclic alkyls in the Campher sense. The alkyl or cycloalkyl radicals are preferably methyl, ethyl, vinyl (ethenyl), propyl, allyl (2-propenyl), 1-propynyl, methylethyl, butyl, 1-methylpropyl, 2-methylpropyl, 1,1-dimethylethyl, Pentyl, 1,1-dimethylpropyl, 1,2-dimethylpropyl, 2,2-dimethylpropyl, hexyl, 1-methylpentyl, cyclopropyl, 2-methylcyclopropyl, cyclopropylmethyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclopentylmethyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, CHF 2 , CF 3 or CH 2 OH.

Dabei versteht man im Zusammenhang mit Alkyl und Cycloalkyl unter dem Begriff substituiert im Sinne dieser Erfindung die Substitution eines Wasserstoffrestes durch F, Cl, Br, I, NH2, SH oder OH, wobei unter "mehrfach substituiert" Resten Reste zu verstehen ist, daß die Substitution sowohl an verschiedenen als auch an gleichen Atomen mehrfach mit den gleichen oder verschiedenen Substituenten erfolgt, beispielsweise dreifach am gleichen C-Atom wie im Falle von CF3 oder an verschiedenen Stellen wie im Falle von -CH(OH)-CH=CH-CHCl2. Besonders bevorzugte Substituenten sind hier F, Cl und Hydroxy.In connection with alkyl and cycloalkyl, the term substituted in the sense of this invention means the substitution of a hydrogen radical by F, Cl, Br, I, NH 2 , SH or OH, where “multiply substituted” radicals are understood to mean that the substitution is carried out both on different and on the same atom several times with the same or different substituents, for example three times on the same C atom as in the case of CF 3 or at different points as in the case of -CH (OH) -CH = CH- CHCl 2 . Particularly preferred substituents here are F, Cl and hydroxy.

Unter einem Aryl-Rest werden Phenyl- oder Naphthyl-Reste verstanden, die auch mindestens einfach substituiert sein können. Die Phenylreste können auch mit weiteren Ringen kondensiert sein.An aryl residue is understood to mean phenyl or naphthyl residues, which also can be substituted at least once. The phenyl radicals can also with other rings are condensed.

Unter einem Heteroaryl-Rest werden 5- oder 6-gliedrige ungesättigte, gegebenenfalls mit einem ankondensierten Arylsystem versehene, heterocyclische Verbindungen verstanden, die ein oder mehrere Heteroatome aus der Gruppe von Stickstoff, Sau­ erstoff und/oder Schwefel enthalten und auch einfach oder mehrfach substituiert sein können. Beispielhaft seien aus der Gruppe der Heteroaryle Furan, Benzofuran, Thiophen, Benzothiophen, Pyrrol, Pyridin, Pyrimidin, Chinolin, Isochinolin, Phthalazin und Chinazolin aufgeführt.A heteroaryl radical contains 5- or 6-membered unsaturated, if appropriate heterocyclic compounds provided with a fused-on aryl system understood that one or more heteroatoms from the group of nitrogen, sow contain material and / or sulfur and can also be mono- or polysubstituted can. Examples from the group of heteroaryls furan, benzofuran, Thiophene, benzothiophene, pyrrole, pyridine, pyrimidine, quinoline, isoquinoline, phthalazine and quinazoline listed.

Dabei versteht man im Zusammenhang mit Aryl und Heteroaryl unter substituiert die Substitution des Aryls oder Heteroaryls mit OR22, einem Halogen, vorzugsweise F und/oder Cl, einem CF3, einem CN, einem NO2, einem NR23R24, einem C1-6-Alkyl (gesättigt), einem C1-6-Alkoxy, einem C3-8-Cycloalkoxy, einem C3-8-Cycloalkyl oder einem C2-6-Alkylen.In connection with aryl and heteroaryl, this is understood to mean the substitution of aryl or heteroaryl with OR 22 , a halogen, preferably F and / or Cl, a CF 3 , a CN, a NO 2 , an NR 23 R 24 , a C. 1-6 alkyl (saturated), a C 1-6 alkoxy, a C 3-8 cycloalkoxy, a C 3-8 cycloalkyl or a C 2-6 alkylene.

Dabei steht der Rest R22 für H; einen C1-10-Alkyl-, vorzugsweise einen C1-6-Alkyl-, ein- oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; einen unsubstituierten Aryl-, einen unsubstituierten Heteroaryl- oder für einen über eine C1-3-Alkylen-Gruppe gebundenen unsubstituierten Aryl- oder Heteroaryl-Rest,
die Reste R23 und R24, gleich oder verschieden, für H, einen C1-10-Alkyl-, vorzugsweise einen C1-6-Alkyl-, C(O)-C1-4-Alkyl, einen unsubstituierten Aryl-, einen unsubstituierten Heteroaryl- oder einen über eine C1-3-Alkylen-Gruppe gebundenen unsubstituierten Aryl- oder Heteroaryl-Rest,
oder die Reste R23 und R24 bedeuten zusammen CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR25CH2CH2 oder (CH2)3-6, und
der Rest R25 steht für H, einen C1-10-Alkyl-, vorzugsweise einen C1-6-Alkyl-, einen unsubstituierten Aryl-, einen unsubstituierten Heteroaryl- oder für einen über eine C1-3- Alkylen-Gruppe gebundenen unsubstituierten Aryl- oder Heteroaryl-Rest.The radical R 22 is H; a C 1-10 alkyl, preferably a C 1-6 alkyl, mono- or polysubstituted or unsubstituted; an unsubstituted aryl, an unsubstituted heteroaryl or for an unsubstituted aryl or heteroaryl radical bonded via a C 1-3 alkylene group,
the radicals R 23 and R 24 , identical or different, for H, a C 1-10 alkyl, preferably a C 1-6 alkyl, C (O) -C 1-4 alkyl, an unsubstituted aryl , an unsubstituted heteroaryl or an unsubstituted aryl or heteroaryl radical bonded via a C 1-3 alkylene group,
or the radicals R 23 and R 24 together mean CH 2 CH 2 OCH 2 CH 2 , CH 2 CH 2 NR 25 CH 2 CH 2 or (CH 2 ) 3-6 , and
the radical R 25 stands for H, a C 1-10 alkyl, preferably a C 1-6 alkyl, an unsubstituted aryl, an unsubstituted heteroaryl or for a bond via a C 1-3 alkylene group unsubstituted aryl or heteroaryl radical.

Unter dem Begriff des mit einer physiologisch verträglichen Säure gebildeten Salzes versteht man im Sinne dieser Erfindung Salze des jeweiligen Wirkstoffes mit anorganischen bzw. organischen Säuren, die physiologisch - insbesondere bei Anwendung im Menschen und/oder Säugetier - verträglich sind. Besonders bevorzugt ist das Hydrochlorid. Beispiele für physiologisch verträgliche Säuren sind: Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Ameisensäure, Essigsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Mandelsäure, Fumarsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Glutaminsäure, 1,1-Dioxo-1,2-dihydro1λ6- benzo[d]isothiazol-3-on (Saccharinsäure), Monomethylsebacinsäure, 5-Oxo-prolin, Hexan-1-sulfonsäure, Nicotinsäure, 2-, 3- oder 4-Aminobenzoesäure, 2,4,6- Trimethyl-benzoesäure, α-Liponsäure, Acetylglycin, Acetylsalicylsäure, Hippursäure und/oder Asparaginsäure.For the purposes of this invention, the term salt formed with a physiologically compatible acid is taken to mean salts of the respective active ingredient with inorganic or organic acids which are physiologically compatible, in particular when used in humans and / or mammals. The hydrochloride is particularly preferred. Examples of physiologically acceptable acids are: hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, methanesulfonic acid, formic acid, acetic acid, oxalic acid, succinic acid, tartaric acid, mandelic acid, fumaric acid, lactic acid, citric acid, glutamic acid, 1,1-dioxo-1,2-dihydro1λ 6 - benzo [ d] isothiazol-3-one (saccharic acid), monomethylsebacic acid, 5-oxo-proline, hexane-1-sulfonic acid, nicotinic acid, 2-, 3- or 4-aminobenzoic acid, 2,4,6-trimethyl-benzoic acid, α-lipoic acid , Acetylglycine, acetylsalicylic acid, hippuric acid and / or aspartic acid.

In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist bei den erfindungsgemäßen Sulfonylguanidinen gemäß Formel I
R1 ausgewählt ist aus C1-10-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; C3-C8-Cycloalkyl oder bicyclischen Alkylen, jeweils gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Phenyl, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert;
in einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist bei den erfindungsgemäßen Sulfonylguanidinen gemäß Formel I
R2 ausgewählt ist aus C1-10-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; C3-C8-Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl-, oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; oder über gesättigtes oder ungesättigtes C1-3-Alkyl gebundenem Aryl, C3-9- Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert;
Weiter ist es bevorzugt, wenn R3 ausgewählt ist aus H oder CH3,
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform bilden
R2 und R3 zusammen
-CH2(CH2)nCH2- n = 2, 3
-CH2CH2OCH2CH2- oder
-CH2CH2N(R8)CH2CH2-.In a preferred embodiment of the invention, the sulfonylguanidines of the formula I according to the invention
R 1 is selected from C 1-10 alkyl, branched or unbranched, saturated or unsaturated, mono- or polysubstituted or unsubstituted; C 3 -C 8 cycloalkyl or bicyclic alkylene, each saturated or unsaturated, mono- or polysubstituted or unsubstituted; Phenyl, unsubstituted or mono- or polysubstituted;
In a further preferred embodiment of the invention, the sulfonylguanidines according to the formula I according to the invention
R 2 is selected from C 1-10 alkyl, branched or unbranched, saturated or unsaturated, mono- or polysubstituted or unsubstituted; C 3 -C 8 cycloalkyl, saturated or unsaturated, mono- or polysubstituted or unsubstituted; Aryl- or heteroaryl, each unsubstituted or mono- or polysubstituted; or aryl, C 3-9 cycloalkyl or heteroaryl bonded via saturated or unsaturated C 1-3 alkyl, in each case unsubstituted or mono- or polysubstituted;
It is further preferred if R 3 is selected from H or CH3,
Form in a further preferred embodiment
R 2 and R 3 together
-CH 2 (CH 2 ) n CH 2 - n = 2, 3
-CH 2 CH 2 OCH 2 CH 2 - or
-CH 2 CH 2 N (R 8 ) CH 2 CH 2 -.

In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung sind die erfindungsgemäßen Sulfonylguanidine ausgewählt aus der folgenden Gruppe:
In a preferred embodiment of the invention, the sulfonylguanidines according to the invention are selected from the following group:

