DE10104279A1 - Fluorescent detection of prions, useful for diagnosis, by binding to fluorescently labeled Congo Red derivative, also treatment of prion diseases e.g. Creutzfeld-Jakob disease - Google Patents

Fluorescent detection of prions, useful for diagnosis, by binding to fluorescently labeled Congo Red derivative, also treatment of prion diseases e.g. Creutzfeld-Jakob disease

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Abstract

Fluorimetric detection of prions comprises: (i) binding them to a structure B-SP-FL (I), where B = prion-binding unit; SP = spacer and FL = fluorophore, all covalently linked; and (ii) detecting fluorescence from FL. Independent claims are also included for the following: (A) treatment of prion diseases using antigens that induce an immune response that blocks the active site (for infection) of the pathogenic form of prion protein, and where the diseases are especially bovine spongiform encephalopathy; scrapie; Creutzfeld-Jakob disease; kuru; Gerstmann-Straussler-Scheinler syndrome, and fatal familial insomnia (or their transfers between species); (B) prevention of prion diseases where the antigens are used as a vaccine; (C) treatment of prion diseases involving obtaining monoclonal antibodies using hybridoma technique. ACTIVITY : Neuroprotective. No details of tests for these activities are given. MECHANISM OF ACTION : Induction of a specific antibody response that blocks the active site of pathological prion protein.

Description

Übertragbare spongiforme Enzephalopathien (TSEs), wie z. B. BSE, Scrapie (Traberkrankheit), CJD, Kuru, GSS (Gerstmann-Straussler-Scheinleer Syndrom) oder FFI ("fatal familial insomnia") basieren nach gängiger Lehrmeinung auf Veränderungen der Prionenproteine [1]. Nach Meinung des überwiegenden Teils der an solchen Untersuchungen beteiligten Wissenschaftler [2, 3, 4] handelt es sich zumindest beim Fortschreiten solcher Erkrankungen um einen Umwandlungsprozess von Prionenproteinen (PrPC), der durch ein bereits konformativ umgewandeltes Prionenprotein (PrPSc) induziert wird [5]; hierauf beruhen immunochemische Tests [6] zum Nachweis von Prionenerkrankungen. Im folgenden wird aus Gründen der Klarheit die in Organismen natürlich vorkommende Form PrPC "gesundes Prion" und die umgewandelte Form PrPSc "krankes Prion" genannt. Eine Besonderheit des PrPSc (krankes Prion) ist seine ungewöhnlich große chemische und thermische Beständigkeit, die auf eine Anhäufung von β-Faltblatt-Strukturen zurückgeführt wird [7]. So fällt insbesondere dessen ungewöhnlich große Beständigkeit gegenüber Proteasen auf. Hinzu kommt eine ausgeprägte Schwerlöslichkeit des Materials. Aus diesen Gründen wird nicht nur die Untersuchung des Prionen-Problems außerordentlich erschwert, sondern es lässt auch eine Dekontamination des Prionen-Materials oder eine Entwicklung eines Heilungs-Konzepts einer Prionen-Erkrankung schwierig werden.Communicable spongiform encephalopathies (TSEs) such as B. BSE, scrapie (scraping disease), CJD, Kuru, GSS (Gerstmann-Straussler-Scheinleer syndrome) or FFI ("fatal familial insomnia") are based on changes in prion proteins according to current teaching [1]. According to the majority of the scientists involved in such investigations [2, 3, 4], at least when such diseases progress, it is a conversion process of prion proteins (PrP C ) which is induced by a prion protein (PrP Sc ) that has already undergone conformal conversion [ 5]; this is the basis of immunochemical tests [6] for the detection of prion diseases. For reasons of clarity, the form PrP C naturally occurring in organisms is called "healthy prion" and the converted form PrP Sc is called "sick prion". A special feature of the PrP Sc (sick prion) is its unusually high chemical and thermal resistance, which is attributed to an accumulation of β-sheet structures [7]. Its unusually high resistance to proteases is particularly striking. There is also a pronounced poor solubility of the material. For these reasons, not only is the investigation of the prion problem extremely difficult, but it also makes decontamination of the prion material or development of a healing concept of a prion disease difficult.

Nimmt man nun an, dass der Mechanismus der Prionen-Umwandlung im wesentlichen richtig ist, dann ist dieser vom rein chemischen Standpunkt ein katalytischer Prozess, der damit freiwillig ablaufen sollte; evt. werden allerdings hierbei noch Co-Katalysatoren benötigt, die z. Tl. noch nicht bekannt sind. Da das Reaktionsprodukt, das entstehende PrPSc (krankes Prion), die Reaktion selbst katalysiert, wäre die Umwandlung ein autokatalytischer Vorgang. Dies wäre damit auch eine plausible Erklärung für die explosionsartige Ausbreitung der Erkrankung, wenn sie das Gehirn erreicht.If one now assumes that the mechanism of the prion conversion is essentially correct, then from a purely chemical point of view it is a catalytic process which should therefore run voluntarily; However, co-catalysts may still be required. Tl. Are not yet known. Since the reaction product, the resulting PrP Sc (sick prion), catalyzes the reaction itself, the conversion would be an autocatalytic process. This would also be a plausible explanation for the explosive spread of the disease when it reaches the brain.

Ein katalytischer Prozess der Prionen-Umwandlung bedarf einer Bindung des PrPSc (krankes Prion) an das PrPC (gesundes Prion) [5], evt. unter Mitwirkung von Hilfsstoffen und entspricht somit dem Schlüssel-Schloss-Mechanismus nach Abb. 1. Aufbauend auf diesem Konzept sind z. B. Ansatzpunkte für einen empfindlichen und spezifischen Nachweis der PrPSc (kranke Prionen) und zum anderen Ansatzpunkte für eine Therapie gegeben.A catalytic process of prion conversion requires the PrP Sc (sick prion) to bind to the PrP C (healthy prion) [5], possibly with the help of auxiliary substances, and thus corresponds to the key-lock mechanism according to Fig. 1 on this concept are e.g. B. Starting points for a sensitive and specific detection of PrP Sc (sick prions) and other starting points for therapy.

Ein Nachweis des PrPSc (krankes Prion) erfolgt am sichersten durch eine Bindung an die katalytisch aktive Stelle, denn damit wird auf der Basis einer molekularen Erkennung dessen Umwandlungs- Potential nachgewiesen; Abb. 2. Eine solche bindende Fremdsubstanz würde dann auch die katalytische Position blockieren und wäre damit vom chemischen Standpunkt ein Katalysatorgift (kompetitiver Antagonist). Für einen Nachweis und eine Therapie von Prionenerkrankungen wäre es von Bedeutung, niedermolekulare Verbindungen [8] zu finden, die diese Funktion erfüllen.The PrP Sc (sick prion) is most reliably detected by binding to the catalytically active site, since this is used to demonstrate its conversion potential on the basis of molecular recognition; Fig. 2. Such a binding foreign substance would then also block the catalytic position and would thus be a catalyst poison (competitive antagonist) from a chemical point of view. For the detection and therapy of prion diseases, it would be important to find low-molecular compounds [8] that fulfill this function.

Die niedermolekulare Verbindung Kongorot (CR, 1, C.I. 22120, CA 573-58-0) kann Prionenerkrankungen bei Schafen günstig beeinflussen [9] (Kristallstruktur siehe [10]), und in der Zwischenzeit ist nachgewiesen worden, dass sie grundsätzlich in der Lage ist, an die aktive Stelle des PrPSc (krankes Prion) zu binden [11, 12, 13, 14, 15]. Dabei scheint der Biphenyl-Einheit von 1 eine zentrale Bedeutung zuzukommen [16, 17], insbesondere deren Flexibilität [18]. Durch Substituenten in der o-Position zu der C-C-Verknüpfung zwischen den beiden Phenylresten wird die Fähigkeit, an Prionen zu binden stark abgeschwächt, während Substituenten in der m-Position von geringerer Bedeutung zu sein scheinen. Ebenfalls kommen den Sulfonsäuregruppen wohl im wesentlichen die Funktion einer polaren Substruktur zu, denn sie könne z. B. durch Carboxylgruppen ersetzt werden.The low-molecular compound Congo red (CR, 1, CI 22120, CA 573-58-0) can have a favorable effect on prion diseases in sheep [9] (crystal structure see [10]), and in the meantime it has been shown that it is in principle able is to bind to the active site of the PrP Sc (sick prion) [11, 12, 13, 14, 15]. The biphenyl unit of 1 appears to be of central importance [16, 17], especially its flexibility [18]. Substituents in the o-position to the CC linkage between the two phenyl residues greatly weaken the ability to bind to prions, while substituents in the m-position appear to be of less importance. Likewise, the sulfonic acid groups essentially have the function of a polar substructure, because they can e.g. B. be replaced by carboxyl groups.

Neuer fluorimetrischer Nachweis von PrionenNew fluorometric detection of prions

Die Bindung von Kongorot-Abkömmmlingen soll die Basis für einen analytischen Nachweis der PrPSc (kranke Prionen) dienen. Kongorot ist zwar selbst farbig (λmax = 497 nm), über die Lichtabsorption ist allerdings nur eine mäßige Nachweisempfindlichkeit zu erreichen. Eine wesentlich höhere Nachweisempfindlichkeit, bis hin zum Nachweis einzelner Moleküle, erreicht man mit Hilfe der Fluoreszenz. Dies kann damit erzielt werden, dass ein Fluoreszenzfarbstoff (z. B. 2) kovalent mit der Kongorot-Einheit verknüpft wird. Hierfür eignen sich insbesondere die m-Positionen der zentralen Biphenyl-Einheit, da dort zu erwarten steht, dass das Bindungsverhalten an die PrPSc (kranke Prionen) nur wenig gestört wird. Als weitere Möglichkeit stehen dann die beiden Naphthalin-Einheiten zur Verfügung, die ebenfalls die Wechselwirkung mit den Prionen nur wenig beeinflussen. An den genannten Position ist zunächst ein Spacer anzubringen, der die kovalente Verknüpfung mit dem Fluorophor vermittelt. Hier ist ein C-4-Alkyl-Spacer einzusetzen, der sich bei anderen Markierungen besonders bewährt hat. Der zu verwendenden Fluorophor sollte nicht durch die Kongorot-Einheit gestört werden. Hierfür soll seine Absorption längerwellig als die von Kongorot liegen, damit nach der optischen Anregung des Fluorophors keine Energieübertragung auf die Kongorot-Einheit erfolgt, denn diese fluoresziert nicht, wie dies bei vielen Azofarbstoffen beobachtet wird. Beispiele für geeignete Fluorophore sind die Perylenfarbstoffe [19], für die es präparativ günstig ist, sie über die Imid- Stickstoffatome mit dem Spacer zu verknüpfen (einer der Reste R in 2). Das Binden an die Prionen kann direkt über die Fluoreszenz z. B. eines Homogenisats gemessen werden.The binding of Congo red offspring should serve as the basis for an analytical detection of PrP Sc (sick prions). Congo red is itself colored (λ max = 497 nm), but only a moderate detection sensitivity can be achieved via light absorption. A much higher detection sensitivity, up to the detection of individual molecules, can be achieved with the help of fluorescence. This can be achieved by covalently linking a fluorescent dye (e.g. 2) to the Congo red unit. The m-positions of the central biphenyl unit are particularly suitable for this, since it can be expected there that the binding behavior to the PrP Sc (diseased prions) is only slightly disturbed. Another option is the two naphthalene units, which also have little influence on the interaction with the prions. A spacer that mediates the covalent linkage with the fluorophore must first be attached to the position mentioned. A C-4 alkyl spacer is to be used here, which has proven particularly useful for other labels. The Congo Red unit should not interfere with the fluorophore to be used. For this purpose, its absorption should be longer wavelength than that of Congo red, so that after the optical excitation of the fluorophore there is no energy transfer to the Congo red unit, because this does not fluoresce, as is observed with many azo dyes. Examples of suitable fluorophores are the perylene dyes [19], for which it is preparative favorable to link them to the spacer via the imide nitrogen atoms (one of the radicals R in 2). Binding to the prions can be done directly via the fluorescence e.g. B. a homogenate can be measured.

Diese Bestimmung der Prionen lässt sich durch zwei Maßnahmen noch günstiger gestalten: zum einen kann man statt der Fluoreszenz selber die Zeitabhängigkeit der Fluoreszenzdepolarisation (Lineardichroismus) messen [20]. Man erhält damit eine Korrelationszeit, die die Bewegung des Fluoreszenzfarbstoffs in Lösung beschreibt - ein in Lösung frei beweglicher Farbstoff ergibt dann eine kleinere Korrelationszeit im Vergleich zu einem an ein Prion gebundenen Farbstoff. Man kann damit entscheiden, ob der Farbstoff gebunden vorliegt oder noch frei in Lösung. Dies kann in einigen Fällen von besonderem Interesse sein, da dadurch ggf. die Aufarbeitung des Materials erleichtert wird. Die zweite Möglichkeit besteht darin, Kongorot-Abkömmlinge, die sich für eine Bindung an Prionen eignen, mit Liposomen zu verknüpfen. Die Lipid-Doppelschicht der Liposomen kann dann mit einem hydrophoben Fluoreszenzfarbstoff beladen werden - hierdurch kann man eine erhebliche Fluoreszenzverstärkung erzielen. In anderem Zusammenhang gelang es auf dies Weise, einzelne Bindungsstellen von mit Fluoreszenz-Liposom beladenen Markern unter einem gewöhnlichen Fluoreszenz-Lichtmikroskop zu lokalisieren [21, 22].This determination of the prions can be made even cheaper by two measures: on the one hand you can change the time dependence of the fluorescence depolarization instead of the fluorescence itself Measure (linear dichroism) [20]. This gives a correlation time that the movement of the Describes fluorescent dye in solution - a dye that moves freely in solution then results in one shorter correlation time compared to a dye bound to a prion. You can use it decide whether the dye is bound or still freely in solution. In some cases this can be of particular interest as this may make it easier to process the material. The the second option is to use Congo red descendants that are suitable for binding to prions, to link with liposomes. The lipid bilayer of the liposomes can then with a hydrophobic fluorescent dye can be loaded - this can be a significant Achieve fluorescence enhancement. In other contexts, individuals succeeded in this way Binding sites of fluorescent liposome-loaded markers below an ordinary one Localize fluorescence light microscope [21, 22].

Therapie-KonzeptTherapy concept

Die Verwendung von niedermolekularen Bindungsstrukturen an PrPSc (kranke Prionen) eröffnet die Möglichkeit eines neuen Weges zur Therapie von Prionen-Erkrankungen:
Eine Therapie von Prionen-Erkrankungen ist u. a. deshalb so schwierig, weil die PrPSc (kranke Prionen) eine große chemische Beständigkeit, insbesondere gegenüber körpereigenen Proteasen haben, die einen Abbau behindern. Einem Transport des Materials steht die Schwerlöslichkeit im Wege. Zudem löst die Struktur der PrPSc (kranke Prionen) nicht ohne weiteres eine Immunreaktion aus [23] - dies erklärt das ungebremste Fortschreiten von solchen Erkrankungen.The use of low-molecular binding structures on PrP Sc (sick prions) opens up the possibility of a new way of treating prion diseases:
Therapy of prion diseases is so difficult, among other things, because the PrP Sc (sick prions) have great chemical resistance, especially to the body's proteases, which hinder degradation. The poor solubility stands in the way of transporting the material. In addition, the structure of PrP Sc (sick prions) does not easily trigger an immune response [23] - this explains the unchecked progression of such diseases.

Da nach gängiger Lehrmeinung die Umwandlung der Prionen ein autokatalytischer Prozess ist, sollte er durch Katalysatorgifte (Inhibitoren) verlangsamt oder sogar unterbunden werden können. Ein solches Kataysatorgift wäre bereits eine niedermolekulare Verbindung, die an die katalytisch aktive Oberfläche bindet, wie z. B. Kongorot. Eine irreversible Reaktion der niedermolekularen Verbindung mit der aktiven Oberfläche wäre anzustreben, ist aber nach dem derzeitigen Kenntnisstand nicht in Aussicht. Da Bindungen an die aktive Stelle des Katalysators im allgem. reversibel sind, benötigt man eine hohe stationäre Konzentration des Katalysatorgifts. Dies wäre für die Behandlung von erkrankten Menschen tolerabel und könnte bei einer einmaligen Behandlung von Nutztieren noch toleriert werden, eine Dauerbehandlung oder gar eine Prophylaxe wäre dagegen bei Nutztieren für die Lebensmittelproduktion völlig inakzeptabel, da dann in den Lebensmitteln mit einer mehr oder weniger starken Belastung durch das Medikament zu rechnen ist. Günstiger wäre es dagegen, wenn das Katalysatorgift aus körpereigenen Stoffen gebildet wird, insbesondere aus Polypeptiden, da diese dann verdaulich wären. Ein ideales Katalysatorgift wäre ein Antikörper, der genau an die katalytisch aktive Stelle des PrPSc (krankes Prion) angepasst ist. Diese könnten durch eine Antigen-Antikörper-Reaktion in dem betreffenden Organismus selbst gebildet werden.Since the conversion of the prions is an autocatalytic process according to the common wisdom, it should be able to be slowed down or even prevented by catalyst poisons (inhibitors). Such a catalyst poison would already be a low molecular weight compound that binds to the catalytically active surface, such as. B. Congo red. An irreversible reaction of the low-molecular compound with the active surface would be desirable, but based on the current state of knowledge there is no prospect. Since bonds to the active site of the catalyst in general. are reversible, a high stationary concentration of the catalyst poison is required. This would be tolerable for the treatment of sick people and could still be tolerated with a single treatment of livestock.However, long-term treatment or even prophylaxis would be completely unacceptable for livestock for food production, since this would result in the food being exposed to more or less heavy loads the drug is expected. On the other hand, it would be cheaper if the catalyst poison is formed from the body's own substances, in particular from polypeptides, since these would then be digestible. An ideal catalyst poison would be an antibody that is precisely adapted to the catalytically active site of the PrP Sc (sick prion). These could be formed by an antigen-antibody reaction in the organism itself.

Zunächst wäre hierfür eine Immunisierung mit PrPSc (kranke Prionen) naheliegend. Hiergegen sprechen aber drei Dinge: 1. Das PrPSc (krankes Prionenprotein) ist schwerlöslich, wodurch eine Immunreaktion problematisch wird. 2. PrPSc (kranke Prionen) führen höchstens zu einer schwachen Immunreaktion oder zu überhaupt keiner Reaktion. 3. Die Immunisierung muss mit infektiösem und potentiell hochgradig gefährlichem Material durchgeführt werden. Der letzte Punkt ist als der gravierendste einzuschätzen.First, an immunization with PrP Sc (sick prions) would be obvious. There are three things against this: 1. The PrP Sc (sick prion protein) is sparingly soluble, which makes an immune reaction problematic. 2. PrP Sc (sick prions) lead at most to a weak immune response or no response at all. 3. The immunization must be carried out with infectious and potentially highly dangerous material. The last point is the most serious.

