DE10059151C2 - Magnetic particles for targeted regional therapy and use of the same - Google Patents

Magnetic particles for targeted regional therapy and use of the same

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Description

Die vorliegende Erfindung betrifft magnetische Partikel zur zielgerichteten, regionalen Therapie von Krankheiten, insbe­ sondere zur Behandlung beim Menschen. Die Erfindung eignet sich besonders gut zur regionalen Behandlung gegen Tumore, lokale Infektionen und lokale Entzündungen und ähnliche lokale Krankheitszustände.The present invention relates to magnetic particles for targeted, regional therapy of diseases, esp especially for treatment in humans. The invention is suitable is particularly good for regional treatment against tumors, local infections and local inflammation and the like local disease states.

Die Therapie von Krankheiten ist in der Regel ein Balanceakt zwischen der Wirksamkeit und der Toxizität des eingesetzten Wirkstoffs. Dies gilt insbesondere für die Chemotherapie mit den in der Regel toxischen Cytostatika. Eine Reihe von Strategien wurden deshalb entwickelt, um diesem Dilemma zu begegnen.The treatment of diseases is usually a balancing act between the effectiveness and toxicity of the used Active ingredient. This is especially true for chemotherapy the usually toxic cytostatics. A row of Strategies have therefore been developed to address this dilemma to encounter.

Eine Strategie mit der Bezeichnung "Magnetic Drug Targeting" beruht darauf, therapeutisch wirksame Substanzen an magneti­ sche Partikel als Trägersystem zu binden, um Magnetfeld- unterstützt die therapeutische Substanz regional bzw. lokal anzureichern und somit eine höhere Wirksamkeit am gewünschten Therapieort bei gleichzeitiger Reduzierung systemisch be­ dingter Nebenwirkungen zu erzielen. Dabei handelt es sich um spezielle Anwendungen der für breite technische Bereiche entwickelten, magnetischen Flüssigkeiten, den sogenannten Ferrofluiden.A strategy called "Magnetic Drug Targeting" relies on therapeutically active substances on magneti binding particles as a carrier system in order to supports the therapeutic substance regionally or locally enrich and thus a higher effectiveness at the desired Therapy site with simultaneous reduction systemically to achieve side effects. It refers to special applications for wide technical areas developed, magnetic liquids, the so-called Ferrofluids.

Versuche, eine gezielte Chemotherapie mit magnetischen, Arzneimittel-beladenen Albumin-Mikropartikeln unter Zuhilfe­ nahme von Magnetfeldern durchzuführen, werden von K. J. Widder et al. in "Eur. J. Cancer Clin. Onkol.", Vol. 19, S. 135-139 (1983) und P. K. Gupta und C. T. Hung in N. Willmot und J. Daly (Hrg.), "Microspheres and Regional Cancer Therapy", S. 71-116, CRC Press, Boca Rayton (FL) (1991), beschrieben. Dabei liegt der Wirkstoff im von Albumin beschichteten Kern vor, was jedoch eine Phagozytose notwendig macht, um den Wirkstoff frei zu setzen.Try targeted chemotherapy with magnetic, Aid loaded with drug-laden albumin microparticles Magnetic fields are carried out by K. J. Widder et al. in "Eur. J. Cancer Clin. Onkol.", Vol. 19, pp. 135-139 (1983) and P.K. Gupta and C.T. Hung in N. Willmot and  J. Daly (ed.), "Microspheres and Regional Cancer Therapy", Pp. 71-116, CRC Press, Boca Rayton (FL) (1991). The active ingredient lies in the core coated with albumin what, however, makes phagocytosis necessary to treat the To release the active ingredient.

Die DE-A-196 24 426 beschreibt magnetische Partikel, die einen Kern mit nanokristallinen, magnetischen Teilchen und eine Hülle aus Polymeren mit solchen reaktiven Gruppen umfassen, die zur kovalenten Bindung oder zum Ionenaustausch befähigt sind. Es wird vorgeschlagen, therapeutische Wirkstoffe, wie z. B. die Cytostatika Doxorubicin oder Mitoxantron, beispielsweise über Ionentauscherreaktionen an die magnetischen Teilchen zu binden und anschließend in Form einer Dispersion intravenös zu applizieren. Unter Bezugnahme auf andere Dokumente des Stands der Technik wird in der DE-A- 196 24 426 einleitend erwähnt, dass dort - bedingt durch die Struktur und den Aufbau jener magnetischen Partikel - z. B. intraarteriell zu injizieren ist, was aber in der klinischen Praxis zu erheblichen Problemen führen soll. Die eigentliche Lehre der DE-A-196 24 426 nimmt daher von einem solchen Applikationsweg Abstand und zieht aufgabengemäß nur eine intravenöse Applikation in Betracht.DE-A-196 24 426 describes magnetic particles which a core with nanocrystalline, magnetic particles and a shell made of polymers with such reactive groups include those for covalent bonding or ion exchange are qualified. It is suggested therapeutic Active ingredients, such as B. the cytostatics doxorubicin or Mitoxantron, for example via ion exchange reactions to bind the magnetic particles and then in shape to apply a dispersion intravenously. In reference to other documents of the prior art are described in DE-A- 196 24 426 mentioned in the introduction that there - due to the Structure and structure of those magnetic particles - e.g. B. to inject intra-arterially, but what in clinical Practice should lead to significant problems. The real one Teaching of DE-A-196 24 426 therefore takes from such Application distance and pulls only one according to the task intravenous administration into consideration.

Ferner beschreiben A. S. Lübbe et al. in "Cancer Res.", Vol. 56, S. 4694-4701 (1996) präklinische Experimente an Tieren mittels Magnetfeld-unterstützten Wirkstoff-Targetings bei intravenöser Applikation. Ferner wurden durch A. S. Lübbe et al. in "Cancer Res.", Vol. 56, S. 4686-4693 (1996) Studien zur Bioverträglichkeit von mit 4'-Epidoxorubicin beladenen, magne­ tischen Partikeln beschrieben.Furthermore, A. S. Lübbe et al. in "Cancer Res.", Vol. 56, S. 4694-4701 (1996) preclinical experiments on animals using magnetic field-assisted drug targeting intravenous administration. Furthermore, A. S. Lübbe et al. in "Cancer Res.", Vol. 56, pp. 4686-4693 (1996) studies on Biocompatibility of magne loaded with 4'-epidoxorubicin table particles described.

Die tatsächliche therapeutische Wirksamkeit von mit therapeu­ tischen Substanzen beladenen, magnetischen Teilchen ist jedoch bisher noch nicht beschrieben worden. Insbesondere gibt der oben genannte Stand der Technik nicht die Bedingungen wieder, welche für eine effiziente und wirksame regionale bzw. lokale Therapie von Krankheiten bei gleichzeitiger Minimierung systemisch bedingter Nebenwirkungen erforderlich sind.The actual therapeutic effectiveness of using therapeu magnetic substances loaded with substances has not yet been described. In particular, the state of the art above does not reflect the conditions  which for an efficient and effective regional or local Therapy of diseases while minimizing them systemic side effects are required.

Es war daher Aufgabe vorliegender Erfindung, technische Mittel und Wege zur Verfügung zu stellen, um die regionale bzw. lokale Therapie von Krankheiten zu verbessern.It was therefore an object of the present invention, technical Ways to provide regional or to improve local therapy of diseases.

Die Aufgabe wird erfindungsgemäß dadurch gelöst, dass magnetische Partikel gemäß Anspruch 1, die eine magnetische Substanz in Kombination mit einer therapeutischen Substanz umfassen, zur Magnetfeld-unterstützten, regionalen Therapie von Krankheiten mittels intraarterieller Applikation eingesetzt werden.The object is achieved in that magnetic Particles according to claim 1 which contain a magnetic substance Combine with a therapeutic substance Magnetic field-assisted, regional therapy for diseases by means of intra-arterial application.

Die vorliegende Erfindung und die bevorzugten Ausführungs­ formen werden nachfolgend unter Bezugnahme auf die beige­ fügten Figuren näher erläutert.The present invention and the preferred embodiment shapes are below with reference to the beige added figures explained in more detail.

Fig. 1 zeigt die Magnetresonanz-Bilddarstellung von Tumoren (VX-2-Karzinom) von Kaninchen nach intraarterieller (Fig. 1A) bzw. intravenöser (Fig. 1B) Applikation magnetischer Partikel und nach 60-minütiger Anwendung eines externen magnetischen Feldes (Magnetresonanz-Bildaufnahmen 6 h danach). Fig. 1 shows the magnetic resonance imaging of tumors (VX-2 carcinoma) rabbit by intra-arterial (Fig. 1A) or intravenous (Fig. 1B), application of magnetic particles and after 60-minute application of an external magnetic field (magnetic resonance 6 hours later).

Fig. 2 zeigt einen histologischen Schnitt durch den VX-2- Tumor unmittelbar nach der Magnetfeld = unterstützten, regio­ nalen Therapie gemäß der vorliegenden Erfindung. Fig. 2 shows a histological section through the VX-2 tumor immediately after the magnetic field = supported, regional therapy according to the present invention.

Die Fig. 3A, 3B und 3C zeigen vergrößert unterschiedliche Bereiche der jeweils in Fig. 2 als Felder A, B und C dar­ gestellten Sektionen. FIGS. 3A, 3B and 3C are enlarged sections of different areas identified respectively in Fig. 2 as fields A, B and C represents.

Fig. 4 zeigt die reversible Bindung einer therapeutischen Substanz über ionische Wechselwirkung an ionisch geladene Gruppen der Polymerhülle der magnetischen Partikel gemäß einer Ausführungsform vorliegender Erfindung. Fig. 4 shows the reversible binding of a therapeutic substance via ionic interaction at ionically charged groups of the polymer shell of the magnetic particles according to an embodiment of the present invention.

Die Fig. 5A bis 5G veranschaulichen die Wirkung der erfin­ dungsgemäßen, Magnetfeld-unterstützten, regionalen Therapie mittels magnetischer Partikel im Vergleich zu verschiedenen Kontrollgruppen und Vergleichsproben. FIGS. 5A through 5G illustrate the effect of the OF INVENTION to the invention, the magnetic field-supported, regional therapy using magnetic particles as compared to various controls and comparison samples.

