DE10056010A1 - Pflaster mit hautpflegenden Substanzen - Google Patents

Pflaster mit hautpflegenden Substanzen

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Abstract

Matrixpflaster zur kontrollierten Abgabe von hautpflegenden, kosmetischen Zusatzstoffen an die Haut, bestehend aus einer flexiblen Deckschicht und einer zusatzstoffhaltigen, wasserunlöslichen haftklebrigen Matrix, wobei die haftklebrige Matrix frei von Mineralölen und Klebharzen ist und aufgebaut ist aus DOLLAR A a) synthetischen Gerüstpolymeren auf der Basis von Polyisobutylen zu 25 bis 90 Gew.-%, DOLLAR A b) amorphem Poly-alpha-olefin zu 5 bis 30 Gew.-%, DOLLAR A c) einem unlöslichen, bevorzugt hydrophilen Füllstoff zu 0 bis 60 Gew.-% und DOLLAR A d) hautpflegenden, kosmetischen Zusatzstoffen zu 0,2 bis 30 Gew.-%.

Description

Die Erfindung betrifft Pflaster mit hautpflegenden Substanzen in der Klebmatrix.
Der Wirkmechanismus von Pflastern zur Verabreichung pflegender, kosmetischer Sub­ stanzen in die Haut unterliegt einem analogen Funktionsprinzip wie Transdermale Thera­ peutische Systeme.
Transdermale Therapeutische Systeme (TTS) stellen pflasterartige, insbesondere arznei­ stoffdotierte Systeme dar. Die zeitabhängige Freisetzung der Substanz, beispielsweise dem Arzneistoff, aus dem TTS erfolgt in Abhängigkeit seines Verteilungskoeffizienten TTS/Haut und ihrer Diffusion im Bereich des TTS und der Haut.
Beide Faktoren können durch die Zusammensetzung der Matrix, in die die Substanz ein­ gearbeitet ist, beeinflußt werden, wodurch die pro Zeiteinheit freigesetzte Menge und die Dauer der Wirksamkeit direkt beeinflußt werden kann. Im Idealfall wird eine Frei­ setzungskinetik erster Ordnung erreicht, was eine Freisetzung gleicher Mengen pro Zeit­ einheit ermöglicht. Diese Eigenschaften des TTS verhindern eine wiederholte Applikation und Belastung der Haut mit hohen Konzentrationen und damit eine Reizung der Haut, die bei wiederholter Applikation von flüssigen und halbfesten Substanzformen unumgänglich ist. Sollten dennoch Nebenwirkungen im Verlauf einer TTS Applikation auftreten, kann durch das Entfernen des TTS die weitere Belastung sofort gestoppt werden.
Durch eine Abdeckung der substanzhaltigen Matrix mit einer Folie, die einen Austritt der Substanz zur körperabgewandten Seite des TTS verhindert, wird der transdermale Effekt zusätzlich verstärkt.
Als abschließender Vorteil des TTS ist die deutlich verbesserte Compliance der - Anwender zu nennen, die auf die einfache und schnelle Applikation sowie die lange Wirksamkeit des TTS zurückzuführen ist.
Deutliche Nachteile, die bei der Entwicklung der TTS gelöst werden müssen, ist die Frei­ setzung der Substanz aus dem System und eine ausreichende Aufnahme der Substanz in die Haut, um die kosmetisch wirksame Konzentration zu erreichen. Um diese Para­ meter steuern zu können, werden Hydrokolloide, Lösungsvermittler und Enhancer einge­ setzt, welche eine verbesserte Löslichkeit und Diffusion sowie einen schnelleren Über­ gang der Substanz von TTS in die Haut ermöglichen.
Eine in der Fachliteratur gut beschriebene Ausführungsform solcher transdermalen Systeme stellen Matrixsysteme oder monolithische Systeme dar, in denen die Substanz direkt in den druckempfindlichen Haftklebstoff eingearbeitet wird. Eine solche haftkleb­ rige, substanzhaltige Matrix ist im anwendungsfertigen Produkt auf der einen Seite mit einem für die Substanz undurchlässigen Träger ausgestattet, auf der gegenüberliegen­ den Seite befindet sich eine mit einer Trennschicht ausgestattete Trägerfolie, die vor der Applikation auf die Haut entfernt wird (kleben & dichten, Nr. 42, 1998, S. 26 bis 30).
Eine Grundanforderung an ein TTS ist ein sehr gutes Haftvermögen auf Haut, das über den gesamten Zeitraum der beabsichtigten Dosierung aufrechterhalten bleiben muß. Eine häufig beobachtete Nebenwirkung ist jedoch das Auftreten von Hautirritationen, die besonders bei längerer oder wiederholter Applikation eines TTS an einer gleichbleiben­ den Körperregion auftreten. Sie werden hauptsächlich durch die Inhaltsstoffe der haft­ klebrigen Matrix verursacht. Auch ein schmerzhaftes Wiederablösen des wirkstoffhaltigen Pflasters nach längerer Tragezeit wird häufig beobachtet.
Wiederholte und lange andauernde Anwendungen von haftklebrigen Systemen an immer gleichen Regionen des menschlichen Körpers sind vor allem im Bereich der Stoma-Ver­ sorgung anzutreffen. Hier werden seit langer Zeit und mit großem Erfolg Hydrokolloide als Haftklebstoff eingesetzt. Diese bestehen prinzipiell aus einer hydrophoben haftklebri­ gen Polymermatrix auf der Basis synthetischer Kautschuke, in der in dieser Matrix unlös­ liche hydrophile Füllstoffe auf der Basis von zum Beispiel Alginaten, Cellulose oder Pek­ tinen dispers verteilt vorliegen.
Bei der Entwicklung von Hydrokolloiden zur Stoma-Versorgung stehen jedoch die Haft­ eigenschaften auf feuchter Haut und die Fähigkeit der Flüssigkeitsaufnahme im Vorder­ grund.
Bereits 1967 wird in US 3,339,546 ein Hydrokolloid auf der Basis von Polyisobutylenen zur Anwendung im Mundraum beschrieben. Ein großer Nachteil der frühen Systeme besteht in der mangelhaften Integrität der Matrices, d. h. in einem Auflösen und Zerfall der haftklebrigen Matrix bei der Aufnahme größerer Mengen an Flüssigkeit.
Spätere Entwicklungen zielen deshalb auf die Lösung dieses Problems ab und mehrere Lösungsansätze werden in der Literatur aufgezeigt.
