DE1004172B

DE1004172B - Process for the production of crystallizable complex compounds of 2,6-trans, trans-pentaenaldehydes with vitamin A aldehyde structure

Info

Publication number: DE1004172B
Application number: DEE6853A
Authority: DE
Inventors: Charles Herbert Benton Jun; Charles Donald Robeson
Original assignee: Eastman Kodak Co
Current assignee: Eastman Kodak Co
Priority date: 1952-03-05
Filing date: 1953-03-04
Publication date: 1957-03-14

Description

Verfahren zur Herstellung von kristallisierbaren Komplexverbindungen von 2, 6-trans, trans-Pentaenaldehyden mit Vitamin-A-aldehydaufbau Zusatz zur Patentanmeldung E 6852 IV b / 12 o Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von kristallisierbaren Komplexverbindungen von 2, 6-trans, trans-Pentaenaldehyden mit Vitamin-A-aldehydaufbau, insbesondere zum Abtrennen der 2, 6-trans, trans-Pentaenaldehyde aus ihren Mischungen mit anderen Pentaenaldehyden nach Hauptpatentanmeldung E 6852 IV b/12o.Process for the preparation of crystallizable complex compounds of 2,6-trans, trans-pentaene aldehydes with vitamin A aldehyde structure Addition to the patent application E 6852 IV b / 12 o The invention relates to a process for the production of crystallizable Complex compounds of 2, 6-trans, trans-pentaenaldehydes with vitamin A aldehyde structure, in particular for separating the 2,6-trans, trans-pentaene aldehydes from their mixtures with other pentaenaldehydes according to main patent application E 6852 IV b / 12o.

Substanzen mit biologischer Vitamin-A-Wirksamkeit haben die Formel in der Z eine -CHZOH-Gruppe, eine Äthergruppe -C HZ 0 R, eine Estergruppe -C 0 0 R oder eine Carboxylgruppe - C 0 0 H und wobei R ein Kohlenwasserstoffrest sein kann. Diese Verbindungen zeigen die höchste biologische Wirksamkeit, wenn sie in einer trans-Konfiguration in 2- und 6-Stellung vorliegen.Substances with biological vitamin A activity have the formula in which Z is a -CHZOH group, an ether group -C HZ 0 R, an ester group -C 0 0 R or a carboxyl group - C 0 0 H and where R can be a hydrocarbon radical. These compounds show the highest biological activity when they are in a trans configuration in the 2- and 6-positions.

Der Vitamin-A-aldehyd ist eine hochwirksame Form von Vitamin A. Er kann leicht zu Vitamin-A-alkohol reduziert werden, der seinerseits in jeden beliebigen Ester, wie Acetat oder Palmitat übergeführt werden kann. Wenn Verbindungen, welche die Vitamin-A-aldehydstruktur aufweisen, synthetisch hergestellt werden, fallen sie meistens in Form von Mischungen aus traps, trans-Pentaenen mit einer oder mehreren der biologisch weniger wirksamen cis-Formen, wie der cis, cis-; cis, traps- oder traps, cis-Form, an. In diesen Fällen ist es erwünscht, den traps, trans-Aldehyd in reiner Form abzutrennen. Diese Abtrennung gelingt normalerweise mit den üblichen Verfahren nicht, da die Komponenten einen sehr ähnlichen Aufbau haben. Das traps, trans-Pentaen kommt im allgemeinen in der Form des Vitamin-A-aldehyds selbst nach der Formel oder in der Form des isomeren traps, trans-Vitamin-A-aldehyds vor, der ein Absorptionsmaximum bei @"iax = 328m, hat und folgende Formel zu besitzen scheint Dieses Isomere kann leicht durch Behandlung mit einer Base, beispielsweise mit Alkali oder einem Amin, in den 2, 6-trans, trans-Vitamin-A-aldehyd übergeführt werden.Vitamin A aldehyde is a highly effective form of vitamin A. It can easily be reduced to vitamin A alcohol, which in turn can be converted into any ester such as acetate or palmitate. When compounds having the vitamin A aldehyde structure are synthesized, they mostly fall in the form of mixtures of traps, trans-pentaenes with one or more of the less biologically active cis forms, such as the cis, cis-; cis, traps or traps, cis form. In these cases it is desirable to separate off the traps, trans-aldehyde in pure form. This separation does not normally succeed with the usual methods, since the components have a very similar structure. The traps, trans-pentaene generally comes in the form of the vitamin A aldehyde itself according to the formula or in the form of the isomeric traps, trans-vitamin A-aldehyde, which has an absorption maximum at @ "iax = 328m and appears to have the following formula This isomer can easily be converted into the 2,6-trans, trans-vitamin A-aldehyde by treatment with a base, for example with alkali or an amine.