  • - N-{Amino-[pyridin-2ylmethyl)-amino]-methylen}-4-methylbenzolsulfonamid (1)- N- {amino- [pyridin-2ylmethyl) amino] -methylene} -4-methylbenzenesulfonamide (1)
  • - N-[Amino-(benzylamino-methylen)]-4-methylbenzolsulfonamid (2)- N- [amino- (benzylamino-methylene)] - 4-methylbenzenesulfonamide (2)
  • - N-(Amino-morpholin-4yl-methylen)-4-methylbenzolsulfonamid (3)- N- (Amino-morpholine-4ylmethylene) -4-methylbenzenesulfonamide (3)
  • - N-(Amino-cyclohexylaminomethylen)-4-methylbenzolsulfonamid (4) - N- (amino-cyclohexylaminomethylene) -4-methylbenzenesulfonamide (4)  
  • - N-(Amino-phenylaminomethylen)-4-methylbenzolsulfonamid (5)- N- (aminophenylaminomethylene) -4-methylbenzenesulfonamide (5)
  • - N-[(Amino-4-methoxybenzylamino)methylen]-4-methylbenzolsulfonamid (6)- N - [(Amino-4-methoxybenzylamino) methylene] -4-methylbenzenesulfonamide (6)
  • - N-[Amino-(naphthalin-2-ylamino)methylen]-4-methylbenzolsulfonamid (7)- N- [Amino- (naphthalen-2-ylamino) methylene] -4-methylbenzenesulfonamide (7)
  • - N-[Amino-(4-methyl-piperazin-1-ylamino)-methylen]-4-methylbenzolsulfonamid (8)- N- [amino- (4-methyl-piperazin-1-ylamino) -methylene] -4-methylbenzenesulfonamide (8)
  • - N-[Amino-(N'-pyridin-2-yl-hydrazino)-methylen]-4-methylbenzolsulfonamid (9)- N- [Amino- (N'-pyridin-2-yl-hydrazino) methylene] -4-methylbenzenesulfonamide (9)
  • - N-[Amino-propylamino-methylen]-4-methylbenzolsulfonamid (10)- N- [aminopropylamino-methylene] -4-methylbenzenesulfonamide (10)
  • - N-(Amino-butylamino-methylen)-4-methylbenzolsulfonamid (11)- N- (amino-butylamino-methylene) -4-methylbenzenesulfonamide (11)
  • - N-[Amino-butylamino-methylen]-4-methylbenzolsulfonamid (12)- N- [Amino-butylamino-methylene] -4-methylbenzenesulfonamide (12)
  • - N-[Amino-butylamino-methylen]-4-methylbenzolsulfonamid (13)- N- [Amino-butylamino-methylene] -4-methylbenzenesulfonamide (13)
  • - N-[Amino-phenethylamino-methylen]-4-methylbenzolsulfonamid (14)- N- [Amino-phenethylamino-methylene] -4-methylbenzenesulfonamide (14)
  • - N-[Amino-sec-butylamino-methylen]-4-methylbenzolsulfonamid (15)- N- [amino-sec-butylamino-methylene] -4-methylbenzenesulfonamide (15)
  • - N-[Amino-(N'-tosyl-2-yl-hydrazino)-4-methylbenzolsulfonamid (16)- N- [Amino- (N'-tosyl-2-yl-hydrazino) -4-methylbenzenesulfonamide (16)
  • - N-[Amino-(2H-pyrazol-3-ylamino)-methylen]-4-methylbenzolsulfonamid (17)- N- [Amino- (2H-pyrazol-3-ylamino) methylene] -4-methylbenzenesulfonamide (17)
  • - N-(Amino-pyrrolidin-1-yl-methylen)-4-methylbenzolsulfonamid (18)- N- (Amino-pyrrolidin-1-ylmethylene) -4-methylbenzenesulfonamide (18)
  • - N-[Amino-(naphthalin-1-ylamino)-methylen]-4-methylbenzolsulfonamid (19)- N- [Amino- (naphthalen-1-ylamino) -methylene] -4-methylbenzenesulfonamide (19)
  • - N-[Amino-(morpholin-4-ylamino)-methylen]-4-methylbenzolsulfonamid (20)- N- [Amino- (morpholin-4-ylamino) methylene] -4-methylbenzenesulfonamide (20)
  • - N-{Amino-[pyridin-2ylmethyl)-amino]-methylen}-4-chlorbenzolsulfonamid (21)- N- {amino- [pyridin-2ylmethyl) amino] -methylene} -4-chlorobenzenesulfonamide (21)
  • - N-{Amino-[pyridin-4ylmethyl)-amino]-methylen}-4-methylbenzolsulfonamid (22)- N- {amino- [pyridin-4ylmethyl) amino] methylene} -4-methylbenzenesulfonamide (22)
  • - N-{Amino-[pyridin-3ylmethyl)-amino]-methylen}-4-methylbenzolsulfonamid (23)- N- {amino- [pyridin-3ylmethyl) amino] methylene} -4-methylbenzenesulfonamide (23)
  • - N-[Amino-(pyridin-3ylamino)-methylen)-4-methylbenzolsulfonamid (24)- N- [Amino- (pyridine-3ylamino) -methylene) -4-methylbenzenesulfonamide (24)
  • - N-(Amino-pyrrolidin-1-yl-methylen)-4-chlorbenzolsulfonamid (25)- N- (Amino-pyrrolidin-1-ylmethylene) -4-chlorobenzenesulfonamide (25)
  • - N-(Amino-pyrrolidin-1-yl-methylen)-benzolsulfonamid (26)- N- (aminopyrrolidin-1-ylmethylene) benzenesulfonamide (26)
  • - N-(Amino-pyrrolidin-1-yl-methylen)-2-nitrobenzolsulfonamid (27)- N- (aminopyrrolidin-1-ylmethylene) -2-nitrobenzenesulfonamide (27)
  • - N-[Amino-(morpholin-4-ylamino)-methylen]-4-chlorbenzolsulfonamid (28)- N- [Amino- (morpholin-4-ylamino) methylene] -4-chlorobenzenesulfonamide (28)
  • - N-[Amino-(morpholin-4-ylamino)-methylen]-benzolsulfonamid (29)- N- [Amino- (morpholin-4-ylamino) methylene] benzenesulfonamide (29)
  • - Naphthalin-1-sulfonsäureamino-(morpholin-4-ylamino)-methylenamid (30)- Naphthalene-1-sulfonic acid amino (morpholin-4-ylamino) methylene amide (30)

in Form ihrer Razemate; Enantiomere, Diastereomere, insbesondere Mischungen ihrer Enantiomere oder Diastereomere oder eines einzelnen Enantiomers oder Diastereomers; ihrer Basen und/oder Salze physiologisch verträglicher Säuren. in the form of their racemates; Enantiomers, diastereomers, in particular Mixtures of their enantiomers or diastereomers or a single one Enantiomers or diastereomers; their bases and / or salts physiologically compatible acids.  

Dabei ist es weiter bevorzugt, wenn das erfindungsgemäße Sulfonylguanidin ganz oder überwiegend in der tautomeren Form gemäß Formel I vorliegt.It is further preferred if the sulfonylguanidine according to the invention is whole or predominantly in the tautomeric form according to formula I.

Ein ebenfalls bevorzugter Gegenstand dieser Anmeldung umfaßt erfindungsgemäße Sulfonylguanidine, die ganz oder überwiegend in der tautomeren Form gemäß Formel Ia vorliegen.Another preferred subject matter of this application comprises inventive Sulfonylguanidines, which are wholly or predominantly in the tautomeric form Formula Ia are present.

Die erfindungsgemäßen Substanzen sind toxikologisch unbedenklich, so daß sie sich als pharmazeutischer Wirkstoff in Arzneimitteln eignen. Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind daher Arzneimittel enthaltend wenigstens ein erfindungsgemäßes Sulfonylguanidin, sowie gegebenenfalls geeignete Zusatz- und/oder Hilfsstoffe und/oder gegebenenfalls weitere Wirkstoffe.The substances according to the invention are toxicologically harmless, so that they are are suitable as active pharmaceutical ingredients in pharmaceuticals. Another subject of Invention are therefore medicaments containing at least one according to the invention Sulfonylguanidine, and optionally suitable additives and / or auxiliaries and / or optionally further active ingredients.

Die erfindungsgemäßen Arzneimittel enthalten neben mindestens einem erfindungsgemäßen Sulfonylguanidin gegebenenfalls geeignete Zusatz- und/oder Hilfsstoffe, so auch auch Trägermaterialien, Füllstoffe, Lösungsmittel, Verdün­ nungsmittel, Farbstoffe und/oder Bindemittel und können als flüssige Arzneiformen in Form von Injektionslösungen, Tropfen oder Säfte, als halbfeste Arzneiformen in Form von Granulaten, Tabletten, Pellets, Patches, Kapseln, Pflaster oder Aerosolen verabreicht werden. Die Auswahl der Hilfsstoffe etc. sowie die einzusetzenden Mengen derselben hängen davon ab, ob das Arzneimittel oral, peroral, parenteral, intravenös, intraperitoneal, intradermal, intramuskulär, intranasal, buccal, rektal oder örtlich, zum Beispiel auf die Haut, die Schleimhäute oder in die Augen, appliziert werden soll. Für die orale Applikation eignen sich Zubereitungen in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, Granulaten, Tropfen, Säften und Sirupen, für die parenterale, topische und inhalative Applikation Lösungen, Suspensionen, leicht rekonstituierbare Trockenzubereitungen sowie Sprays. Erfindungsgemäße Sulfonylguanidine in einem Depot, in gelöster Form oder in einem Pflaster, gegebenenfalls unter Zusatz von die Hautpenetration fördernden Mitteln, sind geeignete perkutane Applikationszubereitungen. Oral oder perkutan anwendbare Zubereitungsformen können die erfindungsgemäßen Sulfonylguanidine verzögert freisetzen. Prinzipiell können den erfindungsgemäßen Arzneimitteln andere dem Fachmann bekannte weitere Wirkstoffe zugesetzt werden. The pharmaceuticals according to the invention contain at least one sulfonylguanidine according to the invention optionally suitable additives and / or Auxiliaries, including carrier materials, fillers, solvents, thinners agents, dyes and / or binders and can be used as liquid pharmaceutical forms in Forms of injection solutions, drops or juices, in the form of semi-solid dosage forms of granules, tablets, pellets, patches, capsules, plasters or aerosols be administered. The selection of auxiliary materials etc. as well as the ones to be used Amounts of the same depend on whether the drug is oral, oral, parenteral, intravenously, intraperitoneally, intradermally, intramuscularly, intranasally, buccally, rectally or applied locally, for example on the skin, mucous membranes or in the eyes shall be. Preparations in the form of are suitable for oral administration Tablets, dragees, capsules, granules, drops, juices and syrups, for the parenteral, topical and inhalation application solutions, suspensions, light reconstitutable dry preparations and sprays. invention Sulfonylguanidines in a depot, in dissolved form or in a patch, optionally with the addition of agents that promote skin penetration suitable percutaneous application preparations. Orally or percutaneously applicable Formulations can delay the sulfonylguanidines according to the invention release. In principle, the medicinal products according to the invention can do that Other active ingredients known to those skilled in the art can be added.  

Die an den Patienten zu verabreichende Wirkstoffmenge variiert in Abhängigkeit vom Gewicht des Patienten, von der Applikationsart, der Indikation und dem Schweregrad der Erkrankung. Üblicherweise werden 0,005 bis 1000 mg/kg, bevorzugt 0,05 bis 5 mg/kg wenigstens eines erfindungsgemäßen Sulfonylguanidine appliziert.The amount of active ingredient to be administered to the patient varies depending on Weight of the patient, the type of application, the indication and the severity the disease. Usually 0.005 to 1000 mg / kg, preferably 0.05 to 5 mg / kg of at least one sulfonylguanidine according to the invention applied.

In einer bevorzugten Form des Arzneimittel liegt ein enthaltenes erfindungsgemäßes Sulfonylguanidin als reines Diastereomer und/oder Enantiomer, als Razemat oder als nicht-äquimolare oder äquimolare Mischung der Diastereomere und/oder Enantiomere vor.In a preferred form of the medicament, there is one contained according to the invention Sulfonylguanidine as a pure diastereomer and / or enantiomer, as a racemate or as non-equimolar or equimolar mixture of the diastereomers and / or Enantiomers.

Gabapentin ist ein bekanntes Antiepileptikum mit antikonvulsiver Wirkung. Neben dieser wird Gabapentin von auch in verschiedenen anderen Indikation eingesetzt, unter anderem von behandelnden Ärzten bei Migräne und bipolaren Störungen sowie Hitzewallungen (z. B. in der Postmenopause) verschrieben (M. Schrope, Modern Drug Discovery, September 2000, S. 11). Andere Indikationenen, in denen Gabapentin ein therapeutisches Potential zeigt, wurden während der Humanstudien und im klinischen Gebrauch identifiziert (J. S. Bryans, D. J. Wustrow; "3-Substituted GABA Analogs with Central Nervous System Activity: A Review" in Med. Res. Rev. (1999), S. 149-177). In diesem Übersichtsartikel wird detailliert die Wirkung von Gabapentin aufgelistet. So ist Gabapentin wirksam in der Behandlung chronischer Schmerzen und Verhaltensstörungen. Insbesondere sind aufgeführt: Antikonvulsive und antiepileptische Wirkungen, der Einsatz gegen chronischen, neuropathischen Schmerz, insbesondere thermische Hyperalgesie, mechanische Allodynie, Kälte Allodynie. Weiter wirkt es gegen durch Nervenschädigungen ausgelöste Neuropathie, insbesondere eben neuropathischen Schmerz, wie auch inflammatorischen und postoperativen Schmerz erfolgreich. Gabapentin ist auch erfolgreich bei antipsychotischen Effekten insbesondere als Anxiolytikum. Weitere überprüfte Indikationen umfassen: Amyotropische Laterale Sklerose (ALS), Reflex Sympasthetic Dystrophy (RSD), Spastische Lähmung, Restless Leg Syndrom, Behandlung von Symptomen und Schmerz aufgrund von Multipler Sklerose, erworbener Nystagmus, Behandlung der Symptome der Parkinsonschen Krankheit, der schmerzvollen diabetischen Neuropathie und psychatrischer Störungen, z. B. bipolare Störungen, Stimmungsschwankungen, manisches Verhalten. Weiter erfolgreich war der Einsatz von Gabapentin bei erythromelalgischem Schmerz, postpoliomyelitisem Schmerz, trigeminaler Neuralgie und postherpetischer Neuralgie (Bryans und Wustrow (1999), a. a. O.). Allgemein bekannt und auch dem genannten Übersichtsartikel anhand der Beispiele zu entnehmen ist auch die allgemeine Wirksamkeit in neurodegenerativen Erkrankungen. Solche Neurodegenerativen Erkrankungen sind z. B. Morbus Alzheimer, Morbus Huntington, Morbus Parkinson und Epilepsie. Bekannt ist auch die Wirksamkeit von Gabapentin bei gastrointestinalen Schädigungen.Gabapentin is a well-known antiepileptic with an anticonvulsant effect. Next this is used by gabapentin in various other indications, among other things by treating doctors for migraines and bipolar disorders as well Hot flashes (e.g. in the postmenopause) prescribed (M. Schrope, Modern Drug Discovery, September 2000, p. 11). Other indications in which Gabapentin has shown therapeutic potential during human studies and identified in clinical use (J. S. Bryans, D. J. Wustrow; "3-Substituted GABA Analogs with Central Nervous System Activity: A Review "in Med. Res. Rev. (1999), pp. 149-177). This review article details the effects of Gabapentin listed. So gabapentin is more effective in treating chronic Pain and behavioral disorders. In particular, the following are listed: anticonvulsants and anti-epileptic effects, the use against chronic, neuropathic Pain, especially thermal hyperalgesia, mechanical allodynia, cold Allodynia. It also acts against nerve damage Neuropathy, especially neuropathic pain, as well inflammatory and postoperative pain successful. Gabapentin is too successful with antipsychotic effects, especially as an anxiolytic. Further verified indications include: amyotropic lateral sclerosis (ALS), reflex Sympasthetic Dystrophy (RSD), Spastic Paralysis, Restless Leg Syndrome, Treatment of symptoms and pain due to multiple sclerosis, acquired nystagmus, treatment of symptoms of Parkinson's disease, painful diabetic neuropathy and psychiatric disorders, e.g. B. bipolar disorders, mood swings, manic behavior. Further Gabapentin was successfully used for erythromelalgic pain,  postpoliomyelitis pain, trigeminal neuralgia and postherpetic neuralgia (Bryans and Wustrow (1999), op. Cit.). Well known and also the one mentioned The general article can also be seen from the examples Efficacy in neurodegenerative diseases. Such neurodegeneratives Diseases are e.g. B. Alzheimer's disease, Huntington's disease, Parkinson's disease and epilepsy. The effectiveness of gabapentin is also known gastrointestinal damage.