Eine Alternative zu dem Umgang mit infektiösem Material ist die Verwendung von niedermolekularem Material, das a priori nicht infektiös ist und damit sowohl den Umgang als auch sie Immunisierung unkritisch werden lässt. Man kann nun z. B. mit Kongorot eine hochmolekulare Substanz wie Rinderserumalbumin oder etwa das Schneckenprotein klh, das garantiert frei von infektiösen Prionen (PrPSc) ist, oberflächlich beladen und dann damit eine Immunreaktion auslösen. Man erhält dann Antikörper gegen Kongorot (AB1, Abb. 3), von denen nun ein Teil die analoge Bindestrukturen der PrPSc (kranke Prionenproteine) aufweisen. Diese sind aus der Vielzahl der entstandenen Antikörper dadurch aussortierbar, dass sie an PrPC (gesunde Prionen) binden; hier ist die Gewinnung von monoklonalen Antikörpern von besonderem Interesse, die sich durch ihr einheitliches Bindungs­ verhalten und die Zugänglichkeit in großen Mengen auszeichnen (dies kann durch die Hybridoma- Technik erfolgen). Ein weiterer Test für das Aussortieren von geeigneten Antikörpern ist die Bindung an Kongorot oder besser noch an Fluoreszenzfarbstoff Kongorot-Konjugate, die leicht über die Färbung bzw. über das Fluoreszenzverhalten erkannt werden können. Auch hier ist ein völlig ungefährliche Handhabung gewährleistet, da in der ganzen Kette kein infektiöses Material vorliegt.An alternative to the handling of infectious material is the use of low molecular weight material that is a priori not infectious and thus makes both the handling and the immunization uncritical. You can now e.g. B. with Congo red a high-molecular substance such as bovine serum albumin or the snail protein klh, which is guaranteed to be free of infectious prions (PrP Sc ), superficially loaded and then trigger an immune reaction. Antibodies against Congo red (AB1, Fig. 3) are then obtained, some of which now have the analogous binding structures of PrP Sc (diseased prion proteins). These can be sorted out from the large number of antibodies produced by binding to PrP C (healthy prions); of particular interest here is the production of monoclonal antibodies which behave through their uniform binding and which are accessible in large quantities (this can be done using the hybridoma technique). Another test for the sorting out of suitable antibodies is the binding to Congo red or even better to fluorescent dye Congo red conjugates, which can be easily recognized by the coloration or by the fluorescence behavior. Here too, completely harmless handling is guaranteed, since there is no infectious material in the entire chain.

Wenn man nun diese Antikörper (AB1) verwendet, um eine erneute Immunreaktion auszulösen, dann sollte man Antikörper (AB2) erhalten können, die an die aktive Stelle des PrPSc (krankes Prion) binden. Wenn man für die erneute Immunisierung die anti-Kongorot-Antikörper einer anderen Spezies einsetzt, dann wird die Immunreaktion ein ganzes Spektrum an neuen Antikörpern liefern, von denen nur wenige an die katalytisch aktive Position der Prionen binden, der Rest wäre Ballast. Dies würde eine erhebliche Belastung des zu schützenden Organismus bedeuten. Günstiger wird es sein, FAB-Fragmente von diesen Antikörpern (AB1) zu gewinnen und hiermit spezieseigene Proteine zu beladen (z. B. Serumalbumin). Man kann dann mit einer höheren Ausbeute an Antikörpern (AB2) rechnen, die die katalytische Region der PrPSc (kranke Prionen) binden.If one now uses these antibodies (AB1) to trigger a new immune reaction, then one should be able to obtain antibodies (AB2) which bind to the active site of the PrP Sc (sick prion). If the anti-Congo red antibodies from another species are used for the renewed immunization, the immune reaction will provide a whole spectrum of new antibodies, only a few of which bind to the catalytically active position of the prions, the rest would be ballast. This would put a considerable strain on the organism to be protected. It will be cheaper to obtain FAB fragments from these antibodies (AB1) and to load them with their own proteins (e.g. serum albumin). A higher yield of antibodies (AB2) that bind the catalytic region of the PrP Sc (diseased prions) can then be expected.

Es ist damit zu rechnen, dass der Krankheitsverlauf einer Prionenerkrankung durch eine Immunisierung gegen die katalytisch aktive Stelle der PrPSc (kranke Prionen) günstig beeinflusst wird oder sogar völlig zum Stillstand kommen kann, je nach Bindungsaffinität der als Katalysatorgift wirkenden Antikörper; notfalls kann man durch eine entsprechend starke Immunreaktion den Antikörper-Titer sehr hoch einstellen. Ob ein komplettes Ausheilen einer bereits fortgeschrittenen Erkrankung möglich ist, muss die Praxis zeigen, da die PrPSc (kranke Prionen) sehr resistent gegen einen Abbau durch Proteasen sind - vielleicht ist eine entsprechend starke Immunreaktion aber auch ausreichend. Andererseits kann das beschriebene Verfahren auch zur Prophylaxe von Prionenerkrankungen bei Tieren für die Lebensmittelproduktion eingesetzt werden, da die Immunisierung lediglich durch eine Eiweiss- Fremdsubstanz (AB1) wie auch bei sonstigen Impfungen ausgelöst wird und das eigentliche Katalysatorgift eine körpereigene Substanz ist, nämlich ein körpereigener Antikörper (AB2), der z. B. bei einer Nutzung des Fleischs von Nutztiere völlig unbedenklich ist.
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[23] R. A. Williamson, D. Peretz, N. Smorodinsky, R. Bastidas, H. Serban, I. Mehlhorn, S. J. DeArmond; S. B. Prusiner, D. R. Bunon, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A 1996, 93, 7279-7282. It can be expected that the course of the disease of a prion disease is favorably influenced by immunization against the catalytically active site of the PrP Sc (sick prions) or can even come to a complete standstill, depending on the binding affinity of the antibodies which act as a catalyst poison; if necessary, the antibody titer can be set very high by a correspondingly strong immune reaction. Practice has to show whether a complete cure of an already advanced disease is possible, since the PrP Sc (sick prions) are very resistant to degradation by proteases - perhaps a correspondingly strong immune reaction is also sufficient. On the other hand, the method described can also be used for the prophylaxis of prion diseases in animals for food production, since the immunization is triggered only by a protein foreign substance (AB1) as in other vaccinations and the actual catalyst poison is a body's own substance, namely a body's own antibody (AB2), the z. B. is completely harmless when using meat from farm animals.
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[21] H. Schott, D. v. Cunov, H. Langhals, Biochim. Biophys. Acta 1992, 1110, 151-157.
[22] RA Schwendener, T. Trüb, H. Schott, H. Langhals, RF Banh, P. Groscunh, H. Henganner, Biochim. Biophys. Acta 1990, 1026, 69-79.
[23] RA Williamson, D. Peretz, N. Smorodinsky, R. Bastidas, H. Serban, I. Mehlhorn, SJ DeArmond; SB Prusiner, DR Bunon, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1996, 93, 7279-7282.