Fig. 6 zeigt ein Beispiel einer Nebenwirkung (Leukozyten­ werte) im Zusammenhang mit der erfindungsgemäßen, Magnetfeld­ unterstützten, regionalen Therapie mittels magnetischer Partikel im Vergleich zu Kontrollgruppen und Vergleichs­ proben. Fig. 6 shows an example of a side effect (leukocyte values) in connection with the inventive, field-assisted, regional therapy by means of magnetic particles in comparison to control groups and comparative samples.

Fig. 7A zeigt die Abwesenheit weiterer Nebenwirkungen im erfindungsgemäßen System im Gegensatz zum in Fig. 7B ersichtlichen Auftreten von Nebenwirkungen bei einer Kontrollgruppe. FIG. 7A shows the absence of further side effects in the system according to the invention, in contrast to the occurrence of side effects evident in FIG. 7B in a control group.

Ein wesentliches Kriterium der erfindungsgemäßen Konzeptes besteht darin, dass die magnetischen Partikel, die die magnetische Substanz und die therapeutische Substanz kombi­ niert umfassen, in einer Ausgestaltung zur intraarteriellen Applikation vorliegen. Es hat sich überraschend herausge­ stellt, dass die lokale Anreicherung am gewünschten Zielort sowie die regionale Wirksamkeit der therapeutischen Substanz signifikant verbessert werden und gleichzeitig schädliche Nebenwirkungen minimiert werden, wenn eine intraarterielle Applikation vorgesehen ist und nicht wie im eingangs be­ schriebenen Stand der Technik intravenös.An essential criterion of the concept according to the invention is that the magnetic particles that make up the magnetic substance and the therapeutic substance combi include in an embodiment for intraarterial Application. It has turned out surprisingly represents that the local enrichment at the desired destination as well as the regional effectiveness of the therapeutic substance can be significantly improved and at the same time harmful Side effects are minimized when an intra-arterial Application is provided and not as in the beginning wrote prior art intravenously.

Die wesentlich bessere regionale Anreicherung von mit einer therapeutischen Substanz beladenen, magnetischen Partikeln für die zielgerichtete, regionale Therapie im Falle einer intra­ arteriellen Applikation ist in Fig. 1A im Vergleich zu dem Ergebnis einer intravenösen Applikation (Fig. 1B) in Form von Magnetresonanzbild-Darstellungen am Beispiel eines Tumors in den hinteren Gliedmaßen (VX-2-Karzinom) von Kaninchen gezeigt. Die Magnetresonanz-Darstellung wurde aufgenommen 6 Stunden, nachdem magnetische Partikel, die mit einem Cyto­ statikum beladen waren, entweder intraarteriell oder intra­ venös in dafür jeweils geeigneten Flüssigkeiten appliziert wurden und anschließend 60 Minuten ein inhomogenes Magnet­ feld, dessen Pol auf die Tumorstelle gerichtet war, angelegt wurde. Der Tumor im medialen Oberschenkelbereich der hinteren Gliedmaßen wird durch eine gepunktete, ovale Linie angezeigt, wobei die mit einem "f" markierte Fläche den Kopf des Ober­ schenkelknochens (Femur) anzeigt. Die in Fig. 1A ersichtli­ chen, auf den Tumorbereich beschränkten, definierten Extink­ tionssignale der Magnetresonanz-Darstellung belegt die hohe Anreicherung der mit der therapeutischen Substanz beladenen, magnetischen Partikel in stabilem Zustand auch 6 Stunden nach Applikation und zielgerichteter Anreicherung mittels Magnet­ kraft, während der Vergleich mit der intravenösen Applikation in Fig. 1B nahezu keine Signalextinktion zeigt.The significantly better regional enrichment of magnetic particles loaded with a therapeutic substance for targeted regional therapy in the case of intra arterial application is shown in FIG. 1A in comparison to the result of an intravenous application ( FIG. 1B) in the form of magnetic resonance image representations shown using the example of a tumor in the rear limbs (VX-2 carcinoma) of rabbits. The magnetic resonance image was recorded 6 hours after magnetic particles, which were loaded with a cytostatic, were applied either intra-arterially or intra-venously in suitable liquids and then an inhomogeneous magnetic field for 60 minutes, the pole of which was aimed at the tumor site, was created. The tumor in the medial thigh area of the rear limbs is indicated by a dotted, oval line, the area marked with an "f" indicating the head of the thigh bone (femur). The Extink in Fig 1A ersichtli Chen., Restricted to the tumor region, defined termination signals of the magnetic resonance imaging is the high accumulation of loaded with the therapeutic substance, magnetic particles in a stable state even 6 hours after application and targeted enrichment force by means of magnetic, while the Comparison with the intravenous application in Fig. 1B shows almost no signal extinction.

Im Rahmen experimenteller Untersuchungen mit magnetischen Partikeln, die zum quantitativen Nachweis radioaktiv markiert waren, wurde nachgewiesen, dass sogar 80% bis 90% der erfin­ dungsgemäß eingesetzten, magnetischen Partikel bei intra­ arterieller Applikation im Tumor oder im peritumoralen Gebiet konzentriert werden konnten. Dies belegt den signifikanten Vorteil der vorliegenden Erfindung, wonach für eine gleiche Wirksamkeit der herkömmlich applizierten therapeutischen Substanz eine verringerte Dosis, vorzugsweise eine wesentlich verringerte Dosis der entsprechenden therapeutischen Substanz erforderlich ist, was zu erheblich weniger Nebenwirkungen führt. Aufgrund dieser ausgezeichneten Anreicherung im Zielgebiet konnte erfindungsgemäß am Beispiel eines Tumors bereits bei einmaliger Applikation eine vollständige Remission des Tumors erreicht werden. Eine Embolisation aufgrund der eingesetzten magnetischen Partikel wurde nicht beobachtet. As part of experimental investigations with magnetic Particles that are radioactively labeled for quantitative detection , it was demonstrated that even 80% to 90% of the inventions used according to the invention, magnetic particles at intra arterial application in the tumor or in the peritumor area could be concentrated. This proves the significant Advantage of the present invention, according to the same Effectiveness of the conventionally applied therapeutic Substance a reduced dose, preferably a substantial one reduced dose of the corresponding therapeutic substance is required, resulting in significantly fewer side effects leads. Because of this excellent enrichment in According to the invention, the target area could be exemplified by a tumor a complete one with just one application Remission of the tumor can be achieved. An embolization due to the magnetic particles used was not observed.  

Ferner wurde gefunden, dass mit der erfindungsgemäßen Ausge­ staltung zur intraarteriellen Applikation der mit der thera­ peutischen Substanz beladenen, magnetischen Partikel eine ausgezeichnete Verteilung der magnetischen Partikel durch den gesamten Tumor erreicht wird. Dies wird anhand der in den Fig. 2 und den damit zusammenhängenden Fig. 3A, 3B und 3C dargestellten, histologischen Befunde gezeigt. Bei der erfindungsgemäßen Vorgehensweise werden die hohen Mengen an magnetischen Partikeln über den gesamten Tumorbereich hinweg erzielt, wie an den Gesamtschnitten des Tumors in Fig. 2 anhand der Ansammlungen der braun-schwarz sichtbaren, magneti­ schen Partikel deutlich wird. Es gibt eng lokalisierte Be­ reiche mit Ansammlungen magnetischer Partikel besonders hoher Dichte, aber auch über den gesamten Tumor zerstreute und verteilte, magnetische Partikel in geringerer Dichte. Eine genauere Untersuchung des in Fig. 2 mit "1" gekennzeich­ neten Bereiches zeigt ferner (s. Fig. 3A), dass das Blut­ gefäß, welches den Tumor versorgt, eine hohe intramurale Konzentration der zum Magnetfeld orientierten magnetischen Partikel aufweist. Im interstitialen Bereich des Tumorgewebes (s. mit "2" gekennzeichneter Bereich, das in Fig. 3B vergrößert dargestellt ist) liegen ebenfalls zahlreiche, hochkonzentrierte Anreicherungen von magnetischen Partikeln vor (in Fig. 3B durch Pfeile darge­ stellt). Schließlich zeigt auch der in Fig. 3C dargestellte Übergangsbereich zwischen Muskulatur und Tumorgewebe eine Vielzahl von hochkonzentrierten Ansammlungen magnetischer Partikel, die als schwarze Kondensationen innerhalb und außerhalb des Tumors ersichtlich sind.Furthermore, it was found that with the configuration according to the invention for intra-arterial application of the magnetic particles loaded with the therapeutic substance, an excellent distribution of the magnetic particles through the entire tumor is achieved. This is shown on the basis of the histological findings shown in FIG. 2 and the associated FIGS. 3A, 3B and 3C. In the procedure according to the invention, the high amounts of magnetic particles are achieved over the entire tumor area, as is evident from the overall sections of the tumor in FIG. 2 on the basis of the accumulations of the brown-black visible magnetic particles. There are closely localized areas with accumulations of magnetic particles of particularly high density, but also magnetic particles scattered and distributed over the entire tumor in lower density. A closer examination of the area marked "1" in FIG. 2 further shows (see FIG. 3A) that the blood vessel which supplies the tumor has a high intramural concentration of the magnetic particles oriented towards the magnetic field. In the interstitial area of the tumor tissue (see area marked with "2", which is shown enlarged in FIG. 3B) there are also numerous, highly concentrated accumulations of magnetic particles (represented by arrows in FIG. 3B). Finally, the transition area between muscles and tumor tissue shown in FIG. 3C also shows a large number of highly concentrated collections of magnetic particles, which can be seen as black condensation inside and outside the tumor.

Damit die magnetischen Partikel zur regionalen Therapie von Krankheiten über intraarterielle Applikation verabreicht werden können, liegen die magnetischen Partikel üblicherweise in einer zur intraarteriellen Applikation geeigneten Form vor, geeigneter Weise in einer dem Fachmann geläufigen, zur Infusion oder Perfusion ausgestalteten Flüssigkeit. Die Flüssigkeit sollte biokompatibel und nicht immunogen sein, insbesondere steril und pyrogenfrei.So that the magnetic particles for regional therapy of Diseases administered via intra-arterial application the magnetic particles usually lie in a form suitable for intra-arterial application before, suitably in a manner familiar to the person skilled in the art Infusion or perfusion designed liquid. The  Liquid should be biocompatible and not immunogenic, especially sterile and pyrogen free.

