DE1005967B - Process for the production of poorly soluble penicillin salts - Google Patents

Process for the production of poorly soluble penicillin salts

Info

Publication number
DE1005967B
DE1005967B DEW8030A DEW0008030A DE1005967B DE 1005967 B DE1005967 B DE 1005967B DE W8030 A DEW8030 A DE W8030A DE W0008030 A DEW0008030 A DE W0008030A DE 1005967 B DE1005967 B DE 1005967B
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
penicillin
salts
salt
ethylenediamine
alkylenediamine
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
DEW8030A
Other languages
German (de)
Inventor
Joseph Lester Szabo
William Fausset Bruce
Samuel Victor Liebermann
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Wyeth LLC
Original Assignee
American Home Products Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by American Home Products Corp filed Critical American Home Products Corp
Priority to DEW8030A priority Critical patent/DE1005967B/en
Publication of DE1005967B publication Critical patent/DE1005967B/en
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Verfahren zur Herstellung von schwerlöslichen Penicillinsalzen Die Erfindung betrifft die Herstellung von schwerlöslichen Penicillinsalzen.Process for the production of sparingly soluble penicillin salts The invention relates to the production of sparingly soluble penicillin salts.

Erfindungsgemäß wird ein N-mono-, N, N-di- oder N, N'-di-substituiertes Alkylendiamin der allgemeinen Formel worin R und R1 ein aliphatischer oder heterocyclischer Rest mit wenigstens 4 Kohlenstoffatomen oder ein araliphatischer oder aromatischer Rest ist, R1 auch ein Wasserstoffatom bedeuten kann und für den Fall, daß R1 ein Wasserstoffatom bedeutet, ein Wasserstoffatom der primären Aminogruppe auch durch den Rest R1 ersetzt sein kann, und Alk einen gegebenenfalls verzweigten Alkylenrest mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder Salze dieser Basen in einem flüssigen Medium mit Penicillin oder dessen Salzen umgesetzt und das entstandene Penicillinsalz des Alkylendiamins aus dem Reaktionsgemisch isoliert.According to the invention, an N-mono-, N, N-di- or N, N'-di-substituted alkylenediamine of the general formula is used where R and R1 are an aliphatic or heterocyclic radical with at least 4 carbon atoms or an araliphatic or aromatic radical, R1 can also mean a hydrogen atom and, in the event that R1 is a hydrogen atom, a hydrogen atom of the primary amino group can also be replaced by the radical R1 and Alk is an optionally branched alkylene radical having 2 to 12 carbon atoms, or salts of these bases are reacted in a liquid medium with penicillin or its salts and the resulting penicillin salt of alkylenediamine is isolated from the reaction mixture.

Das erfindungsgemäße Verfahren ist zur Abtrennung von Penicillin aus wäßrigen Lösungen geeignet. Die erfindungsgemäß erhaltenen Penicillinsalze sind im wäßrigen Medium im wesentlichen unlöslich. Man ist so in der Lage, Penicillin zu isolieren und gegebenenfalls zu reinigen, denn es wurde gefunden, daß sich das letztere aus seinen Lösungen fast quantitativ abtrennen läßt, wenn man zwei Moleküle Penicillin zu den als Ausgangsverbindungen verwendeten Diaminen zusetzt.The inventive method is for the separation of penicillin from aqueous solutions suitable. The penicillin salts obtained according to the invention are essentially insoluble in the aqueous medium. One is so capable of penicillin to isolate and, if necessary, to clean, because it has been found that the the latter can be separated almost quantitatively from its solutions if one has two molecules Penicillin is added to the diamines used as starting compounds.

Ferner wurde gefunden, daß die im wesentlichen unlöslichen Penicillinsalze vom pharmakologischen Standpunkt aus wertvoll sind, da sie relativ nicht toxisch sind und bei intramuskulärer Injektion zur Bekämpfung bakterieller Infektionen langsam Penicillin an das Körperserum freigeben. So kann man ohne Schwierigkeiten eine verlängerte antibiotische Wirkung erreichen. Durch Verwendung dieser neuen Penicillinsalze setzt man die Zahl der Injektionen herab, die sonst bei Anwendung von löslicheren Penicillinsalzen zur Aufrechterhaltung einer wirksamen Blutspiegelkonzentration an Penicillin erforderlich sind.It has also been found that the essentially insoluble penicillin salts are valuable from a pharmacological point of view as they are relatively non-toxic and slow when injected intramuscularly to fight bacterial infections Release penicillin to the body serum. So you can get an extended one without any difficulty achieve antibiotic effect. Using these new penicillin salts sets reduce the number of injections that would otherwise occur when using more soluble penicillin salts required to maintain an effective blood level of penicillin are.