Gegenstand der ErfindungSubject of the invention

  • 1. Verfahren zum fluorimetrischen Nachweis von Prionen, dadurch gekennzeichnet, dass zur Detektion eine Verbindung mit der allgemeinen Struktur I verwendet wird, in der eine an Prionen bindende niedermolekularen Einheit (B) über einen Spacer (SP) mit einem Fluorophor (FL) kovalent verknüpft ist und über die Fluoreszenz des Fluorophors nachgewiesen wird.
    B-SP-FL I    1. A method for the fluorometric detection of prions, characterized in that a compound with the general structure I is used for detection, in which a low-molecular unit (B) binding to prions is covalently linked via a spacer (SP) to a fluorophore (FL) and is detected via the fluorescence of the fluorophore.
    B-SP-FL I
  • 2. Nachweis von Prionen nach 1 dadurch gekennzeichnet, dass als Prionen bindende niedermolekulare Einheiten (B in I) Strukturen der allgemein Formel 11 verwendet werden, in der
    R1 bis R5 eine Verknüpfungsstelle zu SP in I und vier gleiche oder verschiedene Reste bedeuten. R1 bis R5 steht neben der Verknüpfungsstelle für Wasserstoff oder ein bis vier, vorzugsweise ein bis drei, Reste wie beispielsweise isocyclische aromatischen Reste. R1 bis R5 bedeutet dann jeweils vorzugsweise einen mono- bis tetracyclischen, insbesondere mono- oder bicyclischen Rest, wie Phenyl, Diphenyl Naphthyl oder Anthryl. Bedeuten R1 bis R5 heterocyclischen aromatische Reste, dann vorzugsweise mono- bis tricyclische Reste. Diese Reste können rein heterocyclisch sein oder einen heterocyclischen Ring und einen oder mehrere ankondensierte Benzolringe enthalten. Beispiele von heterocyclischen aromatischen Resten sind Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Triazinyl, Furanyl, Pyrrolyl, Thiophenyl, Chinolyl, Isochinolyl, Coumarinyl, Benzofuranyl, Benzimidazolyl, Benzoxazolyl, Dibenzfuranyl, Ben­ zothiophenyl, Dibenzothiophenyl, Indolyl, Carbazolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Indazolyl, Benzthiazolyl, Pyridazinyl, Cinnolyl, Chinazolyl, Chinoxalyl, Phthalazinyl, Phthalazindionyl, Phthalimidyl, Chromonyl, Naphtholactamyl, Benzopyridonyl, ortho-Sulfobenimidyl, Maleinimidyl, Naphtharidinyl, Benzimidazolonyl, Benzoxazolonyl, Benzthiazolonyl, Benzthiazolinyl, Chinazolonyl, Pyrimidyl, Chinoxalonyl, Phthalazonyl, Dioxapyrinidinyl, Pyridonyl, Isochinolonyl, Isothiazolyl, Benzisoxazolyl, Benzisothiazolyl, Indazolonyl, Acridinyl, Acridonyl, Chinazolindionyl, Benzoxazindionyl, Benzoxazinonyl und Phthalimidyl. Sowohl die isocyclischen wie die heterocyclischen aromatischen Reste können die folgenden üblichen nicht wasserlöslich machenden Substituenten aufweisen, die auch R1 bis R5 bedeuten können, wie
    • a) Ein Halogenatom, beispielsweise Chlor, Brom, Jod oder Fluor.
    • b) Verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppen oder Cycloalkygruppen mit vorzugsweise 1 bis 21, insbesondere 1 bis 12, vor allem 1 bis 8 und besonders bevorzugt 1 bis 4 C-Atomen. Diese Alkylgruppen können nicht wasserlöslich machende Substituenten aufweisen, wie beispielsweise Fluor, Hydroxy, Cyano, -OCOR6, -OR7, -OCOOR8, -CON(R9)(R10) oder -OCONHR11, worin R6 bis R11 Alkyl, Aryl wie Naphthyl, oder unsubstituiertes oder durch Halogen, Alkyl, oder -O-Alkyl substituiertes Ben­ zyl oder einen heterocyclischen Rest, Wasserstoff, unsubstituiertes oder durch Cyano oder Hydroxy substituiertes Alkyl, C3- bis C24-Cycloalkyl, bevorzugt C5-, C6-, C12-, C15-, C16-, C20- und C24- Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, insbesondere unsubstituiertes oder durch Halogen, Alkyl oder -O- Alkyl substituiertes Phenyl bedeuten, oder worin R6 bis R11 zusammen mit jeweils einem der anderen Reste R7 bis R12 einen 5-6 gliedrigen Ring oder auch Heteroring bilden, wie beispielsweise einen Pyridin-, Pyrrol-, Furan- oder Pyranring. Weitere mögliche Substituenten an den Alkylgruppen sind mono- oder dialkylierte Aminogruppen, Arylreste, wie Naphthyl oder insbesondere unsubstituiertes oder durch Halogen, Alkyl oder -O-Alkyl substituiertes Phenyl, oder ferner heterocyclische aromatische Reste, wie z. B. die 2-Thienyl, 2-Benzoxazolyl-, 2-Benzthiazolyl-, 2-Benzimidazolyl-, 6- Benzimidazolonyl-, 2-, 3- oder 4-Pyridinyl-, 2-, 4-, oder 6-Chinoly- oder 1-, 3-, 4-, 6-, oder 8- Isochinolylreste. Enthalten die unter b) genannten Substituenten ihrerseits wieder Alkyl, so kann dieses Alkyl verzweigt, unverzweigt oder cyclisch sein und vorzugsweise 1 bis 21, insbesondere 1 bis 12, vor allem 1 bis 8 und besonders bevorzugt 1 bis 4 C-Atome enthalten.
      Beispiele von unsubstituierten Alkylgruppen sind Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec- Butyl, tert-Butyl, tert-Amyl, n-Hexyl, 1,1,3,3,-Tetramethylbutyl, n-Heptyl, n-Octyl, n-Nonyl, n-Decyl, n-Undecyl, n-Dodecyl, n-Octadecyl, 1-Ethylpropyl, 1-Propylbutyl, 1-Butylpentyl, 1-Pentylhexyl, 1- Hexylheptyl, 1-Heptyloctyl, 1-Octylnonyl, 1-Nonyldecyl, 1-Decylundecyl 1-Ethylbutyl, 1-Ethylpentyl, 1-Ethylheptyl, 1-Ethylnonyl, Hydroxymethyl, 2-Hydroxyethyl, Trifluormethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, Cyanomethyl, Methoxycarbonylmethyl, Acetoxymethyl oder Benzyl oder Cycloalkyl mit C3 bis C20.
    • c) Die Gruppe -OR12, worin R12 Wasserstoff, Alkyl, Aryl, beispielsweise Naphthyl oder insbesondere unsubstituiertes Phenyl, C3 bis C24-Cycloalkyl, bevorzugt C5-, C6-, C12, C15-, C16-, C20- und C24- Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, insbesondere unsubstituiertes oder durch Halogen, Alkyl oder -O- Alkyl substituiertes Phenyl bedeuten. In den Definitionen von R12 vorkommendes Alkyl kann z. B. eine der unter b) als bevorzugt angegebene Anzahl an C-Atome haben. Als Beispiele von R12 seien genannt: Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec-Butyl, tert-Butyl, tert-Amyl, n-Hexyl, 1,1,3,3,- Tetramethylbutyl, n-Heptyl, n-Octyl, n-Nonyl, n-Decyl, n-Undecyl, n-Dodecyl, n-Octadecyl, 1- Etylpropyl, 1-Propylbutyl, 1-Butylpentyl, 1-Pentylhexyl, 1-Hexylheptyl, 1-Heptyloctyl, 1-Octylnonyl, 1-Nonyldecyl, 1-Decylundecyl, 1-Ethylbutyl, 1-Ethylpentyl, 1-Ethylheptyl, 1-Ethylnonyl, Hydroxymethyl, 2-Hydroxyethyl, Trifluormethyl, Trifluorethyl, Cyanomethyl, Methoxycarbonylmethyl, Acetoxymethyl, Benzyl, Phenyl, o-, m- oder p-Chlorphenyl, o-, m-, oder p-Methylphenyl, 1- oder 2- Naphthyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclododecyl, Cyclopentadecyl, Cyclohexadecyl, Cycloeicosanyl, Cyclotetracosanyl, Thienyl oder Pyranylmethyl.
    • d) Die Cyanogruppe.
    • e) Die Gruppe der Formel -N(R13)(R14), worin R13 und R14 die unter b) angegebene Bedeutung haben. Als Beispiele seien genannt: Amino, Methylamino, Dimethylamino, Ethylamino, Diethylamino, n- Propylamino, Di-n-propylamino, Isopropylamino, n-Butylamino, Di-n-butylamino, sec-Butylamino, Di­ sec-butylamino, tert-Butylamino, tert-Amylamino, n-Hexylamino, Di-n-hexylamino, 1,1,3,3,- Tetramethylbutylamino, n-Heptylamino, Di-n-heptylamino, n-Octylamino, Di-n-octylamino, n-Nonyl, Di-n-nonylamino, n-Decylamino, Di-n-decylamino, n-Undecylamino, Di-n-undecylamino, n- Dodecylamino, Di-n-dodecylamino, n-Octadecylamino, 1-Etylpropylamino, 1-Propylbutylamino, 1- Butylpentylamino, 1-Pentylhexylamino, 1-Hexylheptylamino, 1-Heptyloctylamino, 1-Octylnonylamino, 1-Nonyldecylamino, 1-Decylundecylamino, 1-Ethylbutylamino, 1-Ethylpentylamino, 1- Ethylheptylamino, 1-Ethylnonylamino, Hydroxymethylamino, Dihydroxymethylamino, 2- Hydroxyethyl, N,N-Bis(2-hydroxyethyl)amino, Trifluormethylamino, Trifluorethylamino, Cyanomethylamino, Methoxycarbonylmethylamino, Acetoxymethylamino, Benzylamino, Dibenzylamino, Phenylamino, Diphenylamino, o-, m- oder p-Chlorphenylamino, o-, m-, oder p- Methylphenylamino, 1- oder 2-Naphthylamino, Cyclopentylamino, Cyclohexylamino, Cyclododecylamino, Cyclopentadecylamino, Cyclohexadecylamino, Cycloeicosanylamino, Cyclotetracosanylamino, Thienylamino oder Pyranylmethylamino, Piperidyl oder Morpholyl.
    • f) Die Gruppe der Formel -COR15, worin R15 die unter a) angegebene Bedeutung hat. Als Beispiele für R15 seien genannt: Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec-Butyl, tert-Butyl, tert-Amyl, n- Hexyl, 1,1,3,3,-Tetramethylbutyl, n-Heptyl, n-Octyl, n-Nonyl, n-Decyl, n-Undecyl, n-Dodecyl, n- Octadecyl, 1-Etylpropyl, 1-Propylbutyl, 1-Butylpentyl, 1-Pentylhexyl, 1-Hexylheptyl, 1-Heptyloctyl, 1- Octylnonyl, 1-Nonyldecyl, 1-Decylundecyl, 1-Ethylbutyl, 1-Ethylpentyl, 1-Ethylheptyl, 1-Ethylnonyl, Hydroxymethyl, 2-Hydroxyethyl, Trifluormethyl, Trifluorethyl, Cyanomethyl, Methoxycarbonylmethyl, Acetoxymethyl, Benzyl, Phenyl, o-, m- oder p-Chlorphenyl, o-, m-, oder p-Methylphenyl, 1- oder 2- Naphthyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclododecyl, Cyclopentadecyl, Cyclohexadecyl, Cycloeicosanyl, Cyclotetracosanyl, Thienyl oder Pyranylmethyl, Benzyl oder Furfuryl.
    • g) Die Gruppe der Formel-N(R16)COR17, worin R16 die unter b) angegebene Bedeutung hat, R17 Wasserstoff, Alkyl, beispielsweise Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec-Butyl, tert-Butyl, tert-Amyl, n-Hexyl, 1,1,3,3,-Tetramethylbutyl, n-Heptyl, n-Octyl, n-Nonyl, n-Decyl, n-Undecyl, n- Dodecyl, n-Octadecyl, 1-Etylpropyl, 1-Propylbutyl, 1-Butylpentyl, 1-Pentylhexyl, 1-Hexylheptyl, 1- Heptyloctyl, 1-Octylnonyl, 1-Nonyldecyl, 1-Decylundecyl, 1-Ethylbutyl, 1-Ethylpentyl, 1-Ethylheptyl, 1-Ethylnonyl, Hydroxymethyl, 2-Hydroxyethyl, Trifluormethyl, Trifluorethyl, Cyanomethyl, Methoxycarbonylmethyl, Acetoxymethyl, Benzyl, Phenyl, o-, m- oder p-Chlorphenyl, o-, m-, oder p- Methylphenyl, 1- oder 2-Naphthyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclododecyl, Cyclopentadecyl, Cyclohexadecyl, Cycloeicosanyl, Cyclotetracosanyl, Thienyl oder Pyranylmethyl oder Furfuryl. In den Definitionen von R15 vorkommendes Alkyl kann z. B. eine der unter b) bevorzugt angegebene Anzahl C- Atome haben. Als Beispiel seien genannt: Acetylamino, Propionylamino, Butyrylamino, Benzoylamino, p-Chlorbenzoylamino, p-Methylbenzoylamino, N-Methylacetamino, N-Methylbenzoylamino, N- Succinimido, N-Phthalimido oder N-(4-Amino)phthalimido.
    • h) Die Gruppe der Formel -N(R18)COOR19, worin R18 und R19 die unter b) bzw. c) angegebene Bedeutung haben. Als Beispiele seien die Gruppen -NHCOOCH3, -NHCOOC2H5, oder -NHCOOC6H5 genannt.
    • i) Die Gruppe der Formel -N(R20)CON(R21)(R22), worin R20, R21 und R22 die unter b) bzw. c) angegebene Bedeutung haben. Als Beispiele seien genannt: Ureido, N-Methylureido, N-Phenylureido, oder N,N'-2',4'-Dimethylphenylureido.
    • j) Die Gruppe der Formel -NHSO2R23, worin R23 die unter b) angegegebene Bedeutung hat. Als Beispiele seien genannt: Methylsulfonylamino, Phenylsulfonylamino, p-Tolylsulfonylamino oder 2- Naphthylsulfonylamino.
    • k) Die Gruppen der Formel -SO2R24 oder -SOR25, worin R24 oder R25 die unter b) angegebene Bedeutung haben. Als Beispiele seien genannt: Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, Phenylsulfonyl, 2- Naphthylsulfonyl, Phenylsulfoxidyl.
    • l) Die Gruppe der Formel -SO2OR26, worin R26 die unter b) angegebene Bedeutung hat. Als Beispiele für R26 seien genannt: Methyl, Ethyl, Phenyl, o-, m-, oder p-Chlorphenyl, o-, m-, oder p-Methylphenyl, 1- oder 2-Naphthyl.
    • m) Die Gruppe der Formel -CON(R27)(R28), worin R27 und R28 die unter b) angegebene Bedeutung haben. Als Beispiele seien genannt: Carbamoyl, N-Methylcarbamoyl, N-Ethylcarbamoyl, N- Phenylcarbamoyl, N,N-Dimethylcarbamoyl, N-Methyl-N phenylcarbamoyl, N-1-Naphthylcarbamoyl oder N-Piperdylcarbamoyl.
    • n) Die Gruppe der Formel -SO2N(R29)(R30), worin R29 und R30 die unter b) angegebene Bedeutung haben. Als Beispiele seien genannt: Sulfamoyl, N-Methylsulfamoyl, N-Ethylsulfamoyl, N-Phenylsulfa­ moyl, N-Methyl-N-phenylsulfamoyl oder N-Morpholylsulfamoyl,
    • o) Die Gruppe der Formel -N=N-R31, worin R31 den Rest einer Kupplungskomponente oder einen gegebenenfalls durch Halogen, Alkyl oder -O-Alkyl substituierten Phenylrest bedeutet. In den De­ finitionen von R31 vorkommendes Alkyl kann z. B. eine der unter b) als bevorzugt angegebene Anzahl C-Atome haben. Als Beispiele für R31 seien genannt: die Acetoacetarylid-, Pyrazolyl-, Pyridonyl-, o-, p- Hydroxyphenyl-, o-Hydroxynaphthyl-, p-Aminophenyl- oder p-N,N-Dimethylaminophenyl-Reste.
    • p) Die Gruppe der Formel -OCOR32 worin R32 die unter b) angegebene Bedeutung hat. Als Beispiele für R32 seien genannt: Methyl, Ethyl, Phenyl, o-, m- oder p-Chlorphenyl.
    • q) Die Gruppe der Formel -OCONHR33, worin R334 die unter a) angegebene Bedeutung hat. Als Beispiel für R33 seien genannt: Methyl, Ethyl, Phenyl, o-, m-, oder p-Chlorphenyl.
    R1 bis R5 können Wasserstoff und ein bis vier der folgenden Reste bedeuten
    • a) Halogenatome, beispielsweise Chlor, Brom, Jod oder Fluor.
    • b) Verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppen mit vorzugsweise 1 bis 21, insbesondere 1 bis 12, vor allem 1 bis 8 und besonders bevorzugt 1 bis 4 C-Atomen. Diese Alkylgruppen können nicht-was­ serlöslich machende Substituenten aufweisen, wie beispielsweise Fluor, Hydroxy, Cyano, -OCOR34, -OR35, -OCOOR36, -CON(R37)(R38) oder -OCONHR39, worin R34 Alkyl, Aryl wie Naphthyl, oder unsubstituiertes oder durch Halogen, Alkyl, oder -O-Alkyl substituiertes Benzyl oder einen heterocyclischen Rest, R35, R36 und R39 Wasserstoff, unsubstituiertes oder durch Cyano oder Hydroxy substituiertes Alkyl, C3- bis C24- Cycloalkyl, bevorzugt C5-, C6-, C12-, C15-, C16-, C20- und C24- Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, insbesondere unsubstituiertes oder durch Halogen, Alkyl oder -O- Alkyl substituiertes Phenyl bedeuten, oder worin R37 und R38 zusammen mit jeweils einem der anderen Reste R34 bis R39 einen 5-6 gliedrigen Ring oder auch Heteroring bilden, wie beispielsweise einen Pyridin-, Pyrrol-, Furan- oder Pyranring. Weitere mögliche Substituenten an den Alkylgruppen sind mono- oder dialkylierte Aminogruppen, Arylreste, wie Naphthyl oder insbesondere unsubstituiertes oder durch Halogen, Alkyl oder -O-Alkyl substituiertes Phenyl, oder ferner heterocyclische aromatische Reste, wie z. B. die 2-Thienyl, 2-Benzoxazolyl-, 2-Benzthiazolyl-, 2-Benzimidazolyl-, 6- Benzimidazolonyl-, 2-, 3- oder 4-Pyridinyl-, 2-, 4-, oder 6-Chinoly- oder 1-, 3-, 4-, 6-, oder 8- Isochinolylreste.
      Enthalten die unter b) genannten Substituenten ihrerseits wieder Alkyl, so kann dieses Alkyl verzweigt oder unverzweigt sein und vorzugsweise 1 bis 21, insbesondere 1 bis 12, vor allem 1 bis 8 und besonders bevorzugt 1 bis 4 C-Atome enthalten.
      Beispiele von unsubstituierten Alkylgruppen sind Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec- Butyl, tert-Butyl, tert-Amyl, n-Hexyl, 1,1,3,3,-Tetramethylbutyl, n-Heptyl, n-Octyl, n-Nonyl, n-Decyl, n-Undecyl, n-Dodecyl, n-Octadecyl, 1-Ethylpropyl, 1-Propylbutyl, 1-Butylpentyl, 1-Pentylhexyl, 1- Hexylheptyl, 1-Heptyloctyl, 1-Octylnonyl, 1-Nonyldecyl, 1-Decylundecyl 1-Ethylbutyl, 1-Ethylpentyl, 1-Ethylheptyl, 1-Ethylnonyl, Hydroxymethyl, 2-Hydroxyethyl, Trifluormethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, Cyanomethyl, Methoxycarbonylmethyl, Acetoxymethyl oder Benzyl oder Cycloalkyl mit C3 bis C20.
    • c) Die Gruppe -OR40, worin R40 Wasserstoff, Alkyl, Aryl, beispielsweise Naphthyl oder insbesondere unsubstituiertes Phenyl, C3 bis C24-Cycloalkyl, bevorzugt C5-, C6-, C12, C15-, C16-, C20- und C24- Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, insbesondere unsubstituiertes oder durch Halogen, Alkyl oder -O- Alkyl substituiertes Phenyl bedeuten. In den Definitionen von R40 vorkommendes Alkyl kann z. B. eine der unter b) als bevorzugt angegebene Anzahl an C-Atome haben. Als Beispiele von R40 seien genannt: Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec-Butyl, tert-Butyl, tert-Amyl, n-Hexyl, 1,1,3,3,- Tetramethylbutyl, n-Heptyl, n-Octyl, n-Nonyl, n-Decyl, n-Undecyl, n-Dodecyl, n-Octadecyl, 1- Ethylpropyl, 1-Propylbutyl, 1-Butylpentyl, 1-Pentylhexyl, 1-Hexylheptyl, 1-Heptyloctyl, 1-Octylnonyl, 1-Nonyldecyl, 1-Decylundecyl 1-Ethylbutyl, 1-Ethylpentyl, 1-Ethylheptyl, 1-Ethylnonyl, Hydroxymethyl, 2-Hydroxyethyl, Trifluormethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, Cyanomethyl, Methoxycarbonylmethyl, Acetoxymethyl oder Benzyl oder Cycloalkyl mit C3 bis C20, Phenyl, o-, m- oder p-Chlorphenyl, o-, m-, oder p-Methylphenyl, 1- oder 2-Naphthyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclododecyl, Cyclopentadecyl, Cyclohexadecyl, Cycloeicosanyl, Cyclotetracosanyl, Thienyl oder Pyranylmethyl.
    • d) Die Cyanogruppe.