Alle erfindungsgemäßen Substanzen verdrängen Gabapentin von seiner - auch in der Wissenschaft bisher noch unbekannten - Bindungsstelle. Das impliziert aber, daß die erfindungsgemäßen Substanzen an der gleichen Bindungsstelle binden und über sie physiologische wirken werden, vermutlich mit dem gleichen Wirkungsprofil wie Gabapentin. Daß diese Annahme der gleichen Wirkung bei gleicher Bindungsstelle auch zutrifft, wird durch die analgetische Wirkung bewiesen. So verdrängen die erfindungsgemäßen Verbindungen nicht nur Gabapentin von seiner Bindungsstelle sondern wirken auch - wie Gabapentin - deutlich analgetisch.All substances according to the invention displace gabapentin from its - also in the hitherto unknown of science - binding site. But that implies that the substances according to the invention bind at the same binding site and they will have a physiological effect, presumably with the same effect profile like gabapentin. That this assumption has the same effect with the same Binding site also applies, is proven by the analgesic effect. So The compounds according to the invention not only displace gabapentin from its Binding site but also - like gabapentin - have a clearly analgesic effect.

Daher ist ein weiterer Gegenstand der Erfindung die Verwendung eines erfindungsgemäßen Sulfonylguanidine zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Schmerz, insbesondere von neuropathischem, chronischem oder akutem Schmerz.Another object of the invention is therefore the use of a Sulfonylguanidines according to the invention for the manufacture of a medicament for Treatment of pain, especially neuropathic, chronic or acute pain.

Die erfindungsgemäßen Substanzen sind auch zur Behandlung insbesondere mit neuropathischem Schmerz verbundener Symptome aber auch anderen verwandten Indikationen einsetzbar. Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist daher die Verwendung eines erfindungsgemäßen Sulfonylguanidine zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Migräne, Hyperalgesie und Allodynie, insbesondere thermischer Hyperalgesie, mechanischer Hyperalgesie und Allodynie und Kälte Allodynie, oder von inflammatorischem oder postoperativem Schmerz.The substances according to the invention are also particularly suitable for treatment with symptoms related to neuropathic pain but also other related symptoms Indications can be used. Another object of the invention is therefore Use of a sulfonylguanidine according to the invention for the preparation of a Medicine to treat migraines, hyperalgesia and allodynia, especially thermal hyperalgesia, mechanical hyperalgesia and allodynia and cold allodynia, or inflammatory or postoperative pain.

Auch in anderen Indikationen sind die erfindungsgemäßen Verbindungen einsetzbar. Daher ist ein weiterer Gegenstand der Erfindung die Verwendung eines erfindungsgemäßen Sulfonylguanidine zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Epilepsie, Hitzewallungen, Beschwerden in der Postmenopause, Amyotropischer Lateraler Sklerose (ALS), Reflex Sympasthetic Dystrophy (RSD), Spastischer Lähmung, Restless Leg Syndrom, erworbenem Nystagmus; psychatrischen bzw. neuropathologischen Störungen, wie bipolaren Störungen, Anxiety, Panikanfällen, Stimmungsschwankungen, manischem Verhalten, Depressionen, manisch-depressivem Verhalten; schmerzvoller diabetischer Neuropathie, Symptomen und Schmerzen aufgrund von Multipler Sklerose oder der Parkinsonschen Krankheit, neurodegenerativen Erkrankungen, wie Morbus Alzheimer, Morbus Huntington, Morbus Parkinson und Epilepsie; gastrointestinaler Schädigung; von erythromelalgischem oder postpoliomyelitischem Schmerz, trigeminaler oder postherpetischer Neuralgie; oder als Antikonvulsivum, Analgetikum oder Anxiolytikum.The compounds according to the invention can also be used in other indications. Another object of the invention is therefore the use of a Sulfonylguanidines according to the invention for the manufacture of a medicament for Treatment of epilepsy, hot flashes, postmenopausal symptoms,  Amyotropic Lateral Sclerosis (ALS), Reflex Sympasthetic Dystrophy (RSD), Spastic paralysis, restless leg syndrome, acquired nystagmus; psychiatric or neuropathological disorders, such as bipolar disorders, Anxiety, panic attacks, mood swings, manic behavior, Depression, manic-depressive behavior; painful diabetic Neuropathy, symptoms and pain due to multiple sclerosis or Parkinson's disease, neurodegenerative diseases, such as disease Alzheimer's, Huntington's disease, Parkinson's disease and epilepsy; gastrointestinal Damage; of erythromelalgic or postpoliomyelitic pain, trigeminal or post-herpetic neuralgia; or as an anticonvulsant, analgesic or anxiolytic.

Dabei kann es bevorzugt sein, wenn ein verwendetes Sulfonylguanidin gemäß einem der Ansprüche 1 bis 11, als reines Diastereomer und/oder Enantiomer, als Razemat oder als nicht-äquimolare oder äquimolare Mischung der Diastereomere und/oder Enantiomere und/oder ausschließlich in einer der tautomeren Formen nach Formeln I oder Ia oder auch in Mischungen beider Formen nach Formeln I und Ia vorliegt.It may be preferred if a sulfonylguanidine used according to a of claims 1 to 11, as a pure diastereomer and / or enantiomer, as a racemate or as a non-equimolar or equimolar mixture of the diastereomers and / or Enantiomers and / or exclusively in one of the tautomeric forms according to formulas I or Ia or also in mixtures of both forms according to formulas I and Ia.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung eines nichthumanen Säugetieres oder Menschen, das oder der eine Behandlung medizinisch relevanter Symptome benötigt, durch Verabreichung einer therapeutisch wiksamen Dosis eines erfindungsgemäßen Sulfonylguanidine, oder eines erfindungsgemäßen Arzneimittels. Die Erfindung betrifft insbesondere entsprechende Verfahren zur Behandlung von Schmerz, insbesondere von neuropathischem, chronischem oder akutem Schmerz; Migräne, Hyperalgesie und Allodynie, insbesondere thermischer Hyperalgesie, mechanischer Hyperalgesie und Allodynie und Kälte Allodynie, oder von inflammatorischem oder postoperativem Schmerz; Epilepsie, Hitzewallungen, Beschwerden in der Postmenopause, Amyotropischer Lateraler Sklerose (ALS), Reflex Sympasthetic Dystrophy (RSD), Spastischer Lähmung, Restless Leg Syndrom, erworbenem Nystagmus; psychatrischen bzw. neuropathologischen Störungen, wie bipolaren Störungen, Anxiety, Panikanfällen, Stimmungsschwankungen, manischem Verhalten, Depressionen, manisch­ depressivem Verhalten; schmerzvoller diabetischer Neuropathie, Symptomen und Schmerzen aufgrund von Multipler Sklerose oder der Parkinsonschen Krankheit, neurodegenerativen Erkrankungen, wie Alzheimer Disease, Huntington's Disease, Parkinson Disease und Epilepsie; von erythromelalgischem oder postpoliomyelitischem Schmerz, trigeminaler oder postherpetischer NeuralgieAnother object of the invention is a method for treating a non-human mammal or human, the one or the one treatment medically relevant symptoms required by administering a therapeutic Wiksamen dose of a sulfonylguanidine according to the invention, or one drug according to the invention. The invention relates in particular to corresponding ones Method for treating pain, especially neuropathic, chronic or acute pain; Migraines, hyperalgesia and allodynia, especially thermal hyperalgesia, mechanical hyperalgesia and allodynia and cold allodynia, or inflammatory or postoperative pain; Epilepsy, hot flashes, postmenopausal symptoms, amyotropic Lateral Sclerosis (ALS), Reflex Sympasthetic Dystrophy (RSD), Spastic Paralysis, restless leg syndrome, acquired nystagmus; psychiatric or neuropathological disorders, such as bipolar disorders, anxiety, panic attacks, Mood swings, manic behavior, depression, manic depressed behavior; painful diabetic neuropathy, symptoms and Pain due to multiple sclerosis or Parkinson's disease,  neurodegenerative diseases, such as Alzheimer's disease, Huntington's disease, Parkinson's disease and epilepsy; of erythromelalgic or postpoliomyelitic pain, trigeminal or postherpetic neuralgia

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung eines erfindungsgemäßen Sulfonylguanidine wie in der folgenden Beschreibung und Beispielen ausgeführt.Another object of the invention is a method for producing a Sulfonylguanidines according to the invention as in the following description and Examples executed.

Synthesevorschriftsynthesis Method

Die Synthese der erfindungsgemäßen Verbindungen erfolgt in der Weise, daß man Pyrrazolsulfonsäureamide mit der allgemeinen Formel II, die nach literaturbekannten Verfahren synthestisiert werden (Larock 2. Ausgabe), mit verschiedensten primären oder sekundären Aminen in Gegenwart von Methansulfonsäure umsetzt. R1 bis R3 haben dabei die oben für Verbindungen der Formel I angegebene Bedeutung.The compounds according to the invention are synthesized by reacting pyrrazolesulfonamides of the general formula II which are synthesized by processes known from the literature (Larock 2nd edition) with a wide variety of primary or secondary amines in the presence of methanesulfonic acid. R 1 to R 3 have the meaning given above for compounds of the formula I.

Vorzugsweise werden die Reaktionen in Acetonitril bei einer Bad-Temperatur von vorzugsweise 0°C bis 110°C, insbesondere bei einer Bad-Temperatur von 100°C bis 110°C durchgeführt.The reactions are preferably carried out in acetonitrile at a bath temperature of preferably 0 ° C to 110 ° C, especially at a bath temperature of 100 ° C to 110 ° C carried out.

Die Verbindungen der Formel I lassen sich mit physiologisch verträglichen Säuren, vorzugsweise Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Ameisensäure, Essigsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Mandelsäure, Furmarsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Glutaminsäure und/oder Asparaginsäure und insbesondere Salzsäure, in der an sich bekannten Weise in ihre Salze überführen. Vorzugsweise wird die Salzbildung in einem Lösungsmittel, vorzugsweise Diethylether, Diisopropylether, Essigsäurealkylester, Aceton oder 2- Butanon oder einem Gemisch dieser Lösungsmittel durchgeführt. Zur Herstellung der Hydrochloride eignet sich alternativ auch Trimethylsilan in wässriger Lösung.The compounds of the formula I can be prepared using physiologically tolerated acids, preferably hydrobromic acid, sulfuric acid, methanesulfonic acid, Formic acid, acetic acid, oxalic acid, succinic acid, tartaric acid, mandelic acid, Furmaric acid, lactic acid, citric acid, glutamic acid and / or aspartic acid and in particular hydrochloric acid, in the manner known per se in its salts convict. Salt formation is preferably carried out in a solvent, preferably diethyl ether, diisopropyl ether, alkyl acetate, acetone or 2-  Butanone or a mixture of these solvents. To make the Alternatively, hydrochloride is also suitable for trimethylsilane in aqueous solution.

Salzbildungsalt formation

Die Verbindungen der Formel I lassen sich mit physiologisch verträglichen Säuren, beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Ameisensäure, Essigsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Mandelsäure, Fumarsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Glutaminsäure, 1,1-Dioxo-1,2-dihydro1λ6-benzo[d]isothiazol-3-on (Saccharinsäure), Monomethylsebacinsäure, 5-Oxo-prolin, Hexan-1-sulfonsäure, Nicotinsäure, 2-, 3- oder 4-Aminobenzoesäure, 2,4,6-Trimethyl-benzoesäure, α-Liponsäure, Acetylglycin, Acetylsalicylsäure, Hippursäure und/oder Asparaginsäure, in der sich bekannter Weise in ihre Salze überführen. Vorzugsweise wird die Salzbildung in einem Lösungsmittel, beispielsweise Diethylether, Diisopropylether, Essigsäurealkylester, Aceton und/oder 2-Butanon oder auch Wasser durchgeführt. Zur Herstellung der Hydrochloride eignet sich darüber hinaus Trimethylchlorsilan in wäßriger Lösung.The compounds of formula I can be combined with physiologically acceptable acids, for example hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, methanesulfonic acid, formic acid, acetic acid, oxalic acid, succinic acid, tartaric acid, mandelic acid, fumaric acid, lactic acid, citric acid, glutamic acid, 1,1-dioxo-1,2 -dihydro1λ 6 -benzo [d] isothiazol-3-one (saccharic acid), monomethylsebacic acid, 5-oxo-proline, hexane-1-sulfonic acid, nicotinic acid, 2-, 3- or 4-aminobenzoic acid, 2,4,6-trimethyl -benzoic acid, α-lipoic acid, acetylglycine, acetylsalicylic acid, hippuric acid and / or aspartic acid, convert into their salts in a known manner. Salt formation is preferably carried out in a solvent, for example diethyl ether, diisopropyl ether, alkyl acetate, acetone and / or 2-butanone or else water. Trimethylchlorosilane in aqueous solution is also suitable for the preparation of the hydrochlorides.

Im folgenden wird die Erfindung weiter durch Beispiele erläutert, ohne sie darauf zu beschränken.In the following the invention is further illustrated by examples, without being directed thereto restrict.

BeispieleExamples

Die folgenden Beispiele zeigen erfindungsgemäße Verbindungen sowie deren Darstellung und mit diesen durchgeführte Wirksamkeitsuntersuchungen.The following examples show compounds according to the invention and their Presentation and effectiveness studies carried out with these.