Die Herstellung von Penicillinsalzen von unsubstituiertem Äthylendiamin, die in ihrer guten Wasserlöslichkeit dem Natrium- oder Kaliumpenicillin entsprechen, ist bekannt (vgl. British Report CMR-Br. 234 [PB 79927]). Auch die Herstellung von Penicillinsalzen tri- und tetrasubstituierter Alkvlendiamine ist schon beschrieben worden (vgl. die USA.-Patentschriften 2 579185 und 2 585 239). Schließlich ist auch die Herstellung von Penicillinsalzen von disubstituiertem Monoamin, z. B. des Dibenzylaminpenicillins, bekannt (vgl. die USA.-Patentschrift 2 585 432). Die erfindungsgemäßen Penicillinsalze von mono- und disubstituierten Alkylendiaminen zeichnen sich gegenüber den bekannten vergleichbaren Verbindungen durch eine unerwartete Schwerlöslichkeit in Wasser aus.The production of penicillin salts from unsubstituted ethylenediamine, which correspond to sodium or potassium penicillin in terms of their good water solubility, is known (cf. British Report CMR-Br. 234 [PB 79927]). Also the production of Penicillin salts of tri- and tetrasubstituted alkylenediamines have already been described (see U.S. Patents 2,579,185 and 2,585,239). Finally is too the preparation of penicillin salts of disubstituted monoamine, e.g. B. of dibenzylamine penicillin, known (see U.S. Patent 2,585,432). The penicillin salts according to the invention of mono- and disubstituted alkylenediamines stand out over the known comparable compounds are characterized by an unexpected poor solubility in water.

Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung von Dipenicillinsalzen aus den entsprechenden substituierten Alkylendiaminen. Beispiel 1 Herstellung von N-Monobenzyl-äthylendiamin-dipenicillin 224 mg N-Monobenzyl-äthylendiamin-dihydrochlorid wurden in etwa 2 ccm Wasser gelöst. Zu dieser Lösung wurde eine Lösung von 712 mg Penicillin-Natrium in 2 bis 3 ccm Wasser hinzugefügt. Es entstand eine klare Lösung, aus der sich in wenigen Minuten ein Öl abschied. Die wäßrige Schicht wurde abgegossen und das Öl in einen Exsikkator über Phosphorpentoxyd gegeben. Nach kurzer Zeit zeigten sich weiße Kristalle, und das ganze Öl verfestigte sich. Beim Erhitzen auf irgendeine zwischen 124 und 191' gelegene Temperatur schmolz dieses Material und verfestigte sich sofort zu einer weißen, schaumigen, sehr viskosen Masse. Bei 191' schmolz die feste Masse zu einer Flüssigkeit, welche dunkel wurde und sich zersetzte, ohne daß die weiße, schaumige Masse gebildet wurde. Beispiel 2 Herstellung von N-Mono-(p-Oxybenzyl)-äthylendiamin-dipenicillin 240 mg N-Mono-(p-Oxybenzyl)-äthylendiamin-dihydrochlorid wurden in etwa 2 ccm Wasser gelöst und zu dieser Lösung eine Lösung von 712 mg Penicillin-Natrium in etwa 2 bis 3 ccm Wasser zugefügt. Es bildete sich sofort ein weißer, körniger Niederschlag, der abfiltriert, mit Wasser gewaschen und über Phosphorpentoxyd getrocknet wurde. F. 131'. Beispiel 3 Herstellung von N, N'-Dibenzyl-äthylendiamin-dipenicillin Zu einer Lösung von 60 g Penicillin-G-Natrium in 800 ccm destilliertem Wasser, das im Eisbad auf 0 bis 4° abgekühlt wurde, gab man tropfenweise und unter Rühren eine Lösung von 35 g N, N'-Dibenzyl-äthylendiamindiacetat in 200 ccm destilliertem Wasser hinzu. Die dicke Aufschlämmung wurde abgesaugt, zweimal mit 100 ccm kaltem Wasser gewaschen, unter Saugen getrocknet und zur Vervollständigung der Trocknung in dünner Schicht ausgebreitet. Das Produkt hatte ein Gewicht von 80 g.The following examples illustrate the preparation of dipenicillin salts from the corresponding substituted alkylenediamines. Example 1 Preparation of N-monobenzyl-ethylenediamine-dipenicillin 224 mg of N-monobenzyl-ethylenediamine dihydrochloride were dissolved in about 2 cc of water. A solution of 712 mg penicillin sodium in 2 to 3 cc of water was added to this solution. A clear solution resulted from which an oil separated out within a few minutes. The aqueous layer was poured off and the oil poured into a desiccator over phosphorus pentoxide. After a short time, white crystals appeared and all of the oil solidified. When heated to any temperature between 124 and 191 ' , this material melted and immediately solidified into a white, foamy, very viscous mass. At 191 ' the solid mass melted into a liquid which darkened and decomposed without the white, foamy mass being formed. Example 2 Preparation of N-mono- (p-oxybenzyl) ethylenediamine dipenicillin 240 mg of N-mono- (p-oxybenzyl) ethylenediamine dihydrochloride were dissolved in about 2 cc of water and a solution of 712 mg of penicillin was added to this solution. Sodium added in about 2 to 3 cc of water. A white, granular precipitate formed immediately, which was filtered off, washed with water and dried over phosphorus pentoxide. F. 131 '. Example 3 Preparation of N, N'-dibenzyl-ethylenediamine-dipenicillin To a solution of 60 g of penicillin G sodium in 800 cc of distilled water, which was cooled to 0 to 4 ° in an ice bath, a solution was added dropwise and with stirring 35 g of N, N'-dibenzyl-ethylenediamine diacetate in 200 cc of distilled water are added. The thick slurry was sucked off, washed twice with 100 cc of cold water, dried with suction and spread in a thin layer to complete the drying. The product weighed 80 g.

