DE10050236A1 - Use of specified compounds as sigma-receptor ligands, useful for treating carcinomas and sarcomas - Google Patents

Use of specified compounds as sigma-receptor ligands, useful for treating carcinomas and sarcomas

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Abstract

Compounds (I) selected from a list of 49 named compounds are used as sigma -receptor ligands. Compounds (I) selected from the following compounds or the corresponding acids, bases or salts are used as sigma -receptor ligands: (a) 3-(4-(4-Phenyl-1,2,3,6-tetrahydro-1-pyridyl)-butyl)-indol-5-ol; (b) 1-(2-(Bis-(4-fluorophenyl)methoxy)ethyl)-4-(3-phenylpropyl)piperazine; (c) 1-(4-Hydroxyphenyl)-2-(4-benzyl-1-piperidinyl)-propanol; (d) 3-(4-((3S)-3-Benzyl-1-piperidyl)-butyl)-indole-5-carbonitrile; (e) 3-(4-((3R)-3-Benzyl-1-piperidyl)-butyl)-indole-5-carbonitrile; (f) 6-(4-(4-(5-Fluoro-3-indolyl)-butyl)-1-piperazinyl)-2H-1-benzopyran-2-one; (g) (5S)-(-)-5-(4-(4-Aminobenzyl)-1-piperidylmethyl)-3-(4-ethylphenyl)-oxa zolidin-2-one; (h) 6-(3-(4-(2,4-Difluorobenzyl)-1-piperidyl)-1-oxopropyl)-2,3-dihydrobenz oxazol-2-one; (i) 3-(4-(3-(4-Fluorophenyl-hydroxymethyl)piperidin-1-yl) butyl)-5-indolcarbonitrile; (j) 2-(4-(3-(5H-Dibenz(b,f)azepin-5-yl)-propyl)-1-piperazinyl)-ethanol; (k) 1-(2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-ethyl)-4-(3-phenylpropyl)-piperazine; (l) (5S)-(-)-5-(4-Benzyl-1-piperidylmethyl)-3-(4-chlorophenyl)oxazolidin-2 -one; (m) 6-(3-(4-(4-Fluorobenzyl)-1-piperidyl)-2-methylpropionyl)-2,3-dihydrobe nzoxazol-2-one; (n) (1R,2S)-(+)-4-(3-(4-benzyl-piperidin-1-yl)-1-hydroxy-2-methylpropyl)-p henol; (o) (E)-4-(3-(4-benzyl-piperidin-1-yl)-2-methyl propenyl)-phenol; (p) 3-(4-(4-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-1-piperazinyl)-butyl)-indole-5-ca rbonitrile; (q) 6-(3-(4-(4-Fluorobenzyl)-1--piperidyl)-2-propenyl)-2,3-dihydrobenzoxaz ol-2 one; (r) 3-(4-Trifluoromethylphenoxymethyl)-pyrrolidine; (s) 6-(3-(4-(4-Fluorobenzyl)-1-piperidyl)-propionyl)-3H-benzothiazol-2-one ; (t) 4-(3-(4-(4-Fluorobenzyl)-piperidin-1-yl)-propoxy)-phenol; (u) (2-(4-Methoxy-3-phenethyloxy-phenyl)-ethyl)-dipropylamine; (v) (1S,5R)-3-(2-(2-Adamantyl)ethyl)-1,6,6-trimethyl-3-azabicyclo(3.2.1)oc tane; (w) 6-(3-(4-(2,4-Difluorobenzyl)-piperidin-1-yl)propionyl)-3H-benzothiazol -2-one; (x) 1-(1-(2-(4-Fluoro-phenyl)-ethyl)-piperidin-4-yl)-indan-1-ol; (y) 1-(lndol-4-yl)-4-(4-(4-fluorophenyl)-butyl)-piperazine; (z) 1-(2 (4 Fluorophenyl)-ethyl)-4-(naphthalene-2-sulfinyl)-piperidine; (a') 3-(4-(2-(2-Phenylethyl)-1-piperidyl-1-butyl)-indole; (b') 2-(4-(4-(3-lndolyl)-butyl)-1-piperazinyl)-benzonitrile; (c') (S)-(-)-5-(4-Hydroxy-4-(3,4-methylendioxyphenyl)-piperidin-1-ylmethyl) -3-(4-methoxyphenyl)-oxazolidin-2-one; (d') 5-Fluoro-3-((4-phenyl-1-piperidyl)-butyl)-indole; (e') 3-(1-Phenethyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridyl)-indole-5-carbonitrile; (f') 3-(2 Phenylethyl)-1,2,3,4,5,6-hexahydrobenz(f)isoquinoline; (g') 5-Fluoro-3-(1-phenethyl-4-piperidyl)-indole; (h') N-(1-Benzyl-4-piperidyl)-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-3-carboxa mide; (i') 3-(4-(4-(4-Cyanophenyl)-1-piperazinyl)-butyl)-indole-5-carbonitrile; (j') 3-(3-(4-(2-Carbamoyl-5-benzofuranyl)-1-piperazinyl)-propyl)-indole-5-c arbonitrile; (k') 3-(4-(4-(4-Fluorophenyl)-1-piperazinyl)-butyl)-indole-5-carbonitrile; (l') 3-(4-(4-(2-Cyanophenyl)-piperazinyl)-butyl)-indole-5-carbonitrile; (m') 5-(3-(4-(-Fluorobenzyl)-1-piperidyl)-1-oxopropyl)-6-fluoro-2,3-dihydro -1H-benzimidazol-2-one; (n') 6-(3-(4-(4-Fluorobenzyl)-1-piperidyl)-1-oxopropyl)-2,3-dihydrobenzoxaz ol-2-one; (o') 3-(4-Benzyl-1-piperidyl)-1-(4-hydroxyphenyl)-1-propanone; (p') 3-(4-(4-(4-Fluorophenyl)-1-piperazinyl)-butyl)indole-5-carbonitrile; (q') 6-(3-(4-(4-Fluorobenzyl)-1-piperidyl)-1-hydroxypropyl)-2,3-dihydrobenz oxazol-2-one; (r') 1-(2-Methoxyphenyl)-4-(2-(6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocyclohepten-6-yli den)-ethyl) -piperazine; (s') 3-(1-(2-(4 Fluorophenoxy)-ethyl)-4-piperidyl)-4,5-dihydro-2H benz(g)indazole; (t') (5S)-(-)-5-(4-(4-Fluorobenzyl)-1-piperidylmethyl)-3-(4-fluorophenyl)ox azolidin-2-one; (u') 3-(4-((3R)-3-Benzyl-1-piperidyl)butyl)-5-fluoroindole; and (v') 3-(4-((3S)-3-Benzyl-1-piperidyl)butyl)-5-fluoroindole.

Description

Die Erfindung bezieht sich auf die Verwendung von Substanzen, die per se bekannt sind, zur Behandlung von Karzinomen und Sarkomen. Die Substanzen, deren Verwendung Gegenstand der Erfindung ist, binden mit hoher Affinität an beide bekannten Sigma-Rezeptoren (σ-Rezeptoren).The invention relates to the use of substances per are known for the treatment of carcinomas and sarcomas. The Substances whose use is the subject of the invention bind high affinity for both known sigma receptors (σ receptors).

