DE10040592A1 - Composition for oral administration of drugs, e.g. peptidomimetics or sparingly soluble antibiotics, containing hydrogel copolymer of unsaturated acid and polyalkylene glycol ester as resorption improver - Google Patents

Composition for oral administration of drugs, e.g. peptidomimetics or sparingly soluble antibiotics, containing hydrogel copolymer of unsaturated acid and polyalkylene glycol ester as resorption improver

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DE10040592A1 DE2000140592 DE10040592A DE10040592A1 DE 10040592 A1 DE10040592 A1 DE 10040592A1 DE 2000140592 DE2000140592 DE 2000140592 DE 10040592 A DE10040592 A DE 10040592A DE 10040592 A1 DE10040592 A1 DE 10040592A1
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Anette Brunner
Ralph Reimholz
Jochen Wermuth
Thomas Gehrmann
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Abstract

A new composition (I) contains: (A) At least one of a wide range of specific active agents (e.g. peptidomimetics, sparingly soluble antibiotics, heparin, nucleoside analogs and vaccines); and (B) At least one hydrogel copolymer, derived from ethylenically unsaturated carboxylic acid(s) (EUCA) and ester(s) of EUCA's with polyalkylene glycol. A new composition (I) contains: (A) At least one active agent (optionally in salt form) selected from peptidomimetics, antibiotics having low solubility or bioavailability, substrates for the P-glycoprotein system, substrates for cytochrome P-450, drugs requiring sufficiently constant bioavailability (due to a steep dose-action curve and/or a narrow therapeutic range) or sufficiently rapid bioavailability (due to the indications), heparin (or low molecular heparins), nucleotide constructs, nucleoside analogs, vaccines and pro-drugs (i.e. trigger drugs, ligand drugs or ligand-linker drugs); and (B) At least one hydrogel copolymer, derived from ethylenically unsaturated carboxylic acid(s) (EUCA) and ester(s) of EUCA's with polyalkylene

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft Formulierungen eines oder mehrerer Wirkstoffe mit speziellen quellbaren Hydrogelen sowie deren Anwendung als Arzneimittel.The present invention relates to formulations of one or more active ingredients with special swellable hydrogels and their use as medicines.

Aus der WO-A-98/43,615 sind bereits Formulierungen bekannt, die eine quellbare Hydrogel-Matrix auf der Basis eines Copolymers abgeleitet von Methacrylsäure und Polyalkylenglykolester von Methacrylsäure sowie ein labiles Protein als Wirkstoff aufweisen. Die vorbekannten Formulierungen eignen sich zur oralen Applikation und gestatten die Passage des labilen Wirkstoffes durch das saure Milieu im Magen und die anschließende Freisetzung im alkalischen Milieu des Darms. Ferner hat sich gezeigt, daß die Wirkstoffe, die durch diese vorbekannten Formulierungen in den Darm transportiert werden, durch die speziellen, die Permeabilität des Darmepithels steigernden Eigenschaften der verwendeten Copolymere gut resorbiert werden. Bei den in dieser Schrift aufgeführten Wirkstoffen handelt es sich um Substanzen, die im alkalischen Milieu des Darms hinreichend gut löslich sind, um in therapeutisch relevanten Mengen über das Darmepithel in den systemischen Kreislauf aufgenommen zu werden und eine therapeutische Wirkung zu entfalten.From WO-A-98 / 43,615 formulations are already known which swellable Hydrogel matrix based on a copolymer derived from methacrylic acid and Polyalkylene glycol ester of methacrylic acid and an unstable protein as an active ingredient exhibit. The previously known formulations are suitable for oral administration and allow the passage of the unstable active ingredient through the acidic environment in the stomach and the subsequent release in the alkaline environment of the intestine. It also has It has been shown that the active ingredients in these previously known formulations in the intestines are transported through the special, the permeability of the Gut epithelial properties of the copolymers used are good be absorbed. The active substances listed in this document are substances that are sufficiently soluble in the alkaline environment of the intestine, order in therapeutically relevant amounts via the intestinal epithelium in the systemic Cycle to be absorbed and develop a therapeutic effect.

Mit den vorbekannten Formulierungen wird die intakte Aufnahme von Proteinen aus dem Hydrogel über die orale Route ermöglicht. Auf die Stabilisierung von labilen Proteinen vor schädlichen Einflüssen im Magen-Darm-Trakt, wie Enzymen oder Einflüssen des pH-Wertes, wird hingewiesen. Bei niedrigen pH-Werten können die Polyalkylenglykol-Seitenketten des Polymersystems reversible physikalische Bindungen zum Polymerrückgrat eingehen. Dadurch entsteht ein sehr dichtes Polymer-Netzwerk, das den Wirkstoff effektiv vor dem sauren Milieu des Magens schützen kann. Im basischen Milieu des Darmtraktes quillt das Polymer sehr rasch auf, die Porenweite erhöht sich erheblich und die eingeschlossenen Wirkstoffe werden schnell freigegeben.With the previously known formulations, the intact uptake of proteins is eliminated the hydrogel via the oral route. On the stabilization of unstable Proteins from harmful influences in the gastrointestinal tract, such as enzymes or Influences of the pH value is pointed out. At low pH values Polyalkylene glycol side chains of the reversible physical polymer system Make bonds to the polymer backbone. This creates a very dense one Polymer network that effectively contains the active ingredient against the acidic environment of the stomach can protect. The polymer swells very quickly in the basic environment of the intestinal tract  on, the pore size increases significantly and the included active substances are released quickly.