Das luftgetrocknete Pulver sinterte bei 100° und schmolz oberhalb von 110° zu einer trüben Flüssigkeit, die bei 135° klar wurde. Es enthielt 7,7 bis 9,6 °/o Wasser (Kristallwasser), das beim Trocknen in einer Fischer-Trockenpistole entfernt werden konnte. Die Analyse der trockenen Probe ergab: C 63,86"/a; H 6,410/0; S 6,740/0; Berechnet für 2 [C"H"04N,S] . C16H2oN2: C 63,80/,; H 6,200/,; S 7,080/,). Der Aschegehalt war unbedeutend. Eine Probe zeigte 1235 IE/mg, bezogen auf die trockene Substanz (berechnet 1307 IE/mg). Beispiel 4 Herstellung von N, N'-Dipiperonyl-äthylendiamin-dipenicillin Zu einer Lösung von 1,07 g Penicillin-Natrium in etwa 2 ccm kaltem Wasser wurde eine Lösung von 0,7 g N, N'-Dipiperonyl-äthylendiamin-acetat in etwa 2 ccm kaltem Wasser langsam und unter Rühren zugegeben. Die weiße, unlösliche feste Substanz wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und über Phosphorpentoxyd getrocknet. Beispiel 5 Herstellung von N, N'-Difurfuryl-äthylendiamin-dipenicillin 1,07 g Penicillin-Natrium wurden in etwa 2 ccm Wasser, das im Eisbad gekühlt wurde, gelöst. Zu der klaren Lösung wurden 0,5 g N, N'-Difurfuryl-äthylendiamin-acetat, in etwa 2 ccm kaltem Wasser gelöst, langsam und unter Rühren zugegeben. Es bildete sich ein weißes, unlösliches, kristallines Pulver, welches abfiltriert, mit kaltem Wasser gewaschen und in einem Exsikkator über Phosphorpentoxyd getrocknet wurde.The air-dried powder sintered at 100 ° and melted above 110 ° to a cloudy liquid which became clear at 135 °. It contained 7.7 to 9.6% water (crystal water), which could be removed by drying in a Fischer drying gun. Analysis of the dry sample gave: C 63.86 "/ a; H 6.410 / 0; S 6.740 / 0; calculated for 2 [C" H "04N, S]. C16H2oN2: C 63.80 / ,; H 6.200 / ;. S 7,080 /) the ash content was insignificant a sample showed 1235 IU / mg, based on dry substance (calculated 1307 IU / mg) example 4 preparation of N, N'-Dipiperonyl-ethylenediamine-dipenicillin to a.. To a solution of 1.07 g of penicillin sodium in about 2 cc of cold water, a solution of 0.7 g of N, N'-dipiperonyl-ethylenediamine acetate in about 2 cc of cold water was slowly added with stirring Substance was filtered off, washed with water and dried over phosphorus pentoxide Example 5 Preparation of N, N'-Difurfuryl-ethylenediamine-dipenicillin 1.07 g of penicillin sodium were dissolved in about 2 cc of water which was cooled in an ice bath 0.5 g of N, N'-difurfuryl-ethylenediamine acetate, dissolved in about 2 cc of cold water, were added slowly and with stirring to a clear solution Soluble, crystalline powder, which was filtered off, washed with cold water and dried in a desiccator over phosphorus pentoxide.