US 4,393,080 beschreibt zum Beispiel ein Hydrokolloid-System auf der Basis von Elastomeren, wobei hochmolekulare hydrophile Füllstoffe eingesetzt werden, die einen Zusammenhalt auch des gequollenen Systems fördern.
Weitere Dokumente beschreiben Lösungsansätze über die Vernetzung der Elastomer­ matrix, die entweder physikalisch oder chemisch verlaufen kann.
Eine physikalische Vernetzung kann zum Beispiel durch den Einsatz phasenseparieren­ der Blockpolymere auf der Basis von Poly(styrol-bisopren-b-styrol) (SIS), Poly(styrol-b- isopren-b-styrol) (SBS) oder Poly[styrol-b-(ethylen-stat.-butylen)-b-styrol] (SEBS) erfol­ gen. Eines der ersten solcher Systeme wird zum Beispiel in der DE 28 22 535 beschrie­ ben.
Eine chemische Vernetzung kann zum Beispiel über Elektronen- oder γ-Bestrahlung der Hydrokolloidmatrix erfolgen. Hierbei wird vorausgesetzt, daß in der haftklebrigen Matrix genügend reaktive Strukturelemente vorhanden sind. Dies kann beispielsweise, wie in US 4,477,325 beschrieben, über die Compoundierung mit einem Ethylen-Vinylacetat Copolymer erfolgen.
Innerhalb der vorgenannten Erfindungen wird zwar das technische Problem der Kohäsi­ vität gequollener Hydrokolloide beschrieben und gelöst, das Problem der Hautreizung durch wiederholte Anwendung wird jedoch nicht adressiert.
Mit möglicherweise auftretenden Hautreizungen beschäftigt sich hingegen WO 98/01167 A1. Hier wird Aloe Vera Extrakt zur Vermeidung entzündlicher Hautveränderungen sowie Infektionen bei der Stoma-Versorgung eingesetzt. Das beschriebene System besteht jedoch lediglich aus einem niedermolekularen Polyisobutylen als Polymergerüst, wodurch das zuvor beschriebene Problem der Kohäsivität der Hydrokolloid-Matrix weiterhin besteht. Zusätzlich werden in der beschriebenen Zusammensetzung Klebharze einge­ setzt, deren allergenes Potential bekannt ist.
Informationen bezüglich der Eignung eines solchen Systems zur kontrollierten Abgabe von hautfreundlichen kosmetischen Substanzen sind weder dieser noch in einer anderen der genannten Schriften enthalten.
Transdermal Therapeutische Systeme werden in der Regel auf gesunder, intakter Haut appliziert. Gerade hier ist es besonders wichtig, die intakte Haut nicht zu reizen oder gar zu schädigen. Eine genügende Kohäsivität ist zusätzlich notwendig, um das substanzhal­ tige Pflaster nach beendeter Tragedauer rückstandsfrei entfernen zu können.
Polyisobutylene werden seit langer Zeit als Gerüstsubstanz bei der Compoundierung von Haftklebstoffen eingesetzt. Gegenüber anderen bekannten Elastomeren bieten syntheti­ sche Polymere auf der Basis von Isobutylen eine Reihe von Vorteilen. Sie sind durch ihre synthetische Herstellung frei von unerwünschten Inhaltsstoffen, durch ihre vollständige Sättigung sind sie sehr oxidationsstabil und sie zeichnen sich je nach Molekulargewicht durch eine einstellbare inhärente Klebrigkeit aus.
Vor allem für die Anwendung auf Haut sind sie deshalb anderen Elastomeren vorzuzie­ hen. So ist zum Beispiel das allergene Potential von Naturkautschuk aufgrund seiner natürlichen Verunreinigungen hinlänglich bekannt. Andere synthetische Kautschuke auf der Basis von Styrol und Isopren beziehungsweise Butadien sind sehr oxidations­ empfindlich, wodurch eine aufwendige Additivierung notwendig ist. Ihre hydrierten Deri­ vate auf der Basis von Poly[styrol-b-(ethylen-stat-propylen)-b-styrol] (SEPS) oder Poly[styrol-b-(ethylen-stat.-butylen)-b-styrol] (SEBS) sind zwar oxydationsstabiler, ihnen fehlt es jedoch an inhärenter Klebrigkeit. Aus diesem Grund ist für deren Einsatz als Haftklebstoff zusätzlich die Compoundierung mit Klebharzen unabdingbar, wie beispiels­ weise in EP 0 651 635 B1 beschrieben. Diese sind in der Regel sehr schlecht definierte Stoffgemische und häufig auf der Basis von Kolophonium. Dadurch ist auch hier ein allergenes Potential nicht auszuschließen.
Der Einsatz von Polyisobutylenen für transdermal Therapeutische Systeme wird in DE 33 47 278 A1 und DE 33 47 277 A1 beschrieben. Hier allerdings immer in der Kombination mit entweder olefinischen Dienkautschuken oder Klebharzen, die wieder die oben beschriebenen Nachteile aufweisen. Auch der Einsatz amorpher Poly-α-olefine als Zusatz wird beschrieben, ohne jedoch deren Einfluß auf das Gesamtsystem zu erläutern. Der Einsatz von Füllstoffen wird in dieser Beschreibung nicht erwähnt.
Der Einsatz von PIB für transdermale Systeme ohne Zusatz von Klebharzen wird in der US 4,559,222 beschrieben. Notwendig ist hier jedoch der Einsatz sehr großer Mengen Mineralöl, wobei das Verhältnis von Mineralöl zu PIB erfindungsgemäß mindestens 1 beträgt. Weiterhin ist das System auf Wirkstoffe beschränkt, die in Mineralöl mäßig löslich sind. Hierdurch wird zusätzlich ein weichmachender Effekt auf die Matrix ausgeübt. Als Füllstoffe werden mindesten 6 Gew.-% kolloidales Silica eingesetzt.
WO 96/22083 A1 beschreibt ein System zur transdermalen Verabreichung von Nikotin, das auf der Basis von Polyisobutylen ohne den Zusatz von Mineralöl auskommt. Der notwendige tack der Klebmasse wird hier jedoch über den Einsatz von Klebharzen erreicht. Diese besitzen hinsichtlich Hautverträglichkeit die oben genannten Nachteile. Ein weichmachender Effekt, der das adhäsive Verhalten der Matrix zusätzlich positiv beeinflußt, wird über den in der PIB Matrix löslichen Wirkstoff erreicht. Dieses Prinzip der Compoundierung schränkt jedoch die Auswahl der über diese Matrix verabreichbaren Wirkstoffe sehr ein.