    • e) Die Gruppe der Formel -N(R41)(R42), worin R41 und R42 die unter b) angegebene Bedeutung haben. Als Beispiele seien genannt: Amino, Methylamino, Dimethylamino, Ethylamino, Diethylamino, n- Propylamino, Di-n-propylamino, Isopropylamino, n-Butylamino, Di-n-butylamino, sec-Butylamino, Di­ sec-butylamino, tert-Butylamino, tert-Amylamino, n-Hexylamino, Di-n-hexylamino, 1,1,3,3,- Tetramethylbutylamino, n-Heptylamino, Di-n-heptylamino, n-Octylamino, Di-n-octylamino, n-Nonyl, Di-n-nonylamino, n-Decylamino, Di-n-decylamino, n-Undecylamino, Di-n-undecylamino, n- Dodecylamino, Di-ndodecylamino, n-Octadecylamino, 1-Etylpropylamino, 1-Propylbutylamino, 1- Butylpentylamino, 1-Pentylhexylamino, 1-Hexylheptylamino, 1-Heptyloctylamino, 1-Octylnonylamino, 1-Nonyldecylamino, 1-Decylundecylamino, 1-Ethylbutylamino, 1-Ethylpentylamino, 1- Ethylheptylamino, 1-Ethylnonylamino, Hydroxymethylamino, Dihydroxymethylamino, 2- Hydroxyethyl, N,N-Bis(2-hydroxyethyl)amino, Trifluormethylamino, Trifluorethylamino, Cyanomethylamino, Methoxycarbonylmethylamino, Acetoxymethylamino, Benzylamino, Dibenzylamino, Phenylamino, Diphenylamino, o-, m- oder p-Chlorphenylamino, o-, m-, oder p- Methylphenylamino, 1- oder 2-Naphthylamino, Cyclopentylamino, Cyclohexylamino, Cyclododecylamino, Cyclopentadecylamino, Cyclohexadecylamino, Cycloeicosanylamino, Cyclotetracosanylamino, Thienylamino oder Pyranylmethylamino, Piperidyl oder Morpholyl
    • f) Die Gruppe der Formel -COR43, worin R43 die unter a) angegebene Bedeutung hat. Als Beispiele für R43 seien genannt: Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec-Butyl, tert-Butyl, tert-Amyl, n- Hexyl, 1,1,3,3,-Tetramethylbutyl, n-Heptyl, n-Octyl, n-Nonyl, n-Decyl, n-Undecyl, n-Dodecyl, n- Octadecyl, 1-Ethylpropyl, 1-Propylbutyl, 1-Butylpentyl, 1-Pentylhexyl, 1-Hexylheptyl, 1-Heptyloctyl, 1-Octylnonyl, 1-Nonyldecyl, 1-Decylundecyl 1-Ethylbutyl, 1-Ethylpentyl, 1-Ethylheptyl, 1-Ethylnonyl, Hydroxymethyl, 2-Hydroxyethyl, Trifluormethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, Cyanomethyl, Methoxycarbonylmethyl, Acetoxymethyl oder Benzyl oder Cycloalkyl mit C3 bis C20, Phenyl, o-, m- oder p-Chlorphenyl, o-, m-, oder p-Methylphenyl, 1- oder 2-Naphthyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclododecyl, Cyclopentadecyl, Cyclohexadecyl, Cycloeicosanyl, Cyclotetracosanyl, Thienyl, Pyranylmethyl, Benzyl oder Furfuryl.
    • g) Die Gruppe der Formel-N(R44)COR45, worin R44 die unter b) angegebene Bedeutung hat, R44 Wasserstoff, Alkyl, beispielsweise Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec-Butyl, tert-Butyl, tert-Amyl, n-Hexyl, 1,1,3,3,-Tetramethylbutyl, n-Heptyl, n-Octyl, n-Nonyl, n-Decyl, n-Undecyl, n- Dodecyl, n-Octadecyl, 1-Ethylpropyl, 1-Propylbutyl, 1-Butylpentyl, 1-Pentylhexyl, 1-Hexylheptyl, 1- Heptyloctyl, 1-Octylnonyl, 1-Nonyldecyl, 1-Decylundecyl 1-Ethylbutyl, 1-Ethylpentyl, 1-Ethylheptyl, 1-Ethylnonyl, Hydroxymethyl, 2-Hydroxyethyl, Trifluormethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, Cyanomethyl, Methoxycarbonylmethyl, Acetoxymethyl oder Benzyl oder Cycloalkyl mit C3 bis C20, Phenyl, insbesondere unsubstituiertes oder durch Halogen, Alkyl oder -O-Alkyl substituiertes Phenyl, beispielsweise o-, m- oder p-Chlorphenyl, o-, m-, oder p-Methylphenyl, 1- oder 2-Naphthyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclododecyl, Cyclopentadecyl, Cyclohexadecyl, Cycloeicosanyl, Cyclotetracosanyl, Thienyl, Pyranylmethyl, Benzyl oder Furfuryl. In den Definitionen von R45 vorkommendes Alkyl kann z. B. eine der unter b) bevorzugt angegebene Anzahl C-Atome haben. Als Beispiel seien genannt: Acetylamino, Propionylamino, Butyrylamino, Benzoylamino, p-Chlor­ benzoylamino, p-Methylbenzoylamino, N-Methylacetamino, N-Methylbenzoylamino, N-Succinimido, N-Phthalimido oder N-(4-Amino)phthalimido.
    • h) Die Gruppe der Formel -N(R46)COOR47, worin R46 und R47 die unter b) bzw. c) angegebene Bedeutung haben. Als Beispiele seien die Gruppen -NHCOOCH3, -NHCOOC2H5, oder -NHCOOC6H5 genannt.
    • i) Die Gruppe der Formel -N(R48)CON(R49)(R50), worin R48, R49 und R50 die unter b) bzw. c) angegebene Bedeutung haben. Als Beispiele seien genannt: Ureido, N-Methylureido, N-Phenylureido, oder N,N'-2',4'-Dimethylphenylureido.
    • j) Die Gruppe der Formel -NHSO2R51, worin R51 die unter b) angegegebene Bedeutung hat. Als Beispiele seien genannt: Methylsulfonylamino, Phenylsulfonylamino, p-Tolylsulfonylamino oder 2- Naphthylsulfonylamino
    • k) Die Gruppen der Formel -SO2R52 oder -SOR53, worin R52 oder R53 die unter b) angegebene Bedeutung haben. Als Beispiele seien genannt: Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, Phenylsulfonyl, 2- Naphthylsulfonyl, Phenylsulfoxidyl.
    • l) Die Gruppe der Formel -SO2OR54, worin R54 die unter b) angegebene Bedeutung hat. Als Beispiele für R54 seien genannt: Methyl, Ethyl, Phenyl, o-, m-, oder p-Chlorphenyl, o-, m-, oder p-Methylphenyl, 1- oder 2-Naphthyl.
    • m) Die Gruppe der Formel -CON(R55)(R56), worin R55 und R56 die unter b) angegebene Bedeutung haben. Als Beispiele seien genannt: Carbamoyl, N Methylcarbamoyl, N-Ethylcarbamoyl, N- Phenylcarbamoyl, N,N-Dimethylcarbamoyl, N-Methyl-N-phenylcarbamoyl, N-1-Naphthylcarbamoyl oder N-Piperdylcarbamoyl.
    • n) Die Gruppe der Formel -SO2N(R57)(R58), worin R57 und R58 die unter b) angegebene Bedeutung haben. Als Beispiele seien genannt: Sulfamoyl, N-Methylsulfamoyl, N-Ethylsulfamoyl, N-Phenylsulfa­ moyl, N-Methyl-N-phenylsulfamoyl oder N-Morpholylsulfamoyl.
    • o) Die Gruppe der Formel -N=N-R59, worin R59 den Rest einer Kupplungskomponente oder einen gegebenenfalls durch Halogen, Alkyl oder -O-Alkyl substituierten Phenylrest bedeutet. In den De­ finitionen von R59 vorkommendes Alkyl kann z. B. eine der unter b) als bevorzugt angegebene Anzahl C-Atome haben. Als Beispiele für R59 seien genannt: die Acetoacetarylid-, Pyrazolyl-, Pyridonyl-, o-, p- Hydroxyphenyl-, o-Hydroxynaphthyl-, p-Aminophenyl- oder p-N,N-Dimethylaminophenyl-Reste.
    • p) Die Gruppe der Formel -OCOR60, worin R60 die unter b) angegebene Bedeutung hat. Als Beispiele für R60 seien genannt: Methyl, Ethyl, Phenyl, o-, m- oder p-Chlorphenyl.
    • q) Die Gruppe der Formel -OCONHR61, worin R61 die unter a) angegebene Bedeutung hat. Als Beispiel für R61 seien genannt: Methyl, Ethyl, Phenyl, o-, m-, oder p-Chlorphenyl.
    2. Detection of prions according to 1, characterized in that structures of the general formula 11 are used as the prion-binding low molecular weight units (B in I) in which
    R 1 to R 5 represent a point of attachment to SP in I and four identical or different radicals. R 1 to R 5 , in addition to the point of attachment, represent hydrogen or one to four, preferably one to three, radicals, such as, for example, isocyclic aromatic radicals. R 1 to R 5 then preferably each denotes a mono- to tetracyclic, in particular mono- or bicyclic radical, such as phenyl, diphenyl naphthyl or anthryl. R 1 to R 5 are heterocyclic aromatic radicals, then preferably mono- to tricyclic radicals. These radicals can be purely heterocyclic or contain a heterocyclic ring and one or more fused-on benzene rings. Examples of heterocyclic aromatic radicals are pyridyl, pyrimidyl, triazinyl, furanyl, pyrrolyl, thiophenyl, quinolyl, isoquinolyl, coumarinyl, benzofuranyl, benzoxazolyl, dibenzfuranyl, ben zothiophenyl, dibenzothiophenyl, oxyzolylol , Thiazolyl, indazolyl, benzthiazolyl, pyridazinyl, cinnolyl, quinazolyl, quinoxalyl, phthalazinyl, phthalazinedionyl, phthalimidyl, chromonyl, naphtholactamyl, benzopyridonyl, ortho-sulfobenimidyl, benzimidoxazolonyl, benzimidoxazolonyl, benzimidazonylolonyl , Dioxapyrinidinyl, pyridonyl, isoquinolonyl, isothiazolyl, benzisoxazolyl, benzisothiazolyl, indazolonyl, acridinyl, acridonyl, quinazolinedionyl, benzoxazinedionyl, benzoxazinonyl and phthalimidyl. Both the isocyclic and the heterocyclic aromatic radicals can have the following customary water-insolubilizing substituents, which can also mean R 1 to R 5 , such as
    • a) A halogen atom, for example chlorine, bromine, iodine or fluorine.
    • b) Branched or unbranched alkyl groups or cycloalky groups with preferably 1 to 21, in particular 1 to 12, especially 1 to 8 and particularly preferably 1 to 4, carbon atoms. These alkyl groups can have non-water-solubilizing substituents, such as fluorine, hydroxy, cyano, -OCOR 6 , -OR 7 , -OCOOR 8 , -CON (R 9 ) (R 10 ) or -OCONHR 11 , wherein R 6 to R 11 Alkyl, aryl such as naphthyl, or unsubstituted or substituted by halogen, alkyl, or -O-alkyl, benzyl or a heterocyclic radical, hydrogen, unsubstituted or substituted by cyano or hydroxyalkyl, C 3 - to C 24 -cycloalkyl, preferably C 5 -, C 6 -, C 12 -, C 15 -, C 16 -, C 20 - and C 24 - cycloalkyl, aryl or heteroaryl, in particular phenyl which is unsubstituted or substituted by halogen, alkyl or -O-alkyl, or in which R 6 to R 11 together with one of the other radicals R 7 to R 12 each form a 5-6 membered ring or hetero ring, such as a pyridine, pyrrole, furan or pyran ring. Further possible substituents on the alkyl groups are mono- or dialkylated amino groups, aryl radicals, such as naphthyl or, in particular, phenyl which is unsubstituted or substituted by halogen, alkyl or -O-alkyl, or furthermore heterocyclic aromatic radicals, such as, for. B. the 2-thienyl, 2-benzoxazolyl, 2-benzthiazolyl, 2-benzimidazolyl, 6-benzimidazolonyl, 2-, 3- or 4-pyridinyl, 2-, 4-, or 6-quinoly- or 1-, 3-, 4-, 6-, or 8-isoquinolyl residues. If the substituents mentioned under b) in turn contain alkyl, this alkyl can be branched, unbranched or cyclic and preferably contain 1 to 21, in particular 1 to 12, especially 1 to 8 and particularly preferably 1 to 4, carbon atoms.
      Examples of unsubstituted alkyl groups are methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, tert-butyl, tert-amyl, n-hexyl, 1,1,3,3, -tetramethylbutyl, n-heptyl, n-octyl, n-nonyl, n-decyl, n-undecyl, n-dodecyl, n-octadecyl, 1-ethylpropyl, 1-propylbutyl, 1-butylpentyl, 1-pentylhexyl, 1-hexylheptyl, 1-heptyloctyl, 1- Octylnonyl, 1-nonyldecyl, 1-decylundecyl 1-ethylbutyl, 1-ethylpentyl, 1-ethylheptyl, 1-ethylnonyl, hydroxymethyl, 2-hydroxyethyl, trifluoromethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, cyanomethyl, methoxycarbonylmethyl, acetoxymethyl or benzyl with C 3 to C 20 .
    • c) The group -OR 12 , in which R 12 is hydrogen, alkyl, aryl, for example naphthyl or in particular unsubstituted phenyl, C 3 to C 24 -cycloalkyl, preferably C 5 -, C 6 -, C 12 , C 15 -, C 16 -, C 20 - and C 24 - cycloalkyl, aryl or heteroaryl, in particular unsubstituted or substituted by halogen, alkyl or -O-alkyl phenyl. Alkyl occurring in the definitions of R 12 can e.g. B. have one of the number b) given as preferred number of carbon atoms. Examples of R 12 are: methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, tert-butyl, tert-amyl, n-hexyl, 1,1,3,3, - tetramethylbutyl, n -Heptyl, n-octyl, n-nonyl, n-decyl, n-undecyl, n-dodecyl, n-octadecyl, 1-ethylpropyl, 1-propylbutyl, 1-butylpentyl, 1-pentylhexyl, 1-hexylheptyl, 1-heptyloctyl , 1-octylnonyl, 1-nonyldecyl, 1-decylundecyl, 1-ethylbutyl, 1-ethylpentyl, 1-ethylheptyl, 1-ethylnonyl, hydroxymethyl, 2-hydroxyethyl, trifluoromethyl, trifluorethyl, cyanomethyl, methoxycarbonylmethyl, acetoxymethyl, benz -, m- or p-chlorophenyl, o-, m-, or p-methylphenyl, 1- or 2-naphthyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cyclododecyl, cyclopentadecyl, cyclohexadecyl, cycloeicosanyl, cyclotetracosanyl, thienyl or pyranylmethyl.
    • d) The cyano group.
    • e) The group of the formula -N (R 13 ) (R 14 ), in which R 13 and R 14 have the meaning given under b). Examples include: amino, methylamino, dimethylamino, ethylamino, diethylamino, n-propylamino, di-n-propylamino, isopropylamino, n-butylamino, di-n-butylamino, sec-butylamino, di sec-butylamino, tert-butylamino, tert-Amylamino, n-hexylamino, di-n-hexylamino, 1,1,3,3, - tetramethylbutylamino, n-heptylamino, di-n-heptylamino, n-octylamino, di-n-octylamino, n-nonyl, di -n-nonylamino, n-decylamino, di-n-decylamino, n-undecylamino, di-n-undecylamino, n-dodecylamino, di-n-dodecylamino, n-octadecylamino, 1-ethylpropylamino, 1-propylbutylamino, 1-butylpentylam , 1-pentylhexylamino, 1-hexylheptylamino, 1-heptyloctylamino, 1-octylnonylamino, 1-nonyldecylamino, 1-decylundecylamino, 1-ethylbutylamino, 1-ethylpentylamino, 1-ethylheptylamino, 1-hydroxymethylamino, 1-ethylhydroxymethylamino , N-bis (2-hydroxyethyl) amino, trifluoromethylamino, trifluoroethylamino, cyanomethylamino, methoxycarbonylmethylamino, acetoxymethylamino, benzylamino, dibenzylamino, pheny lamino, diphenylamino, o-, m- or p-chlorophenylamino, o-, m-, or p-methylphenylamino, 1- or 2-naphthylamino, cyclopentylamino, cyclohexylamino, cyclododecylamino, cyclopentadecylamino, cyclohexadecylamino, cycloeicosanyylamino, cycloeicosanyylamino, cycloeicosanyylamino, cycloeicosanyylamino, or cycloeicosanyylamino Piperidyl or morpholyl.
    • f) The group of the formula -COR 15 , in which R 15 has the meaning given under a). Examples of R 15 are: methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, tert-butyl, tert-amyl, n-hexyl, 1,1,3,3, -tetramethylbutyl, n -Heptyl, n-octyl, n-nonyl, n-decyl, n-undecyl, n-dodecyl, n-octadecyl, 1-ethylpropyl, 1-propylbutyl, 1-butylpentyl, 1-pentylhexyl, 1-hexylheptyl, 1-heptyloctyl , 1-octylnonyl, 1-nonyldecyl, 1-decylundecyl, 1-ethylbutyl, 1-ethylpentyl, 1-ethylheptyl, 1-ethylnonyl, hydroxymethyl, 2-hydroxyethyl, trifluoromethyl, trifluorethyl, cyanomethyl, methoxycarbonylmethyl, acetoxymethyl, benzyl -, m- or p-chlorophenyl, o-, m-, or p-methylphenyl, 1- or 2-naphthyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cyclododecyl, cyclopentadecyl, cyclohexadecyl, cycloeicosanyl, cyclotetracosanyl, thienyl or pyranylmethyl, benzyl or furfuryl.
    • g) The group of the formula-N (R 16 ) COR 17 , in which R 16 has the meaning given under b), R 17 is hydrogen, alkyl, for example methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl , tert-butyl, tert-amyl, n-hexyl, 1,1,3,3, -tetramethylbutyl, n-heptyl, n-octyl, n-nonyl, n-decyl, n-undecyl, n-dodecyl, n- Octadecyl, 1-ethylpropyl, 1-propylbutyl, 1-butylpentyl, 1-pentylhexyl, 1-hexylheptyl, 1-heptyloctyl, 1-octylnonyl, 1-nonyldecyl, 1-decylundecyl, 1-ethylbutyl, 1-ethylpentyl, 1-ethylheptyl 1-ethylnonyl, hydroxymethyl, 2-hydroxyethyl, trifluoromethyl, trifluoroethyl, cyanomethyl, methoxycarbonylmethyl, acetoxymethyl, benzyl, phenyl, o-, m- or p-chlorophenyl, o-, m-, or p-methylphenyl, 1- or 2- Naphthyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cyclododecyl, cyclopentadecyl, cyclohexadecyl, cycloeicosanyl, cyclotetracosanyl, thienyl or pyranylmethyl or furfuryl. In the definitions of R 15 occurring alkyl z. B. have one of the preferred number given under b) C atoms. Examples include: acetylamino, propionylamino, butyrylamino, benzoylamino, p-chlorobenzoylamino, p-methylbenzoylamino, N-methylacetamino, N-methylbenzoylamino, N-succinimido, N-phthalimido or N- (4-amino) phthalimido.
    • h) The group of the formula -N (R 18 ) COOR 19 , wherein R 18 and R 19 have the meaning given under b) and c). Examples include the groups -NHCOOCH 3 , -NHCOOC 2 H 5 , or -NHCOOC 6 H 5 .
    • i) The group of the formula -N (R 20 ) CON (R 21 ) (R 22 ), in which R 20 , R 21 and R 22 have the meaning given under b) or c). Examples include: ureido, N-methylureido, N-phenylureido, or N, N'-2 ', 4'-dimethylphenylureido.
    • j) The group of the formula -NHSO 2 R 23 , in which R 23 has the meaning given under b). Examples include: methylsulfonylamino, phenylsulfonylamino, p-tolylsulfonylamino or 2-naphthylsulfonylamino.
    • k) The groups of the formula -SO 2 R 24 or -SOR 25 , wherein R 24 or R 25 have the meaning given under b). Examples include: methylsulfonyl, ethylsulfonyl, phenylsulfonyl, 2-naphthylsulfonyl, phenylsulfoxidyl.
    • l) The group of the formula -SO 2 OR 26 , wherein R 26 has the meaning given under b). Examples of R26 are: methyl, ethyl, phenyl, o-, m- or p-chlorophenyl, o-, m- or p-methylphenyl, 1- or 2-naphthyl.
    • m) The group of the formula -CON (R 27 ) (R 28 ), in which R 27 and R 28 have the meaning given under b). Examples include: carbamoyl, N-methylcarbamoyl, N-ethylcarbamoyl, N-phenylcarbamoyl, N, N-dimethylcarbamoyl, N-methyl-N phenylcarbamoyl, N-1-naphthylcarbamoyl or N-piperdylcarbamoyl.
    • n) The group of the formula -SO 2 N (R 29 ) (R 30 ), in which R 29 and R 30 have the meaning given under b). Examples include: sulfamoyl, N-methylsulfamoyl, N-ethylsulfamoyl, N-phenylsulfamoyl, N-methyl-N-phenylsulfamoyl or N-morpholylsulfamoyl,
    • o) The group of the formula -N = NR 31 , in which R 31 is the residue of a coupling component or a phenyl radical which is optionally substituted by halogen, alkyl or -O-alkyl. In the definitions of R 31 occurring alkyl z. B. have one of the number b) given as preferred number of carbon atoms. The following may be mentioned as examples of R 31 : the acetoacetarylide, pyrazolyl, pyridonyl, o-, p-hydroxyphenyl, o-hydroxynaphthyl, p-aminophenyl or pN, N-dimethylaminophenyl radicals.