Vorteilhaft an den vorbekannten Formulierungen ist deren Mucoadhäsion an die Darmschleimhaut, die zu einer längeren Verweildauer der Partikel am Resorptionsort beiträgt. Ferner ist an den vorbekannten Copolymeren der Formulierung vorteilhaft, daß sie eine erleichterte parazelluläre Aufnahme von Wirkstoffen höheren Molekulargewichts über die Darmschleimhaut ermöglichen:
Über die Komplexierung von Calciumionen wird der dichte Verbund der Darmepithelzellen (Tight Junctions) lokal gelockert, so daß reversibel Öffnungen zwischen den einzelnen Darmepithelzellen für den erleichterten Durchtritt von Molekülen in den Blutkreislauf entstehen können.An advantage of the known formulations is their mucoadhesion to the intestinal mucosa, which contributes to a longer residence time of the particles at the absorption site. Another advantage of the known copolymers of the formulation is that they enable easier paracellular uptake of active ingredients of higher molecular weight via the intestinal mucosa:
The dense bond between the intestinal epithelial cells (tight junctions) is loosened locally by the complexation of calcium ions, so that reversible openings between the individual intestinal epithelial cells can be created for the easier passage of molecules into the bloodstream.

Aus der Eignung einer Formulierung, einen Wirkstoff durch den Magen zu transportieren und im Darm freizusetzen, kann nicht zwangsläufig gefolgert werden, daß der freigesetzte Wirkstoff auch gut resorbiert wird und in ausreichender und konstanter Menge und Geschwindigkeit dem Blutkreislauf zugeführt wird. Insbesondere bestehen Bedenken bei Verbindungen, die sich im Darmmilieu nicht oder nur schwer lösen, da bekanntermaßen bei allen Wirkstoffen ohne einen speziellen Transportmechanismus die Auflösung des Wirkstoffes im Darm der Resorption vorausgehen muß und die Bioverfügbarkeit entscheidend beeinflußt. Weiters bestehen Bedenken bei polaren und höhermolekularen (solche mit einem höheren Molekulargewicht als 500 Dalton) Verbindungen, welche mit wenigen Ausnahmen ausgesprochen schlecht resorbiert werden. Ferner bestehen Bedenken bei Verbindungen, die das im Darmepithel befindliche P-Glykoproteinsystem aktivieren können oder durch Cytochrom P-450 metabolisiert werden: Das P- Glykoprotein transportiert Wirkstoffe, die die Darmembran bereits via epitheliale Zellen überwunden haben, wieder aus der Zelle ins Darmlumen zurück, durch Cytochrom P-450 werden die Verbindungen intrazellulär abgebaut, und es gelangen keine ausreichenden Mengen des Wirkstoffes in den Blutkreislauf. Die Aktivität von P-Glykoproteinsystem und Cytochrom P-450 ist variabel, durch verschiedene Substanzen beeinflußbar und verantwortlich für eine hohe Intra- und Interpatientenvariabilität der Bioverfügbarkeit verschiedener Wirkstoffe. Überdies bestehen Bedenken bei Verbindungen, welche indikationsgemäß zu einer raschen Linderung der Symptome führen sollten, aber nicht ausreichend schnell aus dem Darm resorbiert werden.From the suitability of a formulation to an active ingredient through the stomach transport and release in the intestine cannot necessarily be inferred, that the released active ingredient is also well absorbed and in sufficient and constant amount and speed is supplied to the bloodstream. In particular, there are concerns about compounds that are not in the intestinal environment or difficult to solve, as is known for all active ingredients without one special transport mechanism the dissolution of the active substance in the intestine Absorption must precede and have a decisive influence on bioavailability. There are also concerns about polar and higher molecular weight (those with a higher molecular weight than 500 Dalton) compounds, which with few Exceptions are extremely poorly absorbed. There are also concerns for compounds that the P-glycoprotein system located in the intestinal epithelium can activate or be metabolized by cytochrome P-450: The P- Glycoprotein transports active substances that the intestinal membrane already has via epithelial Have overcome cells, back out of the cell into the intestinal lumen, through Cytochrome P-450, the compounds are broken down intracellularly, and it arrives insufficient amounts of the active substance in the bloodstream. The activity of P-glycoprotein system and cytochrome P-450 is variable, by different Substances influenceable and responsible for a high intra and Interpatient variability in the bioavailability of various active ingredients. moreover  there are concerns about connections which, according to the indication, lead to a rapid Symptom relief should result, but not quickly enough Intestine to be absorbed.

Bei vorbekannten Zusammensetzungen oder Verfahren handelt es sich um die Verwendung von Wirkstoff-Vorläufern (Pro-Drugs), um durch gesteigerte Lipophilie des Wirkstoffs eine höhere Membrangängigkeit am Darmepithel zu erzielen oder um die hohe Metabolisierungsrate im intestinalen Epithelium und in der Leber (First- Pass-Effekt) zu umgehen. Diese Methode hat den Nachteil, daß jedesmal für jeden Wirkstoff eine neue Substanz erarbeitet und hinsichtlich ihres toxikologischen Nutzen-Risiko-Verhältnisses beurteilt werden muß.Known compositions or methods are Use of drug precursors (pro-drugs) to increase lipophilicity of the active ingredient to achieve a higher membrane passage on the intestinal epithelium or in order the high metabolism rate in the intestinal epithelium and in the liver (first- Pass effect). This method has the disadvantage that every time Active ingredient developed a new substance and its toxicological The benefit-risk balance must be assessed.

Oder es handelt sich um das Zusetzen von Substanzen, weiche die Resorption steigern (Permeation Enhancer), wie von Gallensäuren, bestimmten Fettsäuren, Glyceriden, Tensiden, Salizylaten, Extrakten aus Grapefruitsaft. Diese Methode hat den Nachteil, daß die Verträglichkeit der Substanzen nicht immer unkritisch zu sehen ist.Or it is the addition of substances that soften the absorption increase (permeation enhancer), such as bile acids, certain fatty acids, Glycerides, surfactants, salicylates, grapefruit juice extracts. This method has the disadvantage that the compatibility of the substances is not always uncritical see is.

Oder es handelt sich um die Verwendung von Mikroemulsionen (thermodynamisch stabile Systeme aus Tensiden, Öl und Wasser). Diese Methode hat den Nachteil der Empfindlichkeit des Systems gegenüber qualitativen und quantitativen Änderungen der Einzelkomponenten und damit der schwierigen Adaption an jeden einzelnen Wirkstoff.Or it is the use of microemulsions (thermodynamic stable systems made of surfactants, oil and water). This method has the disadvantage the sensitivity of the system to qualitative and quantitative Changes to the individual components and thus the difficult adaptation to everyone single active ingredient.