Wie die Analyse des N, N'-Dibenzyläthylendiaminsalzes ausweist, bilden sich Dipenicillinsalze der substituierten Alkylendiamine mit einem Gehalt von 2 Mol Penicillin je Mol der organischen Base, wenn 1 Mol des Disalzes des substituierten Diamins mit mindestens 2 Mol des Penicillinsalzes umgesetzt wird. Bei Anwendung von molaren Mengen des Disalzes von substituierten Alkylendiaminen und des Penicillinsalzes können analog die Monopenicillinsalze der erfindungsgemäß verwendeten Diaminbasen hergestellt werden.As the analysis of the N, N'-dibenzylethylenediamine salt shows, form Dipenicillin salts of substituted alkylenediamines with a content of 2 Moles of penicillin per mole of organic base when 1 mole of the disalt of the substituted one Diamine is reacted with at least 2 moles of the penicillin salt. When applied of molar amounts of the disalt of substituted alkylenediamines and of the penicillin salt can analogously the monopenicillin salts of the diamine bases used according to the invention getting produced.

Die Penicillinsalze können auch in der Weise hergestellt werden, daß man nichtwäßrige Lösungen des freien Penicillins zu nichtwäßrigen Lösungen der organischen Basen zugibt, wobei man geeignete Lösungsmittel, wie Äther, Aceton, Essigsäureäthylester und Essigsäureamylester, verwendet.The penicillin salts can also be prepared in such a way that from non-aqueous solutions of free penicillin to non-aqueous solutions of organic ones Bases are added, using suitable solvents such as ether, acetone, ethyl acetate and amyl acetate are used.

Außer den vorstehend erwähnten Penicillinsalzen sind beispielsweise die folgenden Mono- und Dipenicillinsalze für die angegebenen Zwecke geeignet: N, N'-Di-n-butyl-äthylendiamin-dipenicil.lin, F. (bzw. Schmelzbereich) 155 bis 163°, Wirksamkeit 1170IE/mg, Löslichkeit 8200 IE/ml, optische Drehung [a] D = +205.In addition to the above-mentioned penicillin salts, for example the following mono- and dipenicillin salts suitable for the stated purposes: N, N'-di-n-butyl-ethylenediamine-dipenicil.lin, F. (or melting range) 155 to 163 °, Potency 1170 IU / mg, solubility 8200 IU / ml, optical rotation [a] D = +205.

N, N'-Di-sec.-butyl-äthylendiamin-dipenicillin, F. (bzw. Schmelzbereich) 135 bis 145°, Wirksamkeit 1270IE/mg, Löslichkeit 28 500 IE/ml, optische Drehung [a] D = +246.N, N'-di-sec.-butyl-ethylenediamine-dipenicillin, F. (or melting range) 135 to 145 °, potency 1270 IU / mg, solubility 28 500 IU / ml, optical rotation [a] D = +246.

N, N'-Di-isobutyl-äthylendiamin-dipenicillin, F.127 bis 129°, Wirksamkeit 1415IE/mg, Löslichkeit 7700 bis 8000 IE/ml, optische Drehung [a] ö = +242.N, N'-Di-isobutyl-ethylenediamine-dipenicillin, m.p. 127 to 129 °, effectiveness 1415 IU / mg, solubility 7700 to 8000 IU / ml, optical rotation [a] δ = +242.