    • p) The group of the formula -OCOR 32 wherein R 32 has the meaning given under b). Examples of R 32 are: methyl, ethyl, phenyl, o-, m- or p-chlorophenyl.
    • q) The group of the formula -OCONHR 33 , in which R 334 has the meaning given under a). Examples of R 33 include: methyl, ethyl, phenyl, o-, m- or p-chlorophenyl.
    R 1 to R 5 can be hydrogen and one to four of the following radicals
    • a) Halogen atoms, for example chlorine, bromine, iodine or fluorine.
    • b) Branched or unbranched alkyl groups with preferably 1 to 21, in particular 1 to 12, especially 1 to 8 and particularly preferably 1 to 4 carbon atoms. These alkyl groups can have non-water-solubilizing substituents such as fluorine, hydroxy, cyano, -OCOR 34 , -OR 35 , -OCOOR 36 , -CON (R 37 ) (R 38 ) or -OCONHR 39 , wherein R 34 is alkyl , Aryl such as naphthyl, or unsubstituted or substituted by halogen, alkyl, or -O-alkyl or a heterocyclic radical, R 35 , R 36 and R 39 are hydrogen, unsubstituted or substituted by cyano or hydroxy, C 3 - to C 24 - Cycloalkyl, preferably C 5 -, C 6 -, C 12 -, C 15 -, C 16 -, C 20 - and C 24 - cycloalkyl, aryl or heteroaryl, especially unsubstituted or substituted by halogen, alkyl or -O-alkyl Are phenyl, or wherein R 37 and R 38 together with one of the other radicals R 34 to R 39 form a 5-6-membered ring or hetero ring, such as a pyridine, pyrrole, furan or pyran ring. Further possible substituents on the alkyl groups are mono- or dialkylated amino groups, aryl radicals, such as naphthyl or, in particular, phenyl which is unsubstituted or substituted by halogen, alkyl or -O-alkyl, or furthermore heterocyclic aromatic radicals, such as, for. B. the 2-thienyl, 2-benzoxazolyl, 2-benzthiazolyl, 2-benzimidazolyl, 6-benzimidazolonyl, 2-, 3- or 4-pyridinyl, 2-, 4-, or 6-quinoly- or 1-, 3-, 4-, 6-, or 8-isoquinolyl residues.
      If the substituents mentioned under b) in turn contain alkyl, this alkyl can be branched or unbranched and preferably contain 1 to 21, in particular 1 to 12, especially 1 to 8 and particularly preferably 1 to 4 carbon atoms.
      Examples of unsubstituted alkyl groups are methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, tert-butyl, tert-amyl, n-hexyl, 1,1,3,3, -tetramethylbutyl, n-heptyl, n-octyl, n-nonyl, n-decyl, n-undecyl, n-dodecyl, n-octadecyl, 1-ethylpropyl, 1-propylbutyl, 1-butylpentyl, 1-pentylhexyl, 1-hexylheptyl, 1-heptyloctyl, 1- Octylnonyl, 1-nonyldecyl, 1-decylundecyl 1-ethylbutyl, 1-ethylpentyl, 1-ethylheptyl, 1-ethylnonyl, hydroxymethyl, 2-hydroxyethyl, trifluoromethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, cyanomethyl, methoxycarbonylmethyl, acetoxymethyl or benzyl with C 3 to C 20 .
    • c) The group -OR 40 , in which R 40 is hydrogen, alkyl, aryl, for example naphthyl or in particular unsubstituted phenyl, C 3 to C 24 -cycloalkyl, preferably C 5 -, C 6 -, C 12 , C 15 -, C 16 -, C 20 - and C 24 - cycloalkyl, aryl or heteroaryl, in particular unsubstituted or substituted by halogen, alkyl or -O-alkyl phenyl. In the definitions of R 40 occurring alkyl z. B. have one of the number b) given as preferred number of carbon atoms. Examples of R 40 are: methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, tert-butyl, tert-amyl, n-hexyl, 1,1,3,3, - tetramethylbutyl, n -Heptyl, n-octyl, n-nonyl, n-decyl, n-undecyl, n-dodecyl, n-octadecyl, 1-ethylpropyl, 1-propylbutyl, 1-butylpentyl, 1-pentylhexyl, 1-hexylheptyl, 1-heptyloctyl , 1-octylnonyl, 1-nonyldecyl, 1-decylundecyl, 1-ethylbutyl, 1-ethylpentyl, 1-ethylheptyl, 1-ethylnonyl, hydroxymethyl, 2-hydroxyethyl, trifluoromethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, cyanomethyl, methoxycarbonylmethyl or acetoxymethyl Benzyl or cycloalkyl with C 3 to C 20 , phenyl, o-, m- or p-chlorophenyl, o-, m- or p-methylphenyl, 1- or 2-naphthyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cyclododecyl, cyclopentadecyl, cyclohexadecyl, Cycloeicosanyl, Cyclotetracosanyl, Thienyl or Pyranylmethyl.
    • d) The cyano group.
    • e) The group of the formula -N (R 41 ) (R 42 ), in which R 41 and R 42 have the meaning given under b). Examples include: amino, methylamino, dimethylamino, ethylamino, diethylamino, n-propylamino, di-n-propylamino, isopropylamino, n-butylamino, di-n-butylamino, sec-butylamino, di sec-butylamino, tert-butylamino, tert-Amylamino, n-hexylamino, di-n-hexylamino, 1,1,3,3, - tetramethylbutylamino, n-heptylamino, di-n-heptylamino, n-octylamino, di-n-octylamino, n-nonyl, di -n-nonylamino, n-decylamino, di-n-decylamino, n-undecylamino, di-n-undecylamino, n-dodecylamino, di-ndodecylamino, n-octadecylamino, 1-ethylpropylamino, 1-propylbutylamino, 1-butylpentylamino -Pentylhexylamino, 1-Hexylheptylamino, 1-Heptyloctylamino, 1-Octylnonylamino, 1-Nonyldecylamino, 1-Decylundecylamino, 1-ethylbutylamino, 1-Ethylpentylamino, 1- Ethylheptylamino, 1-Ethylnonylamino, hydroxymethylamino, Dihydroxymethylamino, 2- hydroxyethyl, N, N - bis (2-hydroxyethyl) amino, trifluoromethylamino, trifluoroethylamino, cyanomethylamino, methoxycarbonylmethylamino, acetoxymethylamino, benzylamino, dibenzylamino, phenyl amino, diphenylamino, o-, m- or p-chlorophenylamino, o-, m- or p- methylphenylamino, 1- or 2-naphthylamino, cyclopentylamino, cyclohexylamino, cyclododecylamino, cyclopentadecylamino, cyclohexadecylamino, cycloeicosanyanyaminoamino, cycloticanyanyaminoamino, cycloticanyanyaminoamino, cycloticanyanyaminoamino, cycloticanyanyaminoamino, or Piperidyl or morpholyl
    • f) The group of the formula -COR 43 , wherein R 43 has the meaning given under a). Examples of R 43 include: methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, tert-butyl, tert-amyl, n-hexyl, 1,1,3,3, -tetramethylbutyl, n -Heptyl, n-octyl, n-nonyl, n-decyl, n-undecyl, n-dodecyl, n-octadecyl, 1-ethylpropyl, 1-propylbutyl, 1-butylpentyl, 1-pentylhexyl, 1-hexylheptyl, 1-heptyloctyl , 1-octylnonyl, 1-nonyldecyl, 1-decylundecyl, 1-ethylbutyl, 1-ethylpentyl, 1-ethylheptyl, 1-ethylnonyl, hydroxymethyl, 2-hydroxyethyl, trifluoromethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, cyanomethyl, methoxycarbonylmethyl or acetoxymethyl Benzyl or cycloalkyl with C 3 to C 20 , phenyl, o-, m- or p-chlorophenyl, o-, m- or p-methylphenyl, 1- or 2-naphthyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cyclododecyl, cyclopentadecyl, cyclohexadecyl, Cycloeicosanyl, Cyclotetracosanyl, Thienyl, Pyranylmethyl, Benzyl or Furfuryl.
    • g) The group of the formula-N (R 44 ) COR 45 , in which R 44 has the meaning given under b), R 44 is hydrogen, alkyl, for example methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl , tert-butyl, tert-amyl, n-hexyl, 1,1,3,3, -tetramethylbutyl, n-heptyl, n-octyl, n-nonyl, n-decyl, n-undecyl, n-dodecyl, n- Octadecyl, 1-ethylpropyl, 1-propylbutyl, 1-butylpentyl, 1-pentylhexyl, 1-hexylheptyl, 1-heptyloctyl, 1-octylnonyl, 1-nonyldecyl, 1-decylundecyl 1-ethylbutyl, 1-ethylpentyl, 1-ethylheptyl -Ethylnonyl, hydroxymethyl, 2-hydroxyethyl, trifluoromethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, cyanomethyl, methoxycarbonylmethyl, acetoxymethyl or benzyl or cycloalkyl with C 3 to C 20 , phenyl, especially unsubstituted or substituted by halogen, alkyl or -O-alkyl Phenyl, for example o-, m- or p-chlorophenyl, o-, m- or p-methylphenyl, 1- or 2-naphthyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cyclododecyl, cyclopentadecyl, cyclohexadecyl, cycloeicosanyl, cyclotetracosanyl, thienyl, pyranylmethyl, Benzyl or furfuryl. Alkyl occurring in the definitions of R 45 can e.g. B. have one of the number of carbon atoms indicated preferably under b). Examples include: acetylamino, propionylamino, butyrylamino, benzoylamino, p-chloro benzoylamino, p-methylbenzoylamino, N-methylacetamino, N-methylbenzoylamino, N-succinimido, N-phthalimido or N- (4-amino) phthalimido.
    • h) The group of the formula -N (R 46 ) COOR 47 , wherein R 46 and R 47 have the meaning given under b) and c). Examples include the groups -NHCOOCH 3 , -NHCOOC 2 H 5 , or -NHCOOC 6 H 5 .
    • i) The group of the formula -N (R 48 ) CON (R 49 ) (R 50 ), in which R 48 , R 49 and R 50 have the meaning given under b) or c). Examples include: ureido, N-methylureido, N-phenylureido, or N, N'-2 ', 4'-dimethylphenylureido.
    • j) The group of the formula -NHSO 2 R 51 , wherein R 51 has the meaning given under b). Examples include: methylsulfonylamino, phenylsulfonylamino, p-tolylsulfonylamino or 2-naphthylsulfonylamino
    • k) The groups of the formula -SO 2 R 52 or -SOR 53 , wherein R 52 or R 53 have the meaning given under b). Examples include: methylsulfonyl, ethylsulfonyl, phenylsulfonyl, 2-naphthylsulfonyl, phenylsulfoxidyl.
    • l) The group of the formula -SO 2 OR 54 , wherein R 54 has the meaning given under b). Examples of R 54 are: methyl, ethyl, phenyl, o-, m- or p-chlorophenyl, o-, m- or p-methylphenyl, 1- or 2-naphthyl.
    • m) The group of the formula -CON (R 55 ) (R 56 ), wherein R 55 and R 56 have the meaning given under b). Examples include: carbamoyl, N methylcarbamoyl, N-ethylcarbamoyl, N-phenylcarbamoyl, N, N-dimethylcarbamoyl, N-methyl-N-phenylcarbamoyl, N-1-naphthylcarbamoyl or N-piperdylcarbamoyl.
    • n) The group of the formula -SO 2 N (R 57 ) (R 58 ), in which R 57 and R 58 have the meaning given under b). Examples include: sulfamoyl, N-methylsulfamoyl, N-ethylsulfamoyl, N-phenylsulfamoyl, N-methyl-N-phenylsulfamoyl or N-morpholylsulfamoyl.
    • o) The group of the formula -N = NR 59 , in which R 59 is the residue of a coupling component or a phenyl radical which may be substituted by halogen, alkyl or -O-alkyl. In the definitions of R 59 occurring alkyl z. B. have one of the number b) given as preferred number of carbon atoms. The following may be mentioned as examples of R 59 : the acetoacetarylide, pyrazolyl, pyridonyl, o-, p-hydroxyphenyl, o-hydroxynaphthyl, p-aminophenyl or pN, N-dimethylaminophenyl radicals.
    • p) The group of the formula -OCOR 60 , wherein R 60 has the meaning given under b). Examples of R 60 are: methyl, ethyl, phenyl, o-, m- or p-chlorophenyl.
    • q) The group of the formula -OCONHR 61 , wherein R 61 has the meaning given under a). Examples of R 61 are: methyl, ethyl, phenyl, o-, m- or p-chlorophenyl.
  • 3. Nachweis von Prionen nach 1 dadurch gekennzeichnet, dass als Fluorophore (FL in I) Perylen- 3,4:9,10-tetracarbonsäurebisimide, verknüpft in den Positionen 1,2 und N (Imid_Stickstoffatom), Perylendicarbonsäureimide, verknüpft in den Positionen 1, 2, 7, 8, 9 und N, Naphthalin-peri­ dicarbonsäureimide, verknüpft in den Positionen 2, 3, 4 und N, Pyrenderivate, verknüpft in den Positionen 1, 2 und 3, Coumarinderivate, Fluoresceinderivate, Phodaminderivate und Derivate von BODIPY.3. Detection of prions according to 1, characterized in that as fluorophores (FL in I) perylene 3,4: 9,10-tetracarboxylic acid bisimides, linked in positions 1,2 and N (imide nitrogen atom), Perylenedicarboximides linked in positions 1, 2, 7, 8, 9 and N, naphthalene-peri dicarboximides linked in positions 2, 3, 4 and N, pyrene derivatives linked in the Positions 1, 2 and 3, coumarin derivatives, fluorescein derivatives, phodamine derivatives and derivatives of BODIPY.
  • 4. Nachweis von Prionen nach 1 dadurch gekennzeichnet, dass als Spacer (SP in I) aliphatische -(CH2)n- Einheiten verwendet werden, mit n = 1 bis 36. Bevorzugt wird n = 2 bis 6, am meisten bevorzugt wird n gleich 4.4. Detection of prions according to 1, characterized in that aliphatic - (CH 2 ) n - units are used as spacers (SP in I), with n = 1 to 36. Preferably n = 2 to 6, most preferably n equal to 4.
  • 5. Nachweis von Prionen nach 1 dadurch gekennzeichnet, dass als Spacer (SP in I) aromatische Einheiten verwendet werden. Beispiele sind o-, m- und p-Phenylen, 4,4'-Biphenylen, 3,4'-Biphenylen und 3,3'-Biphenylen. 5. Detection of prions according to 1, characterized in that as a spacer (SP in I) aromatic Units are used. Examples are o-, m- and p-phenylene, 4,4'-biphenylene, 3,4'-biphenylene and 3,3'-biphenyls.  
  • 6. Nachweis von Prionen nach 1 bis 5 dadurch gekennzeichnet, dass die Fluoreszenz von FL in I durch Licht, insbesondere Laserlicht, Elektronenstrahlen, Röntgenstrahlen oder α-Strahlen angeregt wird. Bevorzugt werden Licht und Laserlicht, am meisten bevorzugt wird Licht.6. Detection of prions according to 1 to 5, characterized in that the fluorescence of FL in I by Light, in particular laser light, electron beams, X-rays or α-rays is excited. Light and laser light are preferred, and light is most preferred.
  • 7. Nachweis von Prionen nach 1 dadurch gekennzeichnet, dass für die Detektion einer Bindung an Prionen gebundene Fluorophore die zeitliche Veränderung der Fluoreszenzdepolarisation FL in I (Lineardichroismus) herangezogen wird.7. Detection of prions according to 1, characterized in that for the detection of a binding to Prion-bound fluorophores show the temporal change in the fluorescence depolarization FL in I. (Linear dichroism) is used.
  • 8. Nachweis von Prionen nach 1 dadurch gekennzeichnet, dass zur Detektion einer Bindung an Prionen fluoreszierende Liposomen eingesetzt werden, bevorzugt Liposomen, die mit fluoreszierenden Perylenderivaten eingefärbt sind (FL in I), am meisten bevorzugt wird N,N'-Bis-1-octylnonyl­ perylen:3,4:9,10-tetracarbonsäurebisimid.8. Detection of prions according to 1, characterized in that for the detection of binding to prions fluorescent liposomes are used, preferably liposomes with fluorescent Perylene derivatives are colored (FL in I), most preferred is N, N'-bis-1-octylnonyl perylene: 3,4: 9,10-tetracarbonsäurebisimid.
  • 9. Verfahren zur Behandlung von Prionenerkrankungen (TSEs) dadurch gekennzeichnet, dass mit Antigenen einen gegen die für die Infektion aktive Stelle von PrPSc-Prionen eine Immunreaktion ausgelöst wird, die diese blockiert. Bevorzugte Prionenerkrankungen sind BSE, Scrapie (Traberkrankheit), CJD, Kuru, GSS (Gerstmann-Straussler-Scheinleer Syndrom) oder FFI ("fatal familial insomnia") bzw. deren Übertragungsformen zwischen den Spezies. Die Behandlung kann gleichermaßen am Mensch und am Tier erfolgen.9. A method for the treatment of prion diseases (TSEs), characterized in that an antigen is triggered with antigens against the active site for the infection of PrP Sc prions, which blocks them. Preferred prion diseases are BSE, scrapie (scraping disease), CJD, Kuru, GSS (Gerstmann-Straussler-Scheinleer syndrome) or FFI ("fatal familial insomnia") or their forms of transmission between the species. The treatment can be carried out equally on humans and animals.
  • 10. Verfahren zur Behandlung von Prionenerkrankungen dadurch gekennzeichnet, dass man zum Auslösen einer Immunreaktion nach 9 Antikörper gegen die bindende Struktur von PrP~ verwendet. Bevorzugt werden monoklonale Antikörper.10. A method for the treatment of prion diseases, characterized in that Triggering an immune response after 9 antibodies were used against the binding structure of PrP ~. Monoclonal antibodies are preferred.
  • 11. Verfahren zur Behandlung von Prionenerkrankungen dadurch gekennzeichnet, dass man zum Auslösen einer Immunreaktion nach 9 Polypeptide mit FAB-Fragmenten der Antikörper nach 10 belegt. Bevorzugt sind spezieseigenen Poypeptide, wie z. B. Serumalbumin.11. A method for the treatment of prion diseases characterized in that Triggering an immune reaction after 9 polypeptides with FAB fragments of the antibodies after 10 occupied. Preferred species-specific peptides, such as. B. Serum albumin.
  • 12. Verfahren zur Behandlung von Prionenerkrankungen dadurch gekennzeichnet, dass man die für 9 erforderlichen Antikörper und die für 11 erforderlichen FAB-Fragmente über eine Immunreaktion von Polypeptiden erhält, die mit den Kongorot-Dreivaten nach 2 belegt sind. Bevorzugte Polypeptide sind Rinderserumalbumin und das Schneckenprotein klh.12. A method for the treatment of prion diseases, characterized in that the 9 required antibodies and for 11 required FAB fragments via an immune reaction of Receives polypeptides which are occupied with the Congo red three-derivatives according to 2. Preferred polypeptides are Bovine serum albumin and the snail protein small.
  • 13. Verfahren zur Behandlung von Prionenerkrankungen dadurch gekennzeichnet, dass man die monoklonalen Antikörper nach der Hybridoma-Technik gewinnt.13. A method of treating prion diseases characterized in that the monoclonal antibody using the hybridoma technique wins.
  • 14. Verfahren zur Prophylaxe von Prionenerkrankungen dadurch gekennzeichnet, dass man mit den Antigenen nach 9-11 impft.14. A method for the prophylaxis of prion diseases characterized in that one with the Antigens vaccinated after 9-11.
BezugszeichenlisteLIST OF REFERENCE NUMBERS