Dabei gelten generell folgende Angaben:
Die eingesetzten Chemikalien und Lösungsmittel wurden kommerziell bei den herkömmlichen Anbietern erworben (Acros, Avocado, Aldrich, Fluka, Lancaster, Maybridge, Merck, Sigma, TCI etc. oder synthetisiert). The following information generally applies:
The chemicals and solvents used were purchased commercially from conventional suppliers (Acros, Avocado, Aldrich, Fluka, Lancaster, Maybridge, Merck, Sigma, TCI etc. or synthesized).

Die Analytik erfolgte über ESI-Massenspektrometrie oder HPLC.The analysis was carried out using ESI mass spectrometry or HPLC.

Zur Charakterisierung wurde jeweils ein ESI-MS aufgenommen.An ESI-MS was recorded for characterization.

Die folgenden Beispiele zeigen Verbindungen, die in Substanzbibliotheken enthalten sein können sowie deren Darstellung und mit diesen durchgeführte Wirksamkeitsuntersuchungen.The following examples show compounds contained in substance libraries can be as well as their representation and carried out with these Effectiveness studies.

Dabei gelten generell folgende Angaben:
Die eingesetzten Chemikalien und Lösungsmittel wurden kommerziell bei den herkömmlichen Anbietern erworben (Acros, Avocado, Aldrich, Fluka, Lancaster, Maybridge, Merck, Sigma, TCI etc) oder synthetisiert.The following information generally applies:
The chemicals and solvents used were purchased commercially from conventional suppliers (Acros, Avocado, Aldrich, Fluka, Lancaster, Maybridge, Merck, Sigma, TCI, etc.) or synthesized.

Die Analytik erfolgte über ESI-Massenspektrometrie und/oder 1H-NMR (Bsp. 1-21). Für die erfindungsgemäßen Beispiele 22-30 liegen nur massenspektroskopische Daten vor.The analysis was carried out via ESI mass spectrometry and / or 1 H-NMR (Ex. 1-21). Only data from mass spectrometry are available for Examples 22-30 according to the invention.

Beispiel 0Example 0 Grundverfahren 1Basic procedure 1

Ein Rundbodenröhrchen aus Glas (Durchmesser 16 mm, Länge 125 mm) mit Gewinde wurde manuell mit einem Rührer versehen und auf der Capper-Station (s. Blockbild) mit einem Schraubdeckel mit Septum verschlossen. Das Röhrchen wurde von Roboter 1 in den auf 110°C temperierten Rührblock gestellt. Roboter 2 pipettierte nacheinander die folgenden Reagenzien hinzu:
A round bottom tube made of glass (diameter 16 mm, length 125 mm) with thread was manually provided with a stirrer and closed with a screw cap with a septum on the capper station (see block diagram). Robot 1 placed the tube in the stirring block, which was heated to 110 ° C. Robot 2 pipetted the following reagents one after the other:

  • 1. 0.5 ml einer Lösung, die Methansulfonsäure und die Pyrrazolsulfonsäureamide jeweils 0,2 M enthält, in Acetonitril1. 0.5 ml of a solution, the methanesulfonic acid and the pyrrazolesulfonic acid amides each contains 0.2 M in acetonitrile
  • 2. 0.5 ml einer 1.0 M Amin-Lösung in Acetonitril2. 0.5 ml of a 1.0 M amine solution in acetonitrile

Das Reaktionsgemisch wurde bei 110°C in einem der Rührblöcke 45 Stunden lang gerührt. Danach wurde die Reaktionslösung an der Filtrations-Station abfiltriert. Das Röhrchen wurde dabei zweimal mit je 1.5 ml Dichlormethan und 1.5 ml Wasser gespült.The reaction mixture was at 110 ° C in one of the stirring blocks for 45 hours touched. The reaction solution was then filtered off at the filtration station. The The tube was washed twice with 1.5 ml dichloromethane and 1.5 ml water rinsed.

Das Rack mit den Proben wurde manuell auf die Aufarbeitungsanlage gestellt. Das Reaktionsgemisch wurde 30 Minuten geschüttelt. Zur Ausbildung der Phasengrenze wurde in der Zentrifuge kurz zentrifugiert. Die Phasengrenze wurde optisch detektiert und die organische Phase abpipettiert. Im nächsten Schritt wurde die wäßrige Phase erneut mit 1.5 ml Dichlormethan versetzt, geschüttelt, zentrifugiert und die organische Phase abpipettiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über 2,4 g MgSO4 (granuliert) getrocknet. Das Lösungsmittel wurde in einer Vakuumzentrifuge entfernt. Jede Probe wurde mit ESI-MS und/oder NMR analysiert.The rack with the samples was placed manually on the processing plant. The The reaction mixture was shaken for 30 minutes. To form the phase boundary was briefly centrifuged in the centrifuge. The phase boundary was optically detected and pipetted off the organic phase. In the next step the aqueous phase again mixed with 1.5 ml dichloromethane, shaken, centrifuged and the pipetted off organic phase. The combined organic phases were over 2.4 g MgSO4 (granulated) dried. The solvent was in a Vacuum centrifuge removed. Each sample was analyzed with ESI-MS and / or NMR.

Durch die automatisierte Synthese ist eine Gleichbehandlung aller Proben sowie eine ausgesprochen konstante Reaktionsführung gewährleistet.The automated synthesis means that all samples are treated equally and one extremely constant reaction guaranteed.

Beispiel 1 example 1

N-{Amino-[pyridin-2ylmethyl)-amino]-methylen}-4-methylbenzolsulfonamid (1)N- {amino- [pyridin-2ylmethyl) amino] methylene} -4-methylbenzenesulfonamide (1)

Beispiel 1 wurde gemäß der beigefügten Synthesevorschrift aus 0.5 ml N-[(3,5- Dimethyl-pyrazol-1-yl)-imino-methyl]-4-methylbenzolsulfonamid-Lösung (0.2 M, Acetonitril) mit 19 mg Methansulfonsäure und 0.5 ml 2-Picolylamin-Lösung (1.0 M, Acetonitril) in einer Substanzbibliothek dargestellt.
Berechnete Masse 304.37; gefundene Masse (M+H) 305.2; 609.0 (Dimer)Example 1 was according to the attached synthesis instructions from 0.5 ml of N - [(3,5-dimethyl-pyrazol-1-yl) -imino-methyl] -4-methylbenzenesulfonamide solution (0.2 M, acetonitrile) with 19 mg of methanesulfonic acid and 0.5 ml 2-picolylamine solution (1.0 M, acetonitrile) presented in a substance library.
Calculated mass 304.37; mass found (M + H) 305.2; 609.0 (dimer)

Beispiel 2 Example 2

N-[Amino-(benzylamino-methylen)]-4-methylbenzolsulfonamid (2)N- [amino- (benzylamino-methylene)] - 4-methylbenzenesulfonamide (2)

Beispiel 2 wurde gemäß der beigefügten Synthesevorschrift aus 0.5 ml N-[(3,5- Dimethyl-pyrazol-1-yl)-imino-methyl]-4-methylbenzolsulfonamid-Lösung (0.2 M, Acetonitril) mit 19 mg Methansulfonsäure und 0.5 ml Benzylamin-Lösung (1.0 M, Acetonitril) in einer Substanzbibliothek dargestellt.
Berechnete Masse 303.38; gefundene Masse (M+H) 304.4; 607.9 (Dimer)Example 2 was according to the attached synthesis instructions from 0.5 ml of N - [(3,5-dimethyl-pyrazol-1-yl) -imino-methyl] -4-methylbenzenesulfonamide solution (0.2 M, acetonitrile) with 19 mg of methanesulfonic acid and 0.5 ml Benzylamine solution (1.0 M, acetonitrile) presented in a substance library.
Calculated mass 303.38; mass found (M + H) 304.4; 607.9 (dimer)

Beispiel 3 Example 3

N-(Amino-morpholin-4yl-methylen)-4-methylbenzolsulfonamid (3)N- (aminomorpholine-4ylmethylene) -4-methylbenzenesulfonamide (3)

Beispiel 3 wurde gemäß der beigefügten Synthesevorschrift aus 0.5 ml N-[(3,5- Dimethyl-pyrazol-1-yl)-imino-methyl]-4-methylbenzolsulfonamid-Lösung (0.2 M, Acetonitril) mit 19 mg Methansulfonsäure und 0.5 ml Morpholin-Lösung (1.0 M, Acetonitril) in einer Substanzbibliothek dargestellt.
Berechnete Masse 283.35; gefundene Masse (M+H) 284.1Example 3 was according to the attached synthesis instructions from 0.5 ml of N - [(3,5-dimethyl-pyrazol-1-yl) -imino-methyl] -4-methylbenzenesulfonamide solution (0.2 M, acetonitrile) with 19 mg of methanesulfonic acid and 0.5 ml Morpholine solution (1.0 M, acetonitrile) presented in a substance library.
Calculated mass 283.35; mass found (M + H) 284.1

Beispiel 4 Example 4

N-(Amino-cyclohexylaminomethylen)-4-methylbenzolsulfonamid (4)N- (amino-cyclohexylaminomethylene) -4-methylbenzenesulfonamide (4)

Beispiel 4 wurde gemäß der beigefügten Synthesevorschrift aus 0.5 ml N-[(3,5- Dimethyl-pyrazol-1-yl)-imino-methyl]-4-methylbenzolsulfonamid-Lösung (0.2 M, Acetonitril) mit 19 mg Methansulfonsäure und 0.5 ml Cyclohexylamin-Lösung (1.0 M, Acetonitril) in einer Substanzbibliothek dargestellt.
Berechnete Masse 295,40; gefundene Masse (M+H) 296.1; 591.5 (Dimer)Example 4 was in accordance with the attached synthesis instructions from 0.5 ml of N - [(3,5-dimethyl-pyrazol-1-yl) -imino-methyl] -4-methylbenzenesulfonamide solution (0.2 M, acetonitrile) with 19 mg of methanesulfonic acid and 0.5 ml Cyclohexylamine solution (1.0 M, acetonitrile) presented in a substance library.
Calculated mass 295.40; mass found (M + H) 296.1; 591.5 (dimer)

Beispiel 5 Example 5

N-(Amino-phenylaminomethylen)-4-methylbenzolsulfonamid (5)N- (aminophenylaminomethylene) -4-methylbenzenesulfonamide (5)

Beispiel 5 wurde gemäß der beigefügten Synthesevorschrift aus 0.5 ml N-[(3,5- Dimethyl-pyrazol-1-yl)-imino-methyl]-4-methylbenzolsulfonamid-Lösung (0.2 M, Acetonitril) mit 19 mg Methansulfonsäure und 0.5 ml Anilin-Lösung (1.0 M, Acetonitril) in einer Substanzbibliothek dargestellt.
Berechnete Masse 289,35; gefundene Masse (M+H) 290.2; 579.0 (Dimer)Example 5 was according to the attached synthesis instructions from 0.5 ml of N - [(3,5-dimethyl-pyrazol-1-yl) -imino-methyl] -4-methylbenzenesulfonamide solution (0.2 M, acetonitrile) with 19 mg of methanesulfonic acid and 0.5 ml Aniline solution (1.0 M, acetonitrile) presented in a substance library.
Calculated mass 289.35; mass found (M + H) 290.2; 579.0 (dimer)

Beispiel 6 Example 6

N-[(Amino-4-methoxybenzylamino)methylen]-4-methylbenzolsulfonamid (6)N - [(Amino-4-methoxybenzylamino) methylene] -4-methylbenzenesulfonamide (6)

Beispiel 6 wurde gemäß der beigefügten Synthesevorschrift aus 0.5 ml N-[(3,5- Dimethyl-pyrazol-1-yl)-imino-methyl]-4-methylbenzolsulfonamid-Lösung (0.2 M, Acetonitril) mit 19 mg Methansulfonsäure und 0.5 ml 4-Methoxybenzylamin-Lösung (1.0 M, Acetonitril) in einer Substanzbibliothek dargestellt.
Berechnete Masse 333,41; gefundene Masse (M+H) 334.2; 667.0 (Dimer) Example 6 was according to the attached synthesis instructions from 0.5 ml of N - [(3,5-dimethyl-pyrazol-1-yl) -imino-methyl] -4-methylbenzenesulfonamide solution (0.2 M, acetonitrile) with 19 mg of methanesulfonic acid and 0.5 ml 4-methoxybenzylamine solution (1.0 M, acetonitrile) presented in a substance library.
Calculated mass 333.41; mass found (M + H) 334.2; 667.0 (dimer)

Beispiel 7 Example 7

N-[Amino-(naphthalin-2-ylamino)methylen]-4-methylbenzolsulfonamid (7)N- [amino- (naphthalen-2-ylamino) methylene] -4-methylbenzenesulfonamide (7)

Beispiel 7 wurde gemäß der beigefügten Synthesevorschrift aus 0.5 ml N-[(3,5- Dimethyl-pyrazol-1-yl)-imino-methyl]-4-methylbenzolsulfonamid-Lösung (0.2 M, Acetonitril) mit 19 mg Methansulfonsäure und 0.5 ml 2-Naphthylamin-Lösung (1.0 M, Acetonitril) in einer Substanzbibliothek dargestellt.
Berechnete Masse 339,41; gefundene Masse (M+H) 340.3; 679.1 (Dimer)Example 7 was according to the attached synthesis instructions from 0.5 ml of N - [(3,5-dimethyl-pyrazol-1-yl) -imino-methyl] -4-methylbenzenesulfonamide solution (0.2 M, acetonitrile) with 19 mg of methanesulfonic acid and 0.5 ml 2-naphthylamine solution (1.0 M, acetonitrile) presented in a substance library.
Calculated mass 339.41; mass found (M + H) 340.3; 679.1 (dimer)