N, N'-Diphenyl-äthylendiamin-dipenicillin. DasProdukt ist ein festes glasartiges Material, das bei 110° sintert und schäumt und bei 130° klar wird.N, N'-diphenyl-ethylenediamine-dipenicillin. The product is a solid vitreous material that sinters and foams at 110 ° and becomes clear at 130 °.

N, N'-Dibenzhydryl-äthylendiamin-dipenicillin, F. 119 bis 120°, Wirksamkeit 1200 IE/mg, Löslichkeit 185 IE/ml. Analyse: Schwefel, berechnet 6,03°/o, gefunden 6,2°/o.N, N'-dibenzhydryl-ethylenediamine-dipenicillin, m.p. 119 to 120 °, effectiveness 1200 IU / mg, solubility 185 IU / ml. Analysis: Sulfur, calculated 6.03%, found 6.2 ° / o.

N, N'-Dibenzyl-1-methyl-äthylendiamin-dipenicillin, F. 133° (Zersetzung), Wirksamkeit 1130 IE/mg, Löslichkeit 800 IE/ml.N, N'-dibenzyl-1-methyl-ethylenediamine-dipenicillin, mp 133 ° (decomposition), Efficacy 1130 IU / mg, solubility 800 IU / ml.

Im folgenden sind die Penicillinsaize, die den Ausführungsbeispielen entsprechen, mit ihren Schmelzpunkten angegeben: Salz der organischen Base Form des Di-penicillinsalzes F. N, N'-Dibenzyl-äthylendiamin-diacetat . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . weißes, kristallines Pulver etwa 110 bis 135° N, N'-Dipiperonyl-äthylendiamin-diacetat . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . weißes Pulver oder farblose 112 bis 119° Kristalle N, N'-Bis-(p-chlorbenzyl)-äthylendiamin-diacetat . . . . . . . . . . . . . . weiße Kristalle 110 bis 117° N, N'-Bis-(2, 4-dichlorbenzyl)-äthylendiamin-diacetat . . . . . . . . . . gelbliche Prismen 95 bis 100° N, N'-Bis-(p-Nitrobenzyl)-äthylendiamin-diacetat . . . . . . . . . . . . . . weiße Kristalle 95 bis 100° N, N'-Bis-(p-oxybenzyl)-äthylendiamin-dihydrochlorid . . . . . . . . . weiße Kristalle 140 bis 145° N, N'-Bis-(p-methoxybenzyl)-äthylendiamin-diacetat . . . . . . . . . . . weiße Kristalle 100 bis 103° N, N'-Bis-(p-aminobenzyl)-äthylendiamin-dihydrochlorid ....... weiße, körnige Kristalle 144 bis 148° N-Benzyl-N'-(a-äthylbenzyl)-äthylendiamin-dihydrochlorid ..... weiße Kristalle 105 bis 108° N, N'-Bis-(ß-phenyläthyl)-äthylendiamin-diacetat . . . . . . . . . . . . . . weiße Kristalle 95 bis 102° Salz der organischen Base Form des Di-penicillinsalzes F. N, N'-Bis-(y-phenylpropyl)-äthylendiamin-dihydrochlorid ....... weiße Kristalle 78 bis 83° 1, 3-Bis-(benzylamino)-propan-diacetat . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . weiße Kristalle 100 bis 102° 1, 5-Bis-(benzylamino)-pentan-diacetat . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . weißer, glasiger Körper 120 bis 140° N, N'-Difurfuryl-äthylendiamin-diacetat . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . weißes, kristallines Pulver 83 bis 86° N, N'-Di-2-thenyl-äthylendiamin-diacetat . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . weiße Kristalle 145 bis 147° N, N'-Dicyclohexyl-äthylendiamin-diacetat . . . . . . . . . . . . . . . . . . . weiße Kristalle 155 bis 156° N, N'-Bis-(4-methyl-2-pentyl)-äthylendiamin-diacetat . . . . . . . . . . farbloser fester Stoff 165° N, N'-Bis-(2-heptyl)-äthylendiamin-diacetat . . . . . . . . . . . . . . . . . . kristalliner fester Stoff 75 bis 85° N, N'-Bis-(3, 5, 5-trimethyl-hexyl)-äthylendiamin-diacetat ...... weiße Kristalle 90 bis 95° N, N'-Bis-(p-methylbenzyl)-äthylendiamin-diacetat . . . . . . . . . . . . weiße Kristalle 90 bis 97° 1, 10-Bis-(benzylamino)-dekan-diacetat . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . weißer fester Stoff 106° Diese Salze sind in den meisten im Laboratorium verwendeten Lösungsmitteln unlöslich, besitzen jedoch eine sehr beachtliche Löslichkeit in Dimethylformamid. Durch Ausfällung der Salze aus diesem Lösungsmittel durch vorsichtigen Zusatz von Wasser kann die Teilchengröße auf jeden gewünschten Wert eingestellt werden. Auch das Umkristallisieren kann aus Aceton und Forma.mid erfolgen.The penicillin sizes which correspond to the exemplary embodiments are given below with their melting points: Salt of the organic base form of the di-penicillin salt F. N, N'-dibenzyl-ethylenediamine diacetate. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . white, crystalline powder about 110 to 135 ° N, N'-dipiperonyl-ethylenediamine diacetate. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . white powder or colorless 112 to 119 ° Crystals N, N'-bis (p-chlorobenzyl) ethylenediamine diacetate. . . . . . . . . . . . . . white crystals 110 to 117 ° N, N'-bis (2,4-dichlorobenzyl) ethylenediamine diacetate. . . . . . . . . . yellowish prisms 95 to 100 ° N, N'-bis (p-nitrobenzyl) ethylenediamine diacetate. . . . . . . . . . . . . . white crystals 95 to 100 ° N, N'-bis (p-oxybenzyl) ethylenediamine dihydrochloride. . . . . . . . . white crystals 140 to 145 ° N, N'-bis (p-methoxybenzyl) ethylenediamine diacetate. . . . . . . . . . . white crystals 100 to 103 ° N, N'-bis (p-aminobenzyl) ethylenediamine dihydrochloride ....... white, granular crystals 144 to 148 ° N-Benzyl-N '- (a-ethylbenzyl) -ethylenediamine dihydrochloride ..... white crystals 105 to 108 ° N, N'-bis (ß-phenylethyl) ethylenediamine diacetate. . . . . . . . . . . . . . white crystals 95 to 102 ° Organic base salt Form of the di-penicillin salt F. N, N'-bis (y-phenylpropyl) -ethylenediamine dihydrochloride ....... white crystals 78 to 83 ° 1,3-bis (benzylamino) propane diacetate. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . white crystals 100 to 102 ° 1,5-bis (benzylamino) pentane diacetate. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . white, glassy body 120 to 140 ° N, N'-difurfuryl-ethylenediamine diacetate. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . white, crystalline powder 83 to 86 ° N, N'-Di-2-thenyl-ethylenediamine diacetate. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . white crystals 145 to 147 ° N, N'-dicyclohexyl-ethylenediamine diacetate. . . . . . . . . . . . . . . . . . . white crystals 155 to 156 ° N, N'-bis (4-methyl-2-pentyl) ethylenediamine diacetate. . . . . . . . . . colorless solid material 165 ° N, N'-bis (2-heptyl) ethylenediamine diacetate. . . . . . . . . . . . . . . . . . crystalline solid 75 to 85 ° N, N'-bis (3, 5, 5-trimethyl-hexyl) -ethylenediamine diacetate ...... white crystals 90 to 95 ° N, N'-bis (p-methylbenzyl) ethylenediamine diacetate. . . . . . . . . . . . white crystals 90 to 97 ° 1, 10-bis (benzylamino) decane diacetate. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . white solid material 106 ° These salts are insoluble in most of the solvents used in the laboratory, but have a very considerable solubility in dimethylformamide. By precipitating the salts from this solvent by carefully adding water, the particle size can be adjusted to any desired value. Recrystallization can also be done from acetone and Forma.mid.

Die Schwerlöslichkeit der erfindungsgemäßen Penicillinsalze kann zur Isolierung von Penicillin aus den Verfahrensstufen seiner Herstellung durch submerse Gärung ausgenutzt werden, indem bei Vorliegen von wäßrigen Phasen Salze der erfindungsgemäß verwendeten Basen oder bei Vorliegen von organischen Lösungsmittelphasen, z. B. des Amylacetatextraktes, in diesen lösliche freie Alkylendiaminbasen, z. B. N, N'-Dibenzyläthylendiamin, mit dem Penicillin unter Salzbildung umgesetzt werden.The poor solubility of the penicillin salts according to the invention can be used for Isolation of penicillin from the process stages of its manufacture by submerse Fermentation can be exploited by using salts according to the invention in the presence of aqueous phases bases used or in the presence of organic solvent phases, e.g. B. of amyl acetate extract, free alkylenediamine bases soluble in these, e.g. B. N, N'-dibenzylethylenediamine, be reacted with the penicillin with salt formation.

