DE1005970B

DE1005970B - Process for the production of new hydrazones of the 5-nitrofuran series

Info

Publication number: DE1005970B
Application number: DEN9246A
Authority: DE
Inventors: Gabriel Gever; Julian G Michels
Original assignee: Norwich Pharmacal Co
Current assignee: Warner Chilcott Pharmaceuticals Inc
Priority date: 1953-08-10
Filing date: 1954-07-24
Publication date: 1957-04-11

Description

Verfahren zur Herstellung neuer Hydrazone der 5-Nitrofuran-Reihe Diese Erfindung bezieht sich auf die Herstellung neuer chemischer Verbindungen, welche in vivo eine hohe therapeutische Wirkung gegen mikrobielle Infektionen entfalten, und welche vom Organismus bei oraler Verabreichung sehr gut vertragen werden. Sie besitzen die allgemeine Formel in welcher X Schwefel oder eine Imino- oder Methylengruppe vorstellt.Process for the Production of New Hydrazones of the 5-Nitrofuran Series This invention relates to the production of new chemical compounds which exert a high therapeutic effect against microbial infections in vivo and which are very well tolerated by the organism when administered orally. They own the general formula in which X represents sulfur or an imino or methylene group.

Die Glieder dieser Verbindungsklasse sind durch den Umstand ausgezeichnet, daß sie trotz überraschend niedriger Toxizität gegen Infektionen wirksam sind, welche sowohl von gram-positiven als auch gram-negativen Mikroorganismen verursacht werden. Sie besitzen, wenn sie peroral in subtoxischen, geeignet eingeteilten Dosen bei mit pathogenen Organismen, z. B. Salmonella typhosa, tödlich infizierten Tieren nach der Infektion angewandt werden, eine höhere Wirksamkeit als die Verbindungen, die gemäß der USA.-Patentschrift 2 610 181 erhältlich sind. Der Prozentsatz der überlebenden Tiere betrug hier nur 20 0%, bei den erfindungsgemäßen Verbindungen dagegen 65 bis 95 %. Sie stellen also außerordentlich wirkungsvolle Chemotherapeutica vor. Die neuen Verbindungen wirken sowohl heilend als auch prophylaktisch bei mikrobiellen Infektionen. Sie können demzufolge nicht nur in hohen Einzeldosen, um einem akuten Anfall zu begegnen, verabreicht werden, sondern auch in kleinen, unterschwelligen Dosen, um das Auftreten einer Infektion von vornherein zu verhindern. Die orale Verabreichung kann sowohl in Form von Tabletten, Kapseln, Pulvern und Suspensionen erfolgen. Die neuen Verbindungen können auch als Prophylaktica in der Veterinärmedizin verwendet werden, wobei man sie zweckmäßig dem Futter oder dem Trinkwasser zufügt.The members of this class of compounds are distinguished by the fact that they are effective against infections despite surprisingly low toxicity, which caused by both gram-positive and gram-negative microorganisms. They have when taken perorally in sub-toxic, appropriately divided doses with pathogenic organisms, e.g. B. Salmonella typhosa, fatally infected animals applied after infection are more effective than the compounds available in U.S. Patent 2,610,181. The percentage of surviving animals was only 20 0% here, in the case of the compounds according to the invention on the other hand 65 to 95%. So they are extremely effective chemotherapeutic agents before. The new compounds have both healing and prophylactic effects on microbial ones Infections. You can therefore not only in high single doses to an acute one To counter seizure, be administered, but also in small, subliminal Doses to prevent infection in the first place. The oral Administration can be in the form of tablets, capsules, powders and suspensions take place. The new compounds can also be used as prophylactic agents in veterinary medicine can be used, being expediently added to the feed or drinking water.