Beispiel 8 Example 8

N-[Amino-(4-methyl-piperazin-1-ylamino)-methylen]-4-methylbenzolsulfonamid (8)N- [amino- (4-methyl-piperazin-1-ylamino) -methylene] -4-methylbenzenesulfonamide (8)

Beispiel 8 wurde gemäß der beigefügten Synthesevorschrift aus 0.5 ml N-[(3,5- Dimethyl-pyrazol-1-yl)-imino-methyl]-4-methylbenzolsulfonamid-Lösung (0.2 M, Acetonitril) mit 19 mg Methansulfonsäure und 0.5 ml N-Amino-4-methylpiperazin- Lösung (1.0 M, Acetonitril) in einer Substanzbibliothek dargestellt.
Berechnete Masse 311,40; gefundene Masse (M+H) 312.2; 623.0 (Dimer) Example 8 was according to the attached synthesis instructions from 0.5 ml of N - [(3,5-dimethyl-pyrazol-1-yl) -imino-methyl] -4-methylbenzenesulfonamide solution (0.2 M, acetonitrile) with 19 mg of methanesulfonic acid and 0.5 ml N-Amino-4-methylpiperazine solution (1.0 M, acetonitrile) presented in a substance library.
Calculated mass 311.40; mass found (M + H) 312.2; 623.0 (dimer)

Beispiel 9 Example 9

N-[Amino-(N'-pyridin-2-yl-hydrazino)-methylen]-4-methylbenzolsulfonamid (9)N- [amino- (N'-pyridin-2-ylhydrazino) methylene] -4-methylbenzenesulfonamide (9)

Beispiel 9 wurde gemäß der beigefügten Synthesevorschrift aus 0.5 ml N-[(3,5- Dimethyl-pyrazol-1-yl)-imino-methyl]-4-methylbenzolsulfonamid-Lösung (0.2 M, Acetonitril) mit 19 mg Methansulfonsäure und 0.5 ml 2-Hydrazinopyridin-Lösung (1.0 M, Acetonitril) in einer Substanzbibliothek dargestellt.
Berechnete Masse 305,36; gefundene Masse (M+H) 306.1; 621.6 (Dimer)Example 9 was according to the attached synthesis instructions from 0.5 ml of N - [(3,5-dimethyl-pyrazol-1-yl) -imino-methyl] -4-methylbenzenesulfonamide solution (0.2 M, acetonitrile) with 19 mg of methanesulfonic acid and 0.5 ml 2-hydrazinopyridine solution (1.0 M, acetonitrile) presented in a substance library.
Calculated mass 305.36; mass found (M + H) 306.1; 621.6 (dimer)

Beispiel 10 Example 10

N-[Amino-propylamino-methylen]-4-methylbenzolsulfonamid (10)N- [aminopropylamino-methylene] -4-methylbenzenesulfonamide (10)

Beispiel 10 wurde gemäß der beigefügten Synthesevorschrift aus 0.5 ml N-[(3,5- Dimethyl-pyrazol-1-yl)-imino-methyl]-4-methylbenzolsulfonamid-Lösung (0.2 M, Acetonitril) mit 19 mg Methansulfonsäure und 0.5 ml nPropylamin-Lösung (1.0 M, Acetonitril) in einer Substanzbibliothek dargestellt.
Berechnete Masse 255,34; gefundene Masse (M+H) 256.2; 511.0 (Dimer) Example 10 was according to the attached synthesis instructions from 0.5 ml of N - [(3,5-dimethyl-pyrazol-1-yl) -imino-methyl] -4-methylbenzenesulfonamide solution (0.2 M, acetonitrile) with 19 mg of methanesulfonic acid and 0.5 ml nPropylamine solution (1.0 M, acetonitrile) presented in a substance library.
Calculated mass 255.34; mass found (M + H) 256.2; 511.0 (dimer)

Beispiel 11 Example 11

N-(Amino-butylamino-methylen)-4-methylbenzolsulfonamid (11)N- (amino-butylamino-methylene) -4-methylbenzenesulfonamide (11)

Beispiel 11 wurde gemäß der beigefügten Synthesevorschrift aus 0.5 ml N-[(3,5- Dimethyl-pyrazol-1-yl)-imino-methyl]-4-methylbenzolsulfonamid-Lösung (0.2 M, Acetonitril) mit 19 mg Methansulfonsäure und 0.5 ml nButylamin-Lösung (1.0 M, Acetonitril) in einer Substanzbibliothek dargestellt.
Berechnete Masse 269,36; gefundene Masse (M+H) 270.3; 539.1 (Dimer)Example 11 was according to the attached synthesis instructions from 0.5 ml of N - [(3,5-dimethyl-pyrazol-1-yl) -imino-methyl] -4-methylbenzenesulfonamide solution (0.2 M, acetonitrile) with 19 mg of methanesulfonic acid and 0.5 ml nButylamine solution (1.0 M, acetonitrile) presented in a substance library.
Calculated mass 269.36; mass found (M + H) 270.3; 539.1 (dimer)

Beispiel 12 Example 12

N-[Amino-butylamino-methylen]-4-methylbenzolsulfonamid (12)N- [amino-butylamino-methylene] -4-methylbenzenesulfonamide (12)

Beispiel 12 wurde gemäß der beigefügten Synthesevorschrift aus 0.5 ml N-[(3,5- Dimethyl-pyrazol-1-yl)-imino-methyl]-4-methylbenzolsulfonamid-Lösung (0.2 M, Acetonitril) mit 19 mg Methansulfonsäure und 0.5 ml Piperidin-Lösung (1.0 M, Acetonitril) in einer Substanzbibliothek dargestellt.
Berechnete Masse 281,37; gefundene Masse (M+H) 282.2; 562.9 (Dimer) Example 12 was according to the attached synthesis instructions from 0.5 ml of N - [(3,5-dimethyl-pyrazol-1-yl) -imino-methyl] -4-methylbenzenesulfonamide solution (0.2 M, acetonitrile) with 19 mg of methanesulfonic acid and 0.5 ml Piperidine solution (1.0 M, acetonitrile) presented in a substance library.
Calculated mass 281.37; mass found (M + H) 282.2; 562.9 (dimer)

Beispiel 13 Example 13

N-[Amino-butylamino-methylen]-4-methylbenzolsulfonamid (13)N- [amino-butylamino-methylene] -4-methylbenzenesulfonamide (13)

Beispiel 13 wurde gemäß der beigefügten Synthesevorschrift aus 0.5 ml N-[(3,5- Dimethyl-pyrazol-1-yl)-imino-methyl]-4-methylbenzolsulfonamid-Lösung (0.2 M, Acetonitril) mit 19 mg Methansulfonsäure und 0.5 ml N-Methylanilin-Lösung (1.0 M, Acetonitril) in einer Substanzbibliothek dargestellt.
Berechnete Masse 303,38; gefundene Masse (M+H) 304.2Example 13 was according to the attached synthesis instructions from 0.5 ml of N - [(3,5-dimethyl-pyrazol-1-yl) -imino-methyl] -4-methylbenzenesulfonamide solution (0.2 M, acetonitrile) with 19 mg of methanesulfonic acid and 0.5 ml N-methylaniline solution (1.0 M, acetonitrile) presented in a substance library.
Calculated mass 303.38; mass found (M + H) 304.2

Beispiel 14 Example 14

N-[Amino-phenethylamino-methylen]-4-methylbenzolsulfonamid (14)N- [aminophenethylamino-methylene] -4-methylbenzenesulfonamide (14)

Beispiel 14 wurde gemäß der beigefügten Synthesevorschrift aus 0.5 ml N-[(3,5- Dimethyl-pyrazol-1-yl)-imino-methyl]-4-methylbenzolsulfonamid-Lösung (0.2 M, Acetonitril) mit 19 mg Methansulfonsäure und 0.5 ml Phenethylamin-Lösung (1.0 M, Acetonitril) in einer Substanzbibliothek dargestellt.
Berechnete Masse 317,41; gefundene Masse (M+H) 318.3; 635.1 (Dimer)Example 14 was according to the attached synthesis instructions from 0.5 ml of N - [(3,5-dimethyl-pyrazol-1-yl) -imino-methyl] -4-methylbenzenesulfonamide solution (0.2 M, acetonitrile) with 19 mg of methanesulfonic acid and 0.5 ml Phenethylamine solution (1.0 M, acetonitrile) presented in a substance library.
Calculated mass 317.41; mass found (M + H) 318.3; 635.1 (dimer)

Beispiel 15 Example 15

N-[Amino-sec-butylamino-methylen]-4-methylbenzolsulfonamid (15)N- [amino-sec-butylamino-methylene] -4-methylbenzenesulfonamide (15)

Beispiel 15 wurde gemäß der beigefügten Synthesevorschrift aus 0.5 ml N-[(3,5- Dimethyl-pyrazol-1-yl)-imino-methyl]-4-methylbenzolsulfonamid-Lösung (0.2 M, Acetonitril) mit 19 mg Methansulfonsäure und 0.5 ml sButylamin-Lösung (1.0 M, Acetonitril) in einer Substanzbibliothek dargestellt.
Berechnete Masse 269,36; gefundene Masse (M+H) 270.2; 539.1 (Dimer)Example 15 was made according to the attached synthesis instructions from 0.5 ml of N - [(3,5-dimethyl-pyrazol-1-yl) -imino-methyl] -4-methylbenzenesulfonamide solution (0.2 M, acetonitrile) with 19 mg of methanesulfonic acid and 0.5 ml sButylamine solution (1.0 M, acetonitrile) presented in a substance library.
Calculated mass 269.36; mass found (M + H) 270.2; 539.1 (dimer)

Beispiel 16 Example 16

N-[Amino-(N'-tosyl-2-yl-hydrazino)-4-methylbenzolsulfonamid (16)N- [amino- (N'-tosyl-2-yl-hydrazino) -4-methylbenzenesulfonamide (16)

Beispiel 16 wurde gemäß der beigefügten Synthesevorschrift aus 0.5 ml N-[(3,5- Dimethyl-pyrazol-1-yl)-imino-methyl]-4-methylbenzolsulfonamid-Lösung (0.2 M, Acetonitril) mit 19 mg Methansulfonsäure und 0.5 ml Tosylhydrazid-Lösung (1.0 M, Acetonitril) in einer Substanzbibliothek dargestellt.
Berechnete Masse 382,46; gefundene Masse (M+H) 383.2; 764.9 (Dimer)Example 16 was carried out according to the attached synthesis instructions from 0.5 ml of N - [(3,5-dimethyl-pyrazol-1-yl) -imino-methyl] -4-methylbenzenesulfonamide solution (0.2 M, acetonitrile) with 19 mg of methanesulfonic acid and 0.5 ml Tosylhydrazide solution (1.0 M, acetonitrile) presented in a substance library.
Calculated mass 382.46; mass found (M + H) 383.2; 764.9 (dimer)

Beispiel 17 Example 17

N-[Amino-(2H-pyrazol-3-ylamino)-methylen]-4-methylbenzolsulfonamid (17)N- [amino- (2H-pyrazol-3-ylamino) methylene] -4-methylbenzenesulfonamide (17)

Beispiel 17 wurde gemäß der beigefügten Synthesevorschrift aus 0.5 ml N-[(3,5- Dimethyl-pyrazol-1-yl)-imino-methyl]-4-methylbenzolsulfonamid-Lösung (0.2 M, Acetonitril) mit 19 mg Methansulfonsäure und 0.5 ml 2-Aminopyrazol-Lösung (1.0 M, Acetonitril) in einer Substanzbibliothek dargestellt.
Berechnete Masse 279,32; gefundene Masse (M+H) 280.3; 559.0 (Dimer) Example 17 was according to the attached synthesis instructions from 0.5 ml of N - [(3,5-dimethyl-pyrazol-1-yl) -imino-methyl] -4-methylbenzenesulfonamide solution (0.2 M, acetonitrile) with 19 mg of methanesulfonic acid and 0.5 ml 2-Aminopyrazole solution (1.0 M, acetonitrile) presented in a substance library.
Calculated mass 279.32; mass found (M + H) 280.3; 559.0 (dimer)

Beispiel 18 Example 18

N-(Amino-pyrrolidin-1-yl-methylen)-4-methylbenzolsulfonamid (18)N- (aminopyrrolidin-1-ylmethylene) -4-methylbenzenesulfonamide (18)

Beispiel 18 wurde gemäß der beigefügten Synthesevorschrift aus 0.5 ml N-[(3,5- Dimethyl-pyrazol-1-yl)-imino-methyl]-4-methylbenzolsulfonamid-Lösung (0.2 M, Acetonitril) mit 19 mg Methansulfonsäure und 0.5 ml Pyrrolidin-Lösung (1.0 M, Acetonitril) in einer Substanzbibliothek dargestellt.
Berechnete Masse 267,35; gefundene Masse (M+H) 268.2; 534.9 (Dimer)Example 18 was prepared according to the attached synthesis instructions from 0.5 ml of N - [(3,5-dimethyl-pyrazol-1-yl) -imino-methyl] -4-methylbenzenesulfonamide solution (0.2 M, acetonitrile) with 19 mg of methanesulfonic acid and 0.5 ml Pyrrolidine solution (1.0 M, acetonitrile) presented in a substance library.
Calculated mass 267.35; mass found (M + H) 268.2; 534.9 (dimer)

Beispiel 19 Example 19

N-[Amino-(naphthalin-1-ylamino)-methylen]-4-methylbenzolsulfonamid (19)N- [amino- (naphthalen-1-ylamino) -methylene] -4-methylbenzenesulfonamide (19)