Oder es handelt sich um eine Oberflächenvergrößerung der Wirkstoffpartikel durch Mikronisierung, um die Lösungsgeschwindigkeit zu erhöhen. Diese Methode hat den Nachteil, daß die Oberfläche prozeßbedingt hydrophobisiert wird und daß sich labile Arzneistoffe infolge des hohen Energieeintrages zersetzen können.Or it is a surface enlargement of the drug particles by Micronization to increase the solution speed. This method has the disadvantage that the surface is hydrophobized due to the process and that unstable drugs can decompose due to the high energy input.

Es wurde jetzt überraschend gefunden, daß bestimmte Wirkstoffgruppen und Wirkstoff-Vorläufer (Pro-Drugs) mit bekanntermaßen schlechter, variabler oder langsamer oraler Bioverfügbarkeit kombiniert mit einem ausgewählten Polymersystem zu Formulierungen verarbeitet werden können, mit denen eine höhere, konstantere oder schnellere Resorption am Darmepithel erzielt werden kann. Es wurde beispielsweise gefunden, daß die Wasserstoffbrückenbindung der Polyalkylenglykol-Seitenketten nicht nur mit dem Polymerrückgrat, sondern auch mit geeigneten Wirkstoffmolekülen (beispielsweise solche mit HOOC-, HO-, HN-, HS- Gruppen) stattfinden kann, aber auch, daß geeignete Wirkstoffe eine Wasserstoffbrückenbindung oder ionische Wechselwirkungen mit dem Polymerrückgrat eingehen können. Dadurch kann eine effiziente Beladung des Polymers mit dem entsprechenden Wirkstoff stattfinden. Der Wirkstoff kann dann am Resorptionsort relativ rasch aus dem im Darmmilieu quellenden Polymer freigesetzt werden In Kombination mit der verlängerten Verweildauer infolge der mucoadhäsiven Eigenschaften des Polymers kann an gewünschten Regionen des Darmepithels eine Aufkonzentrierung des Wirkstoffes erzielt werden, die auch bei schlecht löslichen Substanzen, Substanzen, die das P-Glykoproteinsystem aktivieren oder Wirkstoffen, die durch Cytochrom P-450 metabolisiert werden, beides sättigbare Systeme, eine erhöhte, konstantere oder schnellere Aufnahme in den Blutkreislauf ermöglicht. Infolge der polymerbedingten lokalen Lockerung des dichten Verbundes der Darmepithelzellen (Tight Junctions) können auch polare und höhermolekulare Wirkstoffe resorbiert werden. Die erfindungsgemäßen Formulierungen zur Resorptionssteigerung von Wirkstoffen unterscheiden sich deutlich und in vorteilhafter Weise von bislang bekannten Zusammensetzungen oder Verfahren zur oralen Applikation von Wirkstoffen.It has now surprisingly been found that certain groups of active ingredients and Active substance precursors (pro-drugs) with known to be worse, more variable or slower oral bioavailability combined with a selected one Polymer system can be processed into formulations with which a  higher, more constant or faster absorption on the intestinal epithelium can be achieved can. For example, it has been found that hydrogen bonding of the Polyalkylene glycol side chains not only with the polymer backbone, but also with suitable active substance molecules (for example those with HOOC, HO, HN, HS Groups) can take place, but also that suitable active ingredients Hydrogen bond or ionic interactions with the Polymer backbone can enter. This enables efficient loading of the Polymers take place with the corresponding active ingredient. The active ingredient can then at the absorption site relatively quickly from the polymer swelling in the intestinal environment are released in combination with the extended residence time due to the mucoadhesive properties of the polymer can be at desired regions of the Intestinal epithelium a concentration of the active ingredient can also be achieved poorly soluble substances, substances that make up the P-glycoprotein system activate or agents that are metabolized by cytochrome P-450 both saturable systems, an increased, more constant or faster absorption in enables blood circulation. Due to the polymer-related local loosening of the dense network of intestinal epithelial cells (tight junctions) can also be polar and higher molecular weight active ingredients are absorbed. The invention Formulations for increasing the absorption of active substances differ clearly and advantageously from previously known compositions or methods for the oral application of active ingredients.

Die Erfindung betrifft eine Zusammensetzung enthaltend mindestens einen Wirkstoff oder dessen Salz ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Peptidomimetika, schwer löslichen oder schlecht bioverfügbaren Antibiotika, Substraten für das P- Glykoproteinsystem, Substraten für Cytochrom P-450, Stoffen, die aufgrund ihrer steilen Dosis-Wirkungs-Kurve und/oder ihrer engen therapeutischen Breite eine hinreichend konstante Bioverfügbarkeit oder aufgrund ihrer Indikation eine hinreichend schnelle Bioverfügbarkeit erfordern, Heparin und niedermolekularen Heparinen, Nukleotid-Konstrukten, Nukleosid-Analoga, Impfstoffen, oder mindestens ein Pro-Drug oder dessen Salz ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Trigger-Drugs, Ligand-Drugs oder Ligand-Linker-Drugs, und mindestens ein Hydrogel-Copolymer, das sich ableitet von mindestens einer ethylenisch- ungesättigten Carbonsäure und mindestens einem Ester einer ethylenisch- ungesättigten Carbonsäure mit einem Polyalkylenglykol.The invention relates to a composition containing at least one active ingredient or its salt selected from the group consisting of peptidomimetics, poorly soluble or poorly bioavailable antibiotics, substrates for the P- Glycoprotein system, substrates for cytochrome P-450, substances because of their steep dose-response curve and / or its narrow therapeutic index sufficiently constant bioavailability or due to their indication require sufficiently rapid bioavailability, heparin and low molecular weight Heparins, nucleotide constructs, nucleoside analogs, vaccines, or at least one pro-drug or its salt selected from the group consisting of from trigger drugs, ligand drugs or ligand linker drugs, and at least one Hydrogel copolymer derived from at least one ethylenically  unsaturated carboxylic acid and at least one ester of an ethylenically unsaturated carboxylic acid with a polyalkylene glycol.