Die magnetischen Partikel können im Hinblick auf die Kombi­ nation zwischen der magnetischen Substanz und der therapeuti­ schen Substanz erfindungsgemäß grundsätzlich in Form von zwei alternativen Ausgestaltungen vorliegen. Im ersten Fall liegt die therapeutische Substanz reversibel gebunden an der Ober­ fläche der magnetischen Partikel mit einer magnetischen Kernsubstanz vor, wohingegen bei der zweiten Alternative die therapeutische Substanz fest mit der magnetischen Substanz verbunden ist. Während die erstgenannte Ausgestaltung für molekulare Substanzen vorgesehen ist, die nach Trennung der reversiblen Bindung ihre therapeutische Wirkung entfalten, wurde die zweite, alternative Ausgestaltung vornehmlich für die Strahlentherapie konzipiert, bei der es nicht auf eine direkte Einwirkung einer dissoziierten, molekularen Substanz, sondern auf das Aussenden einer biologisch wirksamen Strahlung ankommt.The magnetic particles can with regard to the combination nation between the magnetic substance and the therapeuti rule substance according to the invention in the form of two alternative configurations are available. In the first case the therapeutic substance is reversibly bound to the upper surface of the magnetic particles with a magnetic Core substance, whereas in the second alternative the therapeutic substance firmly with the magnetic substance connected is. While the former design for molecular substances is provided, which after separation of the reversible binding develop their therapeutic effect, was the second, alternative design primarily for the radiation therapy is designed in which it is not based on a direct exposure to a dissociated molecular substance, but on sending out a biologically effective Radiation arrives.

Bei beiden Ausgestaltungen der magnetischen Partikel wird ein Kern, in dem die magnetische Substanz vorliegt, mit einem Polymeren umhüllt. Ein solcher Grundaufbau sowie Modifikationsmöglichkeiten magnetischer Partikel ist an sich bekannt, und insoweit kann auf bekannte Literatur und Offenbarungsquellen verwiesen werden, die sich auf den Aufbau und die Herstellung entsprechender magnetischer Partikel bzw. magnetischer Flüssigkeiten (Ferrofluide) beziehen, insbesondere die in die vorliegende Offenbarung mit einzubeziehenden Veröffentlichungen in "Encyclopedia of Physical Science and Technology", Vol. 9, S. 321 ff., Academic Press, New York (1992) sowie die eingangs erwähnte DE-A-196 24 426. Erfindungsgemäß ist es dabei bevorzugt, ein Polymer als Hüllmaterial einzusetzen, welches in wässrigen Medien, insbesondere im physiologischen Milieu, kompatibel ist und zur Stabilisierung im wässrigen Medium sowie bei der Anwendung dient.In both configurations of the magnetic particles, a Core in which the magnetic substance is present with a Polymers encased. Such a basic structure as well Modification possibilities of magnetic particles is in itself known, and as far as it can refer to known literature and Sources of disclosure are referred to that relate to the construction and the production of corresponding magnetic particles or obtain magnetic liquids (ferrofluids), especially those included in the present disclosure publications to be included in "Encyclopedia of Physical Science and Technology ", Vol. 9, p. 321 ff., Academic Press, New York (1992) and the one mentioned at the beginning DE-A-196 24 426. According to the invention, it is preferred to use a To use polymer as a shell material, which in aqueous Media, especially in a physiological environment, compatible  is and for stabilization in the aqueous medium and in the Application serves.

Beispiele geeigneter Polymere schließen ein: Stärke, Stärke­ ester oder -etherderivate, deren Abbauprodukte wie Dextrine, ferner Dextrane, andere Polysaccharide, Pektine, Proteine wie Albumin, Casein, Kollagen, Gelatine und deren Derivate und Abbauprodukte, sowie synthetische Polymere, wie Polyvinyl­ alkohol, Polyvinylpyrrolidon, Polyacrylsäuren oder derglei­ chen. Als zum Aufbau der Hülle zum vorstehend genannten Zweck besonders geeignete Polymere sind insbesondere Stärke, Stärkeabbauprodukte und -derivate, Dextrane, Dextrine, Serumalbumin und Polyvinylalkohol zu nennen.Examples of suitable polymers include: starch, starch esters or ether derivatives, their degradation products such as dextrins, also dextrans, other polysaccharides, pectins, proteins such as Albumin, casein, collagen, gelatin and their derivatives and Degradation products, as well as synthetic polymers, such as polyvinyl alcohol, polyvinylpyrrolidone, polyacrylic acids or the like chen. As for building the case for the above purpose particularly suitable polymers are, in particular, starch, Starch degradation products and derivatives, dextrans, dextrins, To name serum albumin and polyvinyl alcohol.

Die Teilchengröße der magnetischen Partikel, die mittels dynamischer Lichtstreuung ermittelt werden kann, wird im Rahmen der Erfindung im Hinblick auf den gewünschten Zielort eingestellt. Es hat sich herausgestellt, dass ein ausgezeich­ neter Kompromiss erzielt werden kann zwischen der Vermeidung einer Tendenz zur Embolie, einer guten Gängigkeit durch das vaskuläre System in Verbindung mit einer ausgezeichneten Anreicherung und Verteilung am gewünschten Zielort unter gleichzeitiger ausreichender Orientierungs- und Manövrier­ fähigkeit durch das anzulegende Magnetfeld nach intraarte­ rieller Applikation, wenn die Teilchengröße im Bereich von größer als 50 nm bis kleiner als 200 nm liegt. Die Einstellung der Teilchengröße erfolgt auf an sich bekannte Weise (siehe oben genannte Quellen), vornehmlich durch Einstellung geeigneter Herstellungsbedingungen der magnetischen Teilchen (Nanopartikel).The particle size of the magnetic particles, which means dynamic light scattering can be determined in the Framework of the invention with regard to the desired destination set. It turned out that an excellent A compromise can be reached between avoidance a tendency towards embolism, good movement through the vascular system in conjunction with an excellent Enrichment and distribution at the desired destination under sufficient orientation and maneuvering at the same time ability due to the magnetic field to be applied according to intraarte application if the particle size is in the range of is greater than 50 nm to less than 200 nm. The The particle size is adjusted in a manner known per se Manner (see above sources), mainly by Setting suitable manufacturing conditions for the magnetic particles (nanoparticles).

Es wurde nachgewiesen, dass durch die erfindungsgemäße Vor­ gehensweise eine vollständige Remission des Tumors bereits nach der kurzen Dauer einer einmaligen Behandlung erzielt werden konnte. Als besonders vorteilhaft erwies es sich, dass lediglich ein untergeordneter Anteil, gewöhnlich bereits bei 10-50% der herkömmlich systemisch angewandten Dosis der jeweils eingesetzten therapeutischen Substanz, die vollstän­ dige Remission des Tumors ohne das Auftreten von Nebenwir­ kungen erreicht werden konnte. Eine 50%ige Reduktion des Tumorvolumens ergab sich im Mittel je nach Dosis nach 4 bis 6 Tagen (bei einer Dosis, die 20% der herkömmlich systemisch angewandten Dosis entspricht, ergab sich eine 50%-Reduktion nach 3-12 Tagen (im Mittel 6 Tage); im Fall einer Dosis von 50% der herkömmlich systemisch angewandten Dosis ergab sich eine 50%-Reduktion nach 3-6 Tagen (Mittel: 4,2 Tage). Insbesondere aufgrund der Möglichkeit, mit dem erfindungsge­ mäßen Konzept die Dosis der therapeutischen Substanz deutlich zu verringern und ggf. lediglich eine einmalige Applikation anzuwenden, werden die üblicher Weise mit der systemischen Therapie einhergehenden Nebenwirkungen minimiert bzw. völlig unterdrückt. Keines der behandelten Individuen entwickelte Nebeneffekte, wie Haarschwund (Alopecia), Geschwüre (Ulcus) oder Muskelatrophie, und der Allgemeinzustand (Gewicht, Nahrungsaufnahme, Kot- und Urinausscheidungen, Aktivität) blieb während der gesamten 3-monatigen Beobachtungszeit im Vergleich zu den physiologischen Zuständen gesunder Indi­ viduen normal. Es wurden keine signifikanten Änderungen im Serumeisengehalt oder bei den Leukozyten-Werten gefunden. Demgegenüber waren die Werte und Ergebnisse in Vergleichs- und Kontrollgruppen wesentlich schlechter. Im Falle der Applikation der therapeutischen Substanz ohne magnetische Substanz konnte zwar eine Remission bei hohen Dosen (bei 100% der herkömmlich systemisch angewandten Dosis nach 33 Tagen und bei 75% der herkömmlich systemisch angewandten Dosis nach 36 Tagen) erreicht werden; jedoch entwickelte sich Haar­ schwund (Alopecia) nach 33 Tagen. Ferner zeigte sich eine blaugrüne Urin-Färbung; die Muskulatur wurde atrophisch, und der haarlose Bereich entwickelte Hautentzündung und Geschwür­ bildung. Eine Reduzierung der allein angewandten, therapeuti­ schen Substanz auf 20 bzw. 50% der herkömmlich systemisch angewandten Dosis konnte keine Remission des Tumors herbei­ führen, und Metastasen entwickelten sich im Mittel nach 48 Tagen. Die Nebenwirkungen waren in diesem Fall zwar geringer, jedoch ging die Behandlung mit Gewichtsverlust und einer Leukozytopenie einher. Die andere Vergleichsgruppe mit der magnetischen Substanz alleine (Ferrofluide) zeigte einen äußerst schlechten Krankheitsverlauf, bei dem das Tumor­ volumen sich progressiv erhöhte, mit tastbaren, vergrößerten Lymphknoten (Metastasen) nach 45 Tagen. Der Vergleich mit einer intravenösen Applikation (20 bzw. 50% Dosis der therapeutischen Substanz) zeigte lediglich eine sehr geringe Tumorremission, wobei die Volumenreduktion des Tumors nicht statistisch signifikant im Vergleich zur Kontrollgruppe war. Bei diesen Untersuchungen waren die Vergleichsbedingungen jeweils identisch (d. h. identische magnetische Substanz (Stärke-umhüllte Eisenoxidteilchen; Teilchendurchmesser 100 nm); Anlegen eines inhomogenen Magnetfelds mit maximaler, magnetischer Flussdichte von z. B. 1,7 Tesla und einem entsprechenden Magnetfeldgradienten).It has been shown that the inventive method a complete remission of the tumor achieved after the short duration of a single treatment could be. It turned out to be particularly advantageous that only a minor part, usually already at 10-50% of the traditional systemic dose of  each therapeutic substance used, the complete remission of the tumor without the occurrence of side effects could be achieved. A 50% reduction in The tumor volume averaged after 4 to 6 depending on the dose Days (at a dose that is 20% of the conventional systemic applied dose, there was a 50% reduction after 3-12 days (on average 6 days); in the case of a dose of 50% of the conventional systemically applied dose resulted a 50% reduction after 3-6 days (mean: 4.2 days). In particular due to the possibility with the fiction concept the dose of the therapeutic substance clearly to reduce and possibly only a single application To apply, the usual way with the systemic Therapy-associated side effects are minimized or completely suppressed. None of the treated individuals developed Side effects such as hair loss (alopecia), ulcers (ulcers) or muscle atrophy, and general condition (weight, Food intake, faeces and urine, activity) stayed in during the entire 3-month observation period Comparison to the physiological conditions of healthy individuals viduen normal. There were no significant changes in the Serum iron content or found in the leukocyte values. In contrast, the values and results were compared and control groups much worse. In case of Application of the therapeutic substance without magnetic The substance was able to remission at high doses (at 100% the conventional systemic dose after 33 days and at 75% of the traditional systemic dose 36 days) can be achieved; however, hair developed faded (alopecia) after 33 days. Furthermore, one showed up blue-green urine stain; the muscles became atrophic, and the hairless area developed skin inflammation and ulcer education. A reduction in the therapeutic alone applied substance to 20 or 50% of the conventional systemic applied dose could not cause tumor remission lead, and metastases developed on average  48 days. The side effects were less in this case, however, treatment went with weight loss and one Leukocytopenia accompanied. The other comparison group with the magnetic substance alone (ferrofluids) showed one extremely bad course of the disease, in which the tumor volume increased progressively, with palpable, enlarged Lymph nodes (metastases) after 45 days. The comparison with an intravenous application (20 or 50% dose of the therapeutic substance) showed only a very slight Tumor remission, whereby the volume reduction of the tumor is not was statistically significant compared to the control group. The comparison conditions in these investigations were each identical (i.e. identical magnetic substance (Starch-coated iron oxide particles; particle diameter 100 nm); Applying an inhomogeneous magnetic field with maximum magnetic flux density of e.g. B. 1.7 Tesla and one corresponding magnetic field gradients).