Die σ-Rezeptoren werden historisch zur Klasse der opoiden Rezeptoren gezählt. Die ersten Hinweise auf die Existenz von verschiedenen opoiden Rezeptoren kam von Martin und Mitarbeitern, die Experimente an Hunden durchgeführt haben (J. Pharma Coll. Exp. Ther. 197: 517 bis 532, 1976). Auffällige Unterschiede in dem pharmakologischen Verhalten zu verschie­ denen narkotischen Analgetika und ihre Unfähigkeit in bezug auf die Ent­ zugssymptome einander zu ersetzen, brachte Martin und Mitarbeiter dazu, die Existenz dreier verschiedener Rezeptertypen zu postulieren. Diese wurden nach den benutzten prototypischen Pharmaka µ für Morphin, κ für Ketocyclazocin und σ für SKF 10047 (N-Allylnormetazocin) genannt. Nach Entdeckung der Inkephaline wurde eine weitere Rezeptorgruppe, die δ- Rezeptoren entdeckt. Es zeigte sich aber, daß die σ-opoiden Rezeptoren, die wie die anderen opoiden Rezeptoren im zentralen Nervensystem ex­ primiert werden, Eigenschaften haben, die sie von den anderen opoiden Rezeptoren unterscheiden. Die Wirkungen dieser Rezeptoren werden zum Beispiel nicht durch Naloxon aufgehoben. Außerdem gibt es eine Überlap­ pung zwischen σ-Bindungsstellen und Bindungsstellen für Nichtopiate wie Phencyclidin (angel dust). In der neueren Literatur werden die σ- Rezeptoren daher nicht zu den opioiden Rezeptoren hinzugerechnet.Historically, the σ receptors become the class of opoid receptors counted. The first evidence of the existence of various opoids Receptors came from Martin and co-workers who experimented on dogs (J. Pharma Coll. Exp. Ther. 197: 517 to 532, 1976). Noticeable differences in the pharmacological behavior those narcotic analgesics and their inability to develop replacing train symptoms caused Martin and co-workers to to postulate the existence of three different types of receptors. This were based on the prototypical pharmaceuticals used µ for morphine, κ for Ketocyclazocin and σ for SKF 10047 (N-allylnormetazocin) called. To Another receptor group, the δ- Receptors discovered. However, it turned out that the σ-opoid receptors, which like the other opoid receptors in the central nervous system ex be primed, have properties that distinguish them from the other opoids Distinguish receptors. The effects of these receptors become Example not canceled by naloxone. There is also an overlap pung between σ binding sites and binding sites for non-opiates such as Phencyclidine (angel dust). In the more recent literature the σ- Receptors are therefore not included in the opioid receptors.

Es gibt zwei Subtypen von σ-Rezeptoren, σ1 und σ2 [Quirion et al., Trends Pharmacol. Sci. 13, 85, 1992; Walker et al. Aspects of synaptic transmissi­ on, Herausgeber T. W. Stone (Taylor and Francis, London) Seite 91, 1993; Bowen Aspects of synaptic transmission, Herausgeber T. W. Stone (Taylor and Francis, London), Seite 113, 1993]. σ-Rezeptoren sind in verschiede­ nen peripheren Geweben anzutreffen wie Leber, Niere, Gastrointestinal­ trakt und endokrinen Drüsen wie Eierstöcke, Nebenniere, Hoden und Hirnanhangdrüse, daneben auch in Leukozyten. Es ist bekannt, daß σ- Rezeptoren mit zellulären Signaltransduktionswegen, die Protoonkogen­ produkte umfassen, interagieren und die Zellpoliferation regulieren (Villner und Bowen, 1993 in: Multiple σ and PCP-Receptor Ligance: Mechanisms for Neuromodulation and Neuroprotection, Herausgeber J.-M. Kamenka and EF Domino (NPP Books, Ann Arbor, Ml, Seite 341, 1992; Brent et al. Neuropsychopharmacology 10(3), Seite 204, 1994).There are two subtypes of σ receptors, σ 1 and σ 2 [Quirion et al., Trends Pharmacol. Sci. 13, 85, 1992; Walker et al. Aspects of synaptic transmission, editor TW Stone (Taylor and Francis, London) page 91, 1993; Bowen Aspects of synaptic transmission, editor TW Stone (Taylor and Francis, London), page 113, 1993]. σ-Receptors can be found in various peripheral tissues such as liver, kidney, gastrointestinal tract and endocrine glands such as ovaries, adrenal glands, testes and pituitary glands, as well as in leukocytes. It is known that σ receptors interact with cellular signal transduction pathways that include proto-oncogene products and regulate cell poliferation (Villner and Bowen, 1993 in: Multiple σ and PCP-Receptor Ligance: Mechanisms for Neuromodulation and Neuroprotection, editor J.-M. Kamenka and EF Domino (NPP Books, Ann Arbor, Ml, page 341, 1992; Brent et al. Neuropsychopharmacology 10 (3), page 204, 1994).

Es ist bekannt, daß σ-Rezeptor-Liganden das Wachstum von bestimmten Karzinomen wie dem kleinzelligen Lungenkarzinom inhibieren. Verschie­ dene σ-Rezeptor Liganden sind bereits bekannt:
Σ-Receptor ligands are known to inhibit the growth of certain cancers, such as small cell lung cancer. Various σ-receptor ligands are already known:

  • - 2-IBP (N-(2-(piperidino)ethyl)-2-iodobenzamid)- 2-IBP (N- (2- (piperidino) ethyl) -2-iodobenzamide)
  • - Ifendipin- Ifendipin
  • - Haloperidol- haloperidol
  • - IPAB (2-Piperidinyl-aminoethyl)-4-iodobenzamid- IPAB (2-piperidinylaminoethyl) -4-iodobenzamide
  • - (+)-Pentazocin- (+) - pentazocine
  • - BD10008- BD10008
  • - BD1047 (N-[2-(3,4-dichorphenyl)ethyl]-N,N',N'-trimethylethylendiamin)- BD1047 (N- [2- (3,4-dichorphenyl) ethyl] -N, N ', N'-trimethylethylenediamine)
  • - Iodosulfonamid- Iodosulfonamid

(Moody, Leayton und John Life Sciences Vol. 66, No. 20 (2000), S. 1979-­ 1986, Elsvier Science Ltd.)(Moody, Leayton and John Life Sciences Vol. 66, No. 20 (2000), p. 1979- 1986, Elsvier Science Ltd.)

  • - 1,3-Di(2-tolyl)-guanidin- 1,3-di (2-tolyl) guanidine
  • - reduziertes Haloperidol,- reduced haloperidol,
  • - (+/-)-N-Allylnormetazozin (SKF 10047)- (+/-) - N-Allylnormetazozin (SKF 10047)
  • - (+/-)-Pentazozin- (+/-) - pentazocine
  • - Rimcazol- rimcazole

(Brent & Pang, European Journal of Pharmacology, 278 (1995), S. 151-­ 160)(Brent & Pang, European Journal of Pharmacology, 278 (1995), p. 151- 160)