Beispiel 19 wurde gemäß der beigefügten Synthesevorschrift aus 0.5 ml N-[(3,5- Dimethyl-pyrazol-1-yl)-imino-methyl]-4-methylbenzolsulfonamid-Lösung (0.2 M, Acetonitril) mit 19 mg Methansulfonsäure und 0.5 ml 1-Naphthylamin-Lösung (1.0 M, Acetonitril) in einer Substanzbibliothek dargestellt.
Berechnete Masse 339,41; gefundene Masse (M+H) 340.3; 679.1 (Dimer)Example 19 was according to the attached synthesis instructions from 0.5 ml of N - [(3,5-dimethyl-pyrazol-1-yl) -imino-methyl] -4-methylbenzenesulfonamide solution (0.2 M, acetonitrile) with 19 mg of methanesulfonic acid and 0.5 ml 1-naphthylamine solution (1.0 M, acetonitrile) presented in a substance library.
Calculated mass 339.41; mass found (M + H) 340.3; 679.1 (dimer)

Beispiel 20 Example 20

N-[Amino-(morpholin-4-ylamino)-methylen]-4-methylbenzolsulfonamid (20)N- [amino- (morpholin-4-ylamino) methylene] -4-methylbenzenesulfonamide (20)

Beispiel 20 wurde gemäß der beigefügten Synthesevorschrift aus 0.5 ml N-[(3,5- Dimethyl-pyrazol-1-yl)-imino-methyl]-4-methylbenzolsulfonamid-Lösung (0.2 M, Acetonitril) mit 19 mg Methansulfonsäure und 0.5 ml N-Aminomorpholin-Lösung (1.0 M, Acetonitril) in einer Substanzbibliothek dargestellt.
Berechnete Masse 298,11; gefundene Masse (M+H) 299.3; 597.1 (Dimer)Example 20 was made according to the attached synthesis instructions from 0.5 ml of N - [(3,5-dimethyl-pyrazol-1-yl) -imino-methyl] -4-methylbenzenesulfonamide solution (0.2 M, acetonitrile) with 19 mg of methanesulfonic acid and 0.5 ml N-aminomorpholine solution (1.0 M, acetonitrile) presented in a substance library.
Calculated mass 298.11; mass found (M + H) 299.3; 597.1 (dimer)

Beispiel 21 Example 21

N-{Amino-[pyridin-2ylmethyl)-amino]-methylen}-4-chlorbenzolsulfonamid (21)N- {amino- [pyridin-2ylmethyl) amino] methylene} -4-chlorobenzenesulfonamide (21)

Beispiel 21 wurde gemäß der beigefügten Synthesevorschrift aus 0.5 ml N-[(3,5- Dimethyl-pyrazol-1-yl)-imino-methyl]-4-chlorbenzolsulfonamid-Lösung (0.2 M, Acetonitril) mit 19 mg Methansulfonsäure und 0.5 ml 2-Picolylamin-Lösung (1.0 M, Acetonitril) in einer Substanzbibliothek dargestellt.
Berechnete Masse 327.79; gefundene Masse (M+H) 328.3; 655.6 (Dimer)Example 21 was according to the attached synthesis instructions from 0.5 ml of N - [(3,5-dimethyl-pyrazol-1-yl) -imino-methyl] -4-chlorobenzenesulfonamide solution (0.2 M, acetonitrile) with 19 mg of methanesulfonic acid and 0.5 ml 2-picolylamine solution (1.0 M, acetonitrile) presented in a substance library.
Calculated mass 327.79; mass found (M + H) 328.3; 655.6 (dimer)

Beispiel 22 Example 22

N-{Amino-[pyridin-4ylmethyl)-amino]-methylen}-4-methylbenzolsulfonamid (22)N- {amino- [pyridine-4ylmethyl) amino] methylene} -4-methylbenzenesulfonamide (22)

Beispiel 22 wurde gemäß der beigefügten Synthesevorschrift aus 0.5 ml N-[(3,5- Dimethyl-pyrazol-1-yl)-imino-methyl]-4-chlorbenzolsulfonamid-Lösung (0.2 M, Acetonitril) mit 19 mg Methansulfonsäure und 0.5 ml 4-Picolylamin-Lösung (1.0 M, Acetonitril) in einer Substanzbibliothek dargestellt.
Berechnete Masse 304.37; gefundene Masse (M+H) 305.2; 609.1 (Dimer)Example 22 was according to the attached synthesis instructions from 0.5 ml of N - [(3,5-dimethyl-pyrazol-1-yl) -imino-methyl] -4-chlorobenzenesulfonamide solution (0.2 M, acetonitrile) with 19 mg of methanesulfonic acid and 0.5 ml 4-Picolylamine solution (1.0 M, acetonitrile) presented in a substance library.
Calculated mass 304.37; mass found (M + H) 305.2; 609.1 (dimer)

Beispiel 23 Example 23

N-{Amino-[pyridin-3ylmethyl)-amino]-methylen}-4-methylbenzolsulfonamid (23)N- {amino- [pyridin-3ylmethyl) amino] methylene} -4-methylbenzenesulfonamide (23)

Beispiel 23 wurde gemäß der beigefügten Synthesevorschrift aus 0.5 ml N-[(3,5- Dimethyl-pyrazol-1-yl)-imino-methyl]-4-chlorbenzolsulfonamid-Lösung (0.2 M, Acetonitril) mit 19 mg Methansulfonsäure und 0.5 ml 3-Picolylamin-Lösung (1.0 M, Acetonitril) in einer Substanzbibliothek dargestellt.
Berechnete Masse 304.37; gefundene Masse (M+H) 305.3; 609.2 (Dimer)Example 23 was according to the attached synthesis instructions from 0.5 ml of N - [(3,5-dimethyl-pyrazol-1-yl) -imino-methyl] -4-chlorobenzenesulfonamide solution (0.2 M, acetonitrile) with 19 mg of methanesulfonic acid and 0.5 ml 3-Picolylamine solution (1.0 M, acetonitrile) presented in a substance library.
Calculated mass 304.37; mass found (M + H) 305.3; 609.2 (dimer)

Beispiel 24 Example 24

N-[Amino-(pyridin-3ylamino)-methylen]-4-methylbenzolsulfonamid (24)N- [amino- (pyridine-3ylamino) -methylene] -4-methylbenzenesulfonamide (24)

Beispiel 24 wurde gemäß der beigefügten Synthesevorschrift aus 0.5 ml N-[(3,5- Dimethyl-pyrazol-1-yl)-imino-methyl]-4-methylbenzolsulfonamid-Lösung (0.2 M, Acetonitril) mit 19 mg Methansulfonsäure und 0.5 ml 3-Aminopyridin-Lösung (1.0 M, Acetonitril) in einer Substanzbibliothek dargestellt.
Berechnete Masse 290,34; gefundene Masse (M+H) 291.1; 580.9 (Dimer) Example 24 was made according to the attached synthesis instructions from 0.5 ml of N - [(3,5-dimethyl-pyrazol-1-yl) -imino-methyl] -4-methylbenzenesulfonamide solution (0.2 M, acetonitrile) with 19 mg of methanesulfonic acid and 0.5 ml 3-aminopyridine solution (1.0 M, acetonitrile) presented in a substance library.
Calculated mass 290.34; mass found (M + H) 291.1; 580.9 (dimer)

Beispiel 25 Example 25

N-(Amino-pyrrolidin-1-yl-methylen)-4-chlorbenzolsulfonamid (25)N- (aminopyrrolidin-1-ylmethylene) -4-chlorobenzenesulfonamide (25)

Beispiel 25 wurde gemäß der beigefügten Synthesevorschrift aus 0.5 ml N-[(3,5- Dimethyl-pyrazol-1-yl)-imino-methyl]-4-chlorbenzolsulfonamid-Lösung (0.2 M, Acetonitril) mit 19 mg Methansulfonsäure und 0.5 ml Pyrrolidin-Lösung (1.0 M, Acetonitril) in einer Substanzbibliothek dargestellt.
Berechnete Masse 287.77; gefundene Masse (M+H) 288.3; 574.8 (Dimer)Example 25 was according to the attached synthesis instructions from 0.5 ml of N - [(3,5-dimethyl-pyrazol-1-yl) -imino-methyl] -4-chlorobenzenesulfonamide solution (0.2 M, acetonitrile) with 19 mg of methanesulfonic acid and 0.5 ml Pyrrolidine solution (1.0 M, acetonitrile) presented in a substance library.
Mass calculated 287.77; mass found (M + H) 288.3; 574.8 (dimer)

Beispiel 26 Example 26

N-(Amino-pyrrolidin-1-yl-methylen)-benzolsulfonamid (26)N- (aminopyrrolidin-1-ylmethylene) benzenesulfonamide (26)

Beispiel 26 wurde gemäß der beigefügten Synthesevorschrift aus 0.5 ml N-[(3,5- Dimethyl-pyrazol-1-yl)-imino-methyl]-benzolsulfonamid-Lösung (0.2 M, Acetonitril) mit 19 mg Methansulfonsäure und 0.5 ml Pyrrolidin-Lösung (1.0 M, Acetonitril) in einer Substanzbibliothek dargestellt.
Berechnete Masse 253,32; gefundene Masse (M+H) 254.3; 506.9 (Dimer) Example 26 was prepared according to the attached synthesis instructions from 0.5 ml of N - [(3,5-dimethyl-pyrazol-1-yl) -imino-methyl] -benzenesulfonamide solution (0.2 M, acetonitrile) with 19 mg of methanesulfonic acid and 0.5 ml of pyrrolidine Solution (1.0 M, acetonitrile) presented in a substance library.
Calculated mass 253.32; mass found (M + H) 254.3; 506.9 (dimer)

Beispiel 27 Example 27

N-(Amino-pyrrolidin-1-yl-methylen)-2-nitrobenzolsulfonamid (27)N- (aminopyrrolidin-1-ylmethylene) -2-nitrobenzenesulfonamide (27)

Beispiel 27 wurde gemäß der beigefügten Synthesevorschrift aus 0.5 ml N-[(3,5- Dimethyl-pyrazol-1-yl)-imino-methyl]-2-nitrobenzolsulfonamid-Lösung (0.2 M, Acetonitril) mit 19 mg Methansulfonsäure und 0.5 ml Pyrrolidin-Lösung (1.0 M, Acetonitril) in einer Substanzbibliothek dargestellt.
Berechnete Masse 298,32; gefundene Masse (M+H) 299.3; 596.8 (Dimer)Example 27 was according to the attached synthesis instructions from 0.5 ml of N - [(3,5-dimethyl-pyrazol-1-yl) -imino-methyl] -2-nitrobenzenesulfonamide solution (0.2 M, acetonitrile) with 19 mg of methanesulfonic acid and 0.5 ml Pyrrolidine solution (1.0 M, acetonitrile) presented in a substance library.
Calculated mass 298.32; mass found (M + H) 299.3; 596.8 (dimer)

Beispiel 28 Example 28

N-[Amino-(morpholin-4-ylamino)-methylen]-4-chlorbenzolsulfonamid (28)N- [amino- (morpholin-4-ylamino) methylene] -4-chlorobenzenesulfonamide (28)

Beispiel 28 wurde gemäß der beigefügten Synthesevorschrift aus 0.5 ml N-[(3,5- Dimethyl-pyrazol-1-yl)-imino-methyl]-4-chlorbenzolsulfonamid-Lösung (0.2 M, Acetonitril) mit 19 mg Methansulfonsäure und 0.5 ml N-Aminomorpholin-Lösung (1.0 M, Acetonitril) in einer Substanzbibliothek dargestellt.
Berechnete Masse 318.78; gefundene Masse (M+H) 319.3; 637.0 (Dimer)Example 28 was according to the attached synthesis instructions from 0.5 ml of N - [(3,5-dimethyl-pyrazol-1-yl) -imino-methyl] -4-chlorobenzenesulfonamide solution (0.2 M, acetonitrile) with 19 mg of methanesulfonic acid and 0.5 ml N-aminomorpholine solution (1.0 M, acetonitrile) presented in a substance library.
Calculated mass 318.78; mass found (M + H) 319.3; 637.0 (dimer)

Beispiel 29 Example 29

N-[Amino-(morpholin-4-ylamino)-methylen]-benzolsulfonamid (29)N- [amino- (morpholin-4-ylamino) methylene] benzene sulfonamide (29)

Beispiel 29 wurde gemäß der beigefügten Synthesevorschrift aus 0.5 ml N-[(3,5- Dimethyl-pyrazol-1-yl)-imino-methyl)-benzolsulfonamid-Lösung (0.2 M, Acetonitril) mit 19 mg Methansulfonsäure und 0.5 ml N-Aminomorpholin-Lösung (1.0 M, Acetonitril) in einer Substanzbibliothek dargestellt.
Berechnete Masse 284.34; gefundene Masse (M+H) 285.3; 569.1 (Dimer)Example 29 was carried out according to the attached synthesis instructions from 0.5 ml of N - [(3,5-dimethyl-pyrazol-1-yl) -imino-methyl) -benzenesulfonamide solution (0.2 M, acetonitrile) with 19 mg of methanesulfonic acid and 0.5 ml of N- Aminomorpholine solution (1.0 M, acetonitrile) presented in a substance library.
Calculated mass 284.34; mass found (M + H) 285.3; 569.1 (dimer)

Beispiel 30 Example 30

Naphthalin-1-sulfonsäureamino-(morpholin-4-ylamino)-methylenamid (30)Naphthalene-1-sulfonic acid amino (morpholin-4-ylamino) methylene amide (30)