Nachfolgend wird die vorstehend genannte, erste Ausgestal­ tungsform der erfindungsgemäß eingesetzten, magnetischen Partikel näher beschrieben.Below is the first embodiment mentioned above tion form of the magnetic used according to the invention Particles described in more detail.

Bei dieser Ausgestaltung ergeben sich deutliche Vorteile, wenn die therapeutische Substanz über ionische Wechselwirkung an die oben beschriebene Polymerhülle reversibel gebunden ist, wobei in diesem Fall das auf den magnetischen Kernpar­ tikeln aufgebrachte Polymer ionisch geladenen Gruppen trägt. Weil die therapeutischen Effekte besonders günstig beein­ flusst werden können, ist es erfindungsgemäß bevorzugt, dass der Assoziationsgrad bei der reversiblen Bindung zwischen der therapeutischen Substanz und den ionisch geladenen Gruppen der Polymerhülle durch geeignete Umgebungsbedingungen einge­ stellt ist. Zu diesen geeigneten Bedingungen gehören insbe­ sondere, jeweils einzeln oder kombiniert, die Temperatur, der pH-Wert und insbesondere die Osmolalität. Durch diese Fak­ toren kann in günstiger Weise eine sehr rasche Dissoziation der therapeutischen Substanz von den magnetischen Träger­ partikeln erreicht werden, mit der Folge, dass die therapeu­ tische Substanz nach der Lokalisierung im Zielort, z. B. einem Tumor, sehr rasch frei agieren kann und zu einem therapeu­ tisch sehr effizienten, sprunghaften Anstieg der aktiven Wirkstoffkonzentration führt. So kann beispielsweise nach der intraarteriellen Applikation und der direkt anschließenden Lokalisierung und Anreicherung mithilfe des am Zielort kon­ zentrierten Magnetfelds zu einem Zeitpunkt, an dem die magnetischen Partikel am Zielort in ausreichendem Maße ange­ reichert sind (etwa nach 30 Minuten bis zu wenigen Stunden), die physiologischen Umgebungsbedingungen so geändert werden, dass eine Dissoziation der ionischen Bindung der therapeuti­ schen Substanz vom magnetischen Träger begünstigt wird. So kann z. B., je nach Art der ionischen Wechselwirkung, die gewünschte Dissoziation gefördert werden durch eine lokale Temperatur-Einrichtung oder durch die Zufuhr von physiolo­ gisch verträglichen, jedoch hinsichtlich der jeweiligen Faktoren wie pH und/oder Osmolalität entsprechend eingestell­ ten Infusionslösungen, die vorzugsweise an derselben intraarteriellen Applikationsstelle zugeführt werden.This configuration has clear advantages if the therapeutic substance via ionic interaction reversibly bound to the polymer shell described above is, in which case the magnetic core par polymer applied polymer carries ionically charged groups. Because the therapeutic effects are particularly favorable can be flow, it is preferred according to the invention that the degree of association in the reversible bond between the therapeutic substance and the ionically charged groups the polymer shell by suitable ambient conditions represents is. These suitable conditions include special, each individually or combined, the temperature, the pH and especially the osmolality. Through this fac a rapid dissociation can be beneficial  the therapeutic substance from the magnetic carrier particles are reached, with the result that the therapeu table substance after localization in the target location, e.g. B. one Tumor that can act very quickly and become a therapist very efficient, erratic increase in active Active ingredient concentration leads. For example, after the intra-arterial application and the immediately following Localization and enrichment using the con centered magnetic field at a time when the sufficient magnetic particles at the destination are enriched (after about 30 minutes to a few hours), the physiological environmental conditions are changed so that a dissociation of the ionic bond of the therapeuti the substance is favored by the magnetic carrier. So can e.g. B., depending on the type of ionic interaction that desired dissociation are promoted by a local Temperature device or by the addition of physiolo cally compatible, but with regard to the respective Factors such as pH and / or osmolality are set accordingly infusion solutions, preferably on the same intra-arterial application site are supplied.

Je nach Art der einzusetzenden therapeutischen Substanz kann das Polymer der Hülle so mit ionisch geladenen Gruppen oder ionisierbaren Gruppen ausgestaltet oder modifiziert sein, dass die ionische Wechselwirkung in reversibler Weise stattfinden kann. Weist die therapeutische Substanz z. B. anionische Gruppen, wie z. B. Carboxylat-, Sulfat-, Sulfonat-, Phosphat- oder ähnliche Gruppen auf, sollte das Hüllpolymer entsprechend positiv geladene oder ionisierbare Gruppen tragen, was z. B. durch das Vorliegen oder Einbauen von pri­ mären, sekundären oder tertiären Aminogruppen oder quater­ nären Ammoniumgruppen oder durch Iminogruppen realisierbar ist. Andererseits besteht die Möglichkeit, bei therapeuti­ schen Substanzen, die positiv geladenen oder ionisierbaren Gruppen wie primäre, sekundäre oder tertiäre Aminogruppen oder quaternäre Ammoniumgruppen besitzen, die entsprechend umgekehrt geladenen oder ionisierbaren Gruppen, wie Carboxylat-, Sulfat-, Sulfonat-, Phosphat- oder ähnliche Gruppen im Hüllpolymer vorzusehen oder einzubauen. Eine besonders günstige Kombination wird dann erreicht, wenn die Polymerhülle negativ geladene Phosphatgruppen trägt und die therapeutische Substanz über eine oder mehrere Amino- oder Ammoniumgruppen an die Phosphatgruppen reversibel gebunden sind, weil dann einerseits anfänglich bei der Bereitstellung der beladenen, magnetischen Partikel eine stabile Assoziation zwischen der Substanzkombination, andererseits aber eine rasche Dissoziation unter physiologischen Umgebungsbedingun­ gen ermöglicht und gleichzeitig eine sehr gute Verträglich­ keit und Übereinstimmung mit natürlichen Systemen realisiert wird. Als sehr geeignete Polymersubstanzen zur Beschichtung magnetischer Kerne haben sich mit Phosphatgruppen veresterte Stärkepolymere erwiesen.Depending on the type of therapeutic substance to be used the polymer of the shell so with ionically charged groups or ionizable groups are designed or modified, that the ionic interaction is reversible can take place. Assigns the therapeutic substance z. B. anionic groups such as B. carboxylate, sulfate, sulfonate, Phosphate or similar groups should appear on the shell polymer correspondingly positively charged or ionizable groups wear what z. B. by the presence or incorporation of pri mär, secondary or tertiary amino groups or quater nary ammonium groups or realizable by imino groups is. On the other hand, there is the possibility at therapeuti substances that are positively charged or ionizable Groups such as primary, secondary or tertiary amino groups  or have quaternary ammonium groups, the corresponding inversely charged or ionizable groups, such as Carboxylate, sulfate, sulfonate, phosphate or the like To provide or incorporate groups in the shell polymer. A particularly favorable combination is achieved when the Polymer shell carries negatively charged phosphate groups and the therapeutic substance via one or more amino or Ammonium groups reversibly bound to the phosphate groups because, on the one hand, they are initially deployed the loaded magnetic particles have a stable association between the combination of substances, but on the other hand one rapid dissociation under physiological environmental conditions gene enables and at the same time a very good tolerance and conformity with natural systems becomes. As very suitable polymer substances for coating magnetic cores have esterified with phosphate groups Starch polymers proved.