  • - (+)-3-(3-Hydroxyphenyl)-N-(1-propyl)-piperidin- (+) - 3- (3-hydroxyphenyl) -N- (1-propyl) -piperidine
  • - (+)-Cyclazocin- (+) - cyclazocine
  • - Fluphenazin- fluphenazine
  • - Perphenazin- perphenazine
  • - Trifluoperazin- trifluoperazine
  • - Pimozid - pimozide  
  • - Thioridazin- thioridazine
  • - (-)-Butalactamol- (-) - Butalactamol
  • - BD737 (1S.2R-cis-N-[2-(3,4dichlorphenyl)ethyl]-N-methyl-2-(1- pyrrolidinyl)-cyclohexylamin)- BD737 (1S.2R-cis-N- [2- (3,4-dichlorophenyl) ethyl] -N-methyl-2- (1- pyrrolidinyl) cyclohexylamine)
  • - LR172 (N-[2-(3,4-dichlorphenyl)ethyl]-N-methyl-2-(1- homopiperidinyl)ethylamin)- LR172 (N- [2- (3,4-dichlorophenyl) ethyl] -N-methyl-2- (1- homopiperidinyl) ethylamine)
  • - SH344 (N-[2-(4-iodphenyl)ethyl]-N-methyl-2-(1-pyrrolidinyl)ethylamin)- SH344 (N- [2- (4-iodophenyl) ethyl] -N-methyl-2- (1-pyrrolidinyl) ethylamine)
  • - BD1008 (N-[2-(3,4-dichlorphenyl)ethyl]-N-methyl-2-(1- pyrrolidinyl)ethylamin)- BD1008 (N- [2- (3,4-dichlorophenyl) ethyl] -N-methyl-2- (1- pyrrolidinyl) ethylamine)
  • - BD1073 (1-[2-(3,4-dichlorphenyl)ethyl]-4-(n-propyl)piperazin- BD1073 (1- [2- (3,4-dichlorophenyl) ethyl] -4- (n-propyl) piperazine
  • - SH322 (1-[2-(3,4-dichlorphenyl)ethyl]-4-(n-butyl)piperazin- SH322 (1- [2- (3,4-dichlorophenyl) ethyl] -4- (n-butyl) piperazine
  • - BD1018 (3S-1-[2-(3,4-dichlorphenyl)ethyl]-1,4- diazabicyclo[4 : 3 : 0]nonan)- BD1018 (3S-1- [2- (3,4-dichlorophenyl) ethyl] -1,4- diazabicyclo [4: 3: 0] nonane)

(Vilner, de Costa & Bowen, The Journal of Neuroscience, 15(1) (1995), S. 117-134)(Vilner, de Costa & Bowen, The Journal of Neuroscience, 15 (1) (1995), p. 117-134)

Es ist Aufgabe der Erfindung, Verbindungen zu benennen, die als σ- Rezeptor Liganden verwendet werden können, und sich zur Bekämpfung von Karzinomen und/oder Sarkomen eignen. Die Aufgabe wird gelöst durch die Verwendung einer Verbindung, ausgewählt aus
It is the object of the invention to name compounds which can be used as σ-receptor ligands and which are suitable for combating carcinomas and / or sarcomas. The task is solved by using a connection selected from