Wir haben entdeckt, daß die Glieder unserer neuen Verbindungsreihe in guter Ausbeute durch Umsetzung von 5-Nitrofurfurol oder seinen Diacylaten mit den Aminoverbindungen der entsprechenden heterocyclischen Verbindungen, d. h. Imidazolidonen, Pyrrolidonen und Thiazolidonen, erhalten werden, vorzugsweise in Gegenwart eines inerten, säureenthaltenden Lösungsmittels, wie im einzelnen aus den folgenden Beispielen hervorgeht. Für die in diesen Beispielen erwähnten Herstellungsverfahren der Ausgangsstoffe wird im Rahmen der vorliegenden Anmeldung kein Schutz begehrt. Beispiel 1 N-(5-Nitro-2-furfuryliden)-1-amino-2-imidazolidon A. N-Carbäthoxy-N-(2-benzalaminoäthyl)-N'-benzalhydrazon.We have discovered that the members of our new series of compounds are obtained in good yield by reacting 5-nitrofurfurol or its diacylates with the amino compounds of the corresponding heterocyclic compounds, ie imidazolidones, pyrrolidones and thiazolidones, preferably in the presence of an inert, acid-containing solvent such as can be seen in detail from the following examples. In the context of the present application, no protection is sought for the manufacturing processes for the starting materials mentioned in these examples. Example 1 N- (5-Nitro-2-furfurylidene) -1-amino-2-imidazolidone A. N-Carbethoxy-N- (2-benzalaminoethyl) -N'-benzalhydrazone.

146 g (0,57 Mol) 2-Aminoäthylhydrazin-dioxalat werden mit Wasser angefeuchtet, worauf unter Zugabe von 15%iger Natronlauge eine Lösung bleibender Basizität hergestellt wird. Das Gemisch wird gut abgekühlt und das abgeschiedene Natriumoxalat abfiltriert; der Filterkuchen wird gut mit kaltem Wasser ausgewaschen. Das klare, wäßrige Filtrat wird auf 55° erwärmt und mit 130 ccm (1,3 Mol) Benzaldehyd behandelt. Die Mischung wird etwa 15 Minuten gerührt und durch Zugabe der notwendigen Menge Natriumhydroxyd auf einem pH-Wert von etwa 8 gehalten. Die Reaktionsmischung wird dann abgekühlt und vollständig mit Äther extrahiert. Nach Entfernung des Äthers hinterbleibt ein sirupöser Rückstand von N-(2-Benzalaminoäthyl)-N'-benzalhydrazon, C,Hb-CH=N-CHz-CH,-NH-N=CH-CBHs, Dieser Rückstand wird in 300 ccm Alkohol gelöst und im Verlaufe von etwa 35 Minuten mit 57 ccm (0,6 Mol) Chlorkohlensäure-äthylester bei 15 bis 25° behandelt. Während der Reaktion wird durch Zugabe von 150%iger Natronlauge das p$ auf etwa 7 bis 7,5 gehalten. Das Rühren wird dann noch eine Stunde fortgesetzt. Das Produkt wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet. Ausbeute 107 g (580/0). Dieses Material ist für die nächste Reaktion rein genug. Es kann durch Umkristallisation aus Alkohol gereinigt werden und schmilzt dann bei 105 bis 105,5°. Formel: B. Äthyl-1-(2-aminoäthyl)-carbazat [= N-Amino-N-(2-aminoäthyl)-carbaminsäureäthylester]. Zu 107 g (0,33 Mol) des rohen N-Carbäthoxy-N-(2-benzalaminoäthyl)-N'-benzalhydrazons werden 300 ccm 10°/°ige Schwefelsäure zugesetzt und das Gemisch der Wasserdampfdestillation unterworfen, bis kein Benzaldehyd mehr übergeht. Die wäBrige Lösung wird dann mit Tierkohle behandelt und filtriert. Hierauf wird Bariumhydroxyd-Lösung in geringem 1.TberschuB zugesetzt; das ausgefallene Bariumsulfat wird abfiltriert und mit Wasser gut gewaschen. Das wäBrige Filtrat wird im Vakuum weitgehend wasserfrei destilliert und der Rückstand mit Methanol aufgenommen. Die Lösung wird filtriert und der Rückstand mit Methanol gut gewaschen. Die methanolische Lösung wird eingedampft und der Rückstand durch azeotrope Destillation mit Benzol vom Wasser befreit. Das erhaltene Produkt befriedigt die Ansprüche für die nächste Reaktion. Es kann durch Vakuumdestillation gereinigt werden. Der reine Carbaminsäureester siedet bei 131 bis 131,5°/2mm. Formel: C. 1-Amino-2-imidazolidon.146 g (0.57 mol) of 2-aminoethylhydrazine-dioxalate are moistened with water, whereupon a solution of permanent basicity is produced by adding 15% sodium hydroxide solution. The mixture is cooled well and the precipitated sodium oxalate is filtered off; the filter cake is washed out well with cold water. The clear, aqueous filtrate is heated to 55 ° and treated with 130 cc (1.3 mol) of benzaldehyde. The mixture is stirred for about 15 minutes and kept at a pH of about 8 by adding the necessary amount of sodium hydroxide. The reaction mixture is then cooled and extracted completely with ether. After removal of the ether, a syrupy residue of N- (2-benzalaminoethyl) -N'-benzalhydrazone, C, Hb-CH = N-CHz-CH, -NH-N = CH-CBHs, remains. This residue is dissolved in 300 cc of alcohol dissolved and treated in the course of about 35 minutes with 57 ccm (0.6 mol) of ethyl chlorocarbonate at 15 to 25 °. During the reaction, the p $ is kept at about 7 to 7.5 by adding 150% strength sodium hydroxide solution. Stirring is then continued for an hour. The product is filtered off, washed with water and air-dried. Yield 107g (580/0). This material is pure enough for the next reaction. It can be purified by recrystallization from alcohol and then melts at 105 to 105.5 °. Formula: B. ethyl 1- (2-aminoethyl) carbazate [= N-amino-N- (2-aminoethyl) carbamic acid ethyl ester]. 300 cc of 10% sulfuric acid are added to 107 g (0.33 mol) of the crude N-carbethoxy-N- (2-benzalaminoethyl) -N'-benzalhydrazone and the mixture is subjected to steam distillation until no more benzaldehyde passes over. The aqueous solution is then treated with animal charcoal and filtered. A slight 1st excess is then added to the barium hydroxide solution; the precipitated barium sulfate is filtered off and washed well with water. The aqueous filtrate is distilled largely anhydrous in vacuo and the residue is taken up in methanol. The solution is filtered and the residue is washed well with methanol. The methanolic solution is evaporated and the residue is freed from water by azeotropic distillation with benzene. The product obtained satisfies the requirements for the next reaction. It can be purified by vacuum distillation. The pure carbamic acid ester boils at 131 to 131.5 ° / 2mm. Formula: C. 1-Amino-2-imidazolidone.

