DE1004171B

DE1004171B - Process for the preparation of cycloaliphatic N-disubstituted ª ‡ -aminomethyl ketones

Info

Publication number: DE1004171B
Application number: DEB37334A
Authority: DE
Inventors: Dr Otto Schlichting; Dr Guenter Scheuerer; Dr Franz Westphal; Dr Med August Amann
Original assignee: BASF SE
Current assignee: BASF SE
Priority date: 1955-09-28
Filing date: 1955-09-28
Publication date: 1957-03-14

Description

Verfahren zur Herstellung von cycloaliphatischen N-disubstituierten a-Aminomethylketonen Es wurde gefunden, daß man neue cycloaliphatische Aminoketone mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften erhält, wenn man Cyclooctanon unter den Bedingungen der sogenannten Mannichreaktion mit sekundären Aminen und Formaldehyd umsetzt, wie sie z. B. bereits unter Anwendung von Cyclopentanon, Cyclohexanon und Cycloheptanon als Ausgangstoffe beschrieben wurde (vgl. Ber. Dtsch. Chem. Ges., Bd. 53, 1920, S. 1874; Arch. d. Pharm., Bd.276, 1938, S. 575, und Chem. Ber., Bd. 87, 1954, S. 407).Process for the preparation of cycloaliphatic N-disubstituted compounds α-Aminomethylketones It has been found that new cycloaliphatic aminoketones can be used with valuable pharmacological properties obtained when taking cyclooctanone the conditions of the so-called Mannich reaction with secondary amines and formaldehyde implements how it z. B. already using cyclopentanone, cyclohexanone and Cycloheptanone has been described as starting materials (cf. Ber. Dtsch. Chem. Ges., Vol. 53, 1920, p. 1874; Arch. D. Pharm., Vol. 276, 1938, p. 575 and Chem. Ber., Vol. 87, 1954, p. 407).

Geeignete sekundäre Amine sind z. B. Dimethylamin, Diäthylamin, Methyläthylamin, Pyrrolidin, Piperidin, Hexamethylenimin und Morpholin. Man verwendet die Amine in Form ihrer Salze, z. B. ihrer Hydrochloride, Hydrobromide oder Sulfate.Suitable secondary amines are e.g. B. dimethylamine, diethylamine, methylethylamine, Pyrrolidine, piperidine, hexamethyleneimine and morpholine. The amines are used in Form of their salts, e.g. B. their hydrochlorides, hydrobromides or sulfates.

Der Formaldehyd wird in wäßriger Lösung oder als Paraformaldehyd verwendet.The formaldehyde is used in aqueous solution or as paraformaldehyde.

Die Umsetzung läßt sich im Falle der Verwendung von Cyclooctanon, Formaldehyd und Dimethylamin als Ausgangsstoffe wie folgt wiedergeben: Man führt sie zweckmäßig in der Schmelze in wäßriger, alkoholischer oder wäßrig-alkoholischer Lösung aus. Die neuen Aminoketone bilden sich oft schon bei gewöhnlicher Temperatur genügend rasch; im allgemeinen ist Erwärmen auf etwa 70 bis 80° und ein Zusatz von etwas mehr als der stöchiometrischen Menge Säure förderlich.In the case of using cyclooctanone, formaldehyde and dimethylamine as starting materials, the reaction can be reproduced as follows: They are expediently carried out in the melt in aqueous, alcoholic or aqueous-alcoholic solution. The new aminoketones are often formed quickly enough at ordinary temperatures; in general, heating to about 70 to 80 ° and an addition of slightly more than the stoichiometric amount of acid is beneficial.

Die neuen Aminoketone werden in Form ihrer Salze erhalten, die man durch Verdampfen des Lösungsmittels als solche abtrennen und durch Umkristallisieren reinigen kann, bevor man aus ihnen gewünschtenfalls mit Alkali die basischen Aminoketone freisetzt. Man kann aber auch das rohe Umsetzungsgemisch alkalisch machen und dann die Aminoketone, z. B. durch fraktionierte Destillation bei vermindertem Druck, reinigen.The new aminoketones are obtained in the form of their salts, which one separate as such by evaporation of the solvent and by recrystallization can be purified before the basic aminoketones can be converted from them, if desired with alkali releases. But you can also make the raw reaction mixture alkaline and then the amino ketones, e.g. B. by fractional distillation at reduced pressure, clean.