  • a) 3-[4-(4-Phenyl-1,2-3,6-tetrahydro-1-pyridyl)-butyl]-indol-5-ol,a) 3- [4- (4-phenyl-1,2-3,6-tetrahydro-1-pyridyl) butyl] indole-5-ol,
  • b) 1-(2-(Bis-(4-fluorphenyl)methoxy)ethyl)-4-(3-phenyl­ propyl)piperazin,b) 1- (2- (bis (4-fluorophenyl) methoxy) ethyl) -4- (3-phenyl propyl) piperazine,
  • c) 1-(4-Hydroxyphenyl)-2-(4-benzyl-1-piperidinyl)-propanol,c) 1- (4-hydroxyphenyl) -2- (4-benzyl-1-piperidinyl) -propanol,
  • d) 3-(4-((3S)-3-Benzyl-1-piperidyl)-butyl)-indol-5-carbonitril,d) 3- (4 - ((3S) -3-benzyl-1-piperidyl) butyl) indol-5-carbonitrile,
  • e) 3-(4-((3R)-3-Benzyl-1-piperidyl)-butyl)-indol-5-carbonitril,e) 3- (4 - ((3R) -3-benzyl-1-piperidyl) butyl) indol-5-carbonitrile,
  • f) 6-(4-(4-(5-Fluor-3-indolyl)-butyl)-1-piperazinyl)-2H-1- benzopyran-2-on,f) 6- (4- (4- (5-fluoro-3-indolyl) butyl) -1-piperazinyl) -2H-1 benzopyran-2-one,
  • g) (5S)-(-)-5-[4-(4-Aminobenzyl)-1-piperidylmethyl]-3-(4- ethylphenyl)-oxazolidin-2-on,g) (5S) - (-) - 5- [4- (4-aminobenzyl) -1-piperidylmethyl] -3- (4- ethylphenyl) oxazolidin-2-one,
  • h) 6-{3-[4-(2,4-Difluorbenzyl)-1-piperidyl]-1-oxopropyl}-2,3- dihydrobenzoxazol-2-on,h) 6- {3- [4- (2,4-difluorobenzyl) -1-piperidyl] -1-oxopropyl} -2,3- dihydro-benzoxazol-2-one,
  • i) 3-(4-(3-(4-Fluorphenyl-hydroxymethyl)piperid-1-yl)butyl)-5- indolnitril, i) 3- (4- (3- (4-fluorophenyl-hydroxymethyl) piperid-1-yl) butyl) -5- indolnitril,  
  • j) 2-(4-[3-(5H-Dibenz[b,f]azepin-5-yl)-propyl]-1-piperazinyl)- ethanol,j) 2- (4- [3- (5H-dibenz [b, f] azepin-5-yl) propyl] -1-piperazinyl) - ethanol,
  • k) 1-(2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-ethyl]-4-(3-phenylpropyl)- piperazin,k) 1- (2- (3,4-Dimethoxyphenyl) ethyl] -4- (3-phenylpropyl) - piperazine,
  • l) (5S)-(-)-5-(4-Benzyl-1-piperidylmethyl)-3-(4-chlorphenyl)- oxazolidin-2-on,l) (5S) - (-) - 5- (4-benzyl-1-piperidylmethyl) -3- (4-chlorophenyl) - oxazolidin-2-one,
  • m) 6-{3-[4-(4-Fluorbenzyl)-1-piperidyl]-2-methylpropionyl}-2,3- dihydrobenzoxazol-2-on,m) 6- {3- [4- (4-fluorobenzyl) -1-piperidyl] -2-methylpropionyl} -2,3- dihydro-benzoxazol-2-one,
  • n) (1R,2S)-(+)-4-(3-(4-Benzyl-piperidin-1-yl)-1-hydroxy-2-methyl- propyl)-phenol,n) (1R, 2S) - (+) - 4- (3- (4-Benzyl-piperidin-1-yl) -1-hydroxy-2-methyl- propyl) -phenol,
  • o) (E)-4-(3-(4-Benzyl-piperidin-1-yl)-2-methyl-propenyl)-phenolo) (E) -4- (3- (4-Benzyl-piperidin-1-yl) -2-methyl-propenyl) -phenol
  • p) 3-(4-(4-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-1-piperazinyl)-butyl)- indol-5-carbonitril,p) 3- (4- (4- (2,1,3-benzothiadiazole-5-yl) -1-piperazinyl) butyl) - indole-5-carbonitrile,
  • q) 6-(3-(4-(4-Fluorbenzyl)-1-piperidyl)-2-propenyl)-2,3- dihydrobenzoxazol-2-on,q) 6- (3- (4- (4-fluorobenzyl) -1-piperidyl) -2-propenyl) -2,3- dihydro-benzoxazol-2-one,
  • r) 3-(4-Trifluormethylphenoxymethyl)-pyrrolidinr) 3- (4-trifluoromethylphenoxymethyl) -pyrrolidine
  • s) 6-{3-[4-(4-Fluorbenzyl)-1-piperidyl]-propionyl}-3H- benzothiazol-2-on,s) 6- {3- [4- (4-fluorobenzyl) -1-piperidyl] -propionyl} -3H- benzothiazol-2-one,
  • t) 4-{3-[4-(4-Fluorbenzyl)-piperidin-1-yl]-propoxy}-phenolt) 4- {3- [4- (4-fluorobenzyl) piperidin-1-yl] propoxy} -phenol
  • u) [2-(4-Methoxy-3-phenethyloxy-phenyl)-ethyl]-dipropyl-aminu) [2- (4-methoxy-3-phenethyloxy-phenyl) -ethyl] -dipropyl-amine
  • v) (1S,5R)-3-(2-(2-Adamantyl)ethyl)-1,8,8-trimethyl-3- azabicyclo[3.2.1]octan,v) (1S, 5R) -3- (2- (2-adamantyl) ethyl) -1,8,8-trimethyl-3- azabicyclo [3.2.1] octane,
  • w) 6-{3-[4-(2,4-Difluorbenzyl)-piperidin-1-yl]-propionyl}-3H- benzothiazol-2-on,w) 6- {3- [4- (2,4-difluorobenzyl) piperidin-1-yl] -propionyl} -3H- benzothiazol-2-one,
  • x) 1-{1-[2-(4-Fluoro-phenyl)-ethyl]-piperidin-4-yl}-indan-1-ol,x) 1- {1- [2- (4-Fluoro-phenyl) -ethyl] -piperidin-4-yl} -indan-1-ol,
  • y) 1-[2-(4-Fluor-phenyl)-ethyl]-4-(naphthalin-2-sulfinyl)-piperidin,y) 1- [2- (4-fluoro-phenyl) -ethyl] -4- (naphthalene-2-sulfinyl) piperidine,
  • z) 1-(Indol-4-yl)-4-[4-(4-fluorphenyl)-butyl]-piperazin,z) 1- (indol-4-yl) -4- [4- (4-fluorophenyl) butyl] piperazine,
  • aa) 3-(4-(2-(2-Phenyl-ethyl)-piperidyl(1)-butyl(1))-indol,aa) 3- (4- (2- (2-phenyl-ethyl) -piperidyl (1) -butyl (1)) - indole,
  • ab) 2-[4-(4-(3-Indolyl)-butyl)-1-piperazinyl]-benzonitril,ab) 2- [4- (4- (3-indolyl) butyl) -1-piperazinyl] -benzonitrile,
  • ac) (S)-(-)-5-[4-Hydroxy-4-(3,4-methylendioxyphenyl)-piperidin-1- ylmethyl]-3-(4-methoxyphenyl)-oxazolidin-2-on,ac) (S) - (-) - 5- [4-hydroxy-4- (3,4-methylenedioxyphenyl) -piperidine-1- ylmethyl] -3- (4-methoxyphenyl) oxazolidin-2-one,
  • ad) 5-Fluor-3-[4-phenyl-1-piperidyl)-butyl]-indol,ad) 5-fluoro-3- [4-phenyl-1-piperidyl) -butyl] -indole,
  • ae) 3-(1-Phenethyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridyl)-indol-5- carbonitril,ae) 3- (1-phenethyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridyl) indole-5- carbonitrile,
  • af) 3-(2-Phenylethyl)-1,2,3,4,5,6-hexahydrobenz[f]isochinolin,af) of 3- (2-phenylethyl) -1,2,3,4,5,6-hexahydrobenz [f] isoquinoline,
  • ag) 5-Fluor-3-(1-phenethyl-4-piperidyl)-indol, ag) 5-fluoro-3- (1-phenethyl-4-piperidyl) indole,  
  • ah) N-(1-Benzyl-4-piperidyl)-6-fluor-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-3- carboxamid,ah) N- (1-benzyl-4-piperidyl) -6-fluoro-1,2,3,4-tetrahydrocarbazole-3- carboxamide,
  • ai) 3-(4-(4-(4-Cyanophenyl)-1-piperazinyl)-butyl)-indol-5- carbonitril,ai) 3- (4- (4- (4-cyanophenyl) -1-piperazinyl) butyl) indol-5- carbonitrile,
  • aj) 3-(3-(4-(2-Carboxamido-5-benzofuranyl)-1-piperazinyl)- propyl)-indol-5-carbonitril,aj) 3- (3- (4- (2-carboxamido-5-benzofuranyl) -1-piperazinyl) - propyl) indole-5-carbonitrile,
  • ak) 3-(4-(4-(4-Fluorphenyl)-1-piperazinyl)-butyl)-indol-5- carbonitril,ak) 3- (4- (4- (4-fluorophenyl) -1-piperazinyl) butyl) indol-5- carbonitrile,
  • al) 3-(4-(4-(2-Cyanophenyl)-piperazinyl)-butyl)-indol-5-carbonitril,al) 3- (4- (4- (2-cyanophenyl) piperazinyl) butyl) indol-5-carbonitrile,
  • am) 5-[3-[4-(-Fluorbenzyl)-1-piperidyl)-1-oxopropyl]-6-fluor-2,3- dihydro-1H-benzimidazol-2-on,am) 5- [3- [4 - (- fluorobenzyl) -1-piperidyl) -1-oxopropyl] -6-fluoro-2,3- dihydro-1H-benzimidazol-2-one,
  • an) 6-(3-[4-(4-Fluorbenzyl)-1-piperidyl]-1-oxopropyl)-2,3- dihydrobenzoxazol-2-on,at) 6- (3- [4- (4-fluorobenzyl) -1-piperidyl] -1-oxopropyl) -2,3- dihydro-benzoxazol-2-one,
  • ao) 3-(4-Benzyl-1-piperidyl)-1-(4-hydroxyphenyl)-1-propanon,ao) 3- (4-benzyl-1-piperidyl) -1- (4-hydroxyphenyl) -1-propanone,
  • ap) 3-(4-(4-(4-Fluorphenyl)-1-piperazinyl)-butyl)indol-5-carbonitril,ap) 3- (4- (4- (4-fluorophenyl) -1-piperazinyl) butyl) indol-5-carbonitrile,
  • aq) 6-(3-[4-(4-Fluorbenzyl)-1-piperidyl]-1-hydroxypropyl)-2,3- dihydrobenzoxazol-2-on,aq) 6- (3- [4- (4-fluorobenzyl) -1-piperidyl] -1-hydroxypropyl) -2,3- dihydro-benzoxazol-2-one,
  • ar) 1-(2-Methoxyphenyl)-4-(2-(6,7,8,9-tetrahydro-5H- benzocyclohepten-6-yliden)-ethyl)-piperazin,ar) 1- (2-Methoxyphenyl) -4- (2- (6,7,8,9-tetrahydro-5H- benzocyclohepten-6-ylidene) ethyl) piperazine,
  • as) 3-(1-(2-(4-Fluorphenoxy)-ethyl)-4-piperidyl)-4,5-dihydro-2H- benz[g]indazol,as) 3- (1- (2- (4-fluorophenoxy) ethyl) -4-piperidyl) -4,5-dihydro-2H- benz [g] indazole,
  • at) (5S)-(-)-5-(4-(4-Fluorbenzyl)-1-piperidylmethyl)-3-(4- fluorphenyl)-oxazolidin-2-on,at) (5S) - (-) - 5- (4- (4-fluorobenzyl) -1-piperidylmethyl) -3- (4- fluorophenyl) oxazolidin-2-one,
  • au) 3-(4-((3R)-3-Benzyl-1-piperidyl)-butyl)-5-fluorindol,au) 3- (4 - ((3R) -3-benzyl-1-piperidyl) butyl) -5-fluoroindole,
  • av) 3-(4-((3S)-3-Benzyl-1-piperidyl)-butyl)-5-fluorindol,av) 3- (4 - ((3S) -3-benzyl-1-piperidyl) butyl) -5-fluoroindole,

oder die entsprechenden Säuren, Basen oder Salze als σ-Rezeptor Li­ gand.or the corresponding acids, bases or salts as σ-receptor Li gand.