US 5,508,038 adressiert als einzige der genannten Verbindungen das Problem der Haut­ reizung durch die mögliche Verwendung von Klebharzen.
Der Einsatz amorpher Poly-α-olefine in Haftklebstoffen im allgemeinen ist in der Literatur bekannt. US 4,186,258 ist eines der ersten Dokumente, die den Einsatz dieser Sub­ stanzklasse im Bereich der Schmelzhaftklebstoffe benennt. Ein spezielles Einsatzgebiet wird in dieser Schrift nicht genannt.
US 5,262,216 beschreibt den Einsatz dieser Materialien zusammen mit Klebharzen für Schmelzhaftkleber gezielt für den Einsatzbereich an Selbstklebeetiketten. Besonders ausgelobt wird hier die herausragende UV- und Alterungsbeständigkeit dieser Polymer­ klasse. Der Einsatzbereich am Menschen wird nicht erwähnt.
WO 98/54268 A1 hingegen beschreibt gezielt den Einsatz amorpher Poly-α-olefine für Anwendungen auf menschlicher Haut. Zusätzlich werden hier amorphe Poly-α-olefine in Kombination mit Füllstoffen verwendet. Allerdings wird speziell der Einsatzbereich der Wundabdeckung beschrieben. Amorphe Poly-α-olefine zeichnen sich in diesem Einsatz­ gebiet durch ihre hervorragende Strahlenresistenz aus, wodurch erfindungsgemäß gut sterilisierbare Produkte zur Wundversorgung hergestellt werden können. Zusätzlich wer­ den hier amorphe Poly-α-olefine in Kombination mit Klebharzen eingesetzt. Der Aspekt der verminderten Hautreizung wird insgesamt nicht erwähnt.
Die bisher beschriebenen Systeme zur transdermalen Verabreichung einer Substanz enthalten keine organischen Füllstoffe. Jedoch sind insbesondere diese Füllstoffe für die Hautfreundlichkeit der zuvor beschriebenen Haftklebstoffe zur Stoma-Versorgung ver­ antwortlich. Durch sie kann während der Tragedauer des Pflasters von der Haut abgege­ bene Feuchtigkeit sehr gut aufgenommen werden. Das dadurch entstehende Klima unter dem Pflaster führt zur deutlichen Verminderung des Auftretens von Hautmazerationen.
Eine Erfindung eines Pflasters unter Einsatz von in Wasser quellfähigen Füllstoffen beschreibt EP 0 186 019 A1. Hier wird jedoch der positive Einfluß des organischen Füll­ stoffes auf die Freisetzungsrate des Wirkstoffes beschrieben. Der erfindungsgemäße Füllstoffanteil ist auf 30 Gew.-% begrenzt. Der Aspekt, der Verminderung von Hautreizun­ gen wird nicht angesprochen. Zusätzlich werden die beschriebenen Systeme unter Ein­ satz von Klebharzen realisiert.
Ziel der vorliegenden Erfindung ist es, eine Matrix zur kontrollierten Abgabe einer hautfreundlichen Substanz zu entwickeln, die sowohl eine ausgezeichnete Kohäsivität besitzt als auch aus besonders hautfreundlichen Komponenten aufgebaut ist bezie­ hungsweise unter vollständigem Verzicht hautreizender Komponenten wie zum Beispiel Klebharze realisiert werden kann. Zusätzlich ist ein Herstellprozeß geplant, der unter vollständigem Verzicht von Lösungsmittel auskommt, des weiteren sollen die genannten Nebenwirkungen eines Haftklebstoffes für transdermale Systeme - Hautirritationen und schmerzhaftes Wiederablösen - vermieden werden, was eine deutliche Steigerung des Tragekomforts für den Patienten ergibt.
Es soll ein Matrixsystem auf der Basis von Polyisobutylen zur Verfügung gestellt werden, das ohne herkömmliche Klebharze und Mineralöl in einem lösungsmittelfreien Herstellprozeß realisierbar ist.
Gelöst wird diese Aufgabe durch ein Matrixpflaster gemäß dem Hauptanspruch. Gegenstand der Unteransprüche sind vorteilhafte Ausführungsformen des erfindungs­ gemäßen Pflasters. Des weiteren umfaßt die Erfindung Verfahren zur Herstellung derar­ tiger Pflaster.
Demgemäß betrifft die Erfindung ein Matrixpflaster zur kontrollierten Abgabe von haut­ pflegenden, kosmetischen Zusatzstoffen an die Haut, bestehend aus einer flexiblen Deckschicht und einer zusatzstoffhaltigen, wasserunlöslichen haftklebrigen Matrix, wobei die haftklebrige Matrix frei von Mineralölen und Klebharzen ist und aufgebaut ist aus
  • a) synthetischen Gerüstpolymeren auf der Basis von Polyisobutylen zu 25 bis 90 Gew.-%,
  • b) amorphem Poly-α-olefin zu 5 bis 30 Gew.-%,
  • c) einem unlöslichen, insbesondere hydrophilen Füllstoff zu 0 bis 60 Gew.-% und
  • d) hautpflegenden, kosmetischen Zusatzstoffen zu 0,2 bis 30 Gew.-%.
In einer vorteilhaften Ausführungsform des Matrixpflasters setzt sich das Polyisobutylen zusammen aus hochmolekularem PIB zu 5 bis 55 Gew.-% und niedermolekularem PIB zu 20 bis 60 Gew.-%.
Eine typischer erfindungsgemäßer Haftklebstoff besteht somit aus folgenden Kompo­ nenten:
hochmolekulares PIB: 5-55 Gew.-%, bevorzugt 25-45 Gew.-%
niedermolekulares PIB: 20-60 Gew.-%, bevorzugt 30-50 Gew.-%
amorphes Poly-α-olefin: 5-30 Gew.-%, bevorzugt 5-10%
hydrophiler Füllstoff: 0-60 Gew.-%, bevorzugt 0-30 Gew.-%
hautpflegende, kosmetische Zusatzstoffe : 0,2-10 Gew.-%, bevorzugt 0,5-5 Gew.-%
Optional können noch bis zu 20 Gew.-% eines permeationsfördernden Hilfsstoffes (lipo­ philer Lösungsvermittler/Enhancer) wie Ölsäuredecylester, Isopropylmyristat und -palmitat (IPM und IPP) zugesetzt werden.