Der rohe Carbaminsäureester, wie er vorstehend erhalten wurde, wird zu einer Lösung von 1,6 g (0,07 Mol) Natrium in 25 ccm Methanol zugefügt. Die :Mischung wird unter Rühren 40 Minuten erhitzt, wobei die Temperatur von 103 auf 120° gesteigert wird. Während dieser Zeit gehen 33,5 ccm Destillat von 65 bis 72° über. Der Rückstand, im wesentlichen aus rohen 1-Amino-2-imidazolidon bestehend, kann direkt zur Herstellung von N-(5-nitro-2-furfuryliden)-1-amino-2-imidazolidon verwendet werden, oder er kann durch Destillation bei 2 mm und 200° gereinigt werden. Das destillierte Material schmilzt nach der Umkristallisation aus Alkohol bei 111,5 bis 112° und ist reines 1-Amino-2-imidazolidon. D. N-(5-Nitro-2-furfuryliden)-1-amino-_ 2-imidazolidon. Das rohe 1-Amino-2-imidazolidon wird in Wasser gelöst, dieses mit Salzsäure angesäuert und mit einer Lösung von 40 g 5-Nitro-furfurol in Alkohol behandelt. Man erhält so 34 g N-(5-Nitro-2-furfuryliden)-1-amino-2-imidazolidon vom Schmelzpunkt 253 bis 260° (unter Zersetzung), das sind 46 °%, bezogen auf eingesetztes N-Carbäthoxy-N-(2-benzalaminoäthyl)-N'-benzalhydrazon. Die Umkristallisation aus Nitromethan unter Verwendung von Tierkohle ergibt die reine Verbindung, die bei 261,5 bis 263° schmilzt.The crude carbamic acid ester as obtained above is used added to a solution of 1.6 g (0.07 mol) of sodium in 25 cc of methanol. The mixture is heated with stirring for 40 minutes, the temperature increasing from 103 to 120 ° will. During this time, 33.5 cc of distillate go over from 65 to 72 °. The residue, consisting essentially of crude 1-amino-2-imidazolidone, can be used directly for manufacture of N- (5-nitro-2-furfurylidene) -1-amino-2-imidazolidone can be used, or he can be cleaned by distillation at 2 mm and 200 °. The distilled material After recrystallization from alcohol, it melts at 111.5 to 112 ° and is pure 1-amino-2-imidazolidone. D. N- (5-nitro-2-furfurylidene) -1-amino-_ 2-imidazolidone. The crude 1-amino-2-imidazolidone is dissolved in water, which is acidified with hydrochloric acid and treated with a solution of 40 g of 5-nitro-furfural in alcohol. You get so 34 g of N- (5-nitro-2-furfurylidene) -1-amino-2-imidazolidone with a melting point of 253 to 260 ° (with decomposition), that is 46 °%, based on the N-carbethoxy-N- (2-benzalaminoethyl) -N'-benzalhydrazone used. Recrystallization from nitromethane using animal charcoal gives the pure compound that melts at 261.5 to 263 °.