σ-Rezeptor Liganden sind alle Verbindungen die an den σ1-Rezeptor und/oder an den σ2-Rezeptor mit hoher Affinität binden. Die Affinität ist im Rahmen der Erfindung als IC50-Wert der Verdrängung von radioaktiv mar­ kiertem SKF-10047 (im Falle des σ1-Rezeptors) und von radioaktivem 1,3- di-o-tolylguanidin (DTG) (im Falle des σ2-Rezeptors) definiert.σ receptor ligands are all compounds that bind to the σ 1 receptor and / or to the σ 2 receptor with high affinity. The affinity in the context of the invention is the IC 50 value of the displacement of radioactively marked SKF-10047 (in the case of the σ 1 receptor) and of radioactive 1,3-di-o-tolylguanidine (DTG) (in the case of the σ 2 receptor).

Dabei ist für den σ1-Rezeptor das Verfahren nach: S. W. Tam, European Journal of Pharmacolocy 1985, 109 (1), Seiten 33-41 mit den folgenden Veränderungen:
The procedure for the σ 1 receptor is according to: SW Tam, European Journal of Pharmacolocy 1985, 109 (1), pages 33-41 with the following changes:

  • - als Inkubationspuffer wird 50 mM Tris-HCl (2-Amino-2-(hydroxylmethyl)- 1,3-propandiolhydrochlorid), pH 7,7 benutzt;- 50 mM Tris-HCl (2-amino-2- (hydroxylmethyl) - is used as the incubation buffer 1,3-propanediol hydrochloride), pH 7.7;
  • - die nichtspezifische Bindung wird mit 10 µM Haloperidol bestimmt;- The non-specific binding is determined with 10 µM haloperidol;
  • - die Inkubation der Meerschweinchen-Ganzhirnmembranen einer Kon­ zentration von 8 mg Frischgewebe pro ml mit 4 nM 3H-SKF10047 wird bei 25°C für 25 Minuten durchgeführt;- The incubation of the guinea pig whole brain membranes with a concentration of 8 mg fresh tissue per ml with 4 nM 3 H-SKF10047 is carried out at 25 ° C for 25 minutes;

zugrunde zu legen.to be the basis.

Für den σ2-Rezeptor ist das Verfahren nach: Y. Shirayama et al., Europe­ an Journal Pharmacolocy, 1993, 237 (1), Seiten 117-126 mit den folgen­ den Veränderungen:
For the σ 2 receptor, the method according to: Y. Shirayama et al., Europe an Journal Pharmacolocy, 1993, 237 (1), pages 117-126 with the following changes:

  • - Meerschweinchenhirn wird in 20 ml 50 mM Tris-HCl Puffer, pH 7,7 (im folgenden Tris-Puffer) mit einem Glass-Teflon Homogenisator homo­ genisiert (10 Stöße, 800 rpm);- Guinea pig brain is in 20 ml 50 mM Tris-HCl buffer, pH 7.7 (in following Tris buffer) with a Glass-Teflon homogenizer homo genized (10 impacts, 800 rpm);
  • - das Homogenat wird 15 Minuten bei 2°C bei 20000 rpm in einem Sor­ vall SS-34 Rotor zentrifugiert;- The homogenate is 15 minutes at 2 ° C at 20,000 rpm in a Sor vall SS-34 rotor centrifuged;
  • - der Überstand wird dekantiert;- the supernatant is decanted;
  • - das Pellet wird in 20 ml Tris-Puffer resuspendiert, homogenisiert und zentrifugiert (dieser Schritt wird dreimal wiederholt);- The pellet is resuspended in 20 ml Tris buffer, homogenized and centrifuged (this step is repeated three times);
  • - das Pellet wird in Tris-Puffer resuspendiert, wobei eine Konzentration von 10 mg Originalgewebe pro ml eingestellt wird, und in Aliquots bei - 28°C eingefroren;- The pellet is resuspended in Tris buffer, being a concentration of 10 mg original tissue per ml, and in aliquots at - Frozen 28 ° C;
  • - für die Bestimmung des IC50-Wertzes wird die Suspension im Wasser­ bad bei Raumtemperatur aufgetaut, zweimal in 50 ml Tris-Puffer gewa­ schen und anschließend jeweils bei 22000 g für 10 Minuten zentrifu­ giert;- For the determination of the IC 50 value, the suspension is thawed in a water bath at room temperature, washed twice in 50 ml of Tris buffer and then centrifuged at 22,000 g for 10 minutes;
  • - die Bestimmung des IC50-Werts erfolgt in einem Volumen von 0,5 ml mit 0,5 nM 3H-DTG und 4 mg Originalgewebe pro ml bei 25°C nach 40 minütiger Inkubation und anschließender Phasentrennung durch Schnellfiltration mit einer Glasfritte nach vorausgegangener Bestim­ mung der unspezifischen Bindung in Anwesenheit von 10 µM Haloperi­ dol;- The IC 50 value is determined in a volume of 0.5 ml with 0.5 nM 3 H-DTG and 4 mg original tissue per ml at 25 ° C after 40 minutes incubation and subsequent phase separation by rapid filtration with a glass frit according to the previous one Determination of the non-specific binding in the presence of 10 μM haloperi dol;

zugrunde zu legen. to be the basis.  

s-Rezeptor Liganden sind Substanzen, die in bezug auf mindestens einen von beiden σ-Rezeptoren eine Affinität von kleiner 9.10-8 M (= 9E - 08 M) (vorzugsweise von kleiner 5.10-8 M oder 1.10-8 M)aufweisen.s-receptor ligands are substances that have an affinity of less than 9.10 -8 M (= 9E-08 M) (preferably less than 5.10 -8 M or 1.10 -8 M) with respect to at least one of the two σ-receptors.

Die Verwendung einer Substanz als σ-Rezeptor Ligand beinhaltet die ge­ zielte Ausnützung ihrer Eigenschaft, an den σ1-Rezeptor oder den σ2- Rezeptor mit einer Affinität von von kleiner 9.10-8 M (= 9E - 08 M) (vorzugs­ weise von kleiner 5.10-8 M oder 1.10-8 M) zu binden. Dies schließt die Verwendung als Pharmakon ein, umfaßt aber auch zum Beispiel den Ein­ satz als Radioligand für pharmakologische oder diagnostische Zwecke.The use of a substance as a σ receptor ligand involves the targeted exploitation of its property, to the σ 1 receptor or the σ 2 receptor with an affinity of less than 9.10 -8 M (= 9E - 08 M) (preferably from less than 5.10 -8 M or 1.10 -8 M). This includes use as a pharmaceutical, but also includes, for example, use as a radioligand for pharmacological or diagnostic purposes.

Ferner ist Gegenstand der Erfindung die Verwendung einer der vorste­ henden Verbindungen oder die entsprechenden pharmazeutisch verträgli­ chen Säuren, Basen oder Salze zur Herstellung eines Medikamentes be­ treffend die Behandlung von Karzinomen und Sarkomen.The invention further relates to the use of one of the foregoing existing compounds or the corresponding pharmaceutically acceptable Chen acids, bases or salts for the manufacture of a medication aptly the treatment of carcinomas and sarcomas.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung einer der vor­ stehenden Substanzen zur Behandlung von kleinzelligen Lungenkarzino­ men, Brust- und Colonkarzinomen sowie von Melanomen.Another object of the invention is the use of one of the above standing substances for the treatment of small cell lung cancer men, breast and colon carcinomas as well as melanomas.