Abb.Illustration

1 Schlüssel-Schloss-Mechanismus zur Bindung und Umwandlung von Prionen.
1 key-lock mechanism for binding and converting prions.

Abb.Illustration

2 Nachweis von PrPSc 2 Proof of PrP Sc

-Prionen mit fluoreszenzmarkierten Kongorot-Derivaten (1, CR).
-Prions with fluorescence-labeled Congo red derivatives (1, CR).

Abb.Illustration

3 Antikörper (AB1) gegen Kongorot (CR).
3 antibodies (AB1) against Congo red (CR).

Abb.Illustration

4 Sekundäre Antikörper (AB2) gegen PrPSc 4 Secondary Antibodies (AB2) against PrP Sc

.
,

Abb.Illustration

5 Bindung der Antikörper (AB2) an Prionenproteine PrPSc 5 Binding of the antibodies (AB2) to prion proteins PrP Sc

.
,

Claims (14)

1. Verfahren zum fluorimetrischen Nachweis von Prionen, dadurch gekennzeichnet, dass zur Detektion eine Verbindung mit der allgemeinen Struktur I verwendet wird, in der eine an Prionen bindende niedermolekularen Einheit (B) über einen Spacer (SP) mit einem Fluorophor (FL) kovalent verknüpft ist und über die Fluoreszenz des Fluorophors nachgewiesen wird.
B-SP-FL I1. A method for the fluorometric detection of prions, characterized in that a compound with the general structure I is used for detection, in which a low-molecular unit (B) binding to prions is covalently linked via a spacer (SP) to a fluorophore (FL) and is detected via the fluorescence of the fluorophore.
B-SP-FL I 2. Nachweis von Prionen nach 1 dadurch gekennzeichnet, dass als Prionen bindende niedermolekulare Einheiten (B in I) Strukturen der allgemein Formel II verwendet werden, in der
R1 bis R5 eine Verknüpfungsstelle zu SP in I und vier gleiche oder verschiedene Reste bedeuten. R1 bis R5 steht neben der Verknüpfungsstelle für Wasserstoff oder ein bis vier, vorzugsweise ein bis drei, Reste wie beispielsweise isocyclische aromatischen Reste. R1 bis R5 bedeutet dann jeweils vorzugsweise einen mono- bis tetracyclischen, insbesondere mono- oder bicyclischen Rest, wie Phenyl, Diphenyl Naphthyl oder Anthryl. Bedeuten R1 bis R5 heterocyclischen aromatische Reste, dann vorzugsweise mono- bis tricyclische Reste. Diese Reste können rein heterocyclisch sein oder einen heterocyclischen Ring und einen oder mehrere ankondensierte Benzolringe enthalten. Beispiele von heterocyclischen aromatischen Resten sind Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Triazinyl, Furanyl, Pyrrolyl, Thiophenyl, Chinolyl, Isochinolyl, Coumarinyl, Benzofuranyl, Benzimidazolyl, Benzoxazolyl, Dibenzfuranyl, Ben­ zothiophenyl, Dibenzothiophenyl, Indolyl, Carbazolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Indazolyl, Benzthiazolyl, Pyridazinyl, Cinnolyl, Chinazolyl, Chinoxalyl, Phthalazinyl, Phthalazindionyl, Phthalimidyl, Chromonyl, Naphtholactamyl, Benzopyridonyl, ortho-Sulfobenimidyl, Maleinimidyl, Naphtharidinyl, Benzimidazolonyl, Benzoxazolonyl, Benzthiazolonyl, Benzthiazolinyl, Chinazolonyl, Pyrimidyl, Chinoxalonyl, Phthalazonyl, Dioxapyrinidinyl, Pyridonyl, Isochinolonyl, Isothiazolyl, Benzisoxazolyl, Benzisothiazolyl, Indazolonyl, Acridinyl, Acridonyl, Chinazolindionyl, Benzoxazindionyl, Benzoxazinonyl und Phthalimidyl. Sowohl die isocyclischen wie die heterocyclischen aromatischen Reste können die folgenden üblichen nicht wasserlöslich machenden Substituenten aufweisen, die auch R1 bis R5 bedeuten können, wie
  • a) Ein Halogenatom, beispielsweise Chlor, Brom, Jod oder Fluor.
  • b) Verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppen oder Cycloalkygruppen mit vorzugsweise 1 bis 21, insbesondere 1 bis 12, vor allem 1 bis 8 und besonders bevorzugt 1 bis 4 C-Atomen. Diese Alkylgruppen können nicht wasserlöslich machende Substituenten aufweisen, wie beispielsweise Fluor, Hydroxy, Cyano, -OCOR6, -OR7, -OCOOR8, -CON(R9)(R10) oder -OCONHR11, worin R6 bis R11 Alkyl, Aryl wie Naphthyl, oder unsubstituiertes oder durch Halogen, Alkyl, oder -O-Alkyl substituiertes Ben­ zyl oder einen heterocyclischen Rest, Wasserstoff, unsubstituiertes oder durch Cyano oder Hydroxy substituiertes Alkyl, C3- bis C24- Cycloalkyl, bevorzugt C5-, C6-, C12-, C15-, C16-, C20- und C24- Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, insbesondere unsubstituiertes oder durch Halogen, Alkyl oder -O- Alkyl substituiertes Phenyl bedeuten, oder worin R6 bis R11 zusammen mit jeweils einem der anderen Reste R7 bis R12 einen 5-6 gliedrigen Ring oder auch Heteroring bilden, wie beispielsweise einen Pyridin-, Pyrrol-, Furan- oder Pyranring. Weitere mögliche Substituenten an den Alkylgruppen sind mono- oder dialkylierte Aminogruppen, Arylreste, wie Naphthyl oder insbesondere unsubstituiertes oder durch Halogen, Alkyl oder -O-Alkyl substituiertes Phenyl, oder ferner heterocyclische aromatische Reste, wie z. B. die 2-Thienyl, 2-Benzoxazolyl-, 2-Benzthiazolyl-, 2-Benzimidazolyl-, 6- Benzimidazolonyl-, 2-, 3- oder 4-Pyridinyl-, 2-, 4-, oder 6-Chinoly- oder 1-, 3-, 4-, 6-, oder 8- Isochinolylreste. Enthalten die unter b) genannten Substituenten ihrerseits wieder Alkyl, so kann dieses Alkyl verzweigt, unverzweigt oder cyclisch sein und vorzugsweise 1 bis 21, insbesondere 1 bis 12, vor allem 1 bis 8 und besonders bevorzugt 1 bis 4 C-Atome enthalten.
    Beispiele von unsubstituierten Alkylgruppen sind Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec- Butyl, tert-Butyl, tert-Amyl, n-Hexyl, 1,1,3,3,-Tetramethylbutyl, n-Heptyl, n-Octyl, n-Nonyl, n-Decyl, n-Undecyl, n-Dodecyl, n-Octadecyl, 1-Ethylpropyl, 1-Propylbutyl, 1-Butylpentyl, 1-Pentylhexyl, 1- Hexylheptyl, 1-Heptyloctyl, 1-Octylnonyl, 1-Nonyldecyl, 1-Decylundecyl 1-Ethylbutyl, 1-Ethylpentyl, 1-Ethylheptyl, 1-Ethylnonyl, Hydroxymethyl, 2-Hydroxyethyl, Trifluormethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, Cyanomethyl, Methoxycarbonylmethyl, Acetoxymethyl oder Benzyl oder Cycloalkyl mit C3 bis C20.
  • c) Die Gruppe -OR12, worin R12 Wasserstoff, Alkyl, Aryl, beispielsweise Naphthyl oder insbesondere unsubstituiertes Phenyl, C3 bis C24-Cycloalkyl, bevorzugt C5-, C6-, C12, C15-, C16-, C20-, und C24- Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, insbesondere unsubstituiertes oder durch Halogen, Alkyl oder -O- Alkyl substituiertes Phenyl bedeuten. In den Definitionen von R12 vorkommendes Alkyl kann z. B. eine der unter b) als bevorzugt angegebene Anzahl an C-Atome haben. Als Beispiele von R12 seien genannt: Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec-Butyl, tert-Butyl, tert-Amyl, n-Hexyl, 1,1,3,3,- Tetramethylbutyl, n-Heptyl, n-Octyl, n-Nonyl, n-Decyl, n-Undecyl, n-Dodecyl, n-Octadecyl, 1- Etylpropyl, 1-Propylbutyl, 1-Butylpentyl, 1-Pentylhexyl, 1-Hexylheptyl, 1-Heptyloctyl, 1-Octylnonyl, 1-Nonyldecyl, 1-Decylundecyl, 1-Ethylbutyl, 1-Ethylpentyl, 1-Ethylheptyl, 1-Ethylnonyl, Hydroxymethyl, 2-Hydroxyethyl, Trifluormethyl, Trifluorethyl, Cyanomethyl, Methoxycarbonylmethyl, Acetoxymethyl, Benzyl, Phenyl, o-, m- oder p-Chlorphenyl, o-, m-, oder p-Methylphenyl, 1- oder 2- Naphthyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclododecyl, Cyclopentadecyl, Cyclohexadecyl, Cycloeicosanyl, Cyclotetracosanyl, Thienyl oder Pyranylmethyl.
  • d) Die Cyanogruppe.
  • e) Die Gruppe der Formel -N(R13)(R14), worin R13 und R14 die unter b) angegebene Bedeutung haben. Als Beispiele seien genannt: Amino, Methylamino, Dimethylamino, Ethylamino, Diethylamino, n- Propylamino, Di-n-propylamino, Isopropylamino, n-Butylamino, Di-n-butylamino, sec-Butylamino, Di­ sec-butylamino, tert-Butylamino, tert-Amylamino, n-Hexylamino, Di-n-hexylamino, 1,1,3,3,- Tetramethylbutylamino, n-Heptylamino, Di-n-heptylamino, n-Octylamino, Di-n-octylamino, n-Nonyl, Di-n-nonylamino, n-Decylamino, Di-n-decylamino, n-Undecylamino, Di-n-undecylamino, n- Dodecylamino, Di-n-dodecylamino, n-Octadecylamino, 1-Etylpropylamino, 1-Propylbutylamino, 1- Butylpentylamino, 1-Pentylhexylamino, 1-Hexylheptylamino, 1-Heptyloctylamino, 1-Octylnonylamino, 1-Nonyldecylamino, 1-Decylundecylamino, 1-Ethylbutylamino, 1-Ethylpentylamino, 1- Ethylheptylamino, 1-Ethylnonylamino, Hydroxymethylamino, Dihydroxymethylamino, 2- Hydroxyethyl, N,N-Bis(2-hydroxyethyl)amino, Trifluormethylamino, Trifluorethylamino, Cyanomethylamino, Methoxycarbonylmethylamino, Acetoxymethylamino, Benzylamino, Dibenzylamino, Phenylamino, Diphenylamino, o-, m- oder p-Chlorphenylamino, o-, m-, oder p- Methylphenylamino, 1- oder 2-Naphthylamino, Cyclopentylamino, Cyclohexylamino, Cyclododecylamino, Cyclopentadecylamino, Cyclohexadecylamino, Cycloeicosanylamino, Cyclotetracosanylamino, Thienylamino oder Pyranylmethylamino, Piperidyl oder Morpholyl.
  • f) Die Gruppe der Formel -COR15, worin R15 die unter a) angegebene Bedeutung hat. Als Beispiele für R15 seien genannt: Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec-Butyl, tert-Butyl, tert-Amyl, n- Hexyl, 1,1,3,3,-Tetramethylbutyl, n-Heptyl, n-Octyl, n-Nonyl, n-Decyl, n-Undecyl, n-Dodecyl, n- Octadecyl, 1-Etylpropyl, 1-Propylbutyl, 1-Butylpentyl, 1-Pentylhexyl, 1-Hexylheptyl, 1-Heptyloctyl, 1- Octylnonyl, 1-Nonyldecyl, 1-Decylundecyl, 1-Ethylbutyl, 1-Ethylpentyl, 1-Ethylheptyl, 1-Ethylnonyl, Hydroxymethyl, 2-Hydroxyethyl, Trifluormethyl, Trifluorethyl, Cyanomethyl, Methoxycarbonylmethyl, Acetoxymethyl, Benzyl, Phenyl, o-, m- oder p-Chlorphenyl, o-, m-, oder p-Methylphenyl, 1- oder 2- Naphthyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclododecyl, Cyclopentadecyl, Cyclohexadecyl, Cycloeicosanyl, Cyclotetracosanyl, Thienyl oder Pyranylmethyl, Benzyl oder Furfuryl.
  • g) Die Gruppe der Formel-N(R16)COR17, worin R16 die unter b) angegebene Bedeutung hat, R17 Wasserstoff, Alkyl, beispielsweise Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec-Butyl, tert-Butyl, tert-Amyl, n-Hexyl, 1,1,3,3,-Tetramethylbutyl, n-Heptyl, n-Octyl, n-Nonyl, n-Decyl, n-Undecyl, n- Dodecyl, n-Octadecyl, 1-Etylpropyl, 1-Propylbutyl, 1-Butylpentyl, 1-Pentylhexyl, 1-Hexylheptyl, 1- Heptyloctyl, 1-Octylnonyl, 1-Nonyldecyl, 1-Decylundecyl, 1-Ethylbutyl, 1-Ethylpentyl, 1-Ethylheptyl, 1-Ethylnonyl, Hydroxymethyl, 2-Hydroxyethyl, Trifluormethyl, Trifluorethyl, Cyanomethyl, Methoxycarbonylmethyl, Acetoxymethyl, Benzyl, Phenyl, o-, m- oder p-Chlorphenyl, o-, m-, oder p- Methylphenyl, 1- oder 2-Naphthyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclododecyl, Cyclopentadecyl, Cyclohexadecyl, Cycloeicosanyl, Cyclotetracosanyl, Thienyl oder Pyranylmethyl oder Furfuryl. In den Definitionen von R15 vorkommendes Alkyl kann z. B. eine der unter b) bevorzugt angegebene Anzahl C- Atome haben. Als Beispiel seien genannt: Acetylamino, Propionylamino, Butyrylamino, Benzoylamino, p-Chlorbenzoylamino, p-Methylbenzoylamino, N-Methylacetamino, N-Methylbenzoylamino, N- Succinimido, N-Phthalimido oder N-(4-Amino)phthalimido.
  • h) Die Gruppe der Formel -N(R18)COOR19, worin R18 und R19 die unter b) bzw. c) angegebene Bedeutung haben. Als Beispiele seien die Gruppen -NHCOOCH3, -NHCOOC2H5, oder - NHCOOC6H5 genannt.
  • i) Die Gruppe der Formel -N(R20)CON(R21)(R22), worin R20, R21 und R22 die unter b) bzw. c) angegebene Bedeutung haben. Als Beispiele seien genannt: Ureido, N-Methylureido, N-Phenylureido, oder N,N'-2',4'-Dimethylphenylureido.
  • j) Die Gruppe der Formel -NHSO2R23, worin R23 die unter b) angegegebene Bedeutung hat. Als Beispiele seien genannt: Methylsulfonylamino, Phenylsulfonylamino, p-Tolylsulfonylamino oder 2- Naphthylsulfonylamino.
  • k) Die Gruppen der Formel -SO2R24 oder -SOR25, worin R24 oder R25 die unter b) angegebene Bedeutung haben. Als Beispiele seien genannt: Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, Phenylsulfonyl, 2- Naphthylsulfonyl, Phenylsulfoxidyl.
  • l) Die Gruppe der Formel -SO2OR26, worin R26 die unter b) angegebene Bedeutung hat. Als Beispiele für R26 seien genannt: Methyl, Ethyl, Phenyl, o-, m-, oder p-Chlorphenyl, o-, m-, oder p-Methylphenyl, 1- oder 2-Naphthyl.
  • m) Die Gruppe der Formel -CON(R27)(R28), worin R27 und R28 die unter b) angegebene Bedeutung haben. Als Beispiele seien genannt: Carbamoyl, N-Methylcarbamoyl, N-Ethylcarbamoyl, N- Phenylcarbamoyl, N,N-Dimethylcarbamoyl, N-Methyl-N phenylcarbamoyl, N-1-Naphthylcarbamoyl oder N Piperdylcarbamoyl.
  • n) Die Gruppe der Formel -SO2N(R29)(R30), worin R29 und R30 die unter b) angegebene Bedeutung haben. Als Beispiele seien genannt: Sulfamoyl, N-Methylsulfamoyl, N-Ethylsulfamoyl, N-Phenylsulfa­ moyl, N-Methyl-N-phenylsulfamoyl oder N-Morpholylsulfamoyl.
  • o) Die Gruppe der Formel -N=N-R31, worin R31 den Rest einer Kupplungskomponente oder einen gegebenenfalls durch Halogen, Alkyl oder -O-Alkyl substituierten Phenylrest bedeutet. In den De­ finitionen von R31 vorkommendes Alkyl kann z. B. eine der unter b) als bevorzugt angegebene Anzahl C-Atome haben. Als Beispiele für R31 seien genannt: die Acetoacetarylid-, Pyrazolyl-, Pyridonyl-, o-, p- Hydroxyphenyl-, o-Hydroxynaphthyl-, p-Aminophenyl- oder p-N,N-Dimethylaminophenyl-Reste.
  • p) Die Gruppe der Formel -OCOR32 worin R32 die unter b) angegebene Bedeutung hat. Als Beispiele für R32 seien genannt: Methyl, Ethyl, Phenyl, o-, m- oder p-Chlorphenyl.
  • q) Die Gruppe der Formel -OCONHR33, worin R334 die unter a) angegebene Bedeutung hat. Als Beispiel für R33 seien genannt: Methyl, Ethyl, Phenyl, o-, m-, oder p-Chlorphenyl.
R1 bis R5 können Wasserstoff und ein bis vier der folgenden Reste bedeuten
  • a) Halogenatome, beispielsweise Chlor, Brom, Jod oder Fluor.
  • b) Verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppen mit vorzugsweise 1 bis 21, insbesondere 1 bis 12, vor allem 1 bis 8 und besonders bevorzugt 1 bis 4 C-Atomen. Diese Alkylgruppen können nicht-was­ serlöslich machende Substituenten aufweisen, wie beispielsweise Fluor, Hydroxy, Cyano, -OCOR34, -OR35, -OCOOR36, -CON(R37)(R38) oder -OCONHR39, worin R34 Alkyl, Aryl wie Naphthyl, oder unsubstituiertes oder durch Halogen, Alkyl, oder -O-Alkyl substituiertes Benzyl oder einen heterocyclischen Rest, R35, R36 und R39 Wasserstoff, unsubstituiertes oder durch Cyano oder Hydroxy substituiertes Alkyl, C3- bis C24-Cycloalkyl, bevorzugt C5-, C6-, C12-, C15-, C16-, C20- und C24- Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, insbesondere unsubstituiertes oder durch Halogen, Alkyl oder -O- Alkyl substituiertes Phenyl bedeuten, oder worin R37 und R38 zusammen mit jeweils einem der anderen Reste R34 bis R39 einen 5-6 gliedrigen Ring oder auch Heteroring bilden, wie beispielsweise einen Pyridin-, Pyrrol-, Furan- oder Pyranring. Weitere mögliche Substituenten an den Alkylgruppen sind mono- oder dialkylierte Aminogruppen, Arylreste, wie Naphthyl oder insbesondere unsubstituiertes oder durch Halogen, Alkyl oder -O-Alkyl substituiertes Phenyl, oder ferner heterocyclische aromatische Reste, wie z. B. die 2-Thienyl, 2-Benzoxazolyl-, 2-Benzthiazolyl-, 2-Benzimidazolyl-, 6- Benzimidazolonyl-, 2-, 3- oder 4-Pyridinyl-, 2-, 4-, oder 6-Chinoly- oder 1-, 3-, 4-, 6-, oder 8- Isochinolylreste.
    Enthalten die unter b) genannten Substituenten ihrerseits wieder Alkyl, so kann dieses Alkyl verzweigt oder unverzweigt sein und vorzugsweise 1 bis 21, insbesondere 1 bis 12, vor allem 1 bis 8 und besonders bevorzugt 1 bis 4 C-Atome enthalten.
    Beispiele von unsubstituierten Alkylgruppen sind Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec- Butyl, tert-Butyl, tert-Amyl, n-Hexyl, 1,1,3,3,-Tetramethylbutyl, n-Heptyl, n-Octyl, n-Nonyl, n-Decyl, n-Undecyl, n-Dodecyl, n-Octadecyl, 1-Ethylpropyl, 1-Propylbutyl, 1-Butylpentyl, 1-Pentylhexyl, 1- Hexylheptyl, 1-Heptyloctyl, 1-Octylnonyl, 1-Nonyldecyl, 1-Decylundecyl 1-Ethylbutyl, 1-Ethylpentyl, 1-Ethylheptyl, 1-Ethylnonyl, Hydroxymethyl, 2-Hydroxyethyl, Trifluormethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, Cyanomethyl, Methoxycarbonylmethyl, Acetoxymethyl oder Benzyl oder Cycloalkyl mit C3 bis C20.
  • c) Die Gruppe -OR40, worin R40 Wasserstoff, Alkyl, Aryl, beispielsweise Naphthyl oder insbesondere unsubstituiertes Phenyl, C3 bis C24-Cycloalkyl, bevorzugt C5-, C6-, C12, C15-, C16-, C20-, und C24- Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, insbesondere unsubstituiertes oder durch Halogen, Alkyl oder -O- Alkyl substituiertes Phenyl bedeuten. In den Definitionen von R40 vorkommendes Alkyl kann z. B. eine der unter b) als bevorzugt angegebene Anzahl an C-Atome haben. Als Beispiele von R40 seien genannt: Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec-Butyl, tert-Butyl, tert-Amyl, n-Hexyl, 1,1,3,3,- Tetramethylbutyl, n-Heptyl, n-Octyl, n-Nonyl, n-Decyl, n-Undecyl, n-Dodecyl, n-Octadecyl, 1- Ethylpropyl, 1-Propylbutyl, 1-Butylpentyl, 1-Pentylhexyl, 1-Hexylheptyl, 1-Heptyloctyl, 1-Octylnonyl, 1-Nonyldecyl, 1-Decylundecyl 1-Ethylbutyl, 1-Ethylpentyl, 1-Ethylheptyl, 1-Ethylnonyl, Hydroxymethyl, 2-Hydroxyethyl, Trifluormethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, Cyanomethyl, Methoxycarbonylmethyl, Acetoxymethyl oder Benzyl oder Cycloalkyl mit C3 bis C20, Phenyl, o-, m- oder p-Chlorphenyl, o-, m-, oder p-Methylphenyl, 1- oder 2-Naphthyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclododecyl, Cyclopentadecyl, Cyclohexadecyl, Cycloeicosanyl, Cyclotetracosanyl, Thienyl oder Pyranylmethyl.