Unter Einhaltung der in 1 D beschriebenen Arbeitsweise werden an Stelle _der- 40 g 5-Nitrofurfurol 69 g 5-Nitro-2-furfuroldiacetat.,verwendet. Darauf wird die Reaktionsmischung kurz auf 80 bis 90° erhitzt, wobei die gleiche Ausbeute des gewünschten Endproduktes erhalten wird.In compliance with the procedure described in 1 D are in place _der- 40 g of 5-nitrofurfural 69 g of 5-nitro-2-furfural diacetate., used. On it will the reaction mixture heated briefly to 80 to 90 °, the same yield of the desired end product is obtained.

Beispiel 2 N-(5-Nitro-2-furfuryliden)-1-amino-2-pyrrolidon Eine Lösung von 107g (1,26 Mol) 2-Pyrrolidon in 650 ccm 2-n Salzsäure wird auf - 3° abgekühlt und im Verlaufe von 2 Stunden mit 91,3 g (1,26 Mol) Natriumnitrat versetzt, derart, daB die Temperatur 0° nicht übersteigt; die Lösung wird dann unter Eiskühlung eine weitere Stunde gerührt. Hierauf wird Natriumchlorid bis zur Sättigung hinzugefügt und mit Äther erschöpfend extrahiert. Der Äther wird abdestilliert und der Rückstand im Vakuum getrocknet; Ausbeute 106 g (740/0) N-Nitrosopyrrolidon-(2) als gelbes Öl.Example 2 N- (5-nitro-2-furfurylidene) -1-amino-2-pyrrolidone A solution of 107 g (1.26 mol) of 2-pyrrolidone in 650 ccm of 2N hydrochloric acid is cooled to -3 °, and 91.3 g (1.26 mol) of sodium nitrate are added over the course of 2 hours, in such a way that the Temperature does not exceed 0 °; the solution is then stirred for a further hour while cooling with ice. Sodium chloride is then added to saturation and extracted exhaustively with ether. The ether is distilled off and the residue is dried in vacuo; Yield 106 g (740/0) of N-nitrosopyrrolidone- (2) as a yellow oil.