Die erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen sind in der Regel mehr oder weniger basisch. Sie können mit einer Säure in das zugehörige Säu­ readditionssalz überführt werden, beispielsweise durch Umsetzung äqui­ valenter Mengen der Base und der Säure in einem inerten Lösungsmittel wie Ethanol und anschließendes Eindampfen. Für diese Umsetzung kom­ men insbesondere Säuren in Frage, die physiologisch unbedenkliche Sal­ ze liefern. So können anorganische Säuren verwendet werden, zum Bei­ spiel Schwefelsäure, Salpetersäure, Halogenwasserstoffsäuren wie Chlorwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäuren wie Orthophosphorsäure, Sulfaminsäure, ferner organische Säuren, insbeson­ dere aliphatische, alicyclische, araliphatische, aromatische oder heterocy­ clische ein- oder mehrbasige Carbon-, Sulfon- oder Schwefelsäuren, zum Beispiel Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Pivalinsäure, Diethy­ lessigsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Pimilinsäure, Fumarsäure, Mal­ einsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Gluconsäure, Ascorbinsäure, Nikotinsäure, Isonikotinsäure, Methan- oder Ethansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Naphthalin-mono- und disulfonsäuren oder Laurylschwefelsäure. Als Produkt erhält man das pharmazeutisch verträg­ liche Salz der korrespondierenden Base, die vorstehend aufgeführt wurde. Sofern erfindungsgemäß zu verwendende Verbindungen in wässriger Lö­ sung sauer reagieren, können diese durch den Zusatz von basischen Ver­ bindungen in das korrespondierende Salz überführt werden.The compounds used according to the invention are generally more or less basic. You can add an acid to the associated acid Readition salt are transferred, for example by implementation equi valent amounts of the base and the acid in an inert solvent such as ethanol and subsequent evaporation. For this implementation men in particular acids, the physiologically acceptable Sal ze deliver. So inorganic acids can be used play sulfuric acid, nitric acid, hydrohalic acids such as Hydrochloric acid or hydrobromic acid, phosphoric acids such as Orthophosphoric acid, sulfamic acid, also organic acids, in particular their aliphatic, alicyclic, araliphatic, aromatic or heterocy typical mono- or polybasic carboxylic, sulfonic or sulfuric acids, to Example formic acid, acetic acid, propionic acid, pivalic acid, diethy lessacetic acid, malonic acid, succinic acid, pimilic acid, fumaric acid, mal Acidic acid, lactic acid, tartaric acid, malic acid, citric acid, gluconic acid, Ascorbic acid, nicotinic acid, isonicotinic acid, methane or ethanesulfonic acid,  p-toluenesulfonic acid, naphthalene mono- and disulfonic acids or Lauryl sulfuric acid. The product is pharmaceutically acceptable Liche salt of the corresponding base, which was listed above. If compounds to be used according to the invention in aqueous solution react acidic, these can be added by adding basic Ver bonds are converted into the corresponding salt.

Sollte es sich bei einer vorstehend aufgeführter Verbindung um ein Salz handeln, so läßt sich die aktive Verbindung durch Zusatz von Säure oder Base oder ggf. durch einfache Hydrolyse freisetzen.Should a compound listed above be a salt act, so the active compound by adding acid or Release base or if necessary by simple hydrolysis.

Falls die Verbindungen als Bestandteil einer pharmazeutischen Zusam­ mensetzung eingesetzt werden sollen, ist darauf zu achten, daß die ent­ sprechenden Partner der Säure-Basereaktion pharmazeutisch verträglich sind, das heißt für den Menschen in den eingesetzten Mengen im wesent­ lichen untoxisch. Sofern die Verbindungen als σ-Rezeptor Liganden in in vitro Reaktionen eingesetzt werden sollen, spielt die Verträglichkeit keine Rolle, so daß sich als Partner der Säurebasereaktion alle Säuren bzw. Ba­ sen eignen, die sich gegenüber den Pharmaka, abgesehen von der Pro­ tolysereaktion, inert verhalten.If the compounds as part of a pharmaceutical composition should be used, it must be ensured that the ent speaking partner of the acid-base reaction pharmaceutically acceptable are, that is essentially for humans in the amounts used lichen non-toxic. If the compounds as σ-receptor ligands in in the tolerance does not play a role in vitro reactions Role, so that as a partner of the acid base reaction all acids or Ba sen that are different from pharmaceuticals, apart from the pro tolysis reaction, inert behavior.

Die erfindungsgemäß einzusetzenden Substanzen bilden den aktiven Be­ standteil von Medikamenten und Arzneimitteln, die gegen Krebs eingesetzt werden, also insbesondere gegen Karzinome oder Sarkome. Der Einsatz gegen Karzinome, insbesondere gegen Karzinome der Lunge, vor allem gegen kleinzellige Lungenkarzinome und Melanome ist bevorzugt. Dane­ ben kommt auch ein Einsatz gegen Brust- und Enddarmkrebs in Frage.The substances to be used according to the invention form the active Be Part of medication and drugs used against cancer against cancer or sarcoma. The stake against carcinomas, especially against carcinomas of the lungs, especially against small cell lung cancer and melanoma is preferred. Dane Use against breast and rectal cancer is also an option.

Die erfindungsgemäß einzusetzenden Substanzen werden in der Regel in der Dosierung vorzugsweise zwischen etwa 1 und 500 mg, insbesondere zwischen 5 und 100 mg pro Dosierungseinheit verabreicht. Die tägliche Dosierung liegt vorzugsweise zwischen etwa 0,02 und 10 mg pro kg Kör­ pergewicht. Die spezielle Dosis für jeden Patienten hängt jedoch von ver­ schiedensten Faktoren ab, beispielsweise von der Wirksamkeit der einge­ setzten speziellen Verbindung, vom Alter, vom Körpergewicht und dem allgemeinen Gesundheitszustand, vom Geschlecht, von der Kost, vom Verabreichungszeitpunkt und vom Verabreichungsweg, von der Ausscheidungsgeschwindigkeit, von der Arzneistoffkombination und der schwere der jeweiligen Erkrankung, welcher die Therapie gilt. Die orale Applikation ist bevorzugt. Daneben kommt aber auch die rektale Applikation, die pa­ renterale Applikation insbesondere die intravenöse, intramuskuläre, und gegebenenfalls die intraperitoneale Applikation in Frage.The substances to be used according to the invention are generally in the dosage preferably between about 1 and 500 mg, in particular administered between 5 and 100 mg per dosage unit. The daily Dosage is preferably between about 0.02 and 10 mg per kg of body pergewicht. However, the specific dose for each patient depends on ver various factors, such as the effectiveness of the make special connection, of age, body weight and that general state of health, gender, food, Administration time and route of administration, excretion rate,  of the drug combination and the heavy the respective disease to which the therapy applies. The oral application is preferred. In addition, there is also the rectal application, the pa renteral application, in particular intravenous, intramuscular, and possibly the intraperitoneal application in question.

In der Regel wird der Patient ein Säugetier sein, wobei Menschen einge­ schlossen sind. Im weitesten Sinne handelt es bei dem Patienten sich um ein Tier, einschließlich Fische und Vögel.Typically, the patient will be a mammal, with humans being turned on are closed. In the broadest sense, the patient is an animal, including fish and birds.

Die Erfindung wird durch das nachfolgende Beispiel näher beschrieben.The invention is described in more detail by the following example.