Beispiel 30 wurde gemäß der beigefügten Synthesevorschrift aus 0.5 ml N-[(3,5- Dimethyl-pyrazol-1-yl)-imino-methyl]-naphthol-1-sulfonamid-Lösung (0.2 M, Acetonitril) mit 19 mg Methansulfonsäure und 0.5 ml N-Aminomorpholin-Lösung (1.0 M, Acetonitril) in einer Substanzbibliothek dargestellt.
Berechnete Masse 334,39; gefundene Masse (M+H) 335.3; 669.1 (Dimer)Example 30 was carried out according to the attached synthesis instructions from 0.5 ml of N - [(3,5-dimethyl-pyrazol-1-yl) -imino-methyl] -naphthol-1-sulfonamide solution (0.2 M, acetonitrile) with 19 mg of methanesulfonic acid and 0.5 ml of N-aminomorpholine solution (1.0 M, acetonitrile) is shown in a substance library.
Calculated mass 334.39; mass found (M + H) 335.3; 669.1 (dimer)

Pharmakologische UntersuchungenPharmacological examinations

Beim Bindungsassay wird Gabapentin benutzt, um die Bindung und Affinitäten der ausgewählten Verbindungen zu überprüfen. Die Affinität der erfindungsgemäßen Verbindungen wird über die Verdrängung von Gabapentin von seiner Bindungsstelle gemessen. Wenn die ausgewählten Verbindungen Gabapentin von seiner Bindungsstelle verdrängen können, so kann man erwarten, daß sie dem Gabapentin vergleichbare pharmakologische Eigenschaften entfalten z. B. als Agenz gegen Schmerz oder Epilepsie. Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen eine gute Hemmung/Verdrängung von Gabapentin in diesem Assay. Die untersuchten Verbindungen weisen daher in diesem biochemischen Assay eine Affinität zur bislang unbekannten Gabapentin-Bindungsstelle auf.In the binding assay, gabapentin is used to determine the binding and affinities of the check selected connections. The affinity of the invention Connections are made by displacing gabapentin from its binding site measured. If the selected compounds gabapentin from its Can displace binding site, it can be expected that the gabapentin comparable pharmacological properties develop z. B. as an agent against Pain or epilepsy. The compounds according to the invention show a good one Inhibition / displacement of gabapentin in this assay. The examined Compounds therefore have an affinity for this biochemical assay previously unknown gabapentin binding site.

In vivo Experimente nach ChungIn vivo experiments according to Chung

In mänlichen Sprague-Dawley-Ratten wurden an den linken L5/L6 Spinal-Nerven Spinal-Nerven-Ligaturen gemäß Kim und Chung (1992) angelegt. Zur selben Zeit wurden Spinal-Katheter gemäß Pogatzki et al.6 (2000) implantiert. 4 bis 6 Tage nach der Operation wurde die taktile Schwellen-Basislinie (Rückzugs- Schwellen/withdrawal threshholds) an der ipsi- und contralateralen Hinterpfote durch ein elektronisches von Frey-Anethesiometer (IITC Life Science, USA) gemessen. Der korrekte Sitz der Spinal-Katheter wurde durch Lidocain-Gabe (10 µl, 2%) bestätigt, die in einer kurzfristigen Lähmung des bilateralen Hinterglieds resultierte. Nach dem Test und Messung der Basislinie wurden Gabapentin und erfindungsgemäßes Substanzen gegeben. Die taktilen Rückzugs-Schwellen (withdrawal threshhofds) wurden 30 Minuten nach der Gabe gemessen. Die Ergebnisse sind als ED50 bzw. % maximal possible effect (%MPE; % des maximal möglichen Effekts) auf der ipsilateralen Seite angegeben, in dem man die Basisline als 0% und die Rückzugs- Schwelle einer Kontroll-Gruppe als 100%MPE annimmt.In male Sprague-Dawley rats, spinal nerve ligatures according to Kim and Chung (1992) were applied to the left L5 / L6 spinal nerves. At the same time, spinal catheters according to Pogatzki et al. 6 (2000) implanted. 4 to 6 days after the operation, the tactile threshold baseline (retraction thresholds / withdrawal threshholds) on the ipsi and contralateral hind paw was measured by an electronic von Frey anethesiometer (IITC Life Science, USA). The correct position of the spinal catheters was confirmed by the administration of lidocaine (10 µl, 2%), which resulted in a short-term paralysis of the bilateral hind limb. After the test and measurement of the baseline, gabapentin and substances according to the invention were given. Tactile withdrawal threshhofds were measured 30 minutes after administration. The results are given as ED50 or% maximum possible effect (% MPE;% of the maximum possible effect) on the ipsilateral side, assuming the baseline as 0% and the withdrawal threshold of a control group as 100% MPE.

Die Substanz nach Beispiel 1 zeigte einen 50% Effekt bei 25 mg/kg, was in etwa dem ED50 entspricht und Gabapentin zeigte einen ED50 von 92,6 mg/kg. Beide Substanzen wirkten mindestens 30 h. Damit ist die Substanz nach Beispiel 1 Gabapentin in diesem Modell um den Faktor 4 überlegen.The substance according to Example 1 showed a 50% effect at 25 mg / kg, which was approximately corresponds to the ED50 and gabapentin showed an ED50 of 92.6 mg / kg. Both Substances worked for at least 30 hours. This is the substance of Example 1 Gabapentin superior in this model by a factor of 4.

Literaturliterature

Kim, S. H.; Chung, J. M. (1992) An experimental model for peripheral mononeuropathy produced by segmental spinal nerve ligation in the rat. Pain 50, 355-363.
Pogatzki, E. M.; Zahn, P. K.; Brennan, T. J. (2000) Lumbar catheterization of the subarachnoid space with a 32-gauge polyurethane catheter in the rat. Eur. J. Pain 4, 111-113.Kim, SH; Chung, JM (1992) An experimental model for peripheral mononeuropathy produced by segmental spinal nerve ligation in the rat. Pain 50, 355-363.
Pogatzki, EM; Tooth, PK; Brennan, TJ (2000) Lumbar catheterization of the subarachnoid space with a 32-gauge polyurethane catheter in the rat. Eur. J. Pain 4, 111-113.

Claims (14)