Obgleich die Wahl der therapeutischen Substanz grundsätzlich keiner Einschränkung unterliegt, kommt das erfindungsgemäße Konzept am besten zum Tragen, wenn die therapeutische Sub­ stanz eine regionale bzw. lokale Wirkung entfalten soll. Besonders geeignete therapeutische Substanzen schließen ein: niedermolekulare, synthetische oder natürliche bzw. semi­ synthetische Arzneimittel, Antikörper, insbesondere mono­ klonale Antikörper und gentechnologisch erzeugte, vorzugs­ weise humane oder teils humane Antikörper, ferner Peptide, Angiogenesefaktoren, Hormone, Lymphokine und Cytokine, Lektine sowie Oligonukleotide und DNAs wie z. B. Antisense- Oligonukleotide oder gentherapeutisch einzusetzende DNA- Substanzen, die jeweils als isolierte DNA, in Form von Plasmiden oder Vektoren oder in geeigneten Carrier-Systemen eingeschlossenen Formen vorliegen können. Ein besonders nützliches Einsatzgebiet der vorliegenden Erfindung ist die regionale Therapie gegen Tumoren, aber auch die Behandlung lokaler Entzündungen, lokaler Arteriosklerose, lokaler Infektionen, insbesondere Pilzinfektionen, und dergleichen. Neben einem gentherapeutischen Ansatz kommen hier als thera­ peutische Substanzen insbesondere Antitumoragentien, vor allem Cytostatika sowie solche Substanzen in Betracht, die energiereiche Strahlung aussenden oder durch Aktivierung aussenden können. Als sehr gut geeignetes Cytostatikum ist z. B. Mitoxantron zu nennen, welches stabil, jedoch günstig reversibel dissoziierbar an magnetische Teilchen gebunden werden kann. Der Aufbau eines solchen magnetischen Partikels ist in Fig. 4 beispielhaft bei mit Phosphatgruppen modifi­ zierten, magnetischen Nanopartikeln gezeigt.Although the choice of therapeutic substance is in principle not subject to any restrictions, the concept according to the invention is best used if the therapeutic substance is to have a regional or local effect. Particularly suitable therapeutic substances include: low molecular weight, synthetic or natural or semi-synthetic drugs, antibodies, in particular monoclonal antibodies and genetically engineered, preferably human or partly human antibodies, furthermore peptides, angiogenesis factors, hormones, lymphokines and cytokines, lectins and oligonucleotides and DNAs such as B. antisense oligonucleotides or DNA therapeutically used DNA substances, each of which can be present as isolated DNA, in the form of plasmids or vectors or in forms enclosed in suitable carrier systems. A particularly useful area of application of the present invention is regional therapy against tumors, but also the treatment of local inflammation, local arteriosclerosis, local infections, in particular fungal infections, and the like. In addition to a gene therapy approach, the therapeutic substances here are in particular antitumor agents, especially cytostatics, and substances which can emit high-energy radiation or can emit by activation. A very suitable cytostatic agent is e.g. B. Mitoxantron to name, which can be stable, but inexpensively reversibly dissociatively bound to magnetic particles. The structure of such a magnetic particle is shown in FIG. 4 by way of example for magnetic nanoparticles modified with phosphate groups.

Die als Emittent energiereicher Strahlung zum Einsatz kommen­ de, therapeutische Substanz kann generell ein biologisch wirksamer Strahler sein und ist vorzugsweise ein α- und/oder ein γ-Strahler oder eine solche Substanz, die durch Aktivie­ rung, z. B. durch eine Neutronenquelle, in einen α- und/oder γ-Strahler umgewandelt bzw. überführt werden kann. Als sehr Erfolg versprechende, therapeutische Substanzen sind in diesem Zusammenhang Bor oder Borverbindungen zu nennen, die mittels Neutronenaktivierung in einen α-Strahler verwandelt werden können. Der Einsatz von Bor oder Borverbindungen lässt sich auf hervorragende Weise mit dem erfindungsgemäßen, magneti­ schen Trägersystem verwirklichen, wie nachfolgend näher beschrieben wird, und die dadurch ermöglichte Strahlenthera­ pie ist einerseits sehr zielgerichtet als lokale Therapie realisierbar und bietet sich daher als nebenwirkungsarme Therapieform an.Which are used as emitters of high-energy radiation de, therapeutic substance can generally be a biological be effective radiator and is preferably an α and / or a γ-emitter or such a substance that is activated tion, e.g. B. by a neutron source, in an α and / or γ-emitter can be converted or transferred. As very There are promising therapeutic substances in this Context to call boron or boron compounds, which means Neutron activation can be converted into an α-radiator can. Boron or boron compounds can be used in an excellent way with the magneti according to the invention implement carrier system, as described in more detail below is described, and the resulting radiation therapy On the one hand pie is very targeted as local therapy feasible and therefore offers itself as a side effect Form of therapy.

Bei dieser Ausführungsform braucht die therapeutische Sub­ stanz nicht an der Oberfläche der magnetischen Teilchen reversibel assoziiert sein, wie dies oben im Rahmen der ersten Ausgestaltung der magnetischen Partikel für die Erfin­ dung beschrieben wurde. Beim Einsatz einer eine energiereiche Strahlung emittierenden oder einer hierzu aktivierbaren, therapeutischen Substanz ist es bevorzugt, dass die Substanz direkt im magnetischen Kern der Partikel integriert ist, oder dass der magnetische Kern mit der therapeutischen Substanz beschichtet ist. Dies kann ohne weiteres zum Beispiel reali­ siert werden, indem im ersten Fall geeignete, magnetische Eisen-Substanz-Legierungen oder -Verbindungen unter Bildung einer festen chemischen Verbindung zwischen der magnetischen Substanz und der therapeutischen Substanz bereitgestellt werden, wobei die Bezeichnung "Substanz" das zur Emission energiereicher Strahlung befähigte oder aktivierbare Element einschließt, z. B. magnetische Eisenbor-Legierungen, Eisen­ boride, Eisenborate oder magnetische, gemischte Oxide oder Mischoxide wie Borferrite, Bormagnetite, oder indem im zweiten Fall magnetische Teilchen aus z. B. Ferriten, Magne­ titen oder ähnlichen Doppeloxiden beschichtet werden mit dem Metall, dem Metalloxid oder einer anderen Verbindung des Elementes, welches zur Emission intensiver Strahlung befähigt ist oder aktiviert werden kann, z. B. mit Boroxid, Borsäure, Borationen oder Borsäureester. In den vorstehend genannten Legierungs- und Verbindungsbeispielen können wahlweise alter­ native oder weitere, ggf. die Magnetisierung, die Material­ beschaffenheit oder die Herstellung günstig beeinflussende Elemente in chemischer Verbindung vorliegen, z. B. Nickel, Kobalt, Seltenerdelemente, Silizium und/oder Kohlenstoff.In this embodiment, the therapeutic sub do not punch on the surface of the magnetic particles be reversibly associated, as was the case above first embodiment of the magnetic particles for the inven was described. When using a high energy Radiation-emitting or one that can be activated for this purpose  therapeutic substance, it is preferred that the substance is integrated directly into the magnetic core of the particles, or that the magnetic core with the therapeutic substance is coated. This can be reali for example be siert by in the first case suitable, magnetic Iron-substance alloys or compounds with formation a firm chemical bond between the magnetic Substance and the therapeutic substance provided be, the term "substance" that for emission Element capable or activatable of high-energy radiation includes, e.g. B. magnetic iron boron alloys, iron borides, iron borates or magnetic, mixed oxides or Mixed oxides such as boron ferrites, boron magnetites, or by im second case magnetic particles from z. B. ferrites, magne titites or similar double oxides are coated with the Metal, the metal oxide or another compound of the Element that enables the emission of intense radiation is or can be activated, e.g. B. with boron oxide, boric acid, Borate ions or boric acid esters. In the above Alloy and connection examples can optionally be older native or other, possibly the magnetization, the material consistency or the production favorably influencing Elements in chemical connection are present, e.g. B. nickel, Cobalt, rare earth elements, silicon and / or carbon.

Ansonsten gelten die obigen allgemeinen Beschreibungen zur ersten Ausführungsform der magnetischen Teilchen hier ent­ sprechend, insbesondere in Bezug auf die vorgesehene Umhüllung mit geeigneten Polymeren, die bevorzugt einge­ stellte Teilchengröße der magnetischen Partikel sowie dem Einsatz einer bevorzugten, gegenüber der herkömmlich ange­ wandten Strahlendosis verminderten Dosis, die über die erfindungsgemäße, gezielt regionale Therapie realisierbar ist. Otherwise, the general descriptions above apply to first embodiment of the magnetic particles here ent speaking, especially in relation to the intended Wrapping with suitable polymers, preferably turned on set particle size of the magnetic particles as well as the Use of a preferred, compared to the conventionally applied reduced dose radiation dose above that Targeted regional therapy according to the invention can be implemented is.  