Die vorliegende Erfindung besteht nun in einem wirksamen Verfahren zur Herstellung einer kristallisierbaren Komplexverbindung von 2, 6-trans, trans-Pentaenaldehyden mit Vitamin-A-aldehydaufbau. Die Komplexe stellen an und für sich infolge ihrer großen Stabilität und ihrer leichten Rückführbarkeit in die entsprechenden Vitamin-A-aldehyde selbst gewerblich verwertbare Produkte dar. Das Verfahren eignet sich jedoch besonders zum Abtrennen der 2, 6-trans, trans-Pentaenaldehyde, welche Vitamin-A-aldehydaufbau besitzen, aus Mischungen, die solche Pentaenaldehyde enthalten, durch Komplexsalzbildung, wobei die biologisch Vitamin-A-wirksamen Produkte von solchen Pentaenaldehyden abgetrennt werden, die zwar dieselbe Struktur, aber die cis-Konfiguration bei mindestens einer der Olefindoppelbindungen in 2- oder 6-Stellung aufweisen. Obwohl es dem Fachmann beispielsweise ausP. P f e i f f e r, » Organische Molekülverbindungen a, 2. Auflage, 1927, S. 304, bekannt ist, daß ungesättigte Aldehyde, wie Zimtaldehyd, mit Hydrochinon Komplexverbindungen bilden, ist es überraschend, daß kfiställisierbare Komplexverbindungen aus 2, 6-träns; t@Mls-Vjtamin-A-aldehyd und dessen trans, trans-Isörriefen init Hydrochinon hergestellt werden können, das weder mit 2, 6-cis, cis-Vitamin-A-aldehyd, 2-cis-6-trans-Vitamin-A-aldehyd und 2-trans=6-cis-Vitämin-A-aldehyd noch mit Vitainiii-A-älköhöl öder ß-Jonylidenacetäldehyd Kömple-xverbindungen bildet.The present invention now consists in an effective method for the production of a crystallizable complex compound of 2,6-trans, trans-pentaenaldehydes with vitamin A aldehyde build-up. The complexes in and of themselves as a result of them great stability and their easy traceability in the corresponding vitamin A-aldehydes even commercially usable products. However, the process is particularly suitable to separate the 2,6-trans, trans-pentaenaldehydes, which build up vitamin A-aldehyde own, from mixtures containing such pentaenaldehydes, by complex salt formation, the biologically vitamin A-active products being separated from such pentaenaldehydes which have the same structure, but the cis configuration in at least one of the olefin double bonds in the 2- or 6-position. Though it is to the expert for example from P. P f e i f f e r, »Organic Molecular Compounds a, 2nd edition, 1927, p. 304, it is known that unsaturated aldehydes, such as cinnamaldehyde, with hydroquinone Complex compounds form, it is surprising that cfistallizable Complex compounds from 2, 6-träns; t @ Mls-Vjtamin-A-aldehyde and its trans, trans-Isörriefen init hydroquinone can be produced, which neither with 2, 6-cis, cis-vitamin A-aldehyde, 2-cis-6-trans-vitamin A-aldehyde and 2-trans = 6-cis-vitamin A-aldehyde with Vitainiii-A-älkööl or ß-Jonylidenacetäldehyd Kömple-xverbindungen forms.