Beispielexample

Im Rahmen dieses Beispiels wurde die Affinität der erfindungsgemäß ein­ zusetzenden Substanzen an Hirnhomogenat von Meerschweinchen be­ stimmt. Es handelt sich bei dem Affinitätswert um den IC50-Wert der Ver­ drängung von radioaktiv markiertem SKF-10047 (im Falle des σ1- Rezeptors) und von DTG (im Falle des σ2-Rezeptors). Die Affinität an den σ1-Rezeptor wurde nach S. W. Tam, European Journal of Pharmacolocy 1985, 109 (1), Seiten 33-41 bestimmt. Zur Bestimmung der Affinität an dem σ2-Rezeptor wurde Y. Shirayama et al., European Journal Pharma­ colocy, 1993, 237 (1), Seiten 117-126 herangezogen. Die Ergebnisse sind nachstehend aufgeführt. In the context of this example, the affinity of the substances to be added according to the invention to brain homogenate of guinea pigs was determined. The affinity value is the IC 50 value of the displacement of radioactively labeled SKF-10047 (in the case of the σ1 receptor) and of DTG (in the case of the σ2 receptor). The affinity for the σ1 receptor was determined according to SW Tam, European Journal of Pharmacolocy 1985, 109 (1), pages 33-41. Y. Shirayama et al., European Journal Pharma colocy, 1993, 237 (1), pages 117-126 were used to determine the affinity for the σ2 receptor. The results are shown below.

Claims (3)