Die zur Therapieunterstützung einsetzbare Magnetfeldeinrich­ tung sollte ein inhomogenes Magnetfeld erzeugen. Zur günsti­ gen Zielorientierung der magnetischen Partikel sind insbe­ sondere stark inhomogene Magnetfelder erzeugende Elektro­ magnete mit einem Maximum bis 2,5 Tesla, vorzugsweise bis 2,0 Tesla, insbesondere im Bereich von über 1,0 Tesla bis 1,8 Tesla geeignet, wobei sich ausgehend vom festgelegten Maximum ein entsprechend starker Magnetflussgradient ein­ stellt. Solche starken Magnetfelder sind in Kombination mit den oben beschriebenen magnetischen Partikeln sehr effizient. Dabei sollte sich das zuvor genannte Maximum vorzugsweise in einer Entfernung bis 20 mm, weiter bevorzugt bis 15 mm vom Polschuh des Elektromagneten einstellen. Bei einer solchen Ausgestaltung ergeben sich besonders günstige Magnetfluss- und Orientierungsbedingungen und insbesondere entsprechend günstige Gradienten, die die Anreicherung der magnetischen Partikel im gewünschten Zielorgan oder -gewebe unterstützen. Um die magnetischen Partikel effizienter in tieferen Körper­ bereichen, z. B. beim Pankreas-Karzinom, zu fokussieren, können auch rotierende Magnetfelder in vorteilhafter Weise zum Einsatz kommen.The magnetic field device that can be used for therapy support device should generate an inhomogeneous magnetic field. For cheap Target orientation of the magnetic particles are in particular especially strong inhomogeneous magnetic fields generating electro magnets with a maximum of up to 2.5 Tesla, preferably up to 2.0 Tesla, especially in the range from over 1.0 Tesla to 1.8 Tesla suitable, starting from the set Maximum a correspondingly strong magnetic flux gradient provides. Such strong magnetic fields are in combination with the magnetic particles described above very efficiently. The aforementioned maximum should preferably be used at a distance of up to 20 mm, more preferably up to 15 mm from Adjust the pole piece of the electromagnet. With one Configuration there are particularly favorable magnetic flux and orientation conditions and in particular accordingly favorable gradients that are the enrichment of the magnetic Support particles in the desired target organ or tissue. To make the magnetic particles more efficient in deeper bodies areas, e.g. B. in pancreatic carcinoma to focus, can also use rotating magnetic fields in an advantageous manner are used.

Die vorliegende Erfindung wird nachfolgend anhand von Beispielen, die jedoch nicht einschränkend aufzufassen sind, näher erläutert:
Die im Rahmen der Beispiele und Vergleichsbeispiele zum Ein­ satz kommenden magnetischen Partikel (magnetische Nanoparti­ kel für flüssige Zusammensetzungen/Ferrofluide [FF]) wurden gemäß DE-A-196 24 426 hergestellt (erhältlich von chemicell, Berlin, Deutschland). Sie bestehen aus einer kolloidalen Dispersion von magnetischen Partikeln, die durch nass­ chemische Verfahren aus Eisenoxiden und -hydroxiden unter Erzeugung von speziellen Multidomänen-Teilchen erhältlich sind. Die Teilchen waren von mit Phosphatgruppen modifizier­ ten Stärkepolymeren umhüllt, um diese unter verschiedenen physiologischen Bedingungen zu stabilisieren und eine ioni­ schen Beindung an die therapeutische Substanz zu ermöglichen. Als therapeutische Substanz kam das Cytostatikum Mitoxantron zum Einsatz, welches kationische bzw. positiv ionisierbare Gruppen trägt und in der Lage ist, an die mit veresterten Phosphatgruppen modifizierten Stärkepolymere der Umhüllung der Magnetitpartikel unter Ausbildung reversibler ionischer Wechselwirkungen reversibel zu binden.The present invention is explained in more detail below on the basis of examples, which, however, are not to be interpreted as restrictive:
The magnetic particles (magnetic nanoparticles for liquid compositions / ferrofluids [FF]) used in the examples and comparative examples were produced in accordance with DE-A-196 24 426 (available from chemicell, Berlin, Germany). They consist of a colloidal dispersion of magnetic particles that can be obtained by wet chemical processes from iron oxides and hydroxides to produce special multidomain particles. The particles were encased in starch polymers modified with phosphate groups in order to stabilize them under various physiological conditions and to enable ionic binding to the therapeutic substance. The cytostatic agent mitoxantrone, which carries cationic or positively ionizable groups and is able to reversibly bind to the starch polymers modified with esterified phosphate groups, with the formation of reversible ionic interactions, was used as therapeutic substance.

Die nachfolgende Tabelle 1 zeigt die Charakteristiken der verwendeten, beispielhaften Ferrofluide.Table 1 below shows the characteristics of the exemplary ferrofluids used.

Tabelle 1 Table 1

Die als repräsentatives Beispiel zum Einsatz kommende Kombination zwischen Mitoxantron und Phosphatgruppen- tragenden magnetischen Teilchen ist in Fig. 4 schematisch dargestellt, wobei die relevanten, chemischen Strukturen der therapeutischen Substanz sowie der Phosphatgruppen in der Abbildung in Einzelteile aufgelöst und vergrößert dargestellt sind. Die positiv geladenen NH+-Gruppen der Hydrochlorid­ formen des Mitoxantrons (MTX-HCl) sind bei einem in der Zusammensetzung eingestellten pH von 7,4 mit den Phosphat­ gruppen des Stärkederivats assoziiert. Die beladenen Ferro­ fluide enthielten 6,5 mg Mitoxantron pro 10 ml der flüssigen Zusammensetzung. Da die Bindung der therapeutischen Substanz über die ionische Wechselwirkung reversibel war, konnte die Dissoziation mittels geeigneter Faktoren der physiologischen Umgebungsbedingungen wie pH, Osmolalität und Temperatur über die Veränderung der Blutelektrolyt-Konzentration gemäß den spezifischen Erfordernissen und der gewünschten Dissoziation eingestellt werden. In den nachfolgend beschriebenen Ver­ suchen dissoziierte die therapeutische Substanz nahezu vollständig nach 60 Minuten.The combination used as a representative example between mitoxantrone and magnetic particles carrying phosphate groups is shown schematically in FIG. 4, the relevant chemical structures of the therapeutic substance and of the phosphate groups being broken down and enlarged in the figure. The positively charged NH + groups of the hydrochloride forms of mitoxantrone (MTX-HCl) are associated with the phosphate groups of the starch derivative at a pH of 7.4. The loaded ferro fluids contained 6.5 mg mitoxantrone per 10 ml of the liquid composition. Since the binding of the therapeutic substance was reversible via the ionic interaction, the dissociation could be adjusted by means of suitable factors of the physiological environmental conditions such as pH, osmolality and temperature by changing the blood electrolyte concentration according to the specific requirements and the desired dissociation. In the experiments described below, the therapeutic substance dissociates almost completely after 60 minutes.

Die Wirksamkeitstests wurden an einem aussagekräftigen Tier­ modell durchgeführt, und zwar beim in Kaninchen etablierten VX-2-Schuppenzellkarzinom (A. Hough et al., Am. J. Pathol., 87, S. 537 (1977); C. S. Galasko und D. S. Muckle, Br. J. Cancer, 29, S. 59 (1974)). Nach Implantation in Weichgewebe vergrößert sich der Tumor rasch mit zunehmender Vaskularität in dessen Umgebung. Die Tiere entwickeln bald (innerhalb 2-­ 3 Wochen) eine zentrale Tumornekrose, lokoregionale Lymph­ knotenmetastasen und hämatogene Metastasen in den Lungen. Zur Übertragung des Tumors wurden Fragmente von vitalem VX-2- Gewebe mit 1 mm Größe aus der Tumorperipherie von Donortieren entnommen, in ein spezielles Medium (RPMI 1640, 2,0 g/l NaHCO3, L-Glutamin) überführt und unmittelbar unter sterilen Bedingungen in den hinteren Gliedmaßen von anästhesierten Empfängerkaninchen (Gesamtanzahl n = 26) im Zufuhrbereich der femoralen Arterie implantiert. Die Chemotherapie wurde begonnen, wenn die Tumoren ein Volumen von etwa 3500 mm3 erreichten. Zur Chemotherapie wurden die Tiere mit einer intramuskulären Injektion von 35 mg/kg Körpergewicht Ketamin und 5 mg/kg Körpergewicht Xylazin anästhesiert, dann wurde die Oberschenkel-bezügliche Arterie kanülisiert, und ein Verweilkatheter (0,8 mm Durchmesser) wurde nach Abtrennung der Oberschenkel-bezüglichen Vene vom saphenischen Nerv etwa 2 cm distal von der Leisten-bezüglichen Furche eingebracht. Die Mitoxantron-gebundenen Ferrofluide (FF-MTX) in unter­ schiedlicher Dosis, Mitoxantron allein (MTX) oder Ferrofluide allein (FF) wurden mittels Perfusion über einen Zeitraum von 10 min verabreicht. Ferner wurden zum Vergleich Mitoxantron- gebundene Ferrofluide in verschiedenen Dosen intravenös verabreicht. In einer Kontrollgruppe wurde keine therapeu­ tische Substanz angewandt.The efficacy tests were carried out on a meaningful animal model, namely in VX-2 squamous cell carcinoma established in rabbits (A. Hough et al., Am. J. Pathol., 87, p. 537 (1977); CS Galasko and DS Muckle , Br. J. Cancer, 29, p. 59 (1974)). After implantation in soft tissue, the tumor grows rapidly with increasing vascularity in the area. The animals soon develop (within 2-3 weeks) central tumor necrosis, locoregional lymph node metastases and hematogenous metastases in the lungs. To transfer the tumor, fragments of vital VX-2 tissue with a size of 1 mm were removed from the tumor periphery of donor animals, transferred to a special medium (RPMI 1640, 2.0 g / l NaHCO 3 , L-glutamine) and immediately under sterile Conditions in the hind limbs of anesthetized recipient rabbits (total number n = 26) implanted in the supply area of the femoral artery. Chemotherapy was started when the tumors reached a volume of approximately 3500 mm 3 . For chemotherapy, the animals were anesthetized with an intramuscular injection of 35 mg / kg body weight ketamine and 5 mg / kg body weight xylazine, then the thigh-related artery was cannulated, and an indwelling catheter (0.8 mm diameter) was removed after separation of the thighs. related vein from the saphenic nerve about 2 cm distal to the groin-related groove. The mitoxantrone-bound ferrofluids (FF-MTX) in different doses, mitoxantrone alone (MTX) or ferrofluids alone (FF) were administered by perfusion over a period of 10 min. For comparison, mitoxantrone-bound ferrofluids were also administered intravenously in various doses. No therapeutic substance was used in a control group.

Die nachfolgende Tabelle 2 zeigt einen Überblick über das experimentelle Protokoll. "n" bezeichnet die Anzahl der jeweils pro Gruppe untersuchten Tumor-tragenden Tiere. Die Spalte "Dosis" gibt an, welcher Anteil an therapeutischer Substanz gegenüber der normalen systemischen Mitoxantron- Dosis (10 mg/m2) durch einmalige Applikation verabreicht wurde. Die intraarterielle Applikation erfolgte über die femorale Arterie, die intravenöse Applikation erfolgte über die Ohrvene. Das externe magnetische Feld wurde über dem Tumor konzentriert.Table 2 below shows an overview of the experimental protocol. "n" denotes the number of the tumor-bearing animals examined in each group. The "dose" column indicates the proportion of therapeutic substance compared to the normal systemic mitoxantrone dose (10 mg / m 2 ) that was administered by a single application. The intra-arterial application was via the femoral artery, the intravenous application via the ear vein. The external magnetic field was concentrated over the tumor.