Die Komplexverbindung wird dadurch gebildet, daß man Hydrochinon zu einer Lösung des trans, trans-Aldehyds in einem polaren Lösungsmittel, wie Äther, Acetonitril, Methyläthylketon oder Alkohol gibt, oder daB man das Hydrochinon unmittelbar einer Mischung, die einen trans, trans-Aldehyd gelöst enthält, zusetzt. Die Komplexbildung geht bereits bei Zimmertemperatur vor sich; das Hydrochinon wird jedoch vorzugsweise wegen seiner geringen Löslichkeit in einem warmen Lösungsmittel zugegeben. Die Komplexverbindung kann leicht aus diesen Lösungsmitteln in üblicher Weise, wie durch Einengen der Lösung oder Abkühlen, auskristallisiert werden. Es kann auch die gesamte Reaktionsmischung zur Trockne eingedampft und die nicht umgesetzten Substanzen mit einem geeigneten Lösungsmittel, wie Petroläther, ausgezogen werden. Die genaue Struktur der Komplexverbindung ist noch nicht bekannt. Die Komplexverbindung wird aus 2 Molen Aldehyd und einem Mol Hydrochinon gebildet. Die Abtrennung der Komplexverbindung aus der Reaktionsmischung kann nach irgendeinem bekannten Trennverfahren, wie Lösungsmittelverteilung, erfolgen.The complex compound is formed by adding hydroquinone a solution of the trans, trans-aldehyde in a polar solvent, such as ether, Acetonitrile, methyl ethyl ketone or alcohol, or that the hydroquinone is added directly a mixture which contains a trans, trans-aldehyde dissolved, added. The complex formation already happens at room temperature; however, the hydroquinone is preferred added because of its poor solubility in a warm solvent. The complex compound can easily be removed from these solvents in a conventional manner, such as by concentrating the Solution or cooling, are crystallized out. It can also be the entire reaction mixture evaporated to dryness and the unreacted substances with a suitable Solvents, such as petroleum ether, are extracted. The exact structure of the complex compound is yet unknown. The complex compound is made from 2 moles of aldehyde and one Moles of hydroquinone formed. The separation of the complex compound from the reaction mixture can be done by any known separation method such as solvent partitioning.

Vorzugsweise wird die Abtrennung jedoch durch Auskristallisieren der Komplexverbindung durch Zugabe eines nichtpolaren Lösungsmittels, wie Petroläther, Benzol oder leicht siedende Petroleumfraktionen, bewirkt. Gegebenenfalls kann der Vitamin-A-aldehyd aus der Komplexverbindung mit Hydrochinon auch wieder zurückgewonnen werden, indem dieser in ätherischer Lösung mit verdünntem Alkali gewaschen wird, wobei das Hydrochinon entfernt wird. Die Löslichkeit der Hydrochinontrans, trans-Vitamin-A-aldehydkomplexverbindung in verschiedenen Lösungsmitteln bei 25° ist in der folgenden Tabelle zusammengestellt. Tabelle 1 Löslichkeit der-. Lösungsmittel Konipläxverbiädüg g je 100 ccm bei 25° Isopropylalköhol........... 4,95 Äthyläther ...... ; ......... 3;65 Acetonitril . . . . . . . . . . . . . . . . 3,6 Methanol ................. 3,2 Benzol ................... 2,1 Isopropyläther ............ 1,6 n-Butyläther :............. 1,5 Petroläther-Äthyläther (2: 3) 1,58 Petroläther-Äthyläther (3.- 2) 1,27 Petroläther-Äthyläther (4: 1) 0,45 Die nachfolgenden Beispiele erläutern das Verfahren der Erfindung: Beispiel 1 Es wurden 0,8 g kristalliner 2, 6-trans, träns-Vitarriin-A-aldehyd in 25 ccm Äthyläther gelöst. Zu dieser Lösung wurden 0,3 g Hydrochinon in 25 ccm Äthyläther gegeben. Danach wude die Lösung auf ungefähr 15 ccm eingeengt, wodurch 0,67 g der 2, 6-trans, trans-Vtamin-A-äldehydhydrochinonkomplexverbindung bei 25° in Form von gelborangen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 137,5 bis 138,4° und Eil (381 m#t) = 1250 in Alkohol ausld-istäUlsierten.However, the separation is preferably effected by crystallizing out the complex compound by adding a non-polar solvent such as petroleum ether, benzene or low-boiling petroleum fractions. If necessary, the vitamin A aldehyde can also be recovered from the complex compound with hydroquinone by washing it in an ethereal solution with dilute alkali, the hydroquinone being removed. The solubility of the hydroquinone trans, trans-vitamin A-aldehyde complex compound in various solvents at 25 ° is summarized in the following table. Table 1 Solubility of -. Solvent Koniplaxverbiädüg g per 100 ccm at 25 ° Isopropyl alcohol ........... 4.95 Ethyl ether ......; ......... 3; 65 Acetonitrile. . . . . . . . . . . . . . . . 3.6 Methanol ................. 3.2 Benzene ................... 2.1 Isopropyl ether ............ 1.6 n-butyl ether: ............. 1.5 Petroleum ether-ethyl ether (2: 3) 1.58 Petroleum ether-ethyl ether (3.- 2) 1.27 Petroleum ether-ethyl ether (4: 1) 0.45 The following examples illustrate the process of the invention: Example 1 0.8 g of crystalline 2,6-trans, trans-vitarriin-A-aldehyde were dissolved in 25 cc of ethyl ether. 0.3 g of hydroquinone in 25 cc of ethyl ether were added to this solution. Thereafter, the solution was concentrated to approximately 15 cc, giving 0.67 g of the 2,6-trans, trans-Vtamin-A-aldehyde hydroquinone complex compound at 25 ° in the form of yellow-orange crystals with a melting point of 137.5 to 138.4 ° and Eil (381 m # t) = 1250 are al-peeled in alcohol.