Die genannten Rezepturbestandteile werden dabei wie folgt genauer definiert:
Hochmolekulares PIB
Polyisobutylen mit einem gewichtsmittleren Molekulargewicht (Mw) von 300.000 bis 1.100.000, bevorzugt zwischen 650.000 und 850.000. Solche Polymere sind kommerziell beispielsweise unter den Handelsnamen Oppanol B100 (BASF) oder Vistanex MM-L80 (Exxon) erhältlich.
Niedrig molekulares PIB
Polyisobutylen mit einem gewichtsmittleren Molekulargewicht (Mw) von 40.000 bis 300.000, bevorzugt zwischen 60.000 und 100.000. Solche Polymere sind kommerziell beispielsweise unter den Handelsnamen Oppanol E315 (BASF) oder Vistanex LMMH (Exxon) erhältlich.
Amorphes Poly-α-olefin
Amorphe Copolymere auf der Basis von Ethylen und Propylen, Butylen oder 1-Hexen. Das bevorzugte gewichtsmittlere Molekulargewicht (Mw) liegt bei 5.000 bis 100.000, bevorzugt zwischen 10.000 und 30.000. Solche Polymere sind kommerziell beispiels­ weise unter den Handelsnamen Eastoflex® (Eastman) oder Vestoplast® (Hüls) erhält­ lich.
Insbesondere hydrophiler Füllstoff
In der genannten Polymermatrix unlösliche, hydrophile Partikel auf der Basis von Cellu­ lose. Bevorzugt ist eine mittlere Partikelgröße von kleiner gleich 100 µm mit einer mög­ lichst gleichförmigen Oberfläche. Solche Materialien sind zum Beispiel unter den Han­ delsnamen Avicel (FMC) und Elcema (Degussa-Hüls) kommerziell erhältlich.
Erfindungsgemäß können die hautpflegenden, kosmetischen Zusatzstoffe (eine oder mehrere Verbindungen) sehr vorteilhaft gewählt werden aus der Gruppe der lipophilen Zusatzstoffe, insbesondere aus folgender Gruppe:
Acetylsalicylsäure, Atropin, Azulen, Hydrocortison und dessen Derivaten, z. B. Hydrocor­ tison-17-valerat, Vitamine, z. B. Ascorbinsäure und deren Derivate, Vitamine der B- und D-Reihe, sehr günstig das Vitamin B1, das Vitamin B12 das Vitamin D1, aber auch Bisa­ bolol, ungesättigte Fettsäuren, namentlich die essentiellen Fettsäuren (oft auch Vitamin F genannt), insbesondere die gamma-Linolensäure, Ölsäure, Eicosapentaensäure, Doco­ sahexaensäure und deren Derivate, Chloramphenicol, Coffein, Prostaglandine, Thymol, Campher, Extrakte oder andere Produkte pflanzlicher und tierischer Herkunft, z. B. Nacht­ kerzenöl, Borretschöl oder Johannisbeerkernöl, Fischöle, Lebertran aber auch Ceramide und ceramidähnliche Verbindungen und so weiter.
Vorteilhaft ist es auch, die Zusatzstoffe aus der Gruppe der rückfettenden Substanzen zu wählen, beispielsweise Purcellinöl, Eucerit® und Neocerit®.
Besonders vorteilhaft werden der oder die Zusatzstoffe ferner gewählt aus der Gruppe der NO-Synthasehemmer, insbesondere wenn die erfindungsgemäßen Zubereitungen zur Behandlung und Prophylaxe der Symptome der intrinsischen und/oder extrinsischen Hautalterung sowie zur Behandlung und Prophylaxe der schädlichen Auswirkungen ultra­ violetter Strahlung auf die Haut dienen sollen.
Bevorzugter NO-Synthasehemmer ist das Nitroarginin.
Weiter vorteilhaft werden der oder die Zusatzstoffe gewählt aus der Gruppe, welche Catechine und Gallensäureester von Catechinen und wäßrige bzw. organische Extrakte aus Pflanzen oder Pflanzenteilen umfaßt, die einen Gehalt an Catechinen oder Gallen­ säureestern von Catechinen aufweisen, wie beispielsweise den Blättern der Pflanzen­ familie Theaceae, insbesondere der Spezies Camellia sinensis (grüner Tee). Insbeson­ dere vorteilhaft sind deren typische Inhaltsstoffe (wie z. B. Polyphenole bzw. Catechine, Coffein, Vitamine, Zucker, Mineralien, Aminosäuren, Lipide).
Catechine stellen eine Gruppe von Verbindungen dar, die als hydrierte Flavone oder An­ thocyanidine aufzufassen sind und Derivate des "Catechins" (Catechol, 3,3',4',5,7-Fla­ vanpentaol, 2-(3,4-Dihydroxyphenyl)-chroman-3,5,7-triol) darstellen. Auch Epicatechin ((2R,3R)-3,3',4',5,7-Flavanpentaol) ist ein vorteilhafter Zusatzstoff im Sinne der vorlie­ genden Erfindung.
Vorteilhaft sind ferner pflanzliche Auszüge mit einem Gehalt an Catechinen, insbeson­ dere Extrakte des grünen Tees, wie z. B. Extrakte aus Blättern der Pflanzen der Spezies Camellia spec., ganz besonders der Teesorten Camellia sinenis, C. assamica, C. talien­ sis bzw. C. irrawadiensis und Kreuzungen aus diesen mit beispielsweise Camellia japo­ nica.
Bevorzugte Zusatzstoffe sind ferner Polyphenole bzw. Catechine aus der Gruppe (-)- Catechin, (+)-Catechin, (-)-Catechingallat, (-)-Gallocatechingallat, (+)-Epicatechin, (-)- Epicatechin, (-)-Epicatechin Gallat, (-)-Epigallocatechin, (-)-Epigallocatechingallat.
Auch Flavon und seine Derivate (oft auch kollektiv "Flavone" genannt) sind vorteilhafte Zusatzstoffe im Sinne der vorliegenden Erfindung. Sie sind durch folgende Grundstruktur gekennzeichnet (Substitutionspostitionen angegeben):
Einige der wichtigeren Flavone, welche auch bevorzugt in erfindungsgemäßen Zuberei­ tungen eingesetzt werden können, sind in der nachstehenden Tabelle aufgeführt:
In der Natur kommen Flavone in der Regel in glycosidierter Form vor.