Unter der Bezeichung "schwer löslich" ist im Rahmen dieser Anmeldung eine Löslichkeit zu verstehen, wo für 1 Massenteil des betreffenden Wirkstoffes mehr als 100 Volumsteile des betreffenden Lösungsmittels, vorzugsweise eines Mediums, das hinsichtlich des pH-Wertes und der Ionenstärke dem Darmmilieu zu vergleichen ist, jedoch keine Lösungsvermittler oder Netzmittel enthält, zur Bereitung einer klaren Lösung benötigt werden.Under the designation "difficult to dissolve" is in the context of this application Understand solubility where for 1 mass part of the active ingredient concerned more than 100 parts by volume of the solvent in question, preferably a medium, to compare that to the intestinal milieu in terms of pH and ionic strength is, but contains no solubilizers or wetting agents, for the preparation of a clear solution are needed.

Unter der Bezeichnung "schlecht bioverfügbar" sind im Rahmen dieser Anmeldung Wirkstoffe zu verstehen, welche im Gastrointestinaltrakt schwer löslich oder schlecht benetzbar sind, welche verschiedene polymorphe, insbesondere metastabile Modifikationen bilden oder als Stereoisomere auftreten können, welche Substrate für das P-Glykoproteinsystem oder Cytochrom P-450 darstellen, oder aufgrund ihrer hohen Polarität oder ihres hohen Molekulargewichts keine Resorption erlauben.Under the designation "poorly bioavailable" in the context of this application To understand active substances that are sparingly soluble or in the gastrointestinal tract are poorly wettable, which different polymorphic, in particular Form metastable modifications or can occur as stereoisomers, which Represent substrates for the P-glycoprotein system or cytochrome P-450, or none due to their high polarity or high molecular weight Allow absorption.

Peptidomimetika sind bekannte schlecht bioverfügbare Stoffe. Dabei handelt es sich insbesondere um niedermolekulare Stoffe, die in Bau und/oder biologischer Wirkung Peptide nachahmen oder - anders ausgedrückt - Peptide in ihrer Interaktion mit einem Rezeptor ersetzen können. Dazu zählen beispielsweise Mimetika von Strukturelementen von Proteinen mit eingeschränkter konformativer Beweglichkeit (beispielsweise β-Schleifen-Mimetika), die über die Strukturuntersuchung hinaus als Gerüst (scaffold) für biologisch aktive Derivate dienen sollen. Dazu zählen aber auch Substanzen, die die Wirkung von Protease- Inhibitoren simulieren. Hier wird die von der Protease erkannte Sequenz des Zielpeptids zu einfacheren Strukturen abgeändert (beispielsweise bei ACE- Hemmern). Peptidomimetika können auch Liganden für Peptide sein, die mit anderen Peptiden wechselwirken. Auch seit geraumer Zeit bekannte Arzneistoffe, deren Wirkung als Peptidomimetika man erst später erkannt hat, wie beispielsweise Morphin, und von ihnen mit dem Ziel abgewandelte Strukturen, andere Wirkqualitäten zu erhalten, werden zu dieser Wirkstoffgruppe gezählt. Peptidomimetics are known poorly bioavailable substances. It is about in particular to low molecular weight substances that are in construction and / or biological Effect mimicking peptides or - in other words - peptides in their Interaction with a receptor can replace. These include, for example Mimetics of structural elements of proteins with restricted conformational Mobility (e.g. β-loop mimetics) that over the Structural investigation as a scaffold for biologically active derivatives should serve. However, this also includes substances that exert the effect of protease Simulate inhibitors. Here the sequence of the protein recognized by the protease Target peptide changed to simpler structures (for example with ACE- Inhibitors). Peptidomimetics can also be ligands for peptides that are associated with interact with other peptides. Also known drugs for some time, their effects as peptidomimetics were only recognized later, such as Morphine, and structures modified by them with the aim of others Preserving active qualities are included in this group of active substances.  

Beispiele für Peptidomimetika sind Lisinopril, Fosinopril, Ramipril oder Morphin.Examples of peptidomimetics are lisinopril, fosinopril, ramipril or morphine.

Beispiele für schwer lösliche oder schlecht bioverfügbare Antibiotika sind Aminoglykosid-Antibiotika, wie Gentamicin, Amikacin, Tobramycin, Netilmicin, Macrolid-Antibiotika, wie Erythromycin und Roxithromycin, Polyen-Antibiotika, wie Amphotericin B, β-Lactam-Antibiotika, wie Ampicillin, Cefpirom, Ceftriaxon, Cefepim, Cefodizim, Cefotaxim, cyclische Oligopeptid-Antibiotika, wie Ciclosporine, oder Lipopeptid-Antibiotika, wie Echinocandin.Examples of poorly soluble or poorly bioavailable antibiotics are Aminoglycoside antibiotics, such as gentamicin, amikacin, tobramycin, netilmicin, Macrolide antibiotics, such as erythromycin and roxithromycin, polyene antibiotics, such as Amphotericin B, β-lactam antibiotics, such as ampicillin, cefpirom, ceftriaxon, cefepime, Cefodizime, cefotaxime, cyclic oligopeptide antibiotics, such as ciclosporins, or Lipopeptide antibiotics such as echinocandin.

Beispiele für Substrate für das P-Glykoproteinsystem oder Cytochrom P-450 sind Midazolam, Tacrolimus, Sirolimus, Amprenavir, Ritonavir, Saquinavir, Indinavir, Corticosteroide, wie Dexamethason, oder verschiedene Zytostatika, wie Paclitaxel, Docetaxel, Doxorubicin, Vinblastin oder 5-Fluorouracil.Examples of substrates for the P-glycoprotein system or cytochrome P-450 are Midazolam, tacrolimus, sirolimus, amprenavir, ritonavir, saquinavir, indinavir, Corticosteroids, such as dexamethasone, or various cytostatics, such as paclitaxel, Docetaxel, doxorubicin, vinblastine or 5-fluorouracil.