Obwohl die vorstehend beschriebenen Diamin-penicillinsalze in Wasser schwer löslich sind, schwankt die Löslichkeit von »gering löslich« bis »praktisch unlöslich«. Demzufolge ist auch die Depotwirkung der einzelnen verfahrensgemäß erhaltenen Penicillinsalze verschieden. Man hat es jedoch in der Hand, durch Mischen von Penicillinsalzen mit verschiedener Depotwirkung die Dauer ihrer therapeutischen Wirksamkeit innerhalb gewisser Grenzen zu ändern.Although the diamine-penicillin salts described above in water are sparingly soluble, the solubility varies from "slightly soluble" to "practical" insoluble". Accordingly, the depot effect of the individual is also preserved in accordance with the method Penicillin salts different. You have it in your hand, however, by mixing penicillin salts with different depot effect the duration of their therapeutic effectiveness within to change certain limits.

Claims (4)

PATENTANSPRÜCHE: 1. Verfahren zur Herstellung von schwerlöslichen Penicillinsalzen, dadurch gekennzeichnet, daß man ein N-mono-, N, N-di- oder N, N'-disubstituiertes Alkylendiamin der allgemeinen Formel worin R und R1 ein aliphatischer oder heterocyclischer Rest mit wenigstens 4 Kohlenstoffatomen oder ein araliphatischer oder aromatischer Rest ist, R1 auch ein Wasserstoffatom bedeuten kann und für den Fall, daß R1 ein Wasserstoffatom bedeutet, ein Wasserstoffatom der primären Aminogruppe auch durch den Rest R1 ersetzt sein kann und Alk einen gegebenenfalls verzweigten Alkylenrest mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder Salze dieser Basen in einem flüssigen Medium mit Penicillin oder dessen Salzen umsetzt und das entstandene Penicillinsalz des Alkylendiamins aus dem Reaktionsgemisch isoliert. PATENT CLAIMS: 1. Process for the preparation of sparingly soluble penicillin salts, characterized in that an N-mono-, N, N-di- or N, N'-disubstituted alkylenediamine of the general formula is used where R and R1 are an aliphatic or heterocyclic radical with at least 4 carbon atoms or an araliphatic or aromatic radical, R1 can also mean a hydrogen atom and, in the event that R1 is a hydrogen atom, a hydrogen atom of the primary amino group can also be replaced by the radical R1 and Alk is an optionally branched alkylene radical having 2 to 12 carbon atoms, or salts of these bases are reacted in a liquid medium with penicillin or its salts and the resulting penicillin salt of alkylenediamine is isolated from the reaction mixture. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das zur Umsetzung mit dem Penicillinsalz verwendete Alkylendiaminsalz wasserlöslich ist und daß die Umsetzung in wäßrigem Medium erfolgt. 2. The method according to claim 1, characterized in that the implementation alkylenediamine salt used with the penicillin salt is water soluble and that the Implementation takes place in an aqueous medium. 3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß als Alkylendiaminsalz ein solches verwendet wird, das zu mehr als 50/, wasserlöslich ist. 3. The method according to claim 1 and 2, characterized in that such an alkylenediamine salt is used, which is more than 50 /, water-soluble. 4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß zwecks Herstellung von N, N'-Dibenzyläthylendiamin-dipenicillin G N, N'-Dibenzyl-äthylendiamin-diacetat mit dem Alkalisalz des Penicillins G umgesetzt wird. In Betracht gezogene Druckschriften: British Report CMR-Br. 234; Acta chemica scandinavica, Bd. 5 [1951], S. 327 bis 328; USA.-Patentschriften Nr. 2 515 898,2 579185,2 585 239, 2 585 432; Antibiotics and Chemotherapy, Bd.l [1951], S.491 bis 503.4. The method according to claim 1, characterized in that for the purpose of producing N, N'-dibenzylethylenediamine-dipenicillin GN, N'-dibenzyl-ethylenediamine diacetate with the alkali salt of penicillin G is reacted. Publications considered: British Report CMR-Br. 234; Acta chemica scandinavica, vol. 5 [1951], pp. 327 to 328; U.S. Patent Nos. 2,515,898, 579,185, 2585,239, 2,585,432 ; Antibiotics and Chemotherapy, Vol. 1 [1951], pp. 491 to 503.
DEW8030A 1952-03-03 1952-03-03 Process for the production of poorly soluble penicillin salts Pending DE1005967B (en)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DEW8030A DE1005967B (en) 1952-03-03 1952-03-03 Process for the production of poorly soluble penicillin salts