Die neuen cycloaliphatischen Aminoketone entstehen im allgemeinen in besseren Ausbeuten als die entsprechenden Aminoketone aus Cyclopentanon und Cyclohexanon (vgl. Mannich und Mitarb., Ber. Deutsch. Chem. Ges., Bd. 53, 1920, S. 1874, und Archiv. d. Pharm., Bd.276, 1938, S. 575). Sie sind auch wesentlich beständiger, so daß man manche davon bei vermindertem Druck unzersetzt destillieren kann. Während die freien Aminoketone in Wasser wenig löslich oder unlöslich sind, sind viele ihrer Salze, z. B. die Hydrohalogenide, Acetate oder Oxalate, sowie ihre Quaternisierungsprodukte, z. B. die jodmethylate oder Methosulfate, gut wasserlöslich. In Form dieser wasserlöslichen Salze zeigen die neuen cycloaliphatischen Aminoketone schmerzstillende Eigenschaften, die die der entsprechenden Derivate des Cycloheptanons, Cyclohexanons und Cyclopentanons bei gleicher Toxizität übertreffen. Sie erweisen sich auch als wirksamer als das bekannteste analgetische Mittel der Pyrazolonreihe, nämlich das Dimethylaminophenyldimethylpyrazolon.The new cycloaliphatic aminoketones are generally formed in better yields than the corresponding amino ketones from cyclopentanone and cyclohexanone (cf. Mannich et al., Ber. Deutsch. Chem. Ges., Vol. 53, 1920, p. 1874, and Archive. d. Pharm., Vol. 276, 1938, p. 575). They are also much more stable, so that some of them can be distilled without decomposition under reduced pressure. While the free amino ketones that are sparingly soluble or insoluble in water are many of them Salts, e.g. B. the hydrohalides, acetates or oxalates, as well as their quaternization products, z. B. the iodomethylate or methosulfate, readily soluble in water. In the form of this water-soluble Salts show the new cycloaliphatic aminoketones analgesic properties, those of the corresponding derivatives of cycloheptanone, cyclohexanone and cyclopentanone with the same toxicity. They also turn out to be more effective than that best-known analgesic agents of the pyrazolone series, namely dimethylaminophenyldimethylpyrazolone.

Die folgende Tabelle zeigt die kleinste Gabe, die bei peroraler Verabreichung noch analgetisch wirksam ist: Hydrochlorid von Wirksame Minimaldosis Dimethylaminophenyl- dimethylpyrazolon .......... 300 mg/kg 2-(Dimethylaminomethyl)- cyclohexanon .............. mehr als 400 mg/kg 2-(Dimethylaminomethyl)- cycloheptanon (hergestellt nach Chem. Ber. Bd. 87, 1954, S. 407 ff.) .................. etwa 300 mg/kg 2-(Dimethylaminomethyl)- cyclooctanon ............... 100 bis 150 mg/kg 2-(Diäthylaminomethyl)- cyclooctanon ............... etwa 250 mg/kg 2-(Morpholinomethyl)- cyclooctanon (gemäßvorliegenderErfindung) etwa 250 mg/kg Die in den Beispielen genannten Teile sind Gewichtsteile.The following table shows the smallest dose that is still analgesic when administered orally: Hydrochloride of Minimum Effective Dose Dimethylaminophenyl dimethylpyrazolone .......... 300 mg / kg 2- (dimethylaminomethyl) - cyclohexanone .............. more than 400 mg / kg 2- (dimethylaminomethyl) - cycloheptanone (manufactured according to Chem. Ber. Vol. 87, 1954, P. 407 ff.) .................. about 300 mg / kg 2- (dimethylaminomethyl) - cyclooctanone ............... 100 to 150 mg / kg 2- (diethylaminomethyl) - cyclooctanone ............... about 250 mg / kg 2- (morpholinomethyl) - cyclooctanone (according to the present invention) about 250 mg / kg The parts mentioned in the examples are parts by weight.