Unter Stoffen, die aufgrund ihrer steilen Dosis-Wirkungs-Kurve und/oder ihrer engen therapeutischen Breite eine hinreichend konstante Bioverfügbarkeit oder aufgrund ihrer Indikation eine hinreichend schnelle Bioverfügbarkeit erfordern, sind im Rahmen dieser Anmeldung Substanzen ausgewählt aus folgenden Wirkstoffgruppen zu verstehen:
Analgetika, Antiarrhytmika, Antiarthritika, Antidepressiva, orale Antidiabetika, Antiemetika, Antiepileptika, Antikoagulanzien, Bronchodilatatoren, Herzglykoside, Immunsuppressiva, Koronartherapeutika, Migränemittel und Zytostatika.Substances that require a sufficiently constant bioavailability due to their steep dose-response curve and / or their narrow therapeutic range or because of their indication require a sufficiently fast bioavailability are to be understood in the context of this application as substances selected from the following groups of active substances:
Analgesics, antiarrhythmics, antiarthritis drugs, antidepressants, oral antidiabetics, antiemetics, antiepileptics, anticoagulants, bronchodilators, cardiac glycosides, immunosuppressants, coronary drugs, migraine drugs and cytostatics.

Beispiele sind Acetyldigoxin, Allopurinol, Amitryptilin, Atenolol, Benzbromaron, Bupranolol, Carbamazepin, Digitoxin, Digoxin, Dihydroergotamin, Ergotamin, Granisetron, Ipratropium, Metildigoxin, Nifedipin, Ondansetron, Pentazocin, Phenprocoumon, Phenytoin, Scopolamin, Strophanthin, Sumatriptan, Tilidin, Warfarin oder Zolmitriptan.Examples are acetyldigoxin, allopurinol, amitriptyline, atenolol, benzbromarone, Bupranolol, carbamazepine, digitoxin, digoxin, dihydroergotamine, ergotamine, Granisetron, ipratropium, metildigoxin, nifedipine, ondansetron, pentazocine, Phenprocoumon, phenytoin, scopolamine, strophanthin, sumatriptan, tilidine, Warfarin or zolmitriptan.

Beispiele für Heparin und niedermolekulare Heparine sind Enoxaparin und Dalteparin. Examples of heparin and low molecular weight heparins are enoxaparin and Dalteparin.  

Nukleotid-Konstrukte und Nukleosid-Analoga sind bekanntlich schlecht bioverfügbare Stoffe. Im Rahmen dieser Anmeldung sind unter Nukleotid- Konstrukten beispielsweise Substanzen wie Plasmide, mit Zuckern oder lipophilen Resten modifizierte Oligonukleotide oder Antisense-Oligonukleotide zu verstehen. Beispiele für Nucleosid-Analoga sind Aciclovir, Ganciclovir, Idoxuridin, Penciclovir oder Vidarabin.Nucleotide constructs and nucleoside analogues are known to be poor bioavailable substances. In the context of this application, nucleotide Constructs, for example, substances such as plasmids, with sugars or lipophilic ones To understand residues modified oligonucleotides or antisense oligonucleotides. Examples of nucleoside analogs are aciclovir, ganciclovir, idoxuridine, penciclovir or vidarabine.

Unter Impfstoffen (Vakzinen) sind im Rahmen dieser Anmeldung Antigene oder Nukleotide oder Konstrukte mit Antigenen oder Nukleotiden zu verstehen, die dazu bestimmt sind, bei Menschen und/oder Tieren zur Erzeugung von spezifischen Abwehr- u. Schutzstoffen oder -mechanismen mittels Impfen angewandt zu werden. Beispiele dafür sind lebende, abgeschwächte od. tote Erreger (Bakterien od. Viren) bzw. deren Stoffwechselprodukte (Erregergifte/Toxoide) oder Bestandteile. Impfstoffe dienen zur aktiven Bildung von Antikörpern und damit zur Immunisierung. Ideale Vakzine bauen auch den zellulären Immunschutz auf.Within the scope of this application, vaccines (vaccines) include antigens or To understand nucleotides or constructs with antigens or nucleotides that contribute to this are intended to produce specific in humans and / or animals Defense u. Protective substances or mechanisms to be applied by vaccination. Examples include living, weakened or dead pathogens (bacteria or viruses) or their metabolic products (pathogen poisons / toxoids) or components. Vaccines are used for the active formation of antibodies and thus for immunization. Ideal vaccines also build cellular immune protection.

Unter Trigger-Drugs sind im Rahmen dieser Anmeldung Verbindungen zu verstehen, wo an einen Wirkstoff über eine labile Bindung eine Substruktur gebunden ist, welche die Wirkung abschwächt oder ganz inhibiert. Am Wirkort oder zeitlich verzögert kann diese Substruktur zwecks Wirkungseintritt an der labilen Bindung (spaltbare Sequenz) unspezifisch oder spezifisch, z. B. pH-abhängig oder enzymatisch, abgespalten werden.In the context of this application, connections to are available under trigger drugs understand where to a drug via a labile bond a substructure is bound, which weakens or inhibits the effect entirely. At the place of action or This substructure can be delayed in order to start the action on the unstable Binding (cleavable sequence) unspecific or specific, e.g. B. pH-dependent or enzymatically, be split off.

Unter Ligand-Drugs sind im Rahmen dieser Anmeldung Verbindungen zu verstehen, wo direkt an einem Wirkstoff eine zielerkennende Struktur gebunden ist. Unter Ligand-Linker-Drugs sind im Rahmen dieser Anmeldung Verbindungen zu verstehen, wo der Wirkstoff über eine Verknüpfungsstruktur (Linker) an eine zielerkennende Struktur gebunden ist. Mit solchen Kombinationen wird der zielgesteuerte Wirkstofftransport ermöglicht. Ein Beispiel für Ligand-Linker-Drug ist ein Zytostatikum, verknüpft über eine säurelabile Bindung mit einem Tumorzelloberflächenprotein-spezifischen Antikörper oder -fragment. In the context of this application, ligand drugs are understood to mean compounds where a target-recognizing structure is bound directly to an active ingredient. Under Ligand linker drugs are connections to within the scope of this application understand where the active ingredient via a linker to a target-recognizing structure is bound. With such combinations the targeted drug delivery enables. An example of ligand linker drug is a cytostatic drug linked to an acid labile bond Tumor cell surface protein-specific antibody or fragment.  