1. Sulfonylguanidine gemäß den allgemeinen tautomeren Formeln I und Ia,
, worin
R1 ausgewählt ist aus C1-10-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; C3-C8-Cycloalkyl oder bicyclischen Alkylen, jeweils gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl-, oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; oder über gesättigtes oder ungesättigtes C1-3-Alkyl gebundenem Aryl, C3-9-Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert;
R2 ausgewählt ist aus C1-10-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; C3-C8-Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl-, oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; oder über gesättigtes oder ungesättigtes C1-3-Alkyl gebundenem Aryl, C3-9- Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; oder
NR4R5,
mit R4, R5 unabhängig voneinander ausgewählt aus H; C1-18-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; C3-C8-Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl-, oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; oder über gesättigtes oder ungesättigtes C1-3-Alkyl gebundenem Aryl, C3-9-Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; oder
SO2R6
mit R6 ausgewählt aus C1-18-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; C3-C8-Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl-, oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; oder über gesättigtes oder ungesättigtes C1-3-Alkyl gebundenem Aryl, C3-9- Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert;
oder
R4 und R5 zusammen: -CH2CH2OCH2CH2-; -CH2CH2N(R7)CH2CH2- bilden mit R7 ausgewählt aus C1-18-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; C3-C8-Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl-, oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; oder über gesättigtes oder ungesättigtes C1-3-Alkyl gebundenem Aryl, C3-9- Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert;
R3 ausgewählt ist aus H, C1-10-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; C3-C8-Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl-, oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; oder über gesättigtes oder ungesättigtes C1-3-Alkyl gebundenem Aryl, C3-9- Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert;
oder
R2 und R3 zusammen
-CH2(CH2)nCH2- n = 2, 3
-CH2CH2OCH2CH2- oder
-CH2CH2N(R8)CH2CH2- bilden
mit R8 ausgewählt aus C1-18-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; C3-C8-Cycloalkyl oder bicyclischen Alkylen, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl-, oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; oder über gesättigtes oder ungesättigtes C1-3-Alkyl gebundenem Aryl, C3-9- Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert;
in Form ihrer Razemate; Enantiomere, Diastereomere, insbesondere Mischungen ihrer Enantiomere oder Diastereomere oder eines einzelnen Enantiomers oder Diastereomers; ihrer Basen und/oder Salze physiologisch verträglicher Säuren, in beiden tautomeren Formen nach Formeln I und Ia, ausschließlich in einer der tautomeren Formen nach Formeln I oder Ia oder auch in Mischungen beider Formen nach Formeln I und Ia.1. sulfonylguanidines according to the general tautomeric formulas I and Ia,
, in which
R 1 is selected from C 1-10 alkyl, branched or unbranched, saturated or unsaturated, mono- or polysubstituted or unsubstituted; C 3 -C 8 cycloalkyl or bicyclic alkylene, each saturated or unsaturated, mono- or polysubstituted or unsubstituted; Aryl- or heteroaryl, each unsubstituted or mono- or polysubstituted; or aryl, C 3-9 cycloalkyl or heteroaryl bound via saturated or unsaturated C 1-3 alkyl, in each case unsubstituted or mono- or polysubstituted;
R 2 is selected from C 1-10 alkyl, branched or unbranched, saturated or unsaturated, mono- or polysubstituted or unsubstituted; C 3 -C 8 cycloalkyl, saturated or unsaturated, mono- or polysubstituted or unsubstituted; Aryl- or heteroaryl, each unsubstituted or mono- or polysubstituted; or aryl, C 3-9 cycloalkyl or heteroaryl bonded via saturated or unsaturated C 1-3 alkyl, in each case unsubstituted or mono- or polysubstituted; or
NR 4 R 5 ,
with R 4 , R 5 independently selected from H; C 1-18 alkyl, branched or unbranched, saturated or unsaturated, mono- or polysubstituted or unsubstituted; C 3 -C 8 cycloalkyl, saturated or unsaturated, mono- or polysubstituted or unsubstituted; Aryl- or heteroaryl, each unsubstituted or mono- or polysubstituted; or aryl, C 3-9 cycloalkyl or heteroaryl bound via saturated or unsaturated C 1-3 alkyl, in each case unsubstituted or mono- or polysubstituted; or
SO 2 R 6
with R 6 selected from C 1-18 alkyl, branched or unbranched, saturated or unsaturated, mono- or polysubstituted or unsubstituted; C 3 -C 8 cycloalkyl, saturated or unsaturated, mono- or polysubstituted or unsubstituted; Aryl- or heteroaryl, each unsubstituted or mono- or polysubstituted; or aryl, C 3-9 cycloalkyl or heteroaryl bonded via saturated or unsaturated C 1-3 alkyl, in each case unsubstituted or mono- or polysubstituted;
or
R 4 and R 5 together: -CH 2 CH 2 OCH 2 CH 2 -; -CH 2 CH 2 N (R 7 ) CH 2 CH 2 - form with R 7 selected from C 1-18 alkyl, branched or unbranched, saturated or unsaturated, mono- or polysubstituted or unsubstituted; C 3 -C 8 cycloalkyl, saturated or unsaturated, mono- or polysubstituted or unsubstituted; Aryl- or heteroaryl, each unsubstituted or mono- or polysubstituted; or aryl, C 3-9 cycloalkyl or heteroaryl bonded via saturated or unsaturated C 1-3 alkyl, in each case unsubstituted or mono- or polysubstituted;
R 3 is selected from H, C 1-10 alkyl, branched or unbranched, saturated or unsaturated, mono- or polysubstituted or unsubstituted; C 3 -C 8 cycloalkyl, saturated or unsaturated, mono- or polysubstituted or unsubstituted; Aryl- or heteroaryl, each unsubstituted or mono- or polysubstituted; or aryl, C 3-9 cycloalkyl or heteroaryl bonded via saturated or unsaturated C 1-3 alkyl, in each case unsubstituted or mono- or polysubstituted;
or
R 2 and R 3 together
-CH 2 (CH 2 ) n CH 2 - n = 2, 3
-CH 2 CH 2 OCH 2 CH 2 - or
-CH 2 CH 2 N (R 8 ) CH 2 CH 2 - form
with R 8 selected from C 1-18 alkyl, branched or unbranched, saturated or unsaturated, mono- or polysubstituted or unsubstituted; C 3 -C 8 cycloalkyl or bicyclic alkylene, saturated or unsaturated, mono- or polysubstituted or unsubstituted; Aryl- or heteroaryl, each unsubstituted or mono- or polysubstituted; or aryl, C 3-9 cycloalkyl or heteroaryl bonded via saturated or unsaturated C 1-3 alkyl, in each case unsubstituted or mono- or polysubstituted;
in the form of their racemates; Enantiomers, diastereomers, in particular mixtures of their enantiomers or diastereomers or of a single enantiomer or diastereomer; their bases and / or salts of physiologically compatible acids, in both tautomeric forms according to formulas I and Ia, exclusively in one of the tautomeric forms according to formulas I or Ia or in mixtures of both forms according to formulas I and Ia. 2. Sulfonylguanidine gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
R1 ausgewählt ist aus C1-10-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; C3-C8-Cycloalkyl oder bicyclischen Alkylen, jeweils gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Phenyl, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert.2. sulfonylguanidines according to claim 1, characterized in that
R 1 is selected from C 1-10 alkyl, branched or unbranched, saturated or unsaturated, mono- or polysubstituted or unsubstituted; C 3 -C 8 cycloalkyl or bicyclic alkylene, each saturated or unsaturated, mono- or polysubstituted or unsubstituted; Phenyl, unsubstituted or mono- or polysubstituted. 3. Sulfonylguanidine gemäß einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß:
R2 ausgewählt ist aus C1-10-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; C3-C8-Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl-, oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; oder über gesättigtes oder ungesättigtes C1-3-Alkyl gebundenem Aryl, C3-9- Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert.3. Sulfonylguanidines according to one of claims 1 or 2, characterized in that:
R 2 is selected from C 1-10 alkyl, branched or unbranched, saturated or unsaturated, mono- or polysubstituted or unsubstituted; C 3 -C 8 cycloalkyl, saturated or unsaturated, mono- or polysubstituted or unsubstituted; Aryl- or heteroaryl, each unsubstituted or mono- or polysubstituted; or aryl, C 3-9 cycloalkyl or heteroaryl bonded via saturated or unsaturated C 1-3 alkyl, in each case unsubstituted or mono- or polysubstituted. 4. Sulfonylguanidine gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß:
R3 ausgewählt ist aus H oder CH3. 4. Sulfonylguanidines according to one of claims 1 to 3, characterized in that:
R 3 is selected from H or CH 3 . 5. Sulfonylguanidine gemäß einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß
R2 und R3 zusammen
-CH2(CH2)nCH2- n = 2, 3
-CH2CH2OCH2CH2- oder
-CH2CH2N(R8)CH2CH2- bilden.5. sulfonylguanidines according to one of claims 1 or 2, characterized in that
R 2 and R 3 together
-CH 2 (CH 2 ) n CH 2 - n = 2, 3
-CH 2 CH 2 OCH 2 CH 2 - or
-CH 2 CH 2 N (R 8 ) CH 2 CH 2 - form. 6. Sulfonylguanidine gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß sie ausgewählt sind aus der folgenden Gruppe:
  • - N-{Amino-[pyridin-2ylmethyl)-amino]-methylen}-4-methylbenzolsulfonamid (1)
  • - N-[Amino-(benzylamino-methylen)]-4-methylbenzolsulfonamid (2)
  • - N-(Amino-morpholin-4yl-methylen)-4-methylbenzolsulfonamid (3)
  • - N-(Amino-cyclohexylaminomethylen)-4-methylbenzolsulfonamid (4)
  • - N-(Amino-phenylaminomethylen)-4-methylbenzolsulfonamid (5)
  • - N-[(Amino-4-methoxybenzylamino)methylen]-4-methylbenzolsulfonamid (6)
  • - N-[Amino-(naphthalin-2-ylamino)methylen]-4-methylbenzolsulfonamid (7)
  • - N-[Amino-(4-methyl-piperazin-1-ylamino)-methylen]-4-methylbenzolsulfonamid (8)
  • - N-[Amino-(N'-pyridin-2-yl-hydrazino)-methylen]-4-methylbenzolsulfonamid (9)
  • - N-[Amino-propylamino-methylen]-4-methylbenzolsulfonamid (10)
  • - N-(Amino-butylamino-methylen)-4-methylbenzolsulfonamid (11)
  • - N-[Amino-butylamino-methylen]-4-methylbenzolsulfonamid (12)
  • - N-[Amino-butylamino-methylen]-4-methylbenzolsulfonamid (13)
  • - N-[Amino-phenethylamino-methylen]-4-methylbenzolsulfonamid (14)
  • - N-[Amino-sec-butylamino-methylen]-4-methylbenzolsulfonamid (15)
  • - N-[Amino-(N'-tosyl-2-yl-hydrazino)-4-methylbenzolsulfonamid (16)
  • - N-[Amino-(2H-pyrazol-3-ylamino)-methylen]-4-methylbenzolsulfonamid (17)
  • - N-(Amino-pyrrolidin-1-yl-methylen)-4-methylbenzolsulfonamid (18)
  • - N-[Amino-(naphthalin-1-ylamino)-methylen]-4-methylbenzolsulfonamid (19)
  • - N-[Amino-(morpholin-4-ylamino)-methylen]-4-methylbenzolsulfonamid (20)
  • - N-{Amino-[pyridin-2ylmethyl)-amino]-methylen}-4-chlorbenzolsulfonamid (21)
  • - N-{Amino-[pyridin-4ylmethyl)-amino]-methylen}-4-methylbenzolsulfonamid (22)
  • - N-{Amino-[pyridin-3ylmethyl)-amino]-methylen}-4-methylbenzolsulfonamid (23)
  • - N-[Amino-(pyridin-3ylamino)-methylen]-4-methylbenzolsulfonamid (24)
  • - N-(Amino-pyrrolidin-1-yl-methylen)-4-chlorbenzolsulfonamid (25)
  • - N-(Amino-pyrrolidin-1-yl-methylen)-benzolsulfonamid (26)
  • - N-(Amino-pyrrolidin-1-yl-methylen)-2-nitrobenzolsulfonamid (27)
  • - N-[Amino-(morpholin-4-ylamino)-methylen]-4-chlorbenzolsulfonamid (28)
  • - N-[Amino-(morpholin-4-ylamino)-methylen]-benzolsulfonamid (29)
  • - Naphthalin-1-sulfonsäureamino-(morpholin-4-ylamino)-methylenamid (30)
in Form ihrer Razemate; Enantiomere, Diastereomere, insbesondere Mischungen ihrer Enantiomere oder Diastereomere oder eines einzelnen Enantiomers oder Diastereomers; ihrer Basen und/oder Salze physiologisch verträglicher Säuren.6. Sulfonylguanidines according to one of claims 1 to 5, characterized in that they are selected from the following group:
  • - N- {amino- [pyridin-2ylmethyl) amino] -methylene} -4-methylbenzenesulfonamide (1)
  • - N- [amino- (benzylamino-methylene)] - 4-methylbenzenesulfonamide (2)
  • - N- (Amino-morpholine-4ylmethylene) -4-methylbenzenesulfonamide (3)
  • - N- (amino-cyclohexylaminomethylene) -4-methylbenzenesulfonamide (4)
  • - N- (aminophenylaminomethylene) -4-methylbenzenesulfonamide (5)
  • - N - [(Amino-4-methoxybenzylamino) methylene] -4-methylbenzenesulfonamide (6)
  • - N- [Amino- (naphthalen-2-ylamino) methylene] -4-methylbenzenesulfonamide (7)
  • - N- [amino- (4-methyl-piperazin-1-ylamino) -methylene] -4-methylbenzenesulfonamide (8)
  • - N- [Amino- (N'-pyridin-2-yl-hydrazino) methylene] -4-methylbenzenesulfonamide (9)
  • - N- [aminopropylamino-methylene] -4-methylbenzenesulfonamide (10)
  • - N- (amino-butylamino-methylene) -4-methylbenzenesulfonamide (11)
  • - N- [Amino-butylamino-methylene] -4-methylbenzenesulfonamide (12)
  • - N- [Amino-butylamino-methylene] -4-methylbenzenesulfonamide (13)
  • - N- [Amino-phenethylamino-methylene] -4-methylbenzenesulfonamide (14)
  • - N- [amino-sec-butylamino-methylene] -4-methylbenzenesulfonamide (15)
  • - N- [Amino- (N'-tosyl-2-yl-hydrazino) -4-methylbenzenesulfonamide (16)
  • - N- [Amino- (2H-pyrazol-3-ylamino) methylene] -4-methylbenzenesulfonamide (17)
  • - N- (Amino-pyrrolidin-1-ylmethylene) -4-methylbenzenesulfonamide (18)
  • - N- [Amino- (naphthalen-1-ylamino) -methylene] -4-methylbenzenesulfonamide (19)
  • - N- [Amino- (morpholin-4-ylamino) methylene] -4-methylbenzenesulfonamide (20)
  • - N- {amino- [pyridin-2ylmethyl) amino] -methylene} -4-chlorobenzenesulfonamide (21)
  • - N- {amino- [pyridin-4ylmethyl) amino] methylene} -4-methylbenzenesulfonamide (22)
  • - N- {amino- [pyridin-3ylmethyl) amino] methylene} -4-methylbenzenesulfonamide (23)
  • - N- [Amino- (pyridine-3ylamino) -methylene] -4-methylbenzenesulfonamide (24)
  • - N- (Amino-pyrrolidin-1-ylmethylene) -4-chlorobenzenesulfonamide (25)
  • - N- (aminopyrrolidin-1-ylmethylene) benzenesulfonamide (26)
  • - N- (aminopyrrolidin-1-ylmethylene) -2-nitrobenzenesulfonamide (27)
  • - N- [Amino- (morpholin-4-ylamino) methylene] -4-chlorobenzenesulfonamide (28)
  • - N- [Amino- (morpholin-4-ylamino) methylene] benzenesulfonamide (29)
  • - Naphthalene-1-sulfonic acid amino (morpholin-4-ylamino) methylene amide (30)
in the form of their racemates; Enantiomers, diastereomers, in particular mixtures of their enantiomers or diastereomers or of a single enantiomer or diastereomer; their bases and / or salts of physiologically acceptable acids. 7. Sulfonylguanidine gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung ganz oder überwiegend in der tautomeren Form gemäß Formel I vorliegt.7. sulfonylguanidines according to any one of claims 1 to 6, characterized in that the compound entirely or predominantly in the tautomeric form Formula I is present. 8. Sulfonylguanidine gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung ganz oder überwiegend in der tautomeren Form gemäß Formel Ia vorliegt.8. sulfonylguanidines according to any one of claims 1 to 6, characterized in that the compound entirely or predominantly in the tautomeric form Formula Ia is present. 9. Arzneimittel enthaltend wenigstens ein Sulfonylguanidin gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8, sowie gegebenenfalls geeignete Zusatz- und/oder Hilfsstoffe und/oder gegebenenfalls weitere Wirkstoffe.9. Medicament containing at least one sulfonylguanidine according to one of the Claims 1 to 8, and optionally suitable additives and / or auxiliaries and / or optionally further active ingredients. 10. Arzneimittel gemäß Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß ein enthaltenes Sulfonylguanidin gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8, als reines Diastereomer und/oder Enantiomer, als Razemat oder als nicht-äquimolare oder äquimolare Mischung der Diastereomere und/oder Enantiomere vorliegt.10. Medicament according to claim 9, characterized in that an included Sulfonylguanidine according to any one of claims 1 to 8, as a pure diastereomer and / or enantiomer, as racemate or as non-equimolar or equimolar Mixture of the diastereomers and / or enantiomers is present. 11. Verwendung eines Sulfonylguanidins gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Schmerz, insbesondere von akutem, neuropathischem oder chronischem Schmerz. 11. Use of a sulfonylguanidine according to one of claims 1 to 8 for Manufacture of a medicament for the treatment of pain, in particular of acute, neuropathic or chronic pain.   12. Verwendung eines Sulfonylguanidins gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Migräne, Hyperalgesie und Allodynie, insbesondere thermischer Hyperalgesie, mechanischer Hyperalgesie und Allodynie und Kälte Allodynie, oder von inflammatorischem oder postoperativem Schmerz.12. Use of a sulfonylguanidine according to one of claims 1 to 8 for Manufacture of a medicament to treat migraines, hyperalgesia and Allodynia, especially thermal hyperalgesia, mechanical hyperalgesia and allodynia and cold allodynia, or of inflammatory or postoperative pain. 13. Verwendung eines Sulfonylguanidins gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Epilepsie, Hitzewallungen, Beschwerden in der Postmenopause, Amyotropischer Lateraler Sklerose (ALS), Reflex Sympasthetic Dystrophy (RSD), Spastischer Lähmung, Restless Leg Syndrom, erworbenem Nystagmus; psychatrischen bzw. neuropathologischen Störungen, wie bipolaren Störungen, Anxiety, Panikanfällen, Stimmungsschwankungen, manischem Verhalten, Depressionen, manisch­ depressivem Verhalten; schmerzvoller diabetischer Neuropathie, Symptomen und Schmerzen aufgrund von Multipler Sklerose oder der Parkinsonschen Krankheit, neurodegenerativen Erkrankungen, wie Morbus Alzheimer, Morbus Huntington, Morbus Parkinson und Epilepsie; gastrointestinaler Schädigung; von erythromelalgischem oder postpoliomyelitischem Schmerz, trigeminaler oder postherpetischer Neuralgie; oder als Antikonvulsivum, Analgetikum oder Anxiolytikum.13. Use of a sulfonylguanidine according to one of claims 1 to 8 for Manufacture of a medicament to treat epilepsy, hot flashes, Postmenopausal complaints, amyotropic lateral sclerosis (ALS), Reflex Sympasthetic Dystrophy (RSD), Spastic Paralysis, Restless Leg Syndrome, acquired nystagmus; psychiatric or neuropathological Disorders such as bipolar disorders, anxiety, panic attacks, Mood swings, manic behavior, depression, manic depressed behavior; painful diabetic neuropathy, symptoms and Pain due to multiple sclerosis or Parkinson's disease, neurodegenerative diseases, such as Alzheimer's disease, Huntington's disease, Parkinson's disease and epilepsy; gastrointestinal damage; of erythromelalgic or postpoliomyelitic pain, trigeminal or post-herpetic neuralgia; or as an anticonvulsant, analgesic or Anxiolytic. 14. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 11-13, dadurch gekennzeichnet, daß ein verwendetes Sulfonylguanidin gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8, als reines Diastereomer und/oder Enantiomer, als Razemat oder als nicht-äquimolare oder äquimolare Mischung der Diastereomere und/oder Enantiomere und/oder ausschließlich in einer der tautomeren Formen nach Formeln I oder Ia oder auch in Mischungen beider Formen nach Formeln I und Ia vorliegt.14. Use according to any one of claims 11-13, characterized in that a sulfonylguanidine used according to any one of claims 1 to 8, as pure Diastereomer and / or enantiomer, as racemate or as non-equimolar or equimolar mixture of the diastereomers and / or enantiomers and / or exclusively in one of the tautomeric forms according to formulas I or Ia or also is present in mixtures of both forms according to formulas I and Ia.
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