  • d) Die Cyanogruppe.
  • e) Die Gruppe der Formel -N(R41)(R42), worin R41 und R42 die unter b) angegebene Bedeutung haben. Als Beispiele seien genannt: Amino, Methylamino, Dimethylamino, Ethylamino, Diethylamino, n- Propylamino, Di-n-propylamino, Isopropylamino, n-Butylamino, Di-n-butylamino, sec-Butylamino, Di­ sec-butylamino, tert-Butylamino, tert-Amylamino, n-Hexylamino, Di-n-hexylamino, 1,1,3,3,- Tetramethylbutylamino, n-Heptylamino, Di-n-heptylamino, n-Octylamino, Di-n-octylamino, n-Nonyl, Di-n-nonylamino, n-Decylamino, Di-n-decylamino, n-Undecylamino, Di-n-undecylamino, n- Dodecylamino, Di-ndodecylamino, n-Octadecylamino, 1-Etylpropylamino, 1-Propylbutylamino, 1- Butylpentylamino, 1-Pentylhexylamino, 1-Hexylheptylamino, 1-Heptyloctylamino, 1-Octylnonylamino, 1-Nonyldecylamino, 1-Decylundecylamino, 1-Ethylbutylamino, 1-Ethylpentylamino, 1- Ethylheptylamino, 1-Ethylnonylamino, Hydroxymethylamino, Dihydroxymethylamino, 2- Hydroxyethyl, N,N-Bis(2-hydroxyethyl)amino, Trifluormethylamino, Trifluorethylamino, Cyanomethylamino, Methoxycarbonylmethylamino, Acetoxymethylamino, Benzylamino, Dibenzylamino, Phenylamino, Diphenylamino, o-, m- oder p-Chlorphenylamino, o-, m-, oder p- Methylphenylamino, 1- oder 2-Naphthylamino, Cyclopentylamino, Cyclohexylamino, Cyclododecylamino, Cyclopentadecylamino, Cyclohexadecylamino, Cycloeicosanylamino, Cyclotetracosanylamino, Thienylamino oder Pyranylmethylamino, Piperidyl oder Morpholyl
  • f) Die Gruppe der Formel -COR43, worin R43 die unter a) angegebene Bedeutung hat. Als Beispiele für R43 seien genannt: Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec-Butyl, tert-Butyl, tert-Amyl, n- Hexyl, 1,1,3,3,-Tetramethylbutyl, n-Heptyl, n-Octyl, n-Nonyl, n-Decyl, n-Undecyl, n-Dodecyl, n- Octadecyl, 1-Ethylpropyl, 1-Propylbutyl, 1-Butylpentyl, 1-Pentylhexyl, 1-Hexylheptyl, 1-Heptyloctyl, 1-Octylnonyl, 1-Nonyldecyl, 1-Decylundecyl 1-Ethylbutyl, 1-Ethylpentyl, 1-Ethylheptyl, 1-Ethylnonyl, Hydroxymethyl, 2-Hydroxyethyl, Trifluormethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, Cyanomethyl, Methoxycarbonylmethyl, Acetoxymethyl oder Benzyl oder Cycloalkyl mit C3 bis C20, Phenyl, o-, m- oder p-Chlorphenyl, o-, m-, oder p-Methylphenyl, 1- oder 2-Naphthyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclododecyl, Cyclopentadecyl, Cyclohexadecyl, Cycloeicosanyl, Cyclotetracosanyl, Thienyl, Pyranylmethyl, Benzyl oder Furfuryl.
  • g) Die Gruppe der Formel-N(R44)COR45, worin R44 die unter b) angegebene Bedeutung hat, R44 Wasserstoff, Alkyl, beispielsweise Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec-Butyl, tert-Butyl, tert-Amyl, n-Hexyl, 1,1,3,3,-Tetramethylbutyl, n-Heptyl, n-Octyl, n-Nonyl, n-Decyl, n-Undecyl, n- Dodecyl, n-Octadecyl, 1-Ethylpropyl, 1-Propylbutyl, 1-Butylpentyl, 1-Pentylhexyl, 1-Hexylheptyl, 1- Heptyloctyl, 1-Octylnonyl, 1-Nonyldecyl, 1-Decylundecyl 1-Ethylbutyl, 1-Ethylpentyl, 1-Ethylheptyl, 1-Ethylnonyl, Hydroxymethyl, 2-Hydroxyethyl, Trifluormethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, Cyanomethyl, Methoxycarbonylmethyl, Acetoxymethyl oder Benzyl oder Cycloalkyl mit C3 bis C20, Phenyl, insbesondere unsubstituiertes oder durch Halogen, Alkyl oder -O-Alkyl substituiertes Phenyl, beispielsweise o-, m- oder p-Chlorphenyl, o-, m-, oder p-Methylphenyl, 1- oder 2-Naphthyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclododecyl, Cyclopentadecyl, Cyclohexadecyl, Cycloeicosanyl, Cyclotetracosanyl, Thienyl, Pyranylmethyl, Benzyl oder Furfuryl. In den Definitionen von R45 vorkommendes Alkyl kann z. B. eine der unter b) bevorzugt angegebene Anzahl C-Atome haben. Als Beispiel seien genannt: Acetylamino, Propionylamino, Butyrylamino, Benzoylamino, p-Chlor­ benzoylamino, p-Methylbenzoylamino, N-Methylacetamino, N-Methylbenzoylamino, N-Succinimido, N-Phthalimido oder N-(4-Amino)phthalimido.
  • h) Die Gruppe der Formel -N(R46)COOR47, worin R46 und R47 die unter b) bzw. c) angegebene Bedeutung haben. Als Beispiele seien die Gruppen -NHCOOCH3, -NHCOOC2H5, oder -NHCOOC6H5 genannt.
  • i) Die Gruppe der Formel -N(R48)CON(R49)(R50), worin R48, R49 und R50 die unter b) bzw. c) angegebene Bedeutung haben. Als Beispiele seien genannt: Ureido, N-Methylureido, N-Phenylureido, oder N,N'-2',4'-Dimethylphenylureido.
  • j) Die Gruppe der Formel -NHSO2R51, worin R51 die unter b) angegegebene Bedeutung hat. Als Beispiele seien genannt: Methylsulfonylamino, Phenylsulfonylamino, p-Tolylsulfonylamino oder 2- Naphthylsulfonylamino
  • k) Die Gruppen der Formel -SO2R52 oder -SOR53, worin R52 oder R53 die unter b) angegebene Bedeutung haben. Als Beispiele seien genannt: Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, Phenylsulfonyl, 2- Naphthylsulfonyl, Phenylsulfoxidyl.
  • l) Die Gruppe der Formel -SO20R54, worin R54 die unter b) angegebene Bedeutung hat. Als Beispiele für R54 seien genannt: Methyl, Ethyl, Phenyl, o-, m-, oder p-Chlorphenyl, o-, m-, oder p-Methylphenyl, 1- oder 2-Naphthyl.
  • m) Die Gruppe der Formel -CON(R55)(R56), worin R55 und R56 die unter b) angegebene Bedeutung haben. Als Beispiele seien genannt: Carbamoyl, N-Methylcarbamoyl, N-Ethylcarbamoyl, N- Phenylcarbamoyl, N,N-Dimethylcarbamoyl, N-Methyl-N-phenylcarbamoyl, N-1-Naphthylcarbamoyl oder N-Piperdylcarbamoyl.
  • n) Die Gruppe der Formel -SO2N(R57)(R58), worin R57 und R58 die unter b) angegebene Bedeutung haben. Als Beispiele seien genannt: Sulfamoyl, N-Methylsulfamoyl, N-Ethylsulfamoyl, N-Phenylsulfa­ moyl, N-Methyl-N-phenylsulfamoyl oder N-Morpholylsulfamoyl.
  • o) Die Gruppe der Formel -N=N-R59, worin R59 den Rest einer Kupplungskomponente oder einen gegebenenfalls durch Halogen, Alkyl oder -O-Alkyl substituierten Phenylrest bedeutet. In den De­ finitionen von R59 vorkommendes Alkyl kann z. B. eine der unter b) als bevorzugt angegebene Anzahl C-Atome haben. Als Beispiele für R59 seien genannt: die Acetoacetarylid-, Pyrazolyl-, Pyridonyl-, o-, p- Hydroxyphenyl-, o-Hydroxynaphthyl-, p-Aminophenyl- oder p-N,N-Dimethylaminophenyl-Reste.
  • p) Die Gruppe der Formel -OCOR60, worin R60 die unter b) angegebene Bedeutung hat. Als Beispiele für R60 seien genannt: Methyl, Ethyl, Phenyl, o-, m- oder p-Chlorphenyl.
  • q) Die Gruppe der Formel -OCONHR61, worin R61 die unter a) angegebene Bedeutung hat. Als Beispiel für R61 seien genannt: Methyl, Ethyl, Phenyl, o-, m-, oder p-Chlorphenyl.
2. Detection of prions according to 1, characterized in that structures of the general formula II are used as the prion-binding low molecular weight units (B in I) in which
R 1 to R 5 represent a point of attachment to SP in I and four identical or different radicals. R 1 to R 5 , in addition to the point of attachment, represent hydrogen or one to four, preferably one to three, radicals, such as, for example, isocyclic aromatic radicals. R 1 to R 5 then preferably each denotes a mono- to tetracyclic, in particular mono- or bicyclic radical, such as phenyl, diphenyl naphthyl or anthryl. R 1 to R 5 are heterocyclic aromatic radicals, then preferably mono- to tricyclic radicals. These radicals can be purely heterocyclic or contain a heterocyclic ring and one or more fused-on benzene rings. Examples of heterocyclic aromatic radicals are pyridyl, pyrimidyl, triazinyl, furanyl, pyrrolyl, thiophenyl, quinolyl, isoquinolyl, coumarinyl, benzofuranyl, benzoxazolyl, dibenzfuranyl, ben zothiophenyl, dibenzothiophenyl, oxyzolylol , Thiazolyl, indazolyl, benzthiazolyl, pyridazinyl, cinnolyl, quinazolyl, quinoxalyl, phthalazinyl, phthalazinedionyl, phthalimidyl, chromonyl, naphtholactamyl, benzopyridonyl, ortho-sulfobenimidyl, benzimidoxazolonyl, benzimidoxazolonyl, benzimidazonylolonyl , Dioxapyrinidinyl, pyridonyl, isoquinolonyl, isothiazolyl, benzisoxazolyl, benzisothiazolyl, indazolonyl, acridinyl, acridonyl, quinazolinedionyl, benzoxazinedionyl, benzoxazinonyl and phthalimidyl. Both the isocyclic and the heterocyclic aromatic radicals can have the following customary water-insolubilizing substituents, which can also mean R 1 to R 5 , such as
  • a) A halogen atom, for example chlorine, bromine, iodine or fluorine.
  • b) Branched or unbranched alkyl groups or cycloalky groups with preferably 1 to 21, in particular 1 to 12, especially 1 to 8 and particularly preferably 1 to 4, carbon atoms. These alkyl groups can have non-water-solubilizing substituents, such as fluorine, hydroxy, cyano, -OCOR 6 , -OR 7 , -OCOOR 8 , -CON (R 9 ) (R 10 ) or -OCONHR 11 , wherein R 6 to R 11 Alkyl, aryl such as naphthyl, or unsubstituted or substituted by halogen, alkyl, or -O-alkyl, benzyl or a heterocyclic radical, hydrogen, unsubstituted or substituted by cyano or hydroxyalkyl, C 3 - to C 24 -cycloalkyl, preferably C 5 -, C 6 -, C 12 -, C 15 -, C 16 -, C 20 - and C 24 - cycloalkyl, aryl or heteroaryl, in particular phenyl which is unsubstituted or substituted by halogen, alkyl or -O-alkyl, or in which R 6 to R 11 together with one of the other radicals R 7 to R 12 each form a 5-6 membered ring or hetero ring, such as a pyridine, pyrrole, furan or pyran ring. Further possible substituents on the alkyl groups are mono- or dialkylated amino groups, aryl radicals, such as naphthyl or, in particular, phenyl which is unsubstituted or substituted by halogen, alkyl or -O-alkyl, or furthermore heterocyclic aromatic radicals, such as, for. B. the 2-thienyl, 2-benzoxazolyl, 2-benzthiazolyl, 2-benzimidazolyl, 6-benzimidazolonyl, 2-, 3- or 4-pyridinyl, 2-, 4-, or 6-quinoly- or 1-, 3-, 4-, 6-, or 8-isoquinolyl residues. If the substituents mentioned under b) in turn contain alkyl, this alkyl can be branched, unbranched or cyclic and preferably contain 1 to 21, in particular 1 to 12, especially 1 to 8 and particularly preferably 1 to 4, carbon atoms.
    Examples of unsubstituted alkyl groups are methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, tert-butyl, tert-amyl, n-hexyl, 1,1,3,3, -tetramethylbutyl, n-heptyl, n-octyl, n-nonyl, n-decyl, n-undecyl, n-dodecyl, n-octadecyl, 1-ethylpropyl, 1-propylbutyl, 1-butylpentyl, 1-pentylhexyl, 1-hexylheptyl, 1-heptyloctyl, 1- Octylnonyl, 1-nonyldecyl, 1-decylundecyl 1-ethylbutyl, 1-ethylpentyl, 1-ethylheptyl, 1-ethylnonyl, hydroxymethyl, 2-hydroxyethyl, trifluoromethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, cyanomethyl, methoxycarbonylmethyl, acetoxymethyl or benzyl with C 3 to C 20 .
  • c) The group -OR 12 , in which R 12 is hydrogen, alkyl, aryl, for example naphthyl or in particular unsubstituted phenyl, C 3 to C 24 -cycloalkyl, preferably C 5 -, C 6 -, C 12 , C 15 -, C 16 -, C 20 -, and C 24 - cycloalkyl, aryl or heteroaryl, in particular unsubstituted or substituted by halogen, alkyl or -O-alkyl phenyl. Alkyl occurring in the definitions of R12 can e.g. B. have one of the number b) given as preferred number of carbon atoms. Examples of R 12 are: methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, tert-butyl, tert-amyl, n-hexyl, 1,1,3,3, - tetramethylbutyl, n -Heptyl, n-octyl, n-nonyl, n-decyl, n-undecyl, n-dodecyl, n-octadecyl, 1-ethylpropyl, 1-propylbutyl, 1-butylpentyl, 1-pentylhexyl, 1-hexylheptyl, 1-heptyloctyl , 1-octylnonyl, 1-nonyldecyl, 1-decylundecyl, 1-ethylbutyl, 1-ethylpentyl, 1-ethylheptyl, 1-ethylnonyl, hydroxymethyl, 2-hydroxyethyl, trifluoromethyl, trifluorethyl, cyanomethyl, methoxycarbonylmethyl, acetoxymethyl, benz -, m- or p-chlorophenyl, o-, m-, or p-methylphenyl, 1- or 2-naphthyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cyclododecyl, cyclopentadecyl, cyclohexadecyl, cycloeicosanyl, cyclotetracosanyl, thienyl or pyranylmethyl.
  • d) The cyano group.
  • e) The group of the formula -N (R 13 ) (R 14 ), in which R 13 and R 14 have the meaning given under b). Examples include: amino, methylamino, dimethylamino, ethylamino, diethylamino, n-propylamino, di-n-propylamino, isopropylamino, n-butylamino, di-n-butylamino, sec-butylamino, di sec-butylamino, tert-butylamino, tert-Amylamino, n-hexylamino, di-n-hexylamino, 1,1,3,3, - tetramethylbutylamino, n-heptylamino, di-n-heptylamino, n-octylamino, di-n-octylamino, n-nonyl, di -n-nonylamino, n-decylamino, di-n-decylamino, n-undecylamino, di-n-undecylamino, n-dodecylamino, di-n-dodecylamino, n-octadecylamino, 1-ethylpropylamino, 1-propylbutylamino, 1-butylpentylam , 1-pentylhexylamino, 1-hexylheptylamino, 1-heptyloctylamino, 1-octylnonylamino, 1-nonyldecylamino, 1-decylundecylamino, 1-ethylbutylamino, 1-ethylpentylamino, 1-ethylheptylamino, 1-hydroxymethylamino, 1-ethylhydroxymethylamino , N-bis (2-hydroxyethyl) amino, trifluoromethylamino, trifluoroethylamino, cyanomethylamino, methoxycarbonylmethylamino, acetoxymethylamino, benzylamino, dibenzylamino, pheny lamino, diphenylamino, o-, m- or p-chlorophenylamino, o-, m-, or p-methylphenylamino, 1- or 2-naphthylamino, cyclopentylamino, cyclohexylamino, cyclododecylamino, cyclopentadecylamino, cyclohexadecylamino, cycloeicosanyylamino, cycloeicosanyylamino, cycloeicosanyylamino, cycloeicosanyylamino, or cycloeicosanyylamino Piperidyl or morpholyl.
  • f) The group of the formula -COR 15 , in which R 15 has the meaning given under a). Examples of R 15 are: methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, tert-butyl, tert-amyl, n-hexyl, 1,1,3,3, -tetramethylbutyl, n -Heptyl, n-octyl, n-nonyl, n-decyl, n-undecyl, n-dodecyl, n-octadecyl, 1-ethylpropyl, 1-propylbutyl, 1-butylpentyl, 1-pentylhexyl, 1-hexylheptyl, 1-heptyloctyl , 1-octylnonyl, 1-nonyldecyl, 1-decylundecyl, 1-ethylbutyl, 1-ethylpentyl, 1-ethylheptyl, 1-ethylnonyl, hydroxymethyl, 2-hydroxyethyl, trifluoromethyl, trifluorethyl, cyanomethyl, methoxycarbonylmethyl, acetoxymethyl, benzyl -, m- or p-chlorophenyl, o-, m-, or p-methylphenyl, 1- or 2-naphthyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cyclododecyl, cyclopentadecyl, cyclohexadecyl, cycloeicosanyl, cyclotetracosanyl, thienyl or pyranylmethyl, benzyl or furfuryl.
  • g) The group of the formula-N (R 16 ) COR 17 , in which R 16 has the meaning given under b), R 17 is hydrogen, alkyl, for example methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl , tert-butyl, tert-amyl, n-hexyl, 1,1,3,3, -tetramethylbutyl, n-heptyl, n-octyl, n-nonyl, n-decyl, n-undecyl, n-dodecyl, n- Octadecyl, 1-ethylpropyl, 1-propylbutyl, 1-butylpentyl, 1-pentylhexyl, 1-hexylheptyl, 1-heptyloctyl, 1-octylnonyl, 1-nonyldecyl, 1-decylundecyl, 1-ethylbutyl, 1-ethylpentyl, 1-ethylheptyl 1-ethylnonyl, hydroxymethyl, 2-hydroxyethyl, trifluoromethyl, trifluoroethyl, cyanomethyl, methoxycarbonylmethyl, acetoxymethyl, benzyl, phenyl, o-, m- or p-chlorophenyl, o-, m-, or p-methylphenyl, 1- or 2- Naphthyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cyclododecyl, cyclopentadecyl, cyclohexadecyl, cycloeicosanyl, cyclotetracosanyl, thienyl or pyranylmethyl or furfuryl. In the definitions of R 15 occurring alkyl z. B. have one of the preferred number given under b) C atoms. Examples include: acetylamino, propionylamino, butyrylamino, benzoylamino, p-chlorobenzoylamino, p-methylbenzoylamino, N-methylacetamino, N-methylbenzoylamino, N-succinimido, N-phthalimido or N- (4-amino) phthalimido.
  • h) The group of the formula -N (R 18 ) COOR 19 , wherein R 18 and R 19 have the meaning given under b) and c). Examples include the groups -NHCOOCH 3 , -NHCOOC 2 H 5 , or - NHCOOC 6 H 5 .
  • i) The group of the formula -N (R 20 ) CON (R 21 ) (R 22 ), in which R 20 , R 21 and R 22 have the meaning given under b) or c). Examples include: ureido, N-methylureido, N-phenylureido, or N, N'-2 ', 4'-dimethylphenylureido.
  • j) The group of the formula -NHSO 2 R 23 , in which R 23 has the meaning given under b). Examples include: methylsulfonylamino, phenylsulfonylamino, p-tolylsulfonylamino or 2-naphthylsulfonylamino.
  • k) The groups of the formula -SO 2 R 24 or -SOR 25 , wherein R 24 or R 25 have the meaning given under b). Examples include: methylsulfonyl, ethylsulfonyl, phenylsulfonyl, 2-naphthylsulfonyl, phenylsulfoxidyl.
  • l) The group of the formula -SO 2 OR 26 , wherein R 26 has the meaning given under b). Examples of R 26 are: methyl, ethyl, phenyl, o-, m- or p-chlorophenyl, o-, m- or p-methylphenyl, 1- or 2-naphthyl.
  • m) The group of the formula -CON (R 27 ) (R 28 ), in which R 27 and R 28 have the meaning given under b). Examples include: carbamoyl, N-methylcarbamoyl, N-ethylcarbamoyl, N-phenylcarbamoyl, N, N-dimethylcarbamoyl, N-methyl-N phenylcarbamoyl, N-1-naphthylcarbamoyl or N piperdylcarbamoyl.
  • n) The group of the formula -SO 2 N (R 29 ) (R 30 ), in which R 29 and R 30 have the meaning given under b). Examples include: sulfamoyl, N-methylsulfamoyl, N-ethylsulfamoyl, N-phenylsulfamoyl, N-methyl-N-phenylsulfamoyl or N-morpholylsulfamoyl.