Tabelle 2 Table 2

Zur Erzeugung eines inhomogenen, externen Magnetfelds wurde ein Elektromagnet mit einer magnetischen Flussdichte im Maximum von 1,7 Tesla eingesetzt. Die magnetische Flussdichte wurde auf die Tumorregion fokussiert mit einem speziell adaptierten Polschuh, welcher in Kontakt mit der Oberfläche des Tumors gebracht wurde. Dabei betrug die magnetische Flussdichte im Bereich der Tumoroberfläche etwa 1,7 Tesla und etwa 10 mm unterhalb der Spitze des Polschuhs ungefähr 1,0 Tesla. Das Magnetfeld wurde über dem Tumor während der oben beschriebenen Applikation der Infusionslösung konzentriert und für insgesamt 60 min angelegt.To generate an inhomogeneous, external magnetic field an electromagnet with a magnetic flux density in the Maximum of 1.7 Tesla used. The magnetic flux density was focused on the tumor region with a special adapted pole piece, which is in contact with the surface of the tumor. The magnetic was Flux density in the area of the tumor surface about 1.7 Tesla and about 10 mm below the tip of the pole piece about 1.0 Tesla. The magnetic field was over the tumor during the above Concentrated application of the infusion solution described and created for a total of 60 min.

Zur Blutuntersuchung wurden Blutproben mittels Venenpunktur einmal wöchentlich entnommen und bei 2000 × g innerhalb von zwei Stunden zentrifugiert. Unmittelbar nach der Blutentnahme wurden Messungen verschiedener Parameter der Klinischen Chemie (Eisen, Alanin-Aminotransferase, Aspartat-Aminotrans­ ferase, γ-Glutamyltransferase, Alkalische Phosphatase und Laktatdehydrogenase) sowie von Blutzahl-Parametern (Zellwerte von Gesamtblut und differentiellem Blut) durchgeführt.Blood samples were taken by venipuncture for the blood test Taken once a week and at 2000 × g within centrifuged for two hours. Immediately after taking blood measurements of various parameters of the clinical Chemistry (iron, alanine aminotransferase, aspartate aminotrans ferase, γ-glutamyl transferase, alkaline phosphatase and Lactate dehydrogenase) and blood count parameters (cell values of whole blood and differential blood).

Die statistische Auswertung verlief folgendermaßen:
Das Tumorvolumen wurde unter Verwendung der Formel für elliptische Massen (1/6 πa2b; a = Weite der Horizontalachse, b = Länge der Vertikalachse) berechnet. Volumenänderungen wurden als Prozentwerte in Bezug auf 100% Tumorvolumen zu Beginn der Behandlung ausgedrückt. Statistische Analysen der relativen Tumorvolumina wurden unter Verwendung des Einmal­ proben-t-Tests (mit einem konservativen, festen Wert von 100% für die Kontrollgruppe) sowie einem t-Test für zwei unab­ hängige Proben (Welch-Test) durchgeführt. Für Blutparameter (Absolutwerte) wurden der t-Test für zwei unabhängige Proben angewandt. Die resultierenden, zweiseitigen p-Werte wurden als signifikant angesehen bei einem Wert von 0,05 oder darunter. Das Ergebnis war signifikant bei Werten von 0,01 bis 0,05 und hochsignifikant bei Werten unter 0,01. Die p- Werte wurden unter Verwendung der "Statistical Package for Social Sciences" (SPSS), Version 9,0, auf einer Microsoft- Excel-Version 97 berechnet.The statistical evaluation was as follows:
The tumor volume was calculated using the formula for elliptical masses (1/6 πa 2 b; a = width of the horizontal axis, b = length of the vertical axis). Volume changes were expressed as percentages related to 100% tumor volume at baseline. Statistical analyzes of the relative tumor volumes were performed using the one-sample t-test (with a conservative, fixed value of 100% for the control group) and a t-test for two independent samples (Welch test). For blood parameters (absolute values), the t-test was used for two independent samples. The resulting bilateral p-values were considered significant at 0.05 or less. The result was significant at values from 0.01 to 0.05 and highly significant at values below 0.01. The p-values were calculated on a Microsoft Excel version 97 using the "Statistical Package for Social Sciences" (SPSS), version 9.0.

Die Ergebnisse für die in der obigen Tabelle 2 dargestellten Gruppen sind in den jeweiligen Fig. 5A bis 5G grafisch dargestellt, wobei die Entwicklung des mittleren Tumor­ volumens (mit den jeweils als Balken dargestellten, maximalen und minimalen Werten) gegen dem zeitlichen Verlauf aufge­ tragen ist. Die Bezeichnung "Metastasen" bedeutet den Beginn der Metastasenbildung. Entsprechend bedeutet "Alopezie" den Beginn des festgestellten Haarschwunds. "Behandlung" zeigt die anfängliche, einmalige Behandlung an.The results for the groups shown in Table 2 above are shown graphically in the respective FIGS. 5A to 5G, the development of the mean tumor volume (with the maximum and minimum values shown as bars) being plotted against the time course , The term "metastases" means the beginning of the formation of metastases. Accordingly, "alopecia" means the beginning of the hair loss found. "Treatment" indicates the initial, one-time treatment.

Die Ergebnisse der erfindungsgemäßen Gruppen 1a und 1b mit der intraarteriellen Applikation einer im Vergleich zur her­ kömmlich systemisch angewandten Dosis lediglich 20%-igen bzw. 50%-igen Dosis an Cytostatikum (Mitoxantron), die auf mag­ netischen Teilchenträgern mittels ionischer Wechselwirkung reversibel gebunden waren, zeigen eine hoch signifikante Reduktion des Tumorvolumens bereits nach wenigen Tagen (vgl. Fig. 5A und 5B). Es wurden weder Metastasenbildungen noch Alopezie-Erscheinungen beobachtet. Demgegenüber war eine intraarterielle Gabe von Mitoxantron alleine mit schlechten Resultaten verbunden, da eine gegenüber systemischen Dosen verminderte Dosis (20 bzw. 50%) zu keiner Tumor-Remission, aber zur Metastasenbildung führte, während höhere Dosen (75 bzw. 100%) zwar eine Reduzierung des Tumorvolumens herbei­ führte, jedoch im zeitlichen Verlauf wesentlich später einsetzte und zur Alopezie führte. (s. Fig. 5C) Ferrofluide alleine zeigten praktisch keine therapeutischen Wirkungen. Die entsprechende Fig. 5D zeigt eine progressive Vergröße­ rung des Tumorvolumens mit tastbaren, vergrößerten Lymph­ knoten in der Leistengegend (Metastasen). Ferner zeigte der Vergleich mit der intravenösen Applikation (Gruppen 4a und 4b, Fig. 5E und 5F) keine statistisch signifikanten Tumor- Remissionen im Vergleich zur erfindungsgemäßen intra­ arteriellen Applikation. Fig. 5G zeigt in Bezug auf die Vergleichsgruppe 5 die Bedeutung der Unterstützung durch ein magnetisches Feld, in dem wie in den erfindungsgemäßen Gruppen 1a und 1b, jedoch ohne Anlegen des externen Magnet­ feldes verfahren wurde. Zwar konnte ein weiteres Tumorwachs­ tum und die Metastasenbildung verhindert werden, jedoch wurde keine Remission des Tumors beobachtet. Zum Zeitpunkt der Behandlung zeigten weniger als 5% der Tiere eine geringe nekrotische Fraktion im Bereich des Tumors.The results of groups 1a and 1b according to the invention with the intra-arterial application of only a 20% or 50% dose of cytostatic agent (mitoxantrone) compared to the conventional systemically applied dose, which were reversibly bound to magnetic particle carriers by means of ionic interaction , show a highly significant reduction in tumor volume after only a few days (see FIGS . 5A and 5B). Neither metastasis nor alopecia were observed. In contrast, intra-arterial administration of mitoxantrone alone was associated with poor results, since a reduced dose compared to systemic doses (20 or 50%) did not lead to tumor remission, but did lead to metastasis, whereas higher doses (75 or 100%) did Reduced tumor volume caused, but started much later in the course of time and led to alopecia. (see FIG. 5C) Ferrofluids alone showed practically no therapeutic effects. The corresponding FIG. 5D shows a progressive enlargement of the tumor volume with palpable, enlarged lymph nodes in the groin area (metastases). Furthermore, the comparison with the intravenous application (groups 4a and 4b, FIGS. 5E and 5F) showed no statistically significant tumor remissions in comparison to the intra-arterial application according to the invention. Fig. 5G shows in relation to the comparison group 5, the importance of support by a magnetic field, in which the procedure was as in groups 1a and 1b according to the invention, but without applying the external magnetic field. Further tumor growth and metastasis could be prevented, but no remission of the tumor was observed. At the time of treatment, less than 5% of the animals showed a low necrotic fraction in the area of the tumor.