Beispiel 2 Es wurden 5 g Vitamin-A-aldehyd, die etwa 50 Gewichtsprozent 2, 6-trans, trans-Vitamin-A-aldehyd und etwa 50 °% einer Mischung aus 2-trans-6-cis, 2, 6-cis, cis- und 2-cis-6-trans-Vitamin-A-aldehyd enthielten, mit einer warmen Lösung aus 0,97 g Hydrochinon in 30 ccm Isopropyläther versetzt. Man läBt die Komplexverbindung bei Zimmertemperatur auskristallisieren. Die nach dem Waschen mit Isopropyläther in einer Ausbeute von 2,15 g erhaltenen gelben Kristalle der Hydrochinonkomplexverbindung des 2,6-trans, trans-Vitamin-A-aldehyds hatten den Wert Ei 1 (380 ins,) = 1120. Die Ausbeute an der trans, trans-Komplexverbindung betrug 40,80/" bezogen auf den Gesamtgehalt an Aldehyd oder etwa 82 °%, bezögen auf die Gesamtmenge des trans, trans-Aldehyds. Beispiel 3 Es wurden 5 g einer Vitamin-A-aldehydmischung nach Beispiel 2 in 5 ccm Diäthyläther gelöst und die Lösung init 10 ccm warmem Diäthyläther, der 0,9'3 g Hydrochinon enthielt, versetzt. Der Äther wurde unter Stickstoffatmosphäre abgedampft und der feste Rückstand mit 40 ccm Petroläther verrieben. Nach 45 Minuten Stehenlassen bei Zimmertemperatur konnten 2,96 g der Hydrochinonkomplexverbindung von 2, 6-trans; trahs-Vitamin-A-aldehyd in Form von hellgelben Kristallen abfiltriert werden. Die Ausbeute betrug 45,311f, des Gesamtaldehyds, das kristalline Produkt hatte einen Wert E' C- (380 m#t) = 898.Example 2 There were 5 g of vitamin A aldehyde, which is about 50 percent by weight 2, 6-trans, trans-vitamin A-aldehyde and about 50% of a mixture of 2-trans-6-cis, 2, 6-cis, cis and 2-cis-6-trans vitamin A aldehyde, with a warm A solution of 0.97 g of hydroquinone in 30 cc of isopropyl ether is added. The complex compound is left crystallize out at room temperature. The after washing with isopropyl ether yellow crystals of the hydroquinone complex compound obtained in a yield of 2.15 g of 2,6-trans, trans-vitamin A-aldehyde had the value Egg 1 (380 ins,) = 1120. The yield of the trans, trans complex compound was 40.80 / "based on the Total aldehyde content or about 82%, based on the total amount of trans, trans aldehyde. Example 3 5 g of a vitamin A aldehyde mixture according to Example were obtained 2 dissolved in 5 cc of diethyl ether and the solution with 10 cc of warm diethyl ether, the 0.9'3 g of hydroquinone contained, added. The ether was under a nitrogen atmosphere evaporated and the solid residue triturated with 40 ccm petroleum ether. After 45 minutes 2.96 g of the hydroquinone complex compound was allowed to stand at room temperature of 2, 6-trans; trahs vitamin A aldehyde is filtered off in the form of light yellow crystals will. The yield was 45.311f of the total aldehyde, the crystalline product had a value E 'C- (380 m # t) = 898.