  • o) The group of the formula -N = NR 31 , in which R 31 is the residue of a coupling component or a phenyl radical which is optionally substituted by halogen, alkyl or -O-alkyl. In the definitions of R 31 occurring alkyl z. B. have one of the number b) given as preferred number of carbon atoms. The following may be mentioned as examples of R 31 : the acetoacetarylide, pyrazolyl, pyridonyl, o-, p-hydroxyphenyl, o-hydroxynaphthyl, p-aminophenyl or pN, N-dimethylaminophenyl radicals.
  • p) The group of the formula -OCOR 32 wherein R 32 has the meaning given under b). Examples of R 32 are: methyl, ethyl, phenyl, o-, m- or p-chlorophenyl.
  • q) The group of the formula -OCONHR 33 , in which R 334 has the meaning given under a). Examples of R 33 include: methyl, ethyl, phenyl, o-, m- or p-chlorophenyl.
R 1 to R 5 can be hydrogen and one to four of the following radicals
  • a) Halogen atoms, for example chlorine, bromine, iodine or fluorine.
  • b) Branched or unbranched alkyl groups with preferably 1 to 21, in particular 1 to 12, especially 1 to 8 and particularly preferably 1 to 4 carbon atoms. These alkyl groups can have non-water-solubilizing substituents such as fluorine, hydroxy, cyano, -OCOR 34 , -OR 35 , -OCOOR 36 , -CON (R 37 ) (R 38 ) or -OCONHR 39 , wherein R 34 is alkyl , Aryl such as naphthyl, or unsubstituted or substituted by halogen, alkyl, or -O-alkyl or a heterocyclic radical, R 35 , R 36 and R 39 are hydrogen, unsubstituted or substituted by cyano or hydroxy, C 3 - to C 24 -Cycloalkyl, preferably C 5 -, C 6 -, C 12 -, C 15 -, C 16 -, C 20 - and C 24 - cycloalkyl, aryl or heteroaryl, in particular unsubstituted or substituted by halogen, alkyl or -O-alkyl Are phenyl, or wherein R 37 and R 38 together with one of the other radicals R 34 to R 39 form a 5-6-membered ring or hetero ring, such as a pyridine, pyrrole, furan or pyran ring. Further possible substituents on the alkyl groups are mono- or dialkylated amino groups, aryl radicals, such as naphthyl or, in particular, phenyl which is unsubstituted or substituted by halogen, alkyl or -O-alkyl, or furthermore heterocyclic aromatic radicals, such as, for. B. the 2-thienyl, 2-benzoxazolyl, 2-benzthiazolyl, 2-benzimidazolyl, 6-benzimidazolonyl, 2-, 3- or 4-pyridinyl, 2-, 4-, or 6-quinoly- or 1-, 3-, 4-, 6-, or 8-isoquinolyl residues.
    If the substituents mentioned under b) in turn contain alkyl, this alkyl can be branched or unbranched and preferably contain 1 to 21, in particular 1 to 12, especially 1 to 8 and particularly preferably 1 to 4 carbon atoms.
    Examples of unsubstituted alkyl groups are methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, tert-butyl, tert-amyl, n-hexyl, 1,1,3,3, -tetramethylbutyl, n-heptyl, n-octyl, n-nonyl, n-decyl, n-undecyl, n-dodecyl, n-octadecyl, 1-ethylpropyl, 1-propylbutyl, 1-butylpentyl, 1-pentylhexyl, 1-hexylheptyl, 1-heptyloctyl, 1- Octylnonyl, 1-nonyldecyl, 1-decylundecyl 1-ethylbutyl, 1-ethylpentyl, 1-ethylheptyl, 1-ethylnonyl, hydroxymethyl, 2-hydroxyethyl, trifluoromethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, cyanomethyl, methoxycarbonylmethyl, acetoxymethyl or benzyl with C 3 to C 20 .
  • c) The group -OR 40 , in which R 40 is hydrogen, alkyl, aryl, for example naphthyl or in particular unsubstituted phenyl, C 3 to C 24 -cycloalkyl, preferably C 5 -, C 6 -, C 12 , C 15 -, C 16 -, C 20 -, and C 24 - cycloalkyl, aryl or heteroaryl, in particular unsubstituted or substituted by halogen, alkyl or -O-alkyl phenyl. In the definitions of R 40 occurring alkyl z. B. have one of the number b) given as preferred number of carbon atoms. Examples of R 40 are: methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, tert-butyl, tert-amyl, n-hexyl, 1,1,3,3, - tetramethylbutyl, n -Heptyl, n-octyl, n-nonyl, n-decyl, n-undecyl, n-dodecyl, n-octadecyl, 1-ethylpropyl, 1-propylbutyl, 1-butylpentyl, 1-pentylhexyl, 1-hexylheptyl, 1-heptyloctyl , 1-octylnonyl, 1-nonyldecyl, 1-decylundecyl, 1-ethylbutyl, 1-ethylpentyl, 1-ethylheptyl, 1-ethylnonyl, hydroxymethyl, 2-hydroxyethyl, trifluoromethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, cyanomethyl, methoxycarbonylmethyl or acetoxymethyl Benzyl or cycloalkyl with C 3 to C 20 , phenyl, o-, m- or p-chlorophenyl, o-, m- or p-methylphenyl, 1- or 2-naphthyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cyclododecyl, cyclopentadecyl, cyclohexadecyl, Cycloeicosanyl, Cyclotetracosanyl, Thienyl or Pyranylmethyl.
  • d) The cyano group.
  • e) The group of the formula -N (R 41 ) (R 42 ), in which R 41 and R 42 have the meaning given under b). Examples include: amino, methylamino, dimethylamino, ethylamino, diethylamino, n-propylamino, di-n-propylamino, isopropylamino, n-butylamino, di-n-butylamino, sec-butylamino, di sec-butylamino, tert-butylamino, tert-Amylamino, n-hexylamino, di-n-hexylamino, 1,1,3,3, - tetramethylbutylamino, n-heptylamino, di-n-heptylamino, n-octylamino, di-n-octylamino, n-nonyl, di -n-nonylamino, n-decylamino, di-n-decylamino, n-undecylamino, di-n-undecylamino, n-dodecylamino, di-ndodecylamino, n-octadecylamino, 1-ethylpropylamino, 1-propylbutylamino, 1-butylpentylamino -Pentylhexylamino, 1-Hexylheptylamino, 1-Heptyloctylamino, 1-Octylnonylamino, 1-Nonyldecylamino, 1-Decylundecylamino, 1-ethylbutylamino, 1-Ethylpentylamino, 1- Ethylheptylamino, 1-Ethylnonylamino, hydroxymethylamino, Dihydroxymethylamino, 2- hydroxyethyl, N, N - bis (2-hydroxyethyl) amino, trifluoromethylamino, trifluoroethylamino, cyanomethylamino, methoxycarbonylmethylamino, acetoxymethylamino, benzylamino, dibenzylamino, phenyl amino, diphenylamino, o-, m- or p-chlorophenylamino, o-, m- or p- methylphenylamino, 1- or 2-naphthylamino, cyclopentylamino, cyclohexylamino, cyclododecylamino, cyclopentadecylamino, cyclohexadecylamino, cycloeicosanyanyaminoamino, cycloticanyanyaminoamino, cycloticanyanyaminoamino, cycloticanyanyaminoamino, cycloticanyanyaminoamino, or Piperidyl or morpholyl
  • f) The group of the formula -COR 43 , wherein R 43 has the meaning given under a). Examples of R 43 include: methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, tert-butyl, tert-amyl, n-hexyl, 1,1,3,3, -tetramethylbutyl, n -Heptyl, n-octyl, n-nonyl, n-decyl, n-undecyl, n-dodecyl, n-octadecyl, 1-ethylpropyl, 1-propylbutyl, 1-butylpentyl, 1-pentylhexyl, 1-hexylheptyl, 1-heptyloctyl , 1-octylnonyl, 1-nonyldecyl, 1-decylundecyl, 1-ethylbutyl, 1-ethylpentyl, 1-ethylheptyl, 1-ethylnonyl, hydroxymethyl, 2-hydroxyethyl, trifluoromethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, cyanomethyl, methoxycarbonylmethyl or acetoxymethyl Benzyl or cycloalkyl with C 3 to C 20 , phenyl, o-, m- or p-chlorophenyl, o-, m- or p-methylphenyl, 1- or 2-naphthyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cyclododecyl, cyclopentadecyl, cyclohexadecyl, Cycloeicosanyl, Cyclotetracosanyl, Thienyl, Pyranylmethyl, Benzyl or Furfuryl.
  • g) The group of the formula-N (R 44 ) COR 45 , in which R 44 has the meaning given under b), R 44 is hydrogen, alkyl, for example methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl , tert-butyl, tert-amyl, n-hexyl, 1,1,3,3, -tetramethylbutyl, n-heptyl, n-octyl, n-nonyl, n-decyl, n-undecyl, n-dodecyl, n- Octadecyl, 1-ethylpropyl, 1-propylbutyl, 1-butylpentyl, 1-pentylhexyl, 1-hexylheptyl, 1-heptyloctyl, 1-octylnonyl, 1-nonyldecyl, 1-decylundecyl 1-ethylbutyl, 1-ethylpentyl, 1-ethylheptyl -Ethylnonyl, hydroxymethyl, 2-hydroxyethyl, trifluoromethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, cyanomethyl, methoxycarbonylmethyl, acetoxymethyl or benzyl or cycloalkyl with C 3 to C 20 , phenyl, especially unsubstituted or substituted by halogen, alkyl or -O-alkyl Phenyl, for example o-, m- or p-chlorophenyl, o-, m- or p-methylphenyl, 1- or 2-naphthyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cyclododecyl, cyclopentadecyl, cyclohexadecyl, cycloeicosanyl, cyclotetracosanyl, thienyl, pyranylmethyl, Benzyl or furfuryl. Alkyl occurring in the definitions of R 45 can e.g. B. have one of the number of carbon atoms indicated preferably under b). Examples include: acetylamino, propionylamino, butyrylamino, benzoylamino, p-chloro benzoylamino, p-methylbenzoylamino, N-methylacetamino, N-methylbenzoylamino, N-succinimido, N-phthalimido or N- (4-amino) phthalimido.
  • h) The group of the formula -N (R 46 ) COOR 47 , wherein R 46 and R 47 have the meaning given under b) and c). Examples include the groups -NHCOOCH 3 , -NHCOOC 2 H 5 , or -NHCOOC 6 H 5 .
  • i) The group of the formula -N (R 48 ) CON (R 49 ) (R 50 ), in which R 48 , R 49 and R 50 have the meaning given under b) or c). Examples include: ureido, N-methylureido, N-phenylureido, or N, N'-2 ', 4'-dimethylphenylureido.
  • j) The group of the formula -NHSO 2 R 51 , wherein R 51 has the meaning given under b). Examples include: methylsulfonylamino, phenylsulfonylamino, p-tolylsulfonylamino or 2-naphthylsulfonylamino
  • k) The groups of the formula -SO 2 R 52 or -SOR 53 , wherein R 52 or R 53 have the meaning given under b). Examples include: methylsulfonyl, ethylsulfonyl, phenylsulfonyl, 2-naphthylsulfonyl, phenylsulfoxidyl.
  • l) The group of the formula -SO 20 R 54 , wherein R 54 has the meaning given under b). Examples of R 54 are: methyl, ethyl, phenyl, o-, m- or p-chlorophenyl, o-, m- or p-methylphenyl, 1- or 2-naphthyl.
  • m) The group of the formula -CON (R 55 ) (R 56 ), wherein R 55 and R 56 have the meaning given under b). Examples include: carbamoyl, N-methylcarbamoyl, N-ethylcarbamoyl, N-phenylcarbamoyl, N, N-dimethylcarbamoyl, N-methyl-N-phenylcarbamoyl, N-1-naphthylcarbamoyl or N-piperdylcarbamoyl.
  • n) The group of the formula -SO 2 N (R 57 ) (R 58 ), in which R 57 and R 58 have the meaning given under b). Examples include: sulfamoyl, N-methylsulfamoyl, N-ethylsulfamoyl, N-phenylsulfamoyl, N-methyl-N-phenylsulfamoyl or N-morpholylsulfamoyl.
  • o) The group of the formula -N = NR 59 , in which R 59 is the residue of a coupling component or a phenyl radical which may be substituted by halogen, alkyl or -O-alkyl. In the definitions of R 59 occurring alkyl z. B. have one of the number b) given as preferred number of carbon atoms. The following may be mentioned as examples of R 59 : the acetoacetarylide, pyrazolyl, pyridonyl, o-, p-hydroxyphenyl, o-hydroxynaphthyl, p-aminophenyl or pN, N-dimethylaminophenyl radicals.
  • p) The group of the formula -OCOR 60 , wherein R 60 has the meaning given under b). Examples of R 60 are: methyl, ethyl, phenyl, o-, m- or p-chlorophenyl.
  • q) The group of the formula -OCONHR 61 , wherein R 61 has the meaning given under a). Examples of R 61 are: methyl, ethyl, phenyl, o-, m- or p-chlorophenyl.
3. Nachweis von Prionen nach 1 dadurch gekennzeichnet, dass als Fluorophore (FL in I) Perylen- 3,4:9,10-tetracarbonsäurebisimide, verknüpft in den Positionen 1, 2 und N (Imid Stickstoffatom), Perylendicarbonsäureimide, verknüpft in den Positionen 1, 2, 7, 8, 9 und N, Naphthalin-peri­ dicarbonsäureimide, verknüpft in den Positionen 2, 3, 4 und N, Pyrenderivate, verknüpft in den Positionen 1, 2 und 3, Coumarinderivate, Fluoresceinderivate, Phodaminderivate und Derivate von BODIPY.3. Detection of prions according to 1, characterized in that as fluorophores (FL in I) perylene 3,4: 9,10-tetracarboxylic acid bisimides, linked in positions 1, 2 and N (imide nitrogen atom), Perylenedicarboximides linked in positions 1, 2, 7, 8, 9 and N, naphthalene-peri dicarboximides linked in positions 2, 3, 4 and N, pyrene derivatives linked in the Positions 1, 2 and 3, coumarin derivatives, fluorescein derivatives, phodamine derivatives and derivatives of BODIPY. 4. Nachweis von Prionen nach 1 dadurch gekennzeichnet, dass als Spacer (SP in I) aliphatische -(CH2)n-, Einheiten verwendet werden, mit n = 1 bis 36. Bevorzugt wird n = 2 bis 6, am meisten bevorzugt wird n gleich 4.4. Detection of prions according to 1, characterized in that aliphatic - (CH 2 ) n - units are used as spacers (SP in I), with n = 1 to 36. Preferred is n = 2 to 6, most preferred n is 4. 5. Nachweis von Prionen nach 1 dadurch gekennzeichnet, dass als Spacer (SP in I) aromatische Einheiten verwendet werden. Beispiele sind o-, m- und p-Phenylen, 4,4'-Biphenylen, 3,4'-Biphenylen und 3,3'-Biphenylen. 5. Detection of prions according to 1, characterized in that as a spacer (SP in I) aromatic Units are used. Examples are o-, m- and p-phenylene, 4,4'-biphenylene, 3,4'-biphenylene and 3,3'-biphenyls.   6. Nachweis von Prionen nach 1 bis 5 dadurch gekennzeichnet, dass die Fluoreszenz von FL in I durch Licht, insbesondere Laserlicht, Elektronenstrahlen, Röntgenstrahlen oder α-Strahlen angeregt wird. Bevorzugt werden Licht und Laserlicht, am meisten bevorzugt wird Licht.6. Detection of prions according to 1 to 5, characterized in that the fluorescence of FL in I by Light, in particular laser light, electron beams, X-rays or α-rays is excited. Light and laser light are preferred, and light is most preferred. 7. Nachweis von Prionen nach 1 dadurch gekennzeichnet, dass für die Detektion einer Bindung an Prionen gebundene Fluorophore die zeitliche Veränderung der Fluoreszenzdepolarisation FL in I (Lineardichroismus) herangezogen wird.7. Detection of prions according to 1, characterized in that for the detection of a binding to Prion-bound fluorophores show the temporal change in the fluorescence depolarization FL in I. (Linear dichroism) is used. 8. Nachweis von Prionen nach 1 dadurch gekennzeichnet, dass zur Detektion einer Bindung an Prionen fluoreszierende Liposomen eingesetzt werden, bevorzugt Liposomen, die mit fluoreszierenden Perylenderivaten eingefärbt sind (FL in I), am meisten bevorzugt wird N,N'-Bis-1-octylnonyl­ perylen:3,4:9,10-tetracarbonsäurebisimid.8. Detection of prions according to 1, characterized in that for the detection of binding to prions fluorescent liposomes are used, preferably liposomes with fluorescent Perylene derivatives are colored (FL in I), most preferred is N, N'-bis-1-octylnonyl perylene: 3,4: 9,10-tetracarbonsäurebisimid. 9. Verfahren zur Behandlung von Prionenerkrankungen (TSEs) dadurch gekennzeichnet, dass mit Antigenen einen gegen die für die Infektion aktive Stelle von PrPSc-Prionen eine Immunreaktion ausgelöst wird, die diese blockiert. Bevorzugte Prionenerkrankungen sind BSE, Scrapie (Traberkrankheit), CJD, Kuru, GSS (Gerstmann-Straussler-Scheinleer Syndrom) oder FFI ("fatal familial insomnia") bzw. deren Übertragungsformen zwischen den Spezies. Die Behandlung kann gleichermaßen am Mensch und am Tier erfolgen.9. A method for the treatment of prion diseases (TSEs), characterized in that an antigen is triggered with antigens against the active site for the infection of PrP Sc prions, which blocks them. Preferred prion diseases are BSE, scrapie (scraping disease), CJD, Kuru, GSS (Gerstmann-Straussler-Scheinleer syndrome) or FFI ("fatal familial insomnia") or their forms of transmission between the species. The treatment can be carried out equally on humans and animals. 10. Verfahren zur Behandlung von Prionenerkrankungen dadurch gekennzeichnet, dass man zum Auslösen einer Immunreaktion nach 9 Antikörper gegen die bindende Struktur von PrP~ verwendet. Bevorzugt werden monoklonale Antikörper.10. A method for the treatment of prion diseases, characterized in that Triggering an immune response after 9 antibodies were used against the binding structure of PrP ~. Monoclonal antibodies are preferred. 11. Verfahren zur Behandlung von Prionenerkrankungen dadurch gekennzeichnet, dass man zum Auslösen einer Immunreaktion nach 9 Polypeptide mit FAB-Fragmenten der Antikörper nach 10 belegt. Bevorzugt sind spezieseigenen Poypeptide, wie z. B. Serumalbumin.11. A method for the treatment of prion diseases characterized in that Triggering an immune reaction after 9 polypeptides with FAB fragments of the antibodies after 10 occupied. Preferred species-specific peptides, such as. B. Serum albumin. 12. Verfahren zur Behandlung von Prionenerkrankungen dadurch gekennzeichnet, dass man die für 9 erforderlichen Antikörper und die für 11 erforderlichen FAB-Fragmente über eine Immunreaktion von Polypeptiden erhält, die mit den Kongorot-Dreivaten nach 2 belegt sind. Bevorzugte Polypeptide sind Rinderserumalbumin und das Schneckenprotein klh.12. A method for the treatment of prion diseases, characterized in that the 9 required antibodies and for 11 required FAB fragments via an immune reaction of Receives polypeptides which are occupied with the Congo red three-derivatives according to 2. Preferred polypeptides are Bovine serum albumin and the snail protein small. 13. Verfahren zur Behandlung von Prionenerkrankungen dadurch gekennzeichnet, dass man die monoklonalen Antikörper nach der Hybridoma-Technik gewinnt.13. A method of treating prion diseases characterized in that the monoclonal antibody using the hybridoma technique wins. 14. Verfahren zur Prophylaxe von Prionenerkrankungen dadurch gekennzeichnet, dass man mit den Antigenen nach 9-11 impft.14. A method for the prophylaxis of prion diseases characterized in that one with the Antigens vaccinated after 9-11.
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