Beispiel 1 252 Teile Cyclooctanon werden mit 81,5 Teilen Dimethylaminhydrochlorid, 39 Teilen Paraformaldehyd und 320 Teilen absolutem Äthylalkohol etwa 105 Minuten unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Im Verlaufe dieser Zeit gibt man nach und nach 3 Teile konzentrierter Salzsäure hinzu, wodurch eine klare Lösung entsteht. Nach dem Erkalten destilliert man den Alkohol bei vermindertem Druck ab. Das ausgefallene Hydrochlorid wird in der nötigen Menge Wasser gelöst; die Lösung wird zur Entfernung überschüssigen Cyclooctanons ausgeäthert, von dem man 110 bis 115 Teile zurückerhält. Die saure, wäßrige Phase wird mit festem Kaliumcarbonat unter Zusatz von etwas Natronlauge alkalisch gemacht. Man nimmt die sich abscheidende freie Ketobase in Äther auf, wäscht diesen mit Wasser und trocknet die Ätherlösung über geglühtem Kaliumcarbonat. Nach dem Verdampfen des Äthers erhält man 152 Teile 2-Dimethylaminomethylcyclooctanon-(1), das bei einem Druck von 8 mm bei 105 bis 110° siedet.Example 1 252 parts of cyclooctanone are mixed with 81.5 parts of dimethylamine hydrochloride, 39 parts of paraformaldehyde and 320 parts of absolute ethyl alcohol for about 105 minutes heated to boiling under reflux. In the course of this time one gradually gives in Add 3 parts concentrated hydrochloric acid to form a clear solution. To After cooling, the alcohol is distilled off under reduced pressure. The unusual one Hydrochloride is dissolved in the necessary amount of water; the solution becomes removal Excess cyclooctanone, of which 110 to 115 parts are recovered. The acidic, aqueous phase is treated with solid potassium carbonate with the addition of a little sodium hydroxide solution made alkaline. The separating free keto base is taken up in ether, wash it with water and dry the ethereal solution over calcined potassium carbonate. After evaporation of the ether, 152 parts of 2-dimethylaminomethylcyclooctanone- (1) are obtained, that boils at a pressure of 8 mm at 105 to 110 °.

Das Hydrochlorid schmilzt bei 138 bis 139°, das Jodmethylat bei 182 bis 184°. Nach dem gleichen Verfahren erhält man: a) aus 252 Teilen Cyclooctanon, 123 Teilen Morpholinhydrochlorid und 39 Teilen Paraformaldehyd 178 Teile 2-Morpholinomethylcyclooctanon-(1), das bei Kp.o,2=120 bis 126° siedet, dessen Hydrochlorid bei 150° und dessen Jodmethylat bei 171 bis 174° schmilzt; b) aus 126 Teilen Cyclooctanon, 19,5 Teilen Paraformaldehyd und 61 Teilen Piperidinhydrochlorid 70 Teile 2-Piperidinomethylcyclooctanon-(1) vom Kp.o,2 = 112 bis 115°, dessen Hydrochlorid bei 155 bis 156° und dessen Jodmethylat bei 126 bis 128° schmilzt; c) aus 252 Teilen Cyclooctanon, 135 Teilen Hexamethyleniminhydrochlorid und 39 Teilen Paraformaldehyd 108 Teile 2-Hexamethyleniminomethylcyclooctanon-(1) vom Kp.o,2 = 121 bis 124°, dessen Hydrochlorid bei 146 bis 147° und dessen jodmethylat bei 154 bis 157° schmilzt; d) aus 252 Teilen Cyclooctanon, 110 Teilen Diäthylaminhy drochlorid und 39 Teilen Paraformaldehyd 80 Teile 2-Diäthylaminomethylcyclooctanon-(1) vom Kp.o,z = 78 bis 84°, dessen Hydrochlorid bei 106 bis 107° schmilzt; e) aus 126 Teilen Cyclooctanon, 54 Teilen Pyrrolidinhydrochlorid und 19,5 Teilen Paraformaldehyd 64 Teile 2-Pyrrolidinomethylcyclooctanon-(1) vom Kp.o,2 = 106 bis 111°, dessen Hydrochlorid bei 142,5 bis 144° unddessen Jodmethylat bei 97 bis 99,5° schmilzt.The hydrochloride melts at 138 to 139 °, the iodine methylate at 182 up to 184 °. The same procedure gives: a) from 252 parts of cyclooctanone, 123 parts of morpholine hydrochloride and 39 parts of paraformaldehyde 178 parts of 2-morpholinomethylcyclooctanone- (1), that boils at bp 2 = 120 to 126 °, its hydrochloride at 150 ° and its iodine methylate melts at 171 to 174 °; b) from 126 parts of cyclooctanone, 19.5 parts of paraformaldehyde and 61 parts of piperidine hydrochloride 70 parts of 2-piperidinomethylcyclooctanone- (1) from b.p. 2 = 112 to 115 °, its hydrochloride at 155 to 156 ° and its iodine methylate melts at 126 to 128 °; c) from 252 parts of cyclooctanone, 135 parts of hexamethyleneimine hydrochloride and 39 parts of paraformaldehyde 108 parts of 2-hexamethyleneiminomethylcyclooctanone- (1) from b.p. 2 = 121 to 124 °, its hydrochloride at 146 to 147 ° and its iodomethylate melts at 154 to 157 °; d) from 252 parts of cyclooctanone, 110 parts of diethylamine hydrochloride and 39 parts of paraformaldehyde 80 parts of 2-diethylaminomethylcyclooctanone- (1) of b.p., z = 78 to 84 °, the hydrochloride of which melts at 106 to 107 °; e) from 126 Parts of cyclooctanone, 54 parts of pyrrolidine hydrochloride and 19.5 parts of paraformaldehyde 64 parts of 2-pyrrolidinomethylcyclooctanone- (1) with a boiling point of 2 = 106 ° to 111 °, its hydrochloride at 142.5 to 144 ° and its iodine methylate melts at 97 to 99.5 °.