Beispiel 4 Vitamin-A-aldehyd wurde unter sauren Bedingungen zu einer taütömeren Form, mit E,.". = 328 m@, und der wahrscheinlichen Formel isomerisiert. Es wurden 2 g einer Mischung aus cis- und trans-Vitarnin-A-aldehyd in 10 ccm Äther gelöst, der 0,55 ccm einer 4,88 n alkoholischen Salzsäure und 0,7'7 g Hydrochinon enthielt. Unter diesen Bedingungen liegt der Aldehyd in der isomeren Form vor. Es fiel ein Niederschlag mit Ei ä (328 m#t) = 1008 aus, welcher die Hydrechinonkomplexverbindung dieses Isomeren darstellen dürfte. Diese Annahme wurde nachgeprüft, indem 0,2 g des kristallinen Produktes in Äther gelöst wurden und die erhaltene Lösung dreimal mit 0,5 n Xaliumhydroxyd und viermal mit Wasser gewaschen wurde. Das wäBrige Alkali entfernte unter Zerlegung der Komplexverbindung das Hydröchinon und isomerisierte gleichzeitig den Aldehyd zu Vitamin-A-aldehyd. Das in einer Ausbeute von 0,18 g erhaltene Produkt wurde als 2, 6-trans, trans-Vitamin-A-aldehyd mit Ei%, (380 m#t) = 1303 identifiziert.Example 4 Vitamin A aldehyde under acidic conditions turned into a dew-like form, with E, ". = 328 m @, and the probable formula isomerized. 2 g of a mixture of cis- and trans-vitamin A-aldehyde were dissolved in 10 cc of ether which contained 0.55 cc of 4.88 N alcoholic hydrochloric acid and 0.7'7 g of hydroquinone. Under these conditions the aldehyde is in the isomeric form. A precipitate with egg (328 m # t) = 1008 precipitated out, which is likely to represent the hydrechinone complex compound of this isomer. This assumption was checked by dissolving 0.2 g of the crystalline product in ether and washing the resulting solution three times with 0.5N potassium hydroxide and four times with water. The aqueous alkali removed the hydroquinone with decomposition of the complex compound and at the same time isomerized the aldehyde to vitamin A-aldehyde. The product obtained in a yield of 0.18 g was identified as 2,6-trans, trans-vitamin A-aldehyde with egg%, (380 m # t) = 1303.

Claims

PATENT CLAIMS: 1. Process for the production of crystallizable Complex compounds of 2, 6-trans, trans-pentaenaldehydes with vitamin A aldehyde structure, in particular for separating the 2,6-trans, trans-pentaene aldehydes from their mixtures with other pentaenaldehydes according to main patent application E 6852 IVb / 12 o, characterized in that hydroquinone is used as the complexing agent.

2. The method according to claim 1, characterized in that the pentaenaldehyde is a compound of the formula is used. Publications considered: P. Pfeif f er, Organic Molecular Compounds, 2nd ed., 1927, p. 304.