Bei den erfindungsgemäß zum Einsatz kommenden Hydrogel-Copolymeren kann es sich um bekannte Hydrogel-Copolymere handelt, wie sie z. B. in der WO-A- 98/43,615 beschrieben sind, auf deren Offenbarung hiermit ausdrücklich Bezug genommen wird.With the hydrogel copolymers used according to the invention, it can are known hydrogel copolymers, such as z. B. in WO-A- 98 / 43,615, the disclosure of which is hereby expressly referred to is taken.

Ethylenisch-ungesättigte Carbonsäuren zur Herstellung der Hydrogel-Copolymere weisen üblicherweise eine Carboxylgruppe und eine C-C-Doppelbindung auf. Besonders bevorzugt leiten sich derartige Carbonsäuren von aliphatischen Resten ab und weisen bis zu 10 Kohlenstoffatomen auf.Ethylenically unsaturated carboxylic acids for the production of the hydrogel copolymers usually have a carboxyl group and a C-C double bond. Such carboxylic acids are particularly preferably derived from aliphatic radicals and have up to 10 carbon atoms.

Beispiele für ethylenisch ungesättigte Carbonsäuren sind Maleinsäure, Fumarsäure, Citraconsäure, Itaconsäure, Aconitsäure, Zimtsäure, Kaffeesäure, Ferulasäure, Crotonsäure, Allocrotonsäure, Acrylsäure, und insbesondere Methacrylsäure.Examples of ethylenically unsaturated carboxylic acids are maleic acid, fumaric acid, Citraconic acid, itaconic acid, aconitic acid, cinnamic acid, caffeic acid, ferulic acid, Crotonic acid, allocrotonic acid, acrylic acid, and especially methacrylic acid.

Der Carbonsäureteil der Ester der ethylenisch-ungesättigten Carbonsäuren feitet sich in der Regel von den bereits oben erwähnten Carbonsäuren ab.The carboxylic acid part of the esters of ethylenically unsaturated carboxylic acids widens usually depend on the carboxylic acids already mentioned above.

Der Alkoholteil der Ester der ethylenisch-ungesättigten Carbonsäuren leitet sich von einem Polyalkylenglykol ab, vorzugsweise von Polypropylenglykol, Polybutylenglykol und insbesondere von Polyethylenglykol.The alcohol portion of the esters of ethylenically unsaturated carboxylic acids is derived from a polyalkylene glycol, preferably polypropylene glycol, Polybutylene glycol and especially polyethylene glycol.

In einer besonders bevorzugten Ausführungsform leitet sich das Hydrogel- Copolymer von Methacrylsäure und Polyethylenglykol-methacrylat ab.In a particularly preferred embodiment, the hydrogel Copolymer of methacrylic acid and polyethylene glycol methacrylate.

Die erfindungsgemäß zum Einsatz kommenden Hydrogel-Copolymeren sind üblicherweise mit einem Vernetzungsmittel vernetzt. Dabei ist der Vernetzungsgrad so zu wählen, daß ein unter Einsatzbedingungen quellbares Hydrogel-Copolymer entsteht.The hydrogel copolymers used according to the invention are usually crosslinked with a crosslinking agent. Here is the degree of networking to be chosen so that a hydrogel copolymer swellable under operating conditions arises.

Beispiele für Vernetzer sind Verbindungen, die mindestens zwei ethylenisch­ ungestättigte Gruppen aufweisen. Examples of crosslinkers are compounds that are at least two ethylenic have unsaturated groups.  

Vorzugsweise handelt es sich bei den Vernetzern um Ester eines Diols mit zwei ethylenisch-ungesättigten Carbonsäuren, beispielsweise um Ethylenglykol-, Bis-, Tris- oder Tetraethylenglykol Bis-ester mit den oben beispielhaft aufgelisteten Carbonsäuren.The crosslinkers are preferably esters of a diol with two ethylenically unsaturated carboxylic acids, for example ethylene glycol, bis, Tris or tetraethylene glycol bis-esters with those listed above as examples Carboxylic acids.

Bevorzugt werden Hydrogel-Copolymere, die mit einem Bis-acrylat und/oder Bis- methacrylat, insbesondere mit Tetraethylenglykol-bis-methacrylat, vernetzt sind.Hydrogel copolymers which are preferred with a bis-acrylate and / or bis- methacrylate, in particular with tetraethylene glycol bis-methacrylate, are crosslinked.

Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen enthalten den Wirkstoff oder das Pro-Drug üblicherweise in einer Menge von 0.01 bis 50 Gew.-%, besonders bevorzugt in einer Menge von 0.5 bis 10 Gew.-%, bezogen auf die Gesamtformulierung.The compositions according to the invention contain the active ingredient or the Pro-drug usually in an amount of 0.01 to 50 wt .-%, especially preferably in an amount of 0.5 to 10 wt .-%, based on the Total formulation.

Neben den Hydrogel-Copolymeren und dem oder den Wirkstoff(en) oder dem oder den Pro-Drugskönnen die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen noch weitere für die Herstellung von Arzneiformulierungen übliche Zusätze enthalten.In addition to the hydrogel copolymers and the active ingredient (s) or the or The compositions according to the invention can also be used for pro-drugs contain customary additives for the production of pharmaceutical formulations.

Beispiele dafür sind Stabilisatoren, wie Proteaseinhibitoren, Peptidaseinhibitoren oder Antioxidantien, Lösungsvermittler (Solubilisatoren), Netzmittel, Resorptionsvermittler (Permeation Enhancer), Cyclodextrine oder Puffersalze.Examples of this are stabilizers, such as protease inhibitors, peptidase inhibitors or antioxidants, solubilizers (solubilizers), wetting agents, Absorption mediators (permeation enhancers), cyclodextrins or buffer salts.

Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können in allen für die orale Applikation angepaßten Darreichungsformen zum Einsatz kommen. Beispielsweise in Form von Kapseln, Tabletten, Pulvern, Pellets, Granulaten, Gelen, Pasten oder Suspensionen.The compositions according to the invention can be used in all for the oral Dosage forms adapted to the application are used. For example in the form of capsules, tablets, powders, pellets, granules, gels, pastes or Suspensions.

Bevorzugt liegen die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen in Kapseln abgefüllt vor, besonders bevorzugt in Hartgelatine-, Weichgelatine oder nachbehandelte Gelatinekapseln.The compositions according to the invention are preferably filled into capsules before, particularly preferably in hard gelatin, soft gelatin or aftertreated Gelatin capsules.

Ebenfalls bevorzugt werden die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen in der Form von Tabletten in Kombination mit Tablettierhilfsstoffen eingesetzt. Beispiele für Tablettierhilfsstoffe sind Milchzucker, Cellulosepulver, mikrokristalline Cellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, Celluloseether, verschiedene Stärken, hochdis­ perse Kieselsäure, Mannit, Sorbit, Magnesiumstearat oder Talkum.The compositions according to the invention are also preferred in Form of tablets used in combination with tableting aids. Examples for tableting aids are milk sugar, cellulose powder, microcrystalline cellulose,  Sodium carboxymethyl cellulose, cellulose ether, various strengths, highly dis perse silica, mannitol, sorbitol, magnesium stearate or talc.

Die Verwendung der oben beschriebenen Zusammensetzung zur oralen Applikation von Wirkstoffen oder Pro-Drugs ist ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung.The use of the composition described above for oral application of active substances or pro-drugs is also the subject of the present Invention.

Claims (20)