Erfindungsgemäß werden die Flavonoide bevorzugt gewählt aus der Gruppe der Sub­ stanzen der generischen Strukturformel
wobei Z, bis 27 unabhängig voneinander gewählt werden aus der Gruppe H, OH, Alkoxy- sowie Hydroxyalkoxy-, wobei die Alkoxy- bzw. Hydroxyalkoxygruppen verzweigt und unverzweigt sein und 1 bis 18 C-Atome aufweisen können, und wobei Gly gewählt wird aus der Gruppe der Mono- und Oligoglycosidreste.
Erfindungsgemäß können die Flavonoide aber auch vorteilhaft gewählt werden aus der Gruppe der Substanzen der generischen Strukturformel
wobei Z1 bis Z6 unabhängig voneinander gewählt werden aus der Gruppe H, OH, Alkoxy- sowie Hydroxyalkoxy-, wobei die Alkoxy- bzw. Hydroxyalkoxygruppen verzweigt und unverzweigt sein und 1 bis 18 C-Atome aufweisen können, und wobei Gly gewählt wird aus der Gruppe der Mono- und Oligoglycosidreste.
Bevorzugt können solche Strukturen gewählt werden aus der Gruppe der Substanzen der generischen Strukturformel
wobei Gly1, Gly2 und Gly3 unabhängig voneinander Monoglycosidreste oder darstellen. Gly2 bzw. Gly3 können auch einzeln oder gemeinsam Absättigungen durch Wasserstoff­ atome darstellen.
Bevorzugt werden Gly1, Gly2 und Gly3 unabhängig voneinander gewählt aus der Gruppe der Hexosylreste, insbesondere der Rhamnosylreste und Glucosylreste. Aber auch andere Hexosylreste, beispielsweise Allosyl, Altrosyl, Galactosyl, Gulosyl, Idosyl, Manno­ syl und Talosyl sind gegebenenfalls vorteilhaft zu verwenden. Es kann auch erfindungs­ gemäß vorteilhaft sein, Pentosylreste zu verwenden.
Vorteilhaft werden Z1 bis Z5 unabhängig voneinander gewählt aus der Gruppe H, OH, Methoxy-, Ethoxy- sowie 2-Hydroxyethoxy-, und die Flavonglycoside haben die Struktur
Besonders vorteilhaft werden die erfindungsgemäßen Flavonglycoside aus der Gruppe, welche durch die folgende Struktur wiedergegeben werden:
wobei Gly1, Gly2 und Gly3 unabhängig voneinander Monoglycosidreste oder darstellen. Gly2 bzw. Gly3 können auch einzeln oder gemeinsam Absättigungen durch Wasserstoff­ atome darstellen.
Bevorzugt werden Gly1, Gly2 und Gly3 unabhängig voneinander gewählt aus der Gruppe der Hexosylreste, insbesondere der Rhamnosylreste und Glucosylreste. Aber auch andere Hexosylreste, beispielsweise Allosyl, Altrosyl, Galactosyl, Gulosyl, Idosyl, Manno­ syl und Talosyl sind gegebenenfalls vorteilhaft zu verwenden. Es kann auch erfindungs­ gemäß vorteilhaft sein, Pentosylreste zu verwenden.
Besonders vorteilhaft im Sinne der vorliegenden Erfindung ist, das oder die Flavongly­ coside zu wählen aus der Gruppe α-Glucosylrutin, α-Glucosylmyricetin, α-Glucosyliso­ quercitrin, α-Glucosylisoquercetin und α-Glucosylquercitrin.
Erfindungsgemäß besonders bevorzugt ist α-Glucosylrutin.
Erfindungsgemäß vorteilhaft sind auch Naringin (Aurantiin, Naringenin-7-rhamnogluco­ sid), Hesperidin (3',5,7-Trihydroxy-4'-methoxyflavanon-7-rutinosid, Hesperidosid, Hespe­ retin-7-O-rutinosid). Rutin (3,3',4',5,7-Pentahydroxyflyvon-3-rutinosid, Quercetin-3-rutino­ sid, Sophorin, Birutan, Rutablon, Taurutin, Phytomelin, Melin), Troxerutin (3,5-Dihydroxy- 3',4',7-tris(2-hydroxyethoxy)-flavon-3-(6-O-(6-deoxy-α-L-mannopyranosyl)-β-D-gluco­ pyranosid)), Monoxerutin (3,3',4',5-Tetrahydroxy-7-(2-hydroxyethoxy)-flavon-3-(6-O-(6- deoxy-α-L-mannopyranosyl)-β-D-glucopyranosid)), Dihydrorobinetin (3,3',4',5',7-Penta­ hydroxyflavanon), Taxifolin (3,3',4',5,7-Pentahydroxyflavanon), Eriodictyol-7-glucosid (3',4',5,7-Tetrahydroxyflavanon-7-glucosid), Flavanomarein (3',4',7, 8-Tetrahydroxyflava­ non-7-glucosid) und Isoquercetin (3,3',4',5,7-Pentahydroxyflavanon-3-(β-D-Glucopyrano­ sid).
Vorteilhaft ist es auch, den oder die Zusatzstoffe aus der Gruppe der Ubichinone und Plastochinone zu wählen.
Ubichinone zeichnen sich durch die Strukturformel
aus und stellen die am weitesten verbreiteten u. damit am besten untersuchten Biochi­ none dar. Ubichinone werden je nach Zahl der in der Seitenkette verknüpften Isopren- Einheiten als Q-1, Q-2, Q-3 usw. oder nach Anzahl der C-Atome als U-5, U-10, U-15 usw. bezeichnet. Sie treten bevorzugt mit bestimmten Kettenlängen auf, z. B. in einigen Mikroorganismen u. Hefen mit n = 6. Bei den meisten Säugetieren einschließlich des Men­ schen überwiegt Q10.
Besonders vorteilhaft ist Coenzym Q10, welches durch folgende Strukturformel gekenn­ zeichnet ist:
Plastochinone weisen die allgemeine Strukturformel
auf. Plastochinone unterscheiden sich in der Anzahl n der Isopren-Reste und werden entsprechend bezeichnet, z. B. PQ-9 (n = 9). Ferner existieren andere Plastochinone mit unterschiedlichen Substituenten am Chinon-Ring.
Auch Kreatin und/oder Kreatinderivate sind bevorzugte Zusatzstoffe im Sinne der vorlie­ genden Erfindung. Kreatin zeichnet sich durch folgende Struktur aus:
Bevorzugte Derivate sind Kreatinphosphat sowie Kreatinsulfat, Kreatinacetat, Kreatin­ ascorbat und die an der Carboxylgruppe mit mono- oder polyfunktionalen Alkoholen ver­ esterten Derivate.