1. Verwendung einer Verbindung, ausgewählt aus
  • a) 3-[4-(4-Phenyl-1,2-3,6-tetrahydro-1-pyridyl)-butyl]-indol-5-ol,
  • b) 1-(2-(Bis-(4-fluorphenyl)methoxy)ethyl)-4-(3-phenyl- propyl)piperazin,
  • c) 1-(4-Hydroxyphenyl)-2-(4-benzyl-1-piperidinyl)-propanol,
  • d) 3-(4-((3S)-3-Benzyl-1-piperidyl)-butyl)-indol-5-carbonitril,
  • e) 3-(4-((3R)-3-Benzyl-1-piperidyl)-butyl)-indol-5-carbonitril,
  • f) 6-(4-(4-(5-Fluor-3-indolyl)-butyl)-1-piperazinyl)-2H-1-benzopyran-2- on,
  • g) (5S)-(-)-5-[4-(4-Aminobenzyl)-1-piperidylmethyl]-3-(4-ethylphenyl)- oxazolidin-2-on,
  • h) 6-{3-[4-(2,4-Difluorbenzyl)-1-piperidyl]-1-oxopropyl}-2,3- dihydrobenzoxazol-2-on,
  • i) 3-(4-(3-(4-Fluorphenyl-hydroxymethyl)piperid-1-yl)butyl)-5- indolnitril,
  • j) 2-(4-[3-(5H-Dibenz[b,f]azepin-5-yl)-propyl]-1-piperazinyl)-ethanol,
  • k) 1-[2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-ethyl]-4-(3-phenylpropyl)-piperazin,
  • l) (5S)-(-)-5-(4-Benzyl-1-piperidylmethyl)-3-(4-chlorphenyl)-oxazolidin- 2-on,
  • m) 6-{3-[4-(4-Fluorbenzyl)-1-piperidyl]-2-methylpropionyl}-2,3- dihydrobenzoxazol-2-on,
  • n) (1R,2S)-(+)-4-(3-(4-Benzyl-piperidin-1-yl)-1-hydroxy-2-methyl- propyl)-phenol,
  • o) (E)-4-(3-(4-Benzyl-piperidin-1-yl)-2-methyl-propenyl)-phenol
  • p) 3-(4-(4-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-1-piperazinyl)-butyl)-indol-5- carbonitril,
  • q) 6-(3-(4-(4-Fluorbenzyl)-1-piperidyl)-2-propenyl)-2,3- dihydrobenzoxazol-2-on,
  • r) 3-(4-Trifluormethylphenoxymethyl)-pyrrolidin
  • s) 6-{3-[4-(4-Fluorbenzyl)-1-piperidyl]-propionyl}-3H-benzothiazol-2- on,
  • t) 4-{3-[4-(4-Fluorbenzyl)-piperidin-1-yl]-propoxy}-phenol
  • u) [2-(4-Methoxy-3-phenethyloxy-phenyl)-ethyl]-dipropyl-amin
  • v) (1S,5R)-3-(2-(2-Adamantyl)ethyl)-1,8,8-trimethyl-3- azabicyclo[3.2.1]octan,
  • w) 6-{3-[4-(2,4-Difluorbenzyl)-piperidin-1-yl]-propionyl}-3H- benzothiazol-2-on,
  • x) 1-{1-[2-(4-Fluoro-phenyl)-ethyl]-piperidin-4-yl}-indan-1-ol,
  • y) 1-[2-(4-Fluor-phenyl)-ethyl]-4-(naphthalin-2-sulfinyl)-piperidin,
  • z) 1-(Indol-4-yl)-4-[4-(4-fluorphenyl)-butyl]-piperazin,
  • aa) 3-(4-(2-(2-Phenyl-ethyl)-piperidyl(1)-butyl(1))-indol,
  • ab) 2-[4-(4-(3-Indolyl)-butyl)-1-piperazinyl]-benzonitril,
  • ac) (S)-(-)-5-[4-Hydroxy-4-(3,4-methylendioxyphenyl)-piperidin-1- ylmethyl]-3-(4-meth
  • ad) oxyphenyl)-oxazolidin-2-on,
  • ae) 5-Fluor-3-[4-phenyl-1-piperidyl)-butyl]-indol,
  • af) 3-(1-Phenethyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridyl)-indol-5-carbonitril,
  • ag) 3-(2-Phenylethyl)-1,2,3,4,5,6-hexahydrobenz[f]isochinolin,
  • ah) 5-Fluor-3-(1-phenethyl-4-piperidyl)-indol,
  • ai) N-(1-Benzyl-4-piperidyl)-6-fluor-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-3- carboxamid,
  • aj) 3-(4-(4-(4-Cyanophenyl)-1-piperazinyl)-butyl)-indol-5-carbonitril,
  • ak) 3-(3-(4-(2-Carboxamido-5-benzofuranyl)-1-piperazinyl)-propyl)- indol-5-carbonitril,
  • al) 3-(4-(4-(4-Fluorphenyl)-1-piperazinyl)-butyl)-indol-5-carbonitril,
  • am) 3-(4-(4-(2-Cyanophenyl)-piperazinyl)-butyl)-indol-5-carbonitril,
  • an) 5-[3-[4-(-Fluorbenzyl)-1-piperidyl)-1-oxopropyl]-6-fluor-2,3-dihydro- 1H-benzimidazol-2-on,
  • ao) 6-(3-[4-(4-Fluorbenzyl)-1-piperidyl]-1-oxopropyl)-2,3- dihydrobenzoxazol-2-on,
  • ap) 3-(4-Benzyl-1-piperidyl)-1-(4-hydroxyphenyl)-1-propanon,
  • aq) 3-(4-(4-(4-Fluorphenyl)-1-piperazinyl)-butyl)indol-5-carbonitril,
  • ar) 6-(3-[4-(4-Fluorbenzyl)-1-piperidyl]-1-hydroxypropyl)-2,3- dihydrobenzoxazol-2-on,
  • as) 1-(2-Methoxyphenyl)-4-(2-(6,7,8,9-tetrahydro-5H- benzocyclohepten-6-yliden)-ethyl)-piperazin,
  • at) 3-(1-(2-(4-Fluorphenoxy)-ethyl)-4-piperidyl)-4,5-dihydro-2H- benz[g]indazol,
  • au) (5S)-(-)-5-(4-(4-Fluorbenzyl)-1-piperidylmethyl)-3-(4-fluorphenyl)- oxazolidin-2-on,
  • av) 3-(4-((3R)-3-Benzyl-1-piperidyl)-butyl)-5-fluorindol,
  • aw) 3-(4-((3S)-3-Benzyl-1-piperidyl)-butyl)-5-fluorindol,
oder die entsprechenden Säuren, Basen oder Salze als σ-Rezeptor Ligand.1. Use a connection selected from
  • a) 3- [4- (4-phenyl-1,2-3,6-tetrahydro-1-pyridyl) butyl] indole-5-ol,
  • b) 1- (2- (bis- (4-fluorophenyl) methoxy) ethyl) -4- (3-phenylpropyl) piperazine,
  • c) 1- (4-hydroxyphenyl) -2- (4-benzyl-1-piperidinyl) propanol,
  • d) 3- (4 - ((3S) -3-benzyl-1-piperidyl) butyl) indole-5-carbonitrile,
  • e) 3- (4 - ((3R) -3-benzyl-1-piperidyl) butyl) indole-5-carbonitrile,
  • f) 6- (4- (4- (5-fluoro-3-indolyl) butyl) -1-piperazinyl) -2H-1-benzopyran-2- one,
  • g) (5S) - (-) - 5- [4- (4-aminobenzyl) -1-piperidylmethyl] -3- (4-ethylphenyl) - oxazolidin-2-one,
  • h) 6- {3- [4- (2,4-difluorobenzyl) -1-piperidyl] -1-oxopropyl} -2,3-dihydrobenzoxazol-2-one,
  • i) 3- (4- (3- (4-fluorophenyl-hydroxymethyl) piperid-1-yl) butyl) -5-indole nitrile,
  • j) 2- (4- [3- (5H-dibenz [b, f] azepin-5-yl) propyl] -1-piperazinyl) ethanol,
  • k) 1- [2- (3,4-dimethoxyphenyl) ethyl] -4- (3-phenylpropyl) piperazine,
  • l) (5S) - (-) - 5- (4-benzyl-1-piperidylmethyl) -3- (4-chlorophenyl) oxazolidin-2-one,
  • m) 6- {3- [4- (4-fluorobenzyl) -1-piperidyl] -2-methylpropionyl} -2,3-dihydrobenzoxazol-2-one,
  • n) (1R, 2S) - (+) - 4- (3- (4-benzylpiperidin-1-yl) -1-hydroxy-2-methylpropyl) phenol,
  • o) (E) -4- (3- (4-Benzyl-piperidin-1-yl) -2-methyl-propenyl) phenol
  • p) 3- (4- (4- (2,1,3-benzothiadiazol-5-yl) -1-piperazinyl) butyl) indole-5-carbonitrile,
  • q) 6- (3- (4- (4-fluorobenzyl) -1-piperidyl) -2-propenyl) -2,3-dihydrobenzoxazol-2-one,
  • r) 3- (4-trifluoromethylphenoxymethyl) pyrrolidine
  • s) 6- {3- [4- (4-fluorobenzyl) -1-piperidyl] propionyl} -3H-benzothiazol-2-one,
  • t) 4- {3- [4- (4-fluorobenzyl) piperidin-1-yl] propoxy} phenol
  • u) [2- (4-methoxy-3-phenethyloxyphenyl) ethyl] dipropyl amine
  • v) (1S, 5R) -3- (2- (2-adamantyl) ethyl) -1,8,8-trimethyl-3-azabicyclo [3.2.1] octane,
  • w) 6- {3- [4- (2,4-difluorobenzyl) piperidin-1-yl] propionyl} -3H-benzothiazol-2-one,
  • x) 1- {1- [2- (4-fluorophenyl) ethyl] piperidin-4-yl} indan-1-ol,
  • y) 1- [2- (4-fluorophenyl) ethyl] -4- (naphthalene-2-sulfinyl) piperidine,
  • z) 1- (indol-4-yl) -4- [4- (4-fluorophenyl) butyl] piperazine,
  • aa) 3- (4- (2- (2-phenylethyl) piperidyl (1) butyl (1)) indole,
  • ab) 2- [4- (4- (3-indolyl) butyl) -1-piperazinyl] benzonitrile,
  • ac) (S) - (-) - 5- [4-Hydroxy-4- (3,4-methylenedioxyphenyl) piperidin-1-ylmethyl] -3- (4-meth
  • ad) oxyphenyl) oxazolidin-2-one,
  • ae) 5-fluoro-3- [4-phenyl-1-piperidyl) butyl] indole,
  • af) 3- (1-phenethyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridyl) indole-5-carbonitrile,
  • ag) 3- (2-phenylethyl) -1,2,3,4,5,6-hexahydrobenz [f] isoquinoline,
  • ah) 5-fluoro-3- (1-phenethyl-4-piperidyl) indole,
  • ai) N- (1-benzyl-4-piperidyl) -6-fluoro-1,2,3,4-tetrahydrocarbazole-3-carboxamide,
  • aj) 3- (4- (4- (4-Cyanophenyl) -1-piperazinyl) butyl) indole-5-carbonitrile,
  • ak) 3- (3- (4- (2-Carboxamido-5-benzofuranyl) -1-piperazinyl) propyl) indole-5-carbonitrile,
  • al) 3- (4- (4- (4-fluorophenyl) -1-piperazinyl) butyl) indole-5-carbonitrile,
  • am) 3- (4- (4- (2-cyanophenyl) piperazinyl) butyl) indole-5-carbonitrile,
  • an) 5- [3- [4 - (- fluorobenzyl) -1-piperidyl) -1-oxopropyl] -6-fluoro-2,3-dihydro-1H-benzimidazol-2-one,
  • ao) 6- (3- [4- (4-fluorobenzyl) -1-piperidyl] -1-oxopropyl) -2,3-dihydrobenzoxazol-2-one,
  • ap) 3- (4-benzyl-1-piperidyl) -1- (4-hydroxyphenyl) -1-propanone,
  • aq) 3- (4- (4- (4-fluorophenyl) -1-piperazinyl) butyl) indole-5-carbonitrile,
  • ar) 6- (3- [4- (4-fluorobenzyl) -1-piperidyl] -1-hydroxypropyl) -2,3-dihydrobenzoxazol-2-one,
  • as) 1- (2-methoxyphenyl) -4- (2- (6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocyclohepten-6-ylidene) ethyl) piperazine,
  • at) 3- (1- (2- (4-fluorophenoxy) ethyl) -4-piperidyl) -4,5-dihydro-2H-benz [g] indazole,
  • au) (5S) - (-) - 5- (4- (4-fluorobenzyl) -1-piperidylmethyl) -3- (4-fluorophenyl) - oxazolidin-2-one,
  • av) 3- (4 - ((3R) -3-benzyl-1-piperidyl) butyl) -5-fluoroindole,
  • aw) 3- (4 - ((3S) -3-benzyl-1-piperidyl) butyl) -5-fluoroindole,
or the corresponding acids, bases or salts as a σ-receptor ligand. 2. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 oder die entspre­ chenden pharmazeutisch verträglichen Säuren, Basen oder Salze zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Karzinomen und Sarkomen.2. Use of a compound according to claim 1 or the correspond pharmaceutically acceptable acids, bases or salts Manufacture of a drug for the treatment of cancer and Sarcomas. 3. Verwendung nach Anspruch 2 zur Behandlung von kleinzelligen Lun­ genkarzinomen, Brust- und Colonkarzinomen sowie von Melanomen.3. Use according to claim 2 for the treatment of small cell lun cancer, breast and colon cancer and melanoma.
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