Die so erhaltene Nitrosoverbindung wird elektrolytisch an einer Quecksilberkathode von 9 cm 0 reduziert; dabei werden 2 Bleianoden in porösen Zylindern als Anode und 100%ige Schwefelsäure als Elektrolyt verwendet. Eine Stromdichte von 0,158 amp./cm2 wird dadurch erhalten, daB man einen Strom von 10 Amp. verwendet und die Temperatur auf - 5 bis 0° hält. Um 53 g (0,465 Mol) der Nitrosoverbindung zu reduzieren, sind theoretisch 5 Stunden nötig. Nach 3 Stunden entweichen Blasen, und am Ende der 5 Stunden ist die Lösung farblos. Zur Entfernung von etwa 3 g gelben Öles wird die Reaktionsmischung mit Äther extrahiert. Die gereinigte wäßrige Lösung wird mit einer Lösung von 23 g 5-Nitro-2-furfurylaldehyd in Alkohol versetzt und über Nacht im Eisschrank stehengelassen. Das Produkt wird abfiltriert, mit Alkohol und Äther gewaschen und getrocknet; Ausbeute 33,8 g (32,5 °/°) vom Schmelzpunkt 228 bis 230°. Durch Umkristallisation aus Nitromethan-Alkohol-Gemisch (1 : 2) steigt der Schmelzpunkt auf 233 bis 233,5°. Die Verbindung muB im Dunkeln aufbewahrt werden, da sie am Licht schnell dunkel wird.The nitroso compound thus obtained becomes electrolytic on a mercury cathode reduced by 9 cm 0; 2 lead anodes in porous cylinders are used as the anode and 100% sulfuric acid used as the electrolyte. A current density of 0.158 amps / cm2 is obtained by using a current of 10 Amp. and the temperature holds on - 5 to 0 °. To reduce 53 g (0.465 moles) of the nitroso compound are theoretically 5 hours necessary. After 3 hours, bubbles escape, and at the end of the 5th The solution is colorless for hours. To remove about 3 g of yellow oil, the Reaction mixture extracted with ether. The purified aqueous solution is with a Solution of 23 g of 5-nitro-2-furfurylaldehyde in alcohol and put in overnight Left the icebox. The product is filtered off, washed with alcohol and ether and dried; Yield 33.8 g (32.5 ° / °) from melting point 228 to 230 °. By Recrystallization from a nitromethane-alcohol mixture (1: 2) increases the melting point to 233 to 233.5 °. The compound must be kept in the dark as it is exposed to light gets dark quickly.

Die im Beispiel 2 beschriebene Arbeitsweise wird eingehalten, mit der Ausnahme, daB an Stelle der 23 g 5-Nitrofurfurol 39,6 g 5-Nitro-2-furfurol-diacetat verwendet werden. Die Mischung wird kurz auf 80 bis 90° erhitzt, wobei die gleiche Ausbeute des gewünschten Endproduktes erhalten wird.The procedure described in Example 2 is followed, with the exception that instead of the 23 g of 5-nitrofurfural 39.6 g of 5-nitro-2-furfural diacetate be used. The mixture is briefly heated to 80 to 90 °, the same Yield of the desired end product is obtained.

Beispiel 3 N-(5-Nitro-2-furfuryhden)-3-amino-2-thiazolidon Eine Mischung von 248g (2,2 Mol) 2-Aminoäthylmercaptanhydrochlorid und 264g (4,4 Mol) Harnstoff werden im Ölbad auf 170 bis 180° erwärmt, danach noch 30 Minuten auf 200°, bis die Ammoniak-Entwicklung ganz gering geworden ist. Die gekühlte Mischung wird mit Äthylalkohol verrührt; das Ammoniumchlorid wird abfiltriert und mit Alkohol gründlich gewaschen. Das nach dem Abdestillieren des Alkohols hinterbleibende Öl wird mit Dioxan behandelt; das abgeschiedene feste Produkt wird abfiltriert und gründlich mit Dioxan gewaschen. Das Dioxan wird abdestilliert und der Rückstand im Vakuum destilliert; Ausbeute 134 bis 140 g (600%) an rohem 2-Thiazolidon vom Siedepunkt 142 bis 150° bei 3,5 bis 4,5 mm (126 bis 127,5° bei 1,7 mm); der Schmelzpunkt beträgt 36 bis 46°. Das Rohprodukt kann durch Umkristallisation aus Schwefelkohlenstoff gereinigt werden, wobei der Schmelzpunkt auf 50 bis 52° ansteigt.Example 3 N- (5-Nitro-2-furfuryhden) -3-amino-2-thiazolidone A mixture of 248 g (2.2 mol) of 2-aminoethyl mercaptan hydrochloride and 264 g (4.4 mol) of urea are heated to 170 to 180 ° in an oil bath, then to 200 ° for 30 minutes until the ammonia development has become very low. The cooled mixture is stirred with ethyl alcohol; the ammonium chloride is filtered off and washed thoroughly with alcohol. The oil remaining after the alcohol has been distilled off is treated with dioxane; the deposited solid product is filtered off and washed thoroughly with dioxane. The dioxane is distilled off and the residue is distilled in vacuo; Yield 134 to 140 g (600%) of crude 2-thiazolidone with a boiling point of 142 to 150 ° at 3.5 to 4.5 mm (126 to 127.5 ° at 1.7 mm); the melting point is 36 to 46 °. The crude product can be purified by recrystallization from carbon disulfide, the melting point increasing to 50 to 52 °.