Ein weiterer vorteilhafter Zusatzstoff ist L-Camitin [3-Hydroxy-4-(trimethylammonio)- buttersäurebetain]. Auch Acyl-Carnitine, welche gewählt aus der Gruppe der Substanzen der folgenden allgemeinen Strukturformel
wobei R gewählt wird aus der Gruppe der verzweigten und unverzweigten Alkylreste mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen sind vorteilhafte Zusatzstoffe im Sinne der vorliegenden Erfindung. Bevorzugt sind Propionylcarnitin und insbesondere Acetylcarnitin. Beide Entantiomere (D- und L-Form) sind vorteilhaft im Sinne der vorliegenden Erfindung zu verwenden. Es kann auch von Vorteil sein, beliebige Enantiomerengemische, beispiels­ weise ein Racemat aus D- und L-Form, zu verwenden.
Weitere vorteilhafte Zusatzstoffe sind Sericosid, Pyridoxol, Vitamin K, Biotin und Aroma­ stoffe.
Die Liste der genannten Zusatzstoffe bzw. Zusatzstoffkombinationen, die in den erfin­ dungsgemäßen Zubereitungen verwendet werden können, soll selbstverständlich nicht limitierend sein. Die Zusatzstoffe können einzelnen oder in beliebigen Kombinationen miteinander verwendet werden.
Sodann können der Matrix des wirkstoffhaltigen Matrixpflasters pharmazeutisch wirk­ same Substanzen zugesetzt sein, besonders zu 0,1 bis 25 Gew.-%, ganz besonders zu 0,5 bis 10 Gew.-%.
Typische Wirkstoffe sind - ohne den Anspruch der Vollständigkeit im Rahmen der vorlie­ genden Erfindung zu erheben:
Daneben können auch hyperämisierende Wirkstoffe wie natürliche Wirkstoffe des Cayenne-Pfeffers oder synthetische Wirkstoffe wie Nonivamid, Nicotinsäurederivate, bevorzugt Bencylnicotinat oder Propylnicotinat, genannt werden beziehungsweise Anti­ phlogistika und/oder Analgetika.
Bevorzugt erfolgt die Herstellung der Matrix in einem Verfahren, bei dem alle Kompo­ nenten der haftklebrigen Matrix unter Verzicht auf den Zusatz von Lösungsmittel in der Schmelze homogenisiert werden.
Besonders bevorzugt werden alle Komponenten in einem kontinuierlichen oder diskonti­ nuierlichen Prozeß bei einer Temperatur unterhalb von 100°C verarbeitet.
Die Matrix zeichnet sich aus durch hervorragende Hafteigenschaften auf der Haut, durch eine leichte und schmerzfreie Wiederablösbarkeit sowie vor allem durch sein äußerst geringes Potential, Hautreizungen hervorzurufen. Der Herstellungsprozess verläuft unter vollständigem Verzicht von Lösungsmitteln.
Gegebenfalls kann die offene, auf die Haut zu applizierende Klebseite mit einer wieder­ ablösbaren, abdeckenden Schutzschicht eingedeckt sein.
Bei der Auswahl der Füllstoffe wurde überraschenderweise gefunden, daß sich insbe­ sondere Füllstoffe auf der Basis Siliziumdioxid oder von Cellulose eignen, wobei letztere eine isotrope Gestalt besitzen und bei Kontakt mit Wasser nicht zum Quellen neigen. Dabei sind besonders Füllstoffe mit einer Partikelgröße von kleiner gleich 100 µm geeig­ net.
Der Einsatz hydrophiler Füllstoffe in einer unpolaren Matrix ist in der Literatur bekannt. Explizit für den Einsatz in transdermal therapeutischen Systemen werden sie in EP 0 186 019 A1 beschrieben. Hier allerdings lediglich bis zu einer Konzentration von 3 bis 30 Gew.-%, ohne daß Details zu diesen Füllstoffen erwähnt werden. Die Erfahrung zeigt, daß Systeme mit einem Füllstoffgehalt von über 30 Gew.-% deutlich an Klebrigkeit verlie­ ren und hart und spröde werden. Dadurch verlieren sie die grundlegende Anforderung an ein transdermal therapeutisches System.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung konnte jedoch gezeigt werden, daß Füllstoffe auf der Basis von mikrokristalliner oder amorpher Cellulose dann in wesentlich höheren Kon­ zentrationen ohne negative Beeinflussung der klebtechnischen Eigenschaften eingesetzt werden können, wenn sie eine isotrope Gestalt mit einer Partikelgröße von nicht größer als 100 µm besitzen. Höhere Gehalte an Füllstoffen sind zur Verbesserung der Trage­ eigenschaften insbesondere bei lange andauernder und wiederholter Anwendung wün­ schenswert.
Die aus den Materialien zur Stoma-Versorgung bekannten hydrophilen Füllstoffe sind in die erfindungsgemäße Matrix integriert, was zur Unterstützung der Hautverträglichkeit dient.
Das Ziel - die topische Applikation von kosmetischen Zusatzstoffen, die gegebenenfalls unter Einsatz sehr hautverträglicher Additive unterstützt werden - kann im Rahmen der vorliegenden Erfindung durch den Zusatz permeationsfördernder Hilfsstoffe wie zum Bei­ spiel Fettsäureester unterstützt werden.
Überraschenderweise konnten die genannten Anforderungen insbesondere durch ein System realisiert werden, das neben Polyisobutylenen amorphe Poly-α-olefine in Kombi­ nation mit amorpher oder mikrokristalliner Cellulose enthält. Dieses einfache System ent­ hält als Polymerbasis ausschließlich synthetische Inhaltsstoffe, deren Qualität sehr gut kontrollierbar ist. Dadurch können allergene Reaktionen weitgehend ausgeschlossen werden. Der vollständige Verzicht auf schlecht definierte Inhaltsstoffe wie zum Beispiel Naturkautschuk oder Klebharze führt dadurch zu besonders hautfreundlichen Matrizes. Die klebtechnischen Eigenschaften der erfindungsgemäßen Formulierung sind darüber hinaus sehr gut einstellbar. Des weiteren kann auf eine zusätzliche Additivierung des Systems zur Stabilisierung verzichtet werden.
Wie bereits angedeutet, können besonders hautfreundliche Systeme auf der Basis von Polyisobutylenen unter Einsatz amorpher Poly-α-olefine sowie Cellulose-Partikel als Füll­ stoff realisiert werden.