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DEW8030A DE1005967B (en) 1952-03-03 1952-03-03 Process for the production of poorly soluble penicillin salts

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE1005967B true DE1005967B (en) 1957-04-11

Family

ID=7593750

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DEW8030A Pending DE1005967B (en) 1952-03-03 1952-03-03 Process for the production of poorly soluble penicillin salts

Country Status (1)

Country Link
DE (1) DE1005967B (en)

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2515898A (en) * 1947-09-15 1950-07-18 Lilly Co Eli Procaine penicillin and therapeutic compositions
US2579185A (en) * 1949-12-08 1951-12-18 Bristol Lab Inc Amine salt of penicillin
US2585239A (en) * 1949-12-28 1952-02-12 Bristol Lab Inc Amine salt of penicillin
US2585432A (en) * 1948-10-19 1952-02-12 Bristol Lab Inc Dibenzylamine salts of penicillin

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2515898A (en) * 1947-09-15 1950-07-18 Lilly Co Eli Procaine penicillin and therapeutic compositions
US2585432A (en) * 1948-10-19 1952-02-12 Bristol Lab Inc Dibenzylamine salts of penicillin
US2579185A (en) * 1949-12-08 1951-12-18 Bristol Lab Inc Amine salt of penicillin
US2585239A (en) * 1949-12-28 1952-02-12 Bristol Lab Inc Amine salt of penicillin

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE2152967C3 (en) Acylureidopenicillins
DE2332878C2 (en) Salts of cephalosporins with arginine and lysine, their manufacture and injectable pharmaceutical preparations
DE2439880A1 (en) ANTIBIOTICS AND THE METHOD OF MANUFACTURING THEREOF
EP0003814A2 (en) Penicillins, their salts, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
EP0022494A1 (en) Beta-lactam-compounds, process for their preparation and therapeutic agents containing them
DE2104580C3 (en) Acylureidopenicillins
EP0006532A1 (en) Lactams, methods for their preparation, and medicaments containing them
DE1005967B (en) Process for the production of poorly soluble penicillin salts
EP0021176A2 (en) Cephalosporin derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DE2205169C3 (en) Process for the purification of 6- [D-α- (3-guanyl-1-ureido) -phenylacetamido] -penicillanic acid
AT364850B (en) METHOD FOR PRODUCING NEW PENICILLINE AND ITS SALTS
DE852854C (en) Process for the production of poorly water-soluble penicillin salts
EP0073454B1 (en) 6-alpha-methoxy-penicillins, their salts, process for their preparation and therapeutic agents containing these compounds
DE2025415B2 (en) Process for the preparation of cyclic acylureido penicillins
DE3027530A1 (en) Alpha pyrimidinyl-aminocarbonyl-amino-acetamido beta lactams - useful in human and veterinary medicine as broad spectrum antibiotics
EP0016374A1 (en) Penicillins, their salts, process for their preparation and therapeutic agents containing these compounds
DE1670276A1 (en) New penicillins
DE930208C (en) Process for the production of penicillin salts which are sparingly soluble in water
DE2215721A1 (en) New penicillins and methods of making them
DE2932703A1 (en) Antibacterial alpha-ureido-acyl penicillin and cephalosporin - prepd. e.g. by reaction of the alpha-acylamino-beta-lactam with a heterocyclic isocyanate
DE866040C (en) Process for the production of poorly soluble crystallized or oily penicillin compounds
EP0051773A1 (en) Penicillins, their salts, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
EP0053693A1 (en) Penicillins, their salts, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
EP0049814A2 (en) Cephalosporin derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DE3039223A1 (en) Antibacterial pyrimidinyl:ureido-oxa-de:thia-cephalosporin cpds. - prepd. e.g. by n-acylation of a 7-amino-1-oxa-1-de:thia-3-cephem -4-carboxylic acid deriv.