Beispiel 2 Man löst 126 Teile Cyclooctanon in 320 Teilen absolutem Äthylalkohol, fügt 81,5 Teile Dimethylaminhydrocblorid und 30 Teile Paraformaldehyd hinzu und erhitzt das Gemisch etwa 100 Minuten unter Rückfluß zum Sieden, während man allmählich 3 Teile konzentrierter Salzsäure zusetzt. Aus der klaren alkoholischen Lösung fällt man nach dem Erkalten durch Zusatz von absolutem Äther das rohe 2-Dimethylaminomethylcyclooctanon-(1)-hydrochlorid aus. Durch erneutes Fällen der alkoholischen Lösung mit Äther erhält man 186 Teile reines Hydrochlorid vom F. = 138 bis 139°.Example 2 126 parts of cyclooctanone are dissolved in 320 parts of absolute Ethyl alcohol, adds 81.5 parts of dimethylamine hydrochloride and 30 parts of paraformaldehyde added and the mixture refluxed for about 100 minutes while 3 parts of concentrated hydrochloric acid are gradually added. From the clear alcoholic Solution is precipitated after cooling by adding absolute ether, the crude 2-dimethylaminomethylcyclooctanone (1) hydrochloride the end. By reprecipitating the alcoholic solution with ether, 186 parts are obtained pure hydrochloride with a temperature of 138 to 139 °.

Beispiel 3 35 Teile Cyclooctanon vermischt man innig mit 16 Teilen Dimethylaminhydrochlorid und erwärmt das Gemisch auf 60° Badtemperatur. Zu der geschmolzenen Masse fügt man 6 Teile Paraformaldehyd und steigert die Badtemperatur auf 90°. Im Verlaufe von 45 Minuten setzt man 10 Tropfen konzentrierter Salzsäure hinzu, wodurch eine homogene Schmelze entsteht. Nach beendeter Reaktion entfernt man das entstandene Wasser bei vermindertem Druck. Die beim Abkühlen erstarrende Masse wird durch Lösen in absolutem Äthylalkohol und Fällen mit absolutem Äther gereinigt. Man erhält 40 Teile 2-Dimethylaminomethylcyclooctanon-(1)-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 138 bis 139°.Example 3 35 parts of cyclooctanone are intimately mixed with 16 parts Dimethylamine hydrochloride and heated the mixture to 60 ° bath temperature. To the melted one 6 parts of paraformaldehyde are added to the mass and the bath temperature is increased to 90 °. in the Over the course of 45 minutes, 10 drops of concentrated hydrochloric acid are added, whereby a homogeneous melt is created. After the reaction has ended, what has formed is removed Water at reduced pressure. The mass, which solidifies on cooling, is released by dissolving Purified in absolute ethyl alcohol and cases with absolute ether. One obtains 40 Parts of 2-dimethylaminomethylcyclooctanone (1) hydrochloride, melting point 138 bis 139 °.

Claims

PATENTAN SPR L C11 'Process for the preparation of cycloaliphatic, N-disubstituted α-aminomethyl ketones by reacting cycloaliphatic ketones with secondary amines and formaldehyde according to Mannich, characterized in that cyclooctanone is used as the cycloaliphatic ketone. Considered publications: Chem. Ber., Vol. 87, 1954, pp. 407-411.