Der besondere Vorteil dieser Rohstoffbasis besteht in der Verwendung ausschließlich voll gesättigter synthetischer Elastomere. Diese sind sehr gut definiert und charakterisiert, wodurch die Verunreinigung mit allergenen Begleitstoffen ausgeschlossen werden kann. Durch den hohen Sättigungsgrad sind diese eingesetzten Polymere sehr oxidationsstabil. Deshalb kann auf eine zusätzliche Additivierung mit Antioxidantien und sonstigen Stabili­ satoren verzichtet werden. Eine solche Additivierung, wie sie beim Einsatz von Natur­ kautschuk beziehungsweise ungesättigter Synthesekautschuke notwendig ist, birgt auf­ grund der chemischen Struktur der gebräuchlichen Additive immer die Gefahr einer Hautunverträglichkeit. Zusätzlich stellt sie einen zusätzlichen Kostenaufwand dar.
Des weiteren besitzen alle eingesetzten Elastomere je nach Höhe des Molekulargewich­ tes eine inhärente Klebrigkeit. Dadurch kann zusätzlich auf den Einsatz von Klebharzen verzichtet werden. Klebharze sind häufig auf der Basis von Kolophonium hergestellte Stoffgemische, die sehr schlecht definiert sind. Eine einheitliche Strukturformel kann in den seltensten Fällen angegeben werden. Dies erschwert den Einsatz von Klebharzen als Rohstoff in zulassungspflichtigen Arzneimitteln, wie im vorliegen Fall der transdermal therapeutischen Systeme.
Aufgrund des molekulargewichtsabhängigen Adhäsionsvermögen auf Haut sowohl der Polyisobutylene als auch der amorphen Poly-α-olefine lassen sich die klebtechnischen Eigenschaften des erfindungsgemäßen Systems in einem sehr weiten Bereich einstellen, ohne die Chemie der Basiskomponenten verändern zu müssen. Häufig genügt eine geringe Variation der prozentualen Verhältnisse der Grundkomponenten, um gewünschte Produkteigenschaften zu erhalten.
Die sorgfältige Auswahl unbedenklicher und gut hautverträglicher Rohstoffe führt zu einem hohen Kosten- und Zeitaufwand. Es ist daher wünschenswert, Produkteigen­ schaften gezielt über Variation der prozentualen Zusammensetzung der bekannten Roh­ stoffe einstellen zu können. Der zeitaufwendige Austausch eines kompletten Rohstoffes wird dadurch vermieden.
Beispiele Beispiele 1 bis 17
Zur Überprüfung des Einflusses verschiedener Inhaltsstoffe der haftklebrigen Matrix hin­ sichtlich des Haftungsvermögens auf Haut wurden 17 Vergleichsrezepturen im Rahmen eines statistischen Versuchsplans hergestellt.
Das Klebeverhalten der Massesysteme auf Haut wurde in einem Tragetest durch 6 frei­ willige Probanden geprüft. Aus diesem Grund wurde zunächst auf die Einarbeitung des Arzneistoffes verzichtet. Bewertet wurden die Muster innerhalb eines Schulnotensystems auf einer Skala von 1 bis 6, wobei 1 die beste Bewertung darstellt, 6 die schlechteste Bewertung.
Die Labormuster wurden nach der folgenden allgemeinen Vorgehensweise hergestellt:
In einem mit Duplex-Schaufeln ausgestatteten Laborkneter wurde bei einer Temperatur von 100°C die angegebene Menge Vistanex MM L80 vorgelegt und eine Stunde lang geknetet bis das Material krümelig ist. Anschließend wurden nacheinander die angege­ benen Mengen Vistanex LM MH, Klebharz und amorphes Poly-α-olefin zugegeben und eine weitere Stunde geknetet, bis das Material homogen war. Abschließend wurde der Füllstoff in der angegebenen Menge zugegeben und weiterhin eine Stunde geknetet. Das Material wurde nach dem Abkühlen aus dem Kneter entfernt.
Anschließend wurde die Masse zwischen silikonisiertem Papier mit Hilfe einer Heiß­ presse bei ca. 120°C auf eine Dicke von 500 µm ausgepreßt. Diese Muster wurden ein­ seitig mit einer Rückenschicht aus Polypropylen laminiert und auf der dieser Schicht abgewandten Seite mit einer silikonisierten Polyester Folie abgedeckt.
Aus diesem Aufbau wurden ca. 2,0 × 6,0 cm2 große Muster ausgestanzt, die die Form handelsüblicher Pflasterstrips besitzen.
Die so hergestellten Muster wurden durch die Probanden an der Innenseite der Unter­ arme aufgeklebt und über einen Zeitraum von 6 h getragen. Bewertet wurden der initiale tack der Muster auf Haut sowie das Haftungsvermögen der Muster über einen Zeitraum von 6 h.
Tabelle 1 enthält die nach dieser Vorgehensweise verarbeiteten Beispielrezepturen 1 bis 17.
Tabelle 1
Beispielrezepturen 1 bis 17
Folgende Rohstoffe wurden verwendet:
PIB I: Polyisobutylen, Vistanex MM L80, Exxon Chemical
PIB II: Polyisobutylen, Vistanex LM MH, Exxon Chemical
Modifizierende Inhaltsstoffe:
I: Aliphatisch/Aromatisches Kohlenwasserstoffharz, Escorez 2101, Exxon Chemical
II: Hydriertes Polycyclopentadienharz, Escorez 5300 l, Exxon Chemical
III: Hotmelt Adhesive, Duro Tack H 1540, National Starch
IV: amorphes Poly-α-olefin, Eastoflex E 1003, Eastmann
Füllstoffe:
I: Cellulose Fasern, Just Fiber, International Filler of Belgium
II: Mikrokristalline Cellulose, Avicel PH 101, FMC
III: Kolloidales Silica, HiSil, PPG Industries
Die klebtechnischen Eigenschaften auf Haut der so hergestellten Muster wurden nach einem Schulnotensystem von 1 bis 6 bewertet. Dabei stellt 1 die beste zu vergebende Note dar, 6 die schlechteste zu vergebende Note. Die Ergebnisse dieses Tragetests sind in Tabelle 2 zusammengestellt sowie in Abb. 1 graphisch dargestellt.