Eine Lösung von 34,7 g (0,34 Mol) des rohen 2-Thiazolidons in 110 ccm 10°/oiger Salzsäure wird auf 0° abgekühlt und im Laufe von annähernd 15 Minuten mit einer Lösung von 23,3 g (0,34 Mol) Natriumnitrit in 70 ccm Wasser bei 0 bis 4° behandelt. Nach beendeter Zugabe wird die Mischung unter Eiskühlung 30 Minuten gerührt und die feste Nitrosoverbindung abfiltriert und mit Eiswasser gewaschen. Die Substanz kann direkt weiterverarbeitet werden.A solution of 34.7 g (0.34 mol) of the crude 2-thiazolidone in 110 ccm 10% hydrochloric acid is cooled to 0 ° and in the course of approximately 15 minutes with a solution of 23.3 g (0.34 mol) of sodium nitrite in 70 cc of water at 0 to 4 ° treated. When the addition is complete, the mixture is cooled with ice for 30 minutes stirred and the solid nitroso compound filtered off and washed with ice water. The substance can be further processed directly.

Die rohe, feuchte Nitrosoverbindung wird elektrolytisch an einer Quecksilberkathode reduziert; es wird eine Bleianode im Tonzylinder und 10°/oige Schwefelsäure als Elektrolyt verwendet. Man benutzt eine Stromdichte von 0,159 amp./cmz, bei einer Temperatur von -2°bis -E- 2°. Die Reduktion wird 3 Stunden und 10 Minuten lang durchgeführt, das sind 30 Minuten länger als die theoretisch benötigte Zeit. Nach der Reduktion wird die wäBrige Lösung mit Äther extrahiert, um einige ölige Verunreinigungen zu entfernen, und hierauf mit einer alkoholischen Lösung von 25 g 5-Nitro-furfurol behandelt. Nach Abkühlen über Nacht wird das gelbe Produkt abfiltriert und mit Alkohol-Äther gewaschen. Ausbeute 37,5 g (46 °%) vom Schmelzpunkt 224 bis 226°. Umkristallisation aus einem Nitromethan-Alkohol-Gemisch 1 : 1 verbessert den Schmelzpunkt auf 226,5 bis 227°.The raw, moist nitroso compound becomes electrolytic on a mercury cathode reduced; there is a lead anode in the clay cylinder and 10% sulfuric acid Electrolyte used. A current density of 0.159 amps / cm2 is used with one Temperature from -2 ° to -E- 2 °. The reduction is carried out for 3 hours and 10 minutes, that is 30 minutes longer than the theoretically required time. After the reduction the aqueous solution is extracted with ether to remove some oily impurities remove, and then with an alcoholic solution of 25 g of 5-nitro-furfural treated. After cooling overnight, the yellow product is filtered off and washed with alcohol-ether washed. Yield 37.5 g (46%) with a melting point of 224 to 226 °. Recrystallization from a 1: 1 nitromethane-alcohol mixture improves the melting point to 226.5 up to 227 °.

Die im vorstehenden Beispiel beschriebene Arbeitsweise wird mit der Änderung beibehalten, daB an Stelle der 25 g 5-Nitro-2-furfuro143 g 5-Nitro-2-furfurol-diacetat zur Kondensation verwendet werden. Es wird kurz auf 80 bis 90° erhitzt. Man erhält die gleiche Ausbeute des gewünschten Endproduktes.The procedure described in the previous example is carried out with the Change retained, that instead of 25 g of 5-nitro-2-furfuro, 143 g of 5-nitro-2-furfural diacetate can be used for condensation. It is heated briefly to 80 to 90 °. You get the same yield of the desired end product.

Claims

PATENT CLAIM: Process for the production of new hydrazones of the 5-nitrofuran series of the general formula in which X is -S-, - NH - or -CH, - , characterized in that 5-nitrofurfurol or its diacylates are mixed with amines of the general formula preferably condensed in the presence of an inert, acid-containing solvent. Referred to U.S. Patent No. 2,610,181.