1. Zusammensetzung enthaltend mindestens einen Wirkstoff oder dessen Salz ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Peptidomimetika, schwer löslichen oder schlecht bioverfügbaren Antibiotika, Substraten für das P- Glykoproteinsystem, Substraten für Cytochrom P-450, Stoffen, die aufgrund ihrer steilen Dosis-Wirkungs-Kurve und/oder ihrer engen therapeutischen Breite eine hinreichend konstante Bioverfügbarkeit oder aufgrund ihrer Indikation eine hinreichend schnelle Bioverfügbarkeit erfordern, Heparin und niedermolekularen Heparinen, Nukleotid-Konstrukten, Nukleosid-Analoga, Impfstoffen, oder mindestens einem Pro-Drug oder dessen Salz ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Trigger-Drugs, Ligand-Drugs oder Ligand-Linker-Drugs, und enthaltend mindestens ein Hydrogel-Copolymer, das sich ableitet von mindestens einer ethylenisch-ungesättigten Carbonsäure und mindestens einem Ester einer ethylenisch-ungesättigten Carbonsäure mit einem Polyalkylenglykol.1. Composition containing at least one active ingredient or its salt selected from the group consisting of peptidomimetics, poorly soluble or poorly bioavailable antibiotics, substrates for the P- Glycoprotein system, substrates for cytochrome P-450, substances because of their steep dose-response curve and / or its narrow therapeutic index sufficiently constant bioavailability or due to their indication require sufficiently rapid bioavailability, heparin and low molecular weight Heparins, nucleotide constructs, nucleoside analogs, vaccines, or at least one pro-drug or its salt selected from the group consisting of trigger drugs, ligand drugs or ligand linker drugs, and containing at least one hydrogel copolymer, which is derived from at least one ethylenically unsaturated carboxylic acid and at least one Ester of an ethylenically unsaturated carboxylic acid with a polyalkylene glycol. 2. Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die ethylenisch ungesättigte Carbonsäure Maleinsäure, Fumarsäure, Citraconsäure, Itaconsäure, Aconitsäure, Zimtsäure, Kaffeesäure, Ferulasäure, Crotonsäure, Allocrotonsäure, Acrylsäure, und insbesondere Methacrylsäure ist.2. Composition according to claim 1, characterized in that the ethylenically unsaturated carboxylic acid maleic acid, fumaric acid, citraconic acid, Itaconic acid, aconitic acid, cinnamic acid, caffeic acid, ferulic acid, crotonic acid, Allocrotonic acid, acrylic acid, and especially methacrylic acid. 3. Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Säureteil des Esters der ungesättigten Carbonsäure sich ableitet von Maleinsäure, Fumarsäure, Citraconsäure, Itaconsäure, Aconitsäure, Zimtsäure, Kaffeesäure, Ferulasäure, Crotonsäure, Allocrotonsäure, Acrylsäure, und insbesondere von Methacrylsäure.3. Composition according to claim 1, characterized in that the Acid part of the ester of unsaturated carboxylic acid is derived from Maleic acid, fumaric acid, citraconic acid, itaconic acid, aconitic acid, cinnamic acid, Caffeic acid, ferulic acid, crotonic acid, allocrotonic acid, acrylic acid, and especially of methacrylic acid. 4. Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Alkoholteil des Esters der ungesättigten Carbonsäure sich ableitet von Polypropylenglykol, Polybutylenglykol und insbesondere von Polyethylenglykol. 4. Composition according to claim 1, characterized in that the Alcohol part of the ester of unsaturated carboxylic acid is derived from Polypropylene glycol, polybutylene glycol and in particular polyethylene glycol.   5. Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Hydrogel-Copolymer sich ableitet von Methacrylsäure und Polyethylenglykol­ methacrylat.5. Composition according to claim 1, characterized in that the Hydrogel copolymer is derived from methacrylic acid and polyethylene glycol methacrylate. 6. Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Hydrogel-Copolymer mit einem Bis-acrylat und/oder Bis-methacrylat, insbesondere mit Tetraethylenglykol-bis-methacrylat, vernetzt ist.6. Composition according to claim 1, characterized in that the Hydrogel copolymer with a bis-acrylate and / or bis-methacrylate, in particular with tetraethylene glycol bis-methacrylate. 7. Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Lisinopril, Fosinopril, Ramipril oder Morphin.7. The composition according to claim 1, characterized in that the Active ingredient is selected from the group consisting of lisinopril, fosinopril, Ramipril or morphine. 8. Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Aminoglykosid- Antibiotika, Macrolid-Antibiotika, Polyen-Antibiotika, β-Lactam-Antibiotika, cyclischen Oligopeptid-Antibiotika und Lipopeptid-Antibiotika.8. The composition according to claim 1, characterized in that the Active ingredient is selected from the group consisting of aminoglycoside Antibiotics, macrolide antibiotics, polyene antibiotics, β-lactam antibiotics, cyclic oligopeptide antibiotics and lipopeptide antibiotics. 9. Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Gentamicin, Amikacin, Tobramycin, Netilmicin, Erythromycin, Roxithromycin, Amphotericin B, Ampicillin, Cefpirom, Ceftriaxon, Cefepim, Cefodizim, Cefotaxim, Ciclosporine und Echinocandin.9. The composition according to claim 1, characterized in that the Active ingredient is selected from the group consisting of gentamicin, amikacin, Tobramycin, Netilmicin, Erythromycin, Roxithromycin, Amphotericin B, Ampicillin, Cefpirom, Ceftriaxon, Cefepim, Cefodizim, Cefotaxim, Ciclosporine and Echinocandine. 10. Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Midazolam, Tacrolimus, Sirolimus, Amprenavir, Ritonavir, Saquinavir, Indinavir, Corticosteroide, wie Dexamethason, oder verschiedene Zytostatika, wie Paclitaxel, Docetaxel, Doxorubicin, Vinblastin oder 5-Fluorouracil.10. The composition according to claim 1, characterized in that the Active ingredient is selected from the group consisting of midazolam, Tacrolimus, sirolimus, amprenavir, ritonavir, saquinavir, indinavir, Corticosteroids, such as dexamethasone, or various cytostatics, such as Paclitaxel, docetaxel, doxorubicin, vinblastine or 5-fluorouracil. 11. Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Acetyldigoxin, Allopurinol, Amitryptilin, Atenolol, Benzbromaron, Bupranolol, Carbamazepin, Digitoxin, Digoxin, Dihydroergotamin, Ergotamin, Granisetron, Ipratropium, Metildigoxin, Nifedipin, Ondansetron, Pentazocin, Phenprocoumon, Phenytoin, Scopolamin, Strophanthin, Sumatriptan, Tilidin, Warfarin oder Zolmitriptan.11. The composition according to claim 1, characterized in that the Active ingredient is selected from the group consisting of acetyldigoxin, Allopurinol, amitriptyline, atenolol, benzbromarone, bupranolol, carbamazepine,  Digitoxin, digoxin, dihydroergotamine, ergotamine, granisetron, ipratropium, Metildigoxin, nifedipine, ondansetron, pentazocin, phenprocoumon, phenytoin, Scopolamine, strophanthin, sumatriptan, tilidine, warfarin or zolmitriptan. 12. Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Heparin, Enoxaparin oder Dalteparin.12. The composition according to claim 1, characterized in that the Active ingredient is selected from the group consisting of heparin, enoxaparin or dalteparin. 13. Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Plasmiden, mit Zuckern oder lipophilen Resten modifizierten Oligonukleotiden oder Antisense- Oligonukleotiden.13. The composition according to claim 1, characterized in that the Active ingredient is selected from the group consisting of plasmids, with Sugars or lipophilic residues modified oligonucleotides or antisense Oligonucleotides. 14. Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Wirkstoff ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Aciclovir, Ganciclovir, Idoxuridin, Penciclovir oder Vidarabin.14. The composition according to claim 1, characterized in that the active ingredient is selected from the group consisting of acyclovir, ganciclovir, Idoxuridine, penciclovir or vidarabine. 15. Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus lebenden, abgeschwächten oder toten Erregern (Bakterien od. Viren), deren Bestandteilen, deren Stoffwechselprodukten (Erregergifte/Toxoide) oder Konstrukten mit Untereinheiten deren Nukleinsäuren zur aktiven Bildung von Antikörpern oder Stimulierung des zellulären Immunschutzes.15. The composition according to claim 1, characterized in that the Active ingredient is selected from the group consisting of living, weakened or dead pathogens (bacteria or viruses), their components, their metabolic products (pathogen poisons / toxoids) or constructs Subunits whose nucleic acids for the active formation of antibodies or Stimulation of cellular immune protection. 16. Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß diese den Wirkstoff in einer Menge von 0.01 bis 50 Gew.-%, besonders bevorzugt in einer Menge von 0.5 bis 10 Gew.-%, bezogen auf die Gesamtformulierung enthält.16. The composition according to claim 1, characterized in that this the Active ingredient in an amount of 0.01 to 50 wt .-%, particularly preferably in one Amount of 0.5 to 10 wt .-%, based on the total formulation contains. 17. Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß diese Zusätze enthält die ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Stabilisatoren, wie Proteaseinhibitoren, Peptidaseinhibitoren oder Antioxidantien, Lösungsvermittlern (Solubilisatoren), Netzmitteln, Resorptionsvermittlern (Permeation Enhancer), Cyclodextrinen oder Puffersalzen.17. The composition according to claim 1, characterized in that this Includes additives that are selected from the group consisting of Stabilizers, such as protease inhibitors, peptide inhibitors or Antioxidants, solubilizers (solubilizers), wetting agents,  Absorption mediators (permeation enhancers), cyclodextrins or Buffer salts. 18. Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß diese in Kapseln abgefüllt vorliegt, besonders bevorzugt in Hartgelatine-, Weichgelatine oder nachbehandelte Gelatinekapseln.18. The composition according to claim 1, characterized in that this in Capsules are filled, particularly preferably in hard gelatin, soft gelatin or post-treated gelatin capsules. 19. Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß diese in der Form von Tabletten in Kombination mit Tablettierhilfsstoffen vorliegt.19. The composition according to claim 1, characterized in that this in the Form of tablets in combination with tableting aids is present. 20. Verwendung der Zusammensetzung nach Anspruch 1 zur oralen Applikation von Wirkstoffen oder Pro-Drugs..20. Use of the composition according to claim 1 for oral application of Active ingredients or pro-drugs ..
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