Tabelle 2
Bewertung des Klebens auf Haut (. / .: keine meßbare Adhäsion zu Haut)
Aus der Abbildung ist deutlich zu erkennen, daß die Art und die Menge des Füllstoffes das Klebeverhalten der Systeme dominieren. Unterhalb einer Einsatzmenge von ca. 20-25 Gew.-% zeigen alle Systeme unabhängig vom eingesetzten Füllstoff ein mit mindestens "Gut" (2,0) bewertetes Klebeverhalten. Dies verändert sich drastisch, wenn die Füllstoffmenge auf über 30 Gew.-% angehoben wird.
Oberhalb einer Füllstoffmenge von 30 Gew.-% zeigen solche Systeme ein sehr gutes Klebeverhalten, in denen erfindungsgemäß Cellulose mit einer durchschnittlichen Partikelgröße von 50 µm eingesetzt werden.
Beispiele 18 bis 22
Zur Überprüfung der Freisetzung eines erfindungsgemäßen Systems werden Labor­ muster basierend auf folgenden Rezepturen nach der allgemeinen Herstellbeschreibung präpariert.
Beispiel 18
Vistanex LM MH: 48,33 Gew.-%
Vistanex MM L80: 28,00 Gew.-%
Eastoflex PLS E1003D 10,00 Gew.-%
Cetiol V 13,17 Gew.-%
Bisabolol 0,50 Gew.-%
Beispiel 19
Vistanex LM MH: 48,33 Gew.-%
Vistanex MM L80: 33,00 Gew.-%
Eastoflex PLS E1003D 5,00 Gew.-%
Cetiol V 13,17 Gew.-%
Vitamin E 0,50 Gew.-%
Beispiel 20
Vistanex LM MH: 48,33 Gew.-%
Vistanex MM L80: 33,00 Gew.-%
Eastoflex PLS E1003D 5,00 Gew.-%
Cetiol V 13,17 Gew.-%
Vitamin F 0,50 Gew.-%
Beispiel 21
Vistanex LM MH: 43,33 Gew.-%
Vistanex MM L80: 38,00 Gew.-%
Eastoflex PLS E1003D 5,00 Gew.-%
Cetiol V 8,67 Gew.-%
Kamille 5,00 Gew.-%
Beispiel 22
Vistanex LM MH: 43,33 Gew.-%
Vistanex MM L80: 38,00 Gew.-%
Eastoflex PLS E1003D 5,00 Gew.-%
Cetiol V 8,67 Gew.-%
Jojoba 5,00 Gew.-%

Claims (11)

1. Matrixpflaster zur kontrollierten Abgabe von hautpflegenden, kosmetischen Zusatz­ stoffen an die Haut, bestehend aus einer flexiblen Deckschicht und einer zusatzstoff­ haltigen, wasserunlöslichen haftklebrigen Matrix, wobei die haftklebrige Matrix frei von Mineralölen und Klebharzen ist und aufgebaut ist aus
  • a) synthetischen Gerüstpolymeren auf der Basis von Polyisobutylen zu 25 bis 90 Gew.-%,
  • b) amorphem Poly-a-olefin zu 5 bis 30 Gew.-%,
  • c) einem unlöslichen, bevorzugt hydrophilen Füllstoff zu 0 bis 60 Gew.-% und
  • d) hautpflegenden, kosmetischen Zusatzstoffen zu 0,2 bis 30 Gew.-%.
2. Matrixpflaster nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Matrix Poly-α-ole­ fine in einer Konzentration von 5 bis 10 Gew.-% enthält.
3. Matrixpflaster nach Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß sich das Polyisobutylen zusammensetzt aus
hochmolekularem PIB zu 5 bis 55 Gew.-% und
niedermolekularem PIB zu 20 bis 60 Gew.-%.
4. Matrixpflaster nach Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß der Füllstoff auf Cellulose sowie seinen Derivaten basiert.
5. Matrixpflaster nach Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Matrix bevorzugt einen hydrophilen Füllstoff auf der Basis von Cellulose sowie seinen Deri­ vaten enthält, deren mittlere Korngröße im Bereich von 20 bis 60 µm beträgt.
6. Matrixpflaster nach Ansprüchen 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß in der Matrix kosmetische Zusatzstoffe enthalten sind gewählt aus der Gruppe in Alleinstellung oder beliebiger Kombination: Acetylsalicylsäure, Atropin, Azulen, Hydrocortison und dessen Derivaten, z. B. Hydro­ cortison-17-valerat, Vitamine, z. B. Ascorbinsäure und deren Derivate, Vitamine der B- und D-Reihe, sehr günstig das Vitamin B1, das Vitamin B12 das Vitamin D1, aber auch Bisabolol, ungesättigte Fettsäuren, namentlich die essentiellen Fettsäuren (oft auch Vitamin F genannt), insbesondere die gamma-Linolensäure, Ölsäure, Eicosapentaen­ säure, Docosahexaensäure und deren Derivate, Chloramphenicol, Coffein, Prosta­ glandine, Thymol, Campher, Extrakte oder andere Produkte pflanzlicher und tieri­ scher Herkunft, z. B. Nachtkerzenöl, Borretschöl oder Johannisbeerkernöl, Fischöle, Lebertran aber auch Ceramide und ceramidähnliche Verbindungen.
7. Matrixpflaster nach Ansprüchen 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß der Matrix permeationsfördernde Inhaltsstoffe im Konzentrationsbereich bis zu 30 Gew.-%, bevorzugt 5 bis 15 Gew.-% zugesetzt werden.
8. Matrixpflaster nach Ansprüchen 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß der Matrix hautpflegende, kosmetische Zusatzstoffe zugesetzt sind, besonders zu 0,2 bis 10 Gew.-%, ganz besonders zu 0,5 bis 5 Gew.-%.
9. Wirkstoffhaltiges Matrixpflaster nach Ansprüchen 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß der Matrix pharmazeutisch wirksame Substanzen zugesetzt sind, besonders zu 0,1 bis 25 Gew.-%, ganz besonders zu 0,5 bis 10 Gew.-%.
10. Verfahren zur Herstellung eines Matrixpflasters nach Ansprüchen 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß alle Komponenten der haftklebrigen Matrix unter Verzicht auf den Zusatz von Lösungsmittel in der Schmelze homogenisiert werden.
11. Verfahren zur Herstellung eines Matrixpflasters nach Anspruch 10, dadurch gekenn­ zeichnet, daß alle Komponenten in einem kontinuierlichen oder diskontinuierlichen Prozeß bei einer Temperatur unterhalb von 100°C verarbeitet werden.
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