Die Resultate zu den lokalen und systemischen Nebeneffekten sind in den Fig. 6A und 6B zusammengefasst. Bei der Kon­ trollgruppe 6 verschlechterte sich im Beobachtungszeitraum der allgemeine Zustand. Die tumorerkrankten Tiere entwickel­ ten Pneumonien, was die in den Fig. 6A und 6B bzgl. der Kontrollgruppe zu beobachtende Erhöhung der Leukozytenzahl erklärt. Demgegenüber zeigten sich keine signifikanten Ände­ rungen bei den Leukozyten-Werten in den erfindungsgemäßen Gruppen 1a und 1b (s. Fig. 6A und 6B). Auch die übrigen untersuchten Parameter blieben im Beobachtungszeitraum von drei Monaten normal. Die Fig. 7A zeigt anschaulich die auch nach außen sichtbare, normale Erscheinung der Hinterläufe nach der Tumorbehandlung der erfindungsgemäßen Gruppe. Bei den Vergleichsgruppen wurden teils starke Nebenwirkungen beobachtet, etwa den oben bereits erwähnten Alopezie- Erscheinungen, Entfärbung des Urins, Entzündungserscheinun­ gen, Geschwürbildung und Gewichtsverlust. Im Gegensatz zur äußerlich normalen Erscheinung in der erfindungsgemäßen Gruppe (vgl. Fig. 7A) sind die starken Nebenwirkungen einer intraarteriellen Applikation mit dem Cytostatikum alleine (Vergleichsgruppe 2) deutlich in Fig. 7B zu sehen.The results on the local and systemic side effects are summarized in FIGS. 6A and 6B. In control group 6, the general condition deteriorated during the observation period. The tumor-infected animals developed pneumonia, which explains the increase in the number of leukocytes observed in FIGS . 6A and 6B with respect to the control group. In contrast, there were no significant changes in the leukocyte values in groups 1a and 1b according to the invention (see FIGS. 6A and 6B). The other parameters examined also remained normal over the three-month observation period. FIGS. 7A clearly shows the visible to the outside world, normal appearance of the hind legs to the treatment of tumors of the group according to the invention. In the comparison groups, some strong side effects were observed, such as the alopecia symptoms mentioned above, urine discoloration, signs of inflammation, ulceration and weight loss. In contrast to the externally normal appearance in the group according to the invention (cf. FIG. 7A), the strong side effects of an intra-arterial application with the cytostatic alone (comparison group 2) can clearly be seen in FIG. 7B.

Zur histologischen Beurteilung und zur Magnetresonanz- Darstellung (vgl. die jeweiligen Fig. 3 und 1) wurden unmittelbar nach der einmaligen Applikation von 50% FF-MTX in die femorale Arterie und dem Anlegen des magnetischen Felds für 60 min der Tumor entfernt und in 3,7%-igem Formalin fixiert. 5 µm dicke Paraffin-Schnitte des Tumors wurden geschnitten und mit Hämatoxilin und Eosin angefärbt. Die histologische Anfärbung führte zu den in den Fig. 2 und 3A bis 3C dargestellten histologischen Befunden.For histological assessment and magnetic resonance imaging (see FIGS. 3 and 1), the tumor was removed immediately after the single application of 50% FF-MTX in the femoral artery and the application of the magnetic field for 60 min and in 3 , 7% formalin fixed. 5 µm thick paraffin sections of the tumor were cut and stained with hematoxylin and eosin. The histological staining led to the histological findings shown in FIGS. 2 and 3A to 3C.

Daneben wurden nach einer entsprechenden Applikation und 6 h nach Anlegen des externen magnetischen Feldes eine Magnet­ resonanz-Bildanalyse an vier Tumor-tragenden Tieren durchge­ führt. Die Bilddarstellungen wurden bei 1,5 Tesla mittels eines klinischen Magnetresonanz-Scanners (ACS-NT; Philips) ausgeführt. Eine Fett unterdrückende, T1-gewichtete Turbospin- Echosequenz wurde zur Bilddarstellung (TR 535, TE 20, Echozugklänge 5) verwendet. Dies führte zu den in Fig. 1A und 1B gezeigten Magnetresonanz-Bilddarstellungen.In addition, a magnetic resonance image analysis was carried out on four tumor-bearing animals after a corresponding application and 6 hours after application of the external magnetic field. The image representations were carried out at 1.5 Tesla using a clinical magnetic resonance scanner (ACS-NT; Philips). A fat suppressing, T1-weighted turbospin echo sequence was used for the image display (TR 535, TE 20, echo train sounds 5). This resulted in the magnetic resonance imaging shown in FIGS. 1A and 1B.

Claims (18)

1. Magnetische Partikel, die eine magnetische Substanz in Kombination mit einer therapeutischen Substanz umfassen, zur Magnetfeld-unterstützten, regionalen Therapie von Krankheiten mittels intraarterieller Applikation, wobei die Teilchengröße der magnetischen Partikel größer als 50 nm und kleiner als 200 nm beträgt, und dadurch gekennzeichnet, dass sie einen Kern, in dem die magnetische Substanz vorliegt, sowie eine Hülle aus einem Polymer umfassen.1. Magnetic particles, which comprise a magnetic substance in combination with a therapeutic substance, for magnetic field-assisted, regional therapy of diseases by means of intra-arterial application, the particle size of the magnetic particles being greater than 50 nm and less than 200 nm, and characterized that they include a core in which the magnetic substance is present and a shell made of a polymer. 2. Magnetische Partikel gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die therapeutische Substanz in einer Dosis vorliegt, berechnet auf Basis der partikelgebundenen Menge, die 10 bis 50% der herkömmlich systemisch angewandten Dosis entspricht.2. Magnetic particles according to claim 1, characterized characterized that the therapeutic substance in one Dose is present, calculated on the basis of the particle-bound Amount that is 10 to 50% of the traditionally systemic applied dose corresponds. 3. Magnetische Partikel gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die therapeutische Substanz über ionische Wechselwirkung an die Polymerhülle reversibel gebunden ist, die ionisch geladene Gruppen trägt.3. Magnetic particles according to claim 1, characterized characterized that the therapeutic substance about ionic interaction to the polymer shell reversible is bound, which carries ionically charged groups. 4. Magnetische Partikel gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Polymerhülle negativ geladene Phosphatgruppen trägt und dass die therapeutische Substanz über eine oder mehrere Amino- oder Ammoniumgruppen an die Phosphatgruppen reversibel gebunden ist.4. Magnetic particles according to claim 1, characterized characterized that the polymer shell negatively charged Bears phosphate groups and that the therapeutic substance  via one or more amino or ammonium groups to the Phosphate groups is reversibly bound. 5. Magnetische Partikel gemäß Anspruch 3 oder 4, dadurch gekennzeichnet, dass die Polymerhülle aus mit Phosphatgruppen veresterten Stärkepolymeren gebildet ist.5. Magnetic particles according to claim 3 or 4, characterized characterized in that the polymer shell made with Phosphate esterified starch polymers is formed. 6. Magnetische Partikel gemäß einem der Ansprüche 3 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass der Assoziationsgrad der reversiblen Bindung zwischen der therapeutischen Substanz und den ionisch geladenen Gruppen der Polymerhülle durch Bedingungen der Temperatur, des pH-Werts und/oder der Osmolalität eingestellt ist.6. Magnetic particles according to one of claims 3 to 5, characterized in that the degree of association of reversible bond between the therapeutic substance and the ionically charged groups of the polymer shell Conditions of temperature, pH and / or Osmolality is set. 7. Magnetische Partikel gemäß einem der vorangehenden Ansprüche mit einem Cytostatikum als therapeutischer Substanz.7. Magnetic particles according to one of the preceding Claims with a cytostatic as a therapeutic Substance. 8. Magnetische Partikel gemäß Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass das Cytostatikum Mitoxantron ist.8. Magnetic particles according to claim 7, characterized characterized that the cytostatic is mitoxantrone. 9. Magnetische Partikel gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6 mit einer DNA-Substanz als therapeutischer Substanz.9. Magnetic particles according to one of claims 1 to 6 with a DNA substance as a therapeutic substance. 10. Magnetische Partikel gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass die therapeutische Substanz ein biologisch wirksamer Strahler ist oder durch Aktivierung in einen biologisch wirksamen Strahler umgewandelt werden kann.10. Magnetic particles according to one of claims 1 to 6, characterized in that the therapeutic substance is a biologically effective emitter or by Activation in a biologically active radiator can be converted. 11. Magnetische Partikel gemäß Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass die therapeutische Substanz ein α- und/oder ein γ-Strahler ist oder durch Aktivierung in einen α- und/oder einen γ-Strahler umgewandelt werden kann. 11. Magnetic particles according to claim 10, characterized characterized in that the therapeutic substance is an α- and / or is a γ-emitter or by activation in one α and / or a γ-emitter can be converted.   12. Magnetische Partikel gemäß Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass die therapeutische Substanz Bor oder eine Borverbindung ist, die mittels Neutronenaktivierung in einen α-Strahler umgewandelt werden kann.12. Magnetic particles according to claim 11, characterized characterized that the therapeutic substance boron or is a boron compound which is activated by neutron activation an α-emitter can be converted. 13. Magnetische Partikel gemäß einem der Ansprüche 10 bis 12, dadurch gekennzeichnet, dass die therapeutische Substanz im magnetischen Kern der Partikel integriert ist, oder dass der magnetische Kern mit der therapeutischen Substanz beschichtet ist.13. Magnetic particles according to one of claims 10 to 12, characterized in that the therapeutic Substance is integrated in the magnetic core of the particles, or that the magnetic core with the therapeutic Substance is coated. 14. Magnetische Partikel gemäß einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Therapie unterstützt wird von einem inhomogenen Magnetfeld mit einem Maximum von über 1,0 Tesla bis 2,0 Tesla.14. Magnetic particles according to one of the preceding Claims, characterized in that the therapy is supported by an inhomogeneous magnetic field with a Maximum of over 1.0 Tesla to 2.0 Tesla. 15. Magnetische Partikel gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die magnetischen Partikel in einer zur Infusion oder Perfusion ausgestalteten Flüssigkeit vorliegen.15. Magnetic particles according to claim 1, characterized characterized in that the magnetic particles in a to Infusion or perfusion designed liquid available. 16. Verwendung von magnetischen Partikeln gemäß einem der Ansprüche 1 bis 15 zur regionalen Therapie gegen Tumoren.16. Use of magnetic particles according to one of the Claims 1 to 15 for regional therapy against tumors. 17. Verwendung von magnetischen Partikeln gemäß einem der Ansprüche 1 bis 15 zur regionalen Therapie gegen lokale Infektionen.17. Use of magnetic particles according to one of the Claims 1 to 15 for regional therapy against local Infections. 18. Verwendung von magnetischen Partikeln gemäß einem der Ansprüche 1 bis 15 zur regionalen Therapie gegen lokale Entzündungen.18. Use of magnetic particles according to one of the Claims 1 to 15 for regional therapy against